Cieľ Vyhodnotiť nežiaduce udalosti súvisiace s fosfomycínom (AE) a farmakokinetiku a zmeny hladín sodíka u novorodencov s klinickou sepsou.
Od marca 2018 do februára 2019 dostalo 120 novorodencov vo veku ≤ 28 dní antibiotiká štandardnej starostlivosti (SOC) na sepsu: ampicilín a gentamicín.
Intervencia Polovici účastníkov sme náhodne pridelili ďalší intravenózny fosfomycín nasledovaný perorálnym fosfomycínom v dávke 100 mg/kg dvakrát denne počas 7 dní (SOC-F) a sledovaní počas 28 dní.
Výsledky 61 a 59 dojčiat vo veku 0-23 dní bolo priradených k SOC-F a SOC, v tomto poradí. Neexistuje dôkaz, že fosfomycín má vplyv na sérumsodíkalebo gastrointestinálne vedľajšie účinky. Počas obdobia pozorovania 1560 a 1565 dní dojčiat sme pozorovali 50 AE u 25 účastníkov SOC-F a 34 účastníkov SOC (2,2 oproti 3,2 udalosti/100 dojčiat; rozdiel v frekvencii -0,95 udalosti/100 dojčiat ) deň (95 % CI -2,1 až 0,20)). Štyria účastníci SOC-F a traja SOC zomreli. Z 238 farmakokinetických vzoriek modelovanie naznačilo, že väčšina detí potrebovala na dosiahnutie farmakodynamických cieľov dávku 150 mg/kg intravenózne dvakrát denne a pre novorodencov <7 dní alebo s hmotnosťou <1500 g denne Dávka bola znížená na 100 mg/kg dvakrát.
Závery a význam Fosfomycín má potenciál ako cenovo dostupná možnosť liečby novorodeneckej sepsy s jednoduchým dávkovacím režimom. Jeho bezpečnosť je potrebné ďalej skúmať na väčšej kohorte hospitalizovaných novorodencov, vrátane veľmi predčasne narodených novorodencov alebo kriticky chorých pacientov. Potlačenie odporu možno dosiahnuť len proti najcitlivejším organizmom, preto sa odporúča používať fosfomycín v kombinácii s iným antibakteriálnym činidlom.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný pod licenciou Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), ktorá umožňuje ostatným kopírovať, redistribuovať, remixovať, transformovať a vytvárať toto dielo na akýkoľvek účel za predpokladu, že je správne citované Pôvodné dielo je uvedený, je uvedený odkaz na licenciu a údaj o tom, či boli vykonané zmeny. Pozrite si: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiálna rezistencia predstavuje hrozbu pre prežitie novorodencov a existuje naliehavá potreba dostupných nových možností liečby.
Pri intravenóznom podávaní fosfomycínu je značná záťaž sodíkom a perorálne fosfomycínové prípravky obsahujú veľké množstvo fruktózy, ale údaje o bezpečnosti u novorodencov sú obmedzené.
Odporúčania pre dávkovanie intravenózneho fosfomycínu u detí a novorodencov sa líšia a neexistujú žiadne publikované režimy perorálneho dávkovania.
Intravenózny a perorálny fosfomycín v dávke 100 mg/kg dvakrát denne nemal žiadny vplyv na sérumsodíkalebo gastrointestinálne vedľajšie účinky.
Väčšina detí môže vyžadovať intravenózne podanie fosfomycínu 150 mg/kg dvakrát denne na dosiahnutie cieľov účinnosti a pre novorodencov <7 dní alebo s hmotnosťou <1500 g intravenózne podanie fosfomycínu 100 mg/kg dvakrát denne.
Fosfomycín má potenciál byť kombinovaný s inými antimikrobiálnymi látkami na liečbu neonatálnej sepsy bez použitia karbapenémov pri zvýšenej antimikrobiálnej rezistencii.
