Цель Оценить связанные с фосфомицином нежелательные явления (НЯ), фармакокинетику и изменения уровня натрия у новорожденных с клиническим сепсисом.
В период с марта 2018 г. по февраль 2019 г. 120 новорожденных в возрасте ≤28 дней получали стандартные для лечения сепсиса антибиотики: ампициллин и гентамицин.
Вмешательство Мы случайным образом распределили половину участников для получения дополнительного внутривенного фосфомицина, а затем перорального фосфомицина в дозе 100 мг/кг два раза в день в течение 7 дней (SOC-F) и последующего наблюдения в течение 28 дней.
Результаты. 61 и 59 младенцев в возрасте 0-23 дней были отнесены к SOC-F и SOC соответственно. Нет никаких доказательств того, что фосфомицин влияет на сыворотку крови.натрийили побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение периодов наблюдения 1560 и 1565 младенческих дней мы наблюдали 50 НЯ у 25 участников SOC-F и 34 участников SOC, соответственно (2,2 против 3,2 событий/100 младенческих дней; разница в частоте -0,95 событий/100 младенцев). ) день (95% ДИ от -2,1 до 0,20)). Четыре участника SOC-F и трое участников SOC умерли. Из 238 фармакокинетических образцов моделирование показало, что большинству детей требуется доза 150 мг/кг внутривенно два раза в день для достижения фармакодинамических целей, и для новорожденных в возрасте до 7 дней или с массой тела <1500 г в сутки доза была снижена до 100 мг/кг дважды.
Выводы и актуальность Фосфомицин потенциально может быть доступным вариантом лечения неонатального сепсиса с простым режимом дозирования. Его безопасность требует дальнейшего изучения на большей когорте госпитализированных новорожденных, включая глубоконедоношенных новорожденных или пациентов в критическом состоянии. Подавление резистентности может быть достигнуто только против наиболее чувствительных микроорганизмов, поэтому рекомендуется применять фосфомицин в сочетании с другим антибактериальным средством.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), которая позволяет другим копировать, распространять, ремикшировать, преобразовывать и создавать эту работу для любых целей при условии, что она правильно процитирована Оригинальная работа дается ссылка на лицензию и указывается, были ли внесены изменения. См.: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Устойчивость к противомикробным препаратам представляет угрозу для выживания новорожденных, и существует острая необходимость в доступных новых вариантах лечения.
Существует значительная натриевая нагрузка при внутривенном введении фосфомицина, а пероральные препараты фосфомицина содержат большое количество фруктозы, но данные о безопасности для новорожденных ограничены.
Рекомендации по дозированию внутривенного фосфомицина для детей и новорожденных различаются, и нет опубликованных режимов перорального дозирования.
Внутривенный и пероральный фосфомицин в дозе 100 мг/кг два раза в день соответственно не влиял на сыворотку крови.натрийили желудочно-кишечные побочные эффекты.
Большинству детей может потребоваться внутривенное введение фосфомицина в дозе 150 мг/кг два раза в день для достижения целевых показателей эффективности, а для новорожденных <7 дней или с массой тела <1500 г — внутривенное введение фосфомицина в дозе 100 мг/кг два раза в день.
Фосфомицин можно комбинировать с другими противомикробными препаратами для лечения неонатального сепсиса без использования карбапенемов в условиях повышенной устойчивости к противомикробным препаратам.
Устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) непропорционально поражает население в странах с низким и средним уровнем дохода (СНСД). Снижение неонатальной смертности было ниже, чем у детей старшего возраста, при этом не менее четверти неонатальной смертности связано с инфекцией.1 УПП усугубляет это бремя, при этом на возбудителей с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) приходится примерно 30% случаев смерти новорожденных от сепсиса во всем мире.2
ВОЗ рекомендует ампициллин,пенициллинили клоксациллин (при подозрении на инфекцию S. aureus) плюс гентамицин (первая линия) и цефалоспорины третьего поколения (вторая линия) для эмпирического лечения неонатального сепсиса. часто сообщается, что клинические изоляты нечувствительны к этому режиму лечения карбапенемазой 4 . Сохранение карбапенемов важно для контроля МЛУ 6 , и рекомендуется повторное введение традиционных антибиотиков для решения проблемы нехватки новых доступных антибиотиков 7 .