Antimikrobiálna rezistencia (AMR) neúmerne postihuje populáciu v krajinách s nízkymi a strednými príjmami (LMIC). Zníženie novorodeneckej úmrtnosti bolo nižšie ako u starších detí, pričom najmenej štvrtinu novorodeneckých úmrtí možno pripísať infekcii.1 AMR túto záťaž ešte zhoršuje, s multirezistentnými (MDR) patogénmi, ktoré predstavujú približne 30 % úmrtí na neonatálnu sepsu na celom svete.2
WHO odporúča ampicilín,penicilín, alebo cloxacilín (ak je podozrenie na infekciu S. aureus) plus gentamicín (prvá línia) a cefalosporíny tretej generácie (druhá línia) na empirickú liečbu neonatálnej sepsy.3 Spolu s betalaktamázou s rozšíreným spektrom (ESBL) a karbapenémázy, 4 klinické izoláty sa často uvádzajú ako necitlivé na tento režim.5 Retencia karbapenémov je dôležitá pre kontrolu MDR, 6 a preto sa odporúča opätovné zavedenie tradičných antibiotík, aby sa vyriešil nedostatok nových cenovo dostupných antibiotík.7
Fosfomycín je nechránený derivát kyseliny fosfónovej, ktorý WHO považuje za „nevyhnutný“.8 Fosfomycín je baktericídny9 a vykazuje aktivitu proti grampozitívnym a gramnegatívnym baktériám vrátane Staphylococcus aureus rezistentného na meticilín, Enterococcus rezistentného na vankomycín, ESBL producentov a môže prenikať do biofilmu.10 Fosfomycín preukázal in vitro synergiu s aminoglykozidmi a karbapenémami 11 12 a bežne sa používa u dospelých s MDR infekciami močových ciest.13
V súčasnosti existujú protichodné odporúčania pre dávkovanie intravenózneho fosfomycínu v pediatrii, v rozsahu od 100 do 400 mg/kg/deň, bez publikovaného perorálneho dávkovacieho režimu. Štyri neonatálne štúdie odhadli polčas eliminácie na 2,4 – 7 hodín po intravenóznom podaní 25-50 mg/kg.14 15 Väzba na bielkoviny bola minimálna a maximálne koncentrácie boli v súlade s údajmi pre dospelých.16 17 Baktericídne účinky sa považovali za spojené buď s časom nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) 16 alebo s plochou pod krivkou (AUC):MIC pomer.18 19
Celkovo 84 kazuistiek novorodencov, ktorí dostávali intravenózne fosfomycín v dávke 120-200 mg/kg/deň, naznačovalo, že bol dobre tolerovaný.20-24 Zdá sa, že toxicita je nižšia u dospelých a starších detí.25 Parenterálny fosfomycín však obsahuje 14,4 mmol/ 330 mg sodíka na gram – potenciálny bezpečnostný problém pre novorodencov, ktorých reabsorpcia sodíka je nepriamo úmerná gestačnému veku (GA). nežiaduce účinky a ovplyvňujú rovnováhu tekutín.27 28
Zamerali sme sa na posúdenie farmakokinetiky (PK) a zmien hladiny sodíka u novorodencov s klinickou sepsou, ako aj nežiaduce udalosti (AE) spojené s intravenóznym podaním perorálneho fosfomycínu.
Uskutočnili sme otvorenú randomizovanú kontrolovanú štúdiu porovnávajúcu antibiotiká štandardnej starostlivosti (SOC) samotné so SOC plus IV, po ktorých nasledoval perorálny fosfomycín u novorodencov s klinickou sepsou v nemocnici Kilifi County Hospital (KCH), Keňa.
Všetci novorodenci prijatí na KCH boli vyšetrení. Kritériá zaradenia boli: vek ≤ 28 dní, telesná hmotnosť > 1500 g, tehotenstvo > 34 týždňov a kritériá pre intravenózne antibiotiká v smerniciach WHO3 a Kene29. Ak sa vyžadovala KPR, hypoxicko-ischemická encefalopatia 3. stupňa, 30 sodík ≥150 mmol/l, kreatinín ≥150 µmol/l, žltačka vyžadujúca výmennú transfúziu, alergia alebo kontraindikácia na fosfomycín, špecifická indikácia inej triedy antibiotickej choroby, novorodenec bol vylúčený z inej nemocnice alebo mimo Kilifi County (obrázok 1 ).
Vyskúšajte vývojový diagram. Tento originálny obrázok vytvoril CWO pre tento rukopis. KPR, kardiopulmonálna resuscitácia;HIE, hypoxicko-ischemická encefalopatia;IV, intravenózne;SOC, štandard starostlivosti;SOC-F, štandard starostlivosti plus fosfomycín.*Príčiny zahŕňajú matku (46) alebo ťažké ochorenie (6) po cisárskom reze, prepustenie z nemocnice (3), prepustenie proti odporúčaniu (3), opustenie matkou (1) a účasť na ďalšia štúdia (1).†Jeden účastník SOC-F zomrel po dokončení sledovania (106. deň).
Účastníci boli zaradení do 4 hodín od prvej dávky antibiotík SOC až do septembra 2018, keď zmeny protokolu predĺžili túto dobu do 24 hodín, aby zahŕňali nočné vstupy.
Účastníci boli priradení (1:1), aby pokračovali v samotných antibiotikách SOC alebo aby dostávali SOC plus (až) 7 dní fosfomycínu (SOC-F) pomocou randomizačného plánu s náhodnou veľkosťou bloku (doplnkový obrázok S1 online). Skryté postupne očíslované nepriehľadné zapečatené obálky.
Podľa WHO a kenských pediatrických smerníc SOC zahŕňajú ampicilín alebo cloxacilín (ak je podozrenie na stafylokokovú infekciu) plus gentamicín ako antibiotiká prvej línie alebo cefalosporíny tretej generácie (napr. ceftriaxón) ako antibiotiká druhej línie.3 29 Účastníci randomizovaní do SOC -F tiež dostával intravenózne fosfomycín najmenej 48 hodín, pričom sa prešlo na perorálne, keď sa tolerovalo dostatočné kŕmenie, aby sa predpokladala adekvátna absorpcia perorálneho lieku. Fosfomycín (intravenózny alebo perorálny) sa podával počas 7 dní alebo do prepustenia, podľa toho, čo nastane skôr. Fomicyt 40 mg/ml roztoku fosfomycínu sodného na intravenóznu infúziu (Infectopharm, Nemecko) a Fosfocin 250 mg/5 ml suspenzia fosfomycínového kalcia na perorálne podávanie (Laboratorios ERN, Španielsko) dvakrát denne s podávaním 100 mg/kg/dávka.
Účastníci boli sledovaní 28 dní. O všetkých účastníkov sa starala v rovnakej vysoko závislej jednotke na reguláciu monitorovania AE. Kompletný krvný obraz a biochémia (vrátane sodíka) sa vykonali pri prijatí, 2. a 7. deň, a ak je to klinicky indikované, opakovali sa. sú kódované podľa MedDRA V.22.0. Závažnosť bola klasifikovaná podľa DAIDS V.2.1. AE boli sledované až do klinického vymiznutia alebo boli hodnotené ako chronické a stabilné v čase liečby.“ Očakávané“ AE boli vopred definované ako tie, u ktorých sa očakáva, že budú bežné v tejto populácii, vrátane možného zhoršenia pri narodení (protokol v doplnkovom súbore 1 online).
Po prvej IV a prvom perorálnom fosfomycíne boli pacienti zaradení do SOC-F randomizovaní do jednej skorej (5, 30 alebo 60 minút) a jednej neskorej (2, 4 alebo 8 hodín) PK vzorky. Zozbierala sa nesystematická piata vzorka pre účastníkov, ktorí boli stále hospitalizovaní v deň 7. Vzorky oportúnnej cerebrospinálnej tekutiny (CSF) boli odobraté z klinicky indikovanej lumbálnej punkcie (LP). Spracovanie vzoriek a merania fosfomycínu sú opísané v doplnkovom súbore 2 online.
Preskúmali sme údaje o prijatí medzi rokmi 2015 a 2016 a vypočítali sme, že priemerný obsah sodíka u 1 785 novorodencov s hmotnosťou > 1 500 g bol 139 mmol/l (SD 7,6, rozsah 106 – 198). Okrem 132 novorodencov so sérovým sodíkom > 150 mmol/l vylučovacích kritérií), zvyšných 1653 novorodencov malo priemerný obsah sodíka 137 mmol/l (SD 5,2). Potom sa vypočítala veľkosť vzorky 45 na skupinu, aby sa zabezpečilo, že rozdiel 5 mmol/l v sodíku v plazme na 2. deň bude stanovené s >85% výkonom na základe miestnych predchádzajúcich údajov o distribúcii sodíka.