Фосфомицин представляет собой незапатентованное производное фосфоновой кислоты, которое было признано ВОЗ «незаменимым».8 Фосфомицин обладает бактерицидным действием9 и проявляет активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая метициллин-резистентный Staphylococcus aureus, ванкомицин-резистентный Enterococcus, ESBL. продуценты и могут проникать в биопленку.10 Фосфомицин продемонстрировал in vitro синергизм с аминогликозидами и карбапенемами 11,12 и обычно используется у взрослых с МЛУ-инфекциями мочевыводящих путей.13
В настоящее время существуют противоречивые рекомендации по внутривенному введению фосфомицина в педиатрии в диапазоне от 100 до 400 мг/кг/день, при этом нет опубликованного режима перорального дозирования. В четырех неонатальных исследованиях период полувыведения после внутривенного введения оценивался в 2,4–7 часов. 25-50 мг/кг.14 15 Связывание с белками было минимальным, а максимальные концентрации соответствовали данным для взрослых.16 17 Считалось, что бактерицидные эффекты связаны либо со временем, превышающим минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) 16, либо с площадью под кривой (AUC): соотношение МИК.18 19
В общей сложности 84 сообщения о случаях новорожденных, получавших фосфомицин внутривенно в дозе 120–200 мг/кг/день, показали, что он хорошо переносился [20–24]. Токсичность, по-видимому, ниже у взрослых и детей старшего возраста. 330 мг натрия на грамм — потенциальная проблема безопасности для новорожденных, у которых реабсорбция натрия обратно пропорциональна гестационному возрасту (ГВ)26. побочные эффекты и влияют на баланс жидкости.27 28
Мы стремились оценить изменения фармакокинетики (ФК) и уровня натрия у новорожденных с клиническим сепсисом, а также нежелательные явления (НЯ), связанные с внутривенным введением после перорального введения фосфомицина.
Мы провели открытое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали только антибиотики стандартного лечения (SOC) с SOC плюс внутривенно с последующим пероральным фосфомицином у новорожденных с клиническим сепсисом в больнице округа Килифи (KCH), Кения.
Все новорожденные, поступившие в КСН, были обследованы. Критериями включения были: возраст ≤28 дней, масса тела >1500 г, беременность >34 недель и критерии для внутривенного введения антибиотиков в руководствах ВОЗ3 и Кении29. Если требуется СЛР, гипоксически-ишемическая энцефалопатия 3 степени, 30 натрий ≥150 ммоль/л, креатинин ≥150 мкмоль/л, желтуха, требующая обменного переливания крови, аллергия или противопоказание к фосфомицину, конкретное указание на другой класс антибиотиков, новорожденный был исключен из другой больницы или не находился в округе Килифи (рис. 1). ).
Попробуйте блок-схему. Этот оригинальный рисунок был создан CWO для этой рукописи. CPR, сердечно-легочная реанимация;ГИЭ, гипоксически-ишемическая энцефалопатия;в/в, внутривенно;SOC, стандарт медицинской помощи;SOC-F, стандарт лечения плюс фосфомицин.*Причины включают мать (46) или тяжелое заболевание (6) после кесарева сечения, выписку из больницы (3), выписку вопреки рекомендации (3), отказ от матери (1) и участие в другое исследование (1).† Один участник SOC-F умер после завершения последующего наблюдения (день 106).
Участники были зарегистрированы в течение 4 часов после первой дозы антибиотиков SOC до сентября 2018 года, когда поправки к протоколу расширили этот срок до 24 часов, включая ночные госпитализации.
Участникам было назначено (1: 1) продолжать прием только антибиотиков SOC или получать SOC плюс (до) 7 дней фосфомицина (SOC-F) с использованием графика рандомизации со случайным размером блока (дополнительный рисунок S1 онлайн). Скрыто последовательно пронумерованные непрозрачные запечатанные конверты.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Кении по педиатрии, SOC включают ампициллин или клоксациллин (при подозрении на стафилококковую инфекцию) плюс гентамицин в качестве антибиотиков первого ряда или цефалоспорины третьего поколения (например, цефтриаксон) в качестве антибиотиков второго ряда.3, 29 Участники, рандомизированные в SOC -F также получал фосфомицин внутривенно в течение не менее 48 часов с переходом на пероральный прием, когда переносилось адекватное питание, чтобы предположить адекватное всасывание перорального препарата. Фосфомицин (внутривенно или перорально) вводили в течение 7 дней или до выписки, в зависимости от того, что произошло раньше. Фомицит 40 мг/мл раствора фосфомицина натрия для внутривенных инфузий (Infectopharm, Германия) и фосфомицина кальция суспензии 250 мг/5 мл для приема внутрь (Laboratorios ERN, Испания) два раза в день по 100 мг/кг/дозу.
За участниками наблюдали в течение 28 дней. Все участники находились под наблюдением в одном и том же высокозависимом отделении для регулирования мониторинга НЯ. Полный анализ крови и биохимия (включая натрий) выполнялись при поступлении, на 2-й и 7-й дни и повторялись при наличии клинических показаний.НЯ кодируются в соответствии с MedDRA V.22.0. Тяжесть классифицируется в соответствии с DAIDS V.2.1. НЯ наблюдались до клинического разрешения или расценивались как хронические и стабильные на момент лечения. «Ожидаемые» НЯ были предварительно определены как ожидаемые частые в этой популяции, включая возможное ухудшение состояния при рождении (протокол в дополнительном файле 1 онлайн).
После первого внутривенного введения и первого перорального введения фосфомицина пациенты, назначенные на SOC-F, были рандомизированы на одну раннюю (5, 30 или 60 минут) и одну позднюю (2, 4 или 8 часов) пробу фармакокинетики. Была собрана бессистемная пятая проба. для участников, которые все еще были госпитализированы на 7-й день. Образцы оппортунистической спинномозговой жидкости (CSF) были собраны из клинически показанной люмбальной пункции (LP). Обработка образцов и измерения фосфомицина описаны в дополнительном файле 2 онлайн.
Мы рассмотрели данные о поступлении в период с 2015 по 2016 год и рассчитали, что среднее содержание натрия у 1785 новорожденных с массой тела >1500 г составляло 139 ммоль/л (стандартное отклонение 7,6, диапазон 106–198). За исключением 132 новорожденных с сывороточным натрием >150 ммоль/л (наши критерии исключения), остальные 1653 новорожденных имели среднее содержание натрия 137 ммоль/л (SD 5.2). определено с мощностью >85% на основе априорных местных данных о распределении натрия.
Для ФК размер выборки из 45 человек обеспечил >85% мощности для оценки параметров ФК по клиренсу, объему распределения и биодоступности с 95% ДИ, оцененными с использованием моделирования с точностью ≥20%. С этой целью модель предрасположенности взрослых Использовали масштабирование возраста и размера новорожденных, добавляя абсорбцию первого порядка и предполагаемую биодоступность.31 Чтобы учесть отсутствующие образцы, мы стремились набрать 60 новорожденных в группу.
Различия в исходных параметрах проверяли с помощью критерия χ2, t-критерия Стьюдента или критерия суммы рангов Уилкоксона. Различия в содержании натрия, калия, креатинина и аланинаминотрансферазы на 2-й и 7-й день проверяли с помощью анализа ковариации, скорректированного по исходным значениям. Для НЯ, серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и побочных реакций на лекарства мы использовали STATA V.15.1 (StataCorp, Колледж-Стейшн, Техас, США).
Оценки параметров ПК на основе моделей были выполнены в NONMEM V.7.4.32 с использованием условных оценок первого порядка с взаимодействиями, полная информация о разработке модели ПК и моделировании представлена в другом месте.32
Мониторинг на месте осуществлялся DNDi/GARDP под контролем независимого комитета по безопасности данных и мониторингу.