Pre PK veľkosť vzorky 45 poskytla > 85 % silu na odhad PK parametrov pre klírens, objem distribúcie a biologickú dostupnosť, s 95 % CI odhadnutými pomocou simulácií s presnosťou ≥ 20 %. Na tento účel sa použil model dispozície pre dospelých Použili sme škálovanie veku a veľkosti na novorodencov, pričom sme pridali absorpciu prvého rádu a predpokladanú biologickú dostupnosť.31 Aby sme vylúčili chýbajúce vzorky, zamerali sme sa na nábor 60 novorodencov do skupiny.
Rozdiely vo východiskových parametroch boli testované pomocou χ2 testu, Studentovho t-testu alebo Wilcoxonovho poradového súčtu testu. Rozdiely v deň 2 a deň 7 sa testovali sodíkovou, draslíkovou, kreatinínovou a alanínaminotransferázou pomocou analýzy kovariancie upravenej pre základné hodnoty. V prípade nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich udalostí (SAE) a nežiaducich reakcií lieku sme použili STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Modelové odhady parametrov PK sa uskutočnili v NONMEM V.7.4.32 pomocou podmienených odhadov prvého rádu s interakciami, úplné podrobnosti o vývoji modelu PK a simuláciách sú uvedené inde.32
Monitorovanie na mieste vykonával DNDi/GARDP pod dohľadom nezávislého výboru pre bezpečnosť a monitorovanie údajov.
V období od 19. marca 2018 do 6. februára 2019 bolo zaradených 120 novorodencov (61 SOC-F, 59 SOC) (obrázok 1), z ktorých 42 (35 %) bolo zaradených pred revíziou protokolu.Skupina. Medián (IQR) vek, hmotnosť a GA boli 1 deň (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) a 39 týždňov (38-40). Základné charakteristiky a laboratórne parametre sú uvedené v tabuľke 1 a online doplnková tabuľka S1.
Bakteriémia sa zistila u dvoch novorodencov (doplnková tabuľka S2 online). 2 z 55 novorodencov, ktorí dostali LP, mali laboratórne potvrdenú meningitídu (bakteriémia Streptococcus agalactiae s leukocytmi CSF ≥ 20 buniek/µl (SOC-F); pozitívny test na antigén Streptococcus pneumoniae cerebrospinovej tekutiny a CSF leukocyty ≥ 20 buniek/ul (SOC)).
Jeden novorodenec SOC-F nesprávne dostal iba antimikrobiálne látky SOC a bol vylúčený z analýzy PK. Dvaja SOC-F a jeden SOC Novorodenec odvolali súhlas – vrátane údajov pred odobratím odberu. Všetci okrem dvoch účastníkov SOC (kloxacilín plus gentamicín (n=1) ) a ceftriaxón (n=1)) dostali pri prijatí ampicilín plus gentamicín. Doplnková online tabuľka S3 ukazuje kombinácie antibiotík používané u účastníkov, ktorí pri prijatí alebo po zmene liečby dostali iné antibiotiká ako ampicilín plus gentamicín. Desať účastníkov SOC-F bolo prevedených na liečbu druhej línie v dôsledku klinického zhoršenia alebo meningitídy, z ktorých päť bolo pred štvrtou PK vzorkou (doplnková tabuľka S3 online). Celkovo 60 účastníkov dostalo aspoň jednu intravenóznu dávku fosfomycínu a 58 dostalo aspoň jednu perorálnu dávku.
Šesť (štyria SOC-F, dvaja SOC) účastníci zomreli v nemocnici (obrázok 1). Jeden účastník SOC zomrel 3 dni po prepustení (deň 22). Jeden účastník SOC-F zmeškal sledovanie a neskôr sa zistilo, že zomrel v deň 106 (mimo sledovania štúdia);údaje boli zahrnuté do 28. dňa. Tri dojčatá SOC-F boli stratené pri sledovaní. Celkový počet dojčiat/dni pozorovania pre SOC-F a SOC bol 1 560 a 1 565, z ktorých 422 a 314 bolo hospitalizovaných.