В период с 19 марта 2018 г. по 6 февраля 2019 г. было включено 120 новорожденных (61 SOC-F, 59 SOC) (рис. 1), из которых 42 (35%) были зарегистрированы до пересмотра протокола.Группа. Медиана (IQR) возраста, веса и ГС составила 1 день (IQR 0-3), 2750 г (2370-3215) и 39 недель (38-40) соответственно. Исходные характеристики и лабораторные показатели представлены в таблице 1 и онлайн Дополнительная таблица S1.
Бактериемия была обнаружена у двух новорожденных (дополнительная таблица S2 онлайн). У 2 из 55 новорожденных, получавших LP, был лабораторно подтвержденный менингит (бактериемия Streptococcus agalactiae с лейкоцитами в спинномозговой жидкости ≥20 клеток/мкл (SOC-F); положительный тест на антиген Streptococcus pneumoniae в спинномозговой жидкости). и лейкоциты в спинномозговой жидкости ≥ 20 клеток/мкл (SOC)).
Один новорожденный SOC-F неправильно получил только противомикробные препараты SOC и был исключен из фармакокинетического анализа. Два SOC-F и один SOC Neonatal отозвали согласие, включая данные до отмены. Все, кроме двух участников SOC (клоксациллин плюс гентамицин (n = 1) ) и цефтриаксон (n = 1)) получали ампициллин плюс гентамицин при поступлении. В дополнительной онлайн-таблице S3 показаны комбинации антибиотиков, используемые у участников, которые получали антибиотики, отличные от ампициллина плюс гентамицин, при поступлении или после изменения лечения. Десять участников SOC-F были преобразованы к терапии второй линии из-за клинического ухудшения или менингита, пять из которых были до четвертого образца ФК (дополнительная таблица S3 онлайн). В целом, 60 участников получили по крайней мере одну дозу фосфомицина внутривенно и 58 получили по крайней мере одну пероральную дозу.
Шесть (четыре SOC-F, два SOC) участника умерли в больнице (рис. 1). Один участник SOC умер через 3 дня после выписки (22-й день). 106 (не последующее наблюдение за исследованием);данные были включены в течение 28-го дня. Трое младенцев SOC-F были потеряны для наблюдения. Общее количество младенцев/дней наблюдения для SOC-F и SOC составило 1560 и 1565, соответственно, из которых 422 и 314 были госпитализированы.
На 2-й день среднее (SD) значение натрия в плазме для участников SOC-F составляло 137 ммоль/л (4,6) по сравнению со 136 ммоль/л (3,7) для участников SOC;средняя разница +0,7 ммоль/л (95% ДИ) от -1,0 до +2,4). На 7-й день средние значения (SD) натрия составили 136 ммоль/л (4,2) и 139 ммоль/л (3,3);средняя разница -2,9 ммоль/л (95% ДИ от -7,5 до +1,8) (таблица 2).
На 2-й день средние (SD) концентрации калия в SOC-F были немного ниже, чем у детей SOC-F: 3,5 ммоль/л (0,7) против 3,9 ммоль/л (0,7), разница -0,4 ммоль/л (95% ДИ). от -0,7 до -0,1). Не было никаких доказательств того, что другие лабораторные параметры различались между двумя группами (таблица 2).
Мы наблюдали 35 НЯ у 25 участников SOC-F и 50 НЯ у 34 участников SOC;2,2 случая/100 младенческих дней и 3,2 события/100 младенческих дней соответственно: IRR 0,7 (95% ДИ от 0,4 до 1,1), IRD -0,9 события/100 младенческих дней (95% ДИ от -2,1 до +0,2, p=0,11).
Двенадцать SAE произошли у 11 участников SOC-F и 14 SAE у 12 участников SOC (SOC 0,8 событий/100 младенческих дней против 1,0 событий/100 младенческих дней; IRR 0,8 (95% ДИ от 0,4 до 1,8), IRD -0,2 события/100 младенческих дней). дней (95% ДИ от -0,9 до +0,5, p=0,59).Гипогликемия была наиболее частым НЯ (5 SOC-F и 6 SOC), у 3 из 4 в каждой группе 3 SOC-F и 4 SOC участники имели умеренную или тяжелую тромбоцитопения и чувствовали себя хорошо без переливания тромбоцитов на 28-й день. 13 участников SOC-F и 13 участников SOC имели НЯ, классифицированное как «ожидаемое» (дополнительная таблица S5 онлайн).3 участника SOC были повторно госпитализированы (пневмония (n = 2) и лихорадочное заболевание). неизвестного происхождения (n = 1)) Все были выписаны домой живыми. У одного участника SOC-F была легкая сыпь в промежности, а у другого участника SOC-F была умеренная диарея через 13 дней после выписки; оба разрешились без последствий. После исключения смертности пятьдесят НЯ устранены, а 27 устранены без изменений или устранены последствия (онлайн-дополнительная таблица S6) Ни одно НЯ не было связано с исследуемым препаратом..
По крайней мере, один внутривенный образец фармакокинетики был собран у 60 участников. Пятьдесят пять участников предоставили полные четыре набора образцов, а 5 участников предоставили частичные образцы. У шести участников образцы были собраны на 7-й день. Всего было взято 238 образцов плазмы (119 для внутривенного и 119 для перорального фосфомицина) и 15 образцов спинномозговой жидкости.
Разработка популяционной ФК-модели и результаты моделирования подробно описаны в другом месте.32 Вкратце, двухкомпонентная модель распределения ФК с дополнительным отсеком ЦСЖ обеспечивает хорошее соответствие данным с клиренсом и объемом в устойчивом состоянии для типичных участников (масса тела < WT) 2805 г, постнатальный возраст (PNA) 1 день, постменструальный возраст (PMA) 40 недель) составляли 0,14 л/час (0,05 л/час/кг) и 1,07 л (0,38 л/кг) соответственно. аллометрический рост и ожидаемое созревание PMA, основанное на функции почек31, PNA связано с повышенным клиренсом в течение первой постнатальной недели. Оценка биодоступности при пероральном приеме на основе модели составила 0,48 (95% ДИ от 0,35 до 0,78), а соотношение спинномозговая жидкость/плазма — 0,32. (95% ДИ от 0,27 до 0,41).
Дополнительный онлайн-рисунок S2 иллюстрирует смоделированные профили зависимости концентрации в плазме от времени. На рисунках 2 и 3 представлена вероятность достижения цели (PTA) AUC для исследуемой популяции (масса тела> 1500 г): пороги MIC для бактериостаза, 1-логарифмический убить и подавление резистентности с использованием пороговых значений МПК у новорожденных меньшего размера.данные для вывода. Учитывая быстрое увеличение клиренса в течение первой недели жизни, моделирование было дополнительно стратифицировано по PNA (дополнительная таблица S7 онлайн).
Вероятность достижения цели при внутривенном введении фосфомицина. Субпопуляции новорожденных. Группа 1: ДТ >1,5 кг + ПНК ≤7 дней (n=4391), Группа 2: ДТ >1,5 кг + ПНК >7 дней (n=2798), Группа 3: ДТ ≤1,5 кг + PNA ≤7 дней (n=1534), группа 4: ТТ ≤1,5 кг + PNA>7 дней (n=1277). Группы 1 и 2 представляли пациентов, сходных с теми, которые соответствовали нашим критериям включения. Группы 3 и 4 представляют собой экстраполяции на неисследованных недоношенных новорожденных в нашей популяции. Этот исходный рисунок был создан ZK для этой рукописи. BID, два раза в день;IV, внутривенная инъекция;МИК, минимальная ингибирующая концентрация;PNA, постнатальный возраст;ВТ, вес.
Вероятностная цель, достигнутая пероральными дозами фосфомицина. Субпопуляции новорожденных. Группа 1: ДТ >1,5 кг + ПНК ≤7 дней (n=4391), Группа 2: ДТ >1,5 кг + ПНК >7 дней (n=2798), Группа 3: ТТ ≤1,5 кг + ПНА ≤7 дней (n=1534), Группа 4: ТТ ≤1,5 кг + ПНА >7 дней (n=1277). Группы 1 и 2 представляли пациентов, сходных с теми, которые соответствовали нашим критериям включения. Группа 3 и 4 представляют собой экстраполяцию недоношенных новорожденных с использованием внешних данных, не изученных в нашей популяции. Эта исходная цифра была создана ZK для этой рукописи. BID, два раза в день;МИК, минимальная ингибирующая концентрация;PNA, постнатальный возраст;ПО, перорально;ВТ, вес.
Для организмов с МИК > 0,5 мг/л подавление резистентности не было последовательно достигнуто ни при одном из фиктивных режимов дозирования (рис. 2 и 3). При внутривенном введении 100 мг/кг два раза в день бактериостаз был достигнут при МИК 32 мг/л. 100% PTA во всех четырех имитационных несушках (рис. 2). Что касается 1-логарифмического гибели, то для групп 1 и 3 с PNA ≤7 дней PTA составлял 0,84 и 0,96 при введении 100 мг/кг внутривенно два раза в день, а МИК составлял 32. мг/л, но группа имела более низкий PTA, 0,19 и 0,60 для 2 и 4 PNA> 7 дней, соответственно. При 150 и 200 мг/кг два раза в день внутривенно 1-логарифм PTA для уничтожения составил 0,64 и 0,90 для группы 2. и 0,91 и 0,98 для группы 4 соответственно.
Значения РТА для групп 2 и 4 при дозе 100 мг/кг перорально 2 раза в сутки составляли 0,85 и 0,96 соответственно (рис. 3), а значения РТА для групп 1-4 составляли 0,15, 0,004, 0,41 и 0,05 при 32 мг/л соответственно.Убей 1-лог под ВПК.
Мы представили доказательства применения фосфомицина в дозе 100 мг/кг/доза два раза в день у младенцев без признаков нарушения натрия в плазме (внутривенно) или осмотической диареи (перорально) по сравнению с SOC. две группы лечения на 2-й день были достаточно мощными. Хотя размер нашей выборки был слишком мал, чтобы определить межгрупповые различия в других событиях безопасности, все новорожденные находились под пристальным наблюдением, и зарегистрированные события помогают предоставить доказательства, подтверждающие потенциальное использование фосфомицина в этом случае. восприимчивая популяция с альтернативной эмпирической терапией сепсиса. Однако подтверждение этих результатов в более крупных и тяжелых когортах будет важным.
Мы стремились набирать новорожденных в возрасте ≤28 дней и не включали выборочно предполагаемый сепсис с ранним началом. Однако 86% новорожденных были госпитализированы в течение первой недели жизни, что подтверждает высокое бремя ранней неонатальной заболеваемости, зарегистрированное в аналогичных СНСД.33 -36 Патогены, вызывающие сепсис с ранним и поздним началом (в том числе наблюдались БЛРС, E. coli и Klebsiella pneumoniae) к эмпирическим противомикробным препаратам,37-39 могут быть приобретены в акушерстве. поскольку терапия первой линии может улучшить результаты и избежать использования карбапенемов.
Как и для многих противомикробных препаратов, 40 ПНК является ключевой ковариантой, описывающей клиренс фосфомицина. Этот эффект, отличный от гестационного возраста и массы тела, отражает быстрое созревание клубочковой фильтрации после рождения. Локально 90% инвазивных энтеробактерий имеют МИК фосфомицина ≤32 мкг. /мл15, а для бактерицидной активности может потребоваться >100 мг/кг/доза внутривенно у новорожденных >7 дней (рис. 2). Для целевого уровня 32 мкг/мл, если ПНА >7 дней, рекомендуется 150 мг/кг два раза в день для внутривенная терапия. После стабилизации, если требуется переход на пероральный фосфомицин, доза может быть выбрана на основе неонатального WT, PMA, PNA и МИК вероятного патогена, но следует учитывать биодоступность, указанную здесь. Необходимы исследования для дальнейшей оценки безопасность и эффективность этой более высокой дозы, рекомендованной нашей ФК-моделью.
Время публикации: 16 марта 2022 г.