V deň 2 bola priemerná (SD) hodnota plazmatického sodíka u účastníkov SOC-F 137 mmol/l (4,6) oproti 136 mmol/l (3,7) u účastníkov SOC;priemerný rozdiel +0,7 mmol/l (95 % CI) -1,0 až +2,4). Na 7. deň boli priemerné (SD) hodnoty sodíka 136 mmol/l (4,2) a 139 mmol/l (3,3);priemerný rozdiel -2,9 mmol/l (95 % CI -7,5 až +1,8) (tabuľka 2).
Na 2. deň boli priemerné (SD) koncentrácie draslíka v SOC-F o niečo nižšie ako u dojčiat SOC-F: 3,5 mmol/l (0,7) oproti 3,9 mmol/l (0,7), rozdiel -0,4 mmol/l (95 % CI -0,7 až -0,1). Nebol dôkaz, že by sa iné laboratórne parametre medzi týmito dvoma skupinami líšili (tabuľka 2).
Pozorovali sme 35 AE u 25 účastníkov SOC-F a 50 AE u 34 účastníkov SOC;2,2 udalostí/100 dní dojčiat a 3,2 udalostí/100 dní dojčiat: IRR 0,7 (95 % CI 0,4 až 1,1), IRD -0,9 udalostí/100 dní dojčiat (95 % CI -2,1 až +0,2, p=0,11).
Dvanásť SAE sa vyskytlo u 11 účastníkov SOC-F a 14 SAE u 12 účastníkov SOC (SOC 0,8 udalosti/100 dní dojčiat oproti 1,0 udalosti/100 dní dojčiat; IRR 0,8 (95 % CI 0,4 až 1,8), IRD -0,2 udalosti/100 dojčiat dní (95 % CI -0,9 až +0,5, p=0,59). Hypoglykémia bola najčastejším AE (5 SOC-F a 6 SOC); 3 zo 4 v každej skupine 3 SOC-F a 4 účastníci SOC mali stredne závažnú alebo závažnú trombocytopénia a darilo sa im dobre bez transfúzií krvných doštičiek v deň 28. 13 účastníkov SOC-F a 13 účastníkov SOC malo AE klasifikované ako „očakávané“ (doplnková tabuľka S5 online). 3 účastníci SOC boli prijatí späť (pneumónia (n=2) a horúčkovité ochorenie neznámeho pôvodu (n=1)) Všetci boli prepustení domov živí.Jeden účastník SOC-F mal miernu perineálnu vyrážku a ďalší účastník SOC-F mal stredne závažnú hnačku 13 dní po prepustení; obaja ustúpili bez následkov.Po vylúčení úmrtnosti, Fifty AE sa vyriešili a 27 sa vyriešilo bez zmeny alebo vyriešenia následkov (online doplnková tabuľka S6). Žiadne AE nesúviseli so študovaným liekom.
Od 60 účastníkov bola odobratá aspoň jedna intravenózna vzorka PK. Päťdesiatpäť účastníkov poskytlo úplné štyri sady vzoriek a 5 účastníkov poskytlo čiastočné vzorky. Šesť účastníkom odobrali vzorky v deň 7. Spolu 238 vzoriek plazmy (119 pre IV a 119 pre perorálny fosfomycín) a analyzovalo sa 15 vzoriek CSF. Žiadna vzorka nemala hladiny fosfomycínu pod limitom kvantifikácie.32
Vývoj populačného PK modelu a výsledky simulácie sú podrobne opísané inde.32 Stručne, dvojkomorový PK dispozičný model s dodatočným CSF kompartmentom poskytol dobré prispôsobenie údajom, s klírensom a objemom v rovnovážnom stave pre typických účastníkov (telesná hmotnosť ( WT) 2805 g, postnatálny vek (PNA) 1 deň, postmenštruačný vek (PMA) 40 týždňov) boli 0,14 l/hod. (0,05 l/hod./kg) a 1,07 l (0,38 l/kg), v tomto poradí. alometrický rast a očakávané dozrievanie PMA na základe funkcie obličiek31, PNA je spojená so zvýšeným klírensom počas prvého postnatálneho týždňa. Odhad perorálnej biologickej dostupnosti založený na modeli bol 0,48 (95 % CI 0,35 až 0,78) a pomer cerebrospinálny mok/plazma bol 0,32 (95 % CI 0,27 až 0,41).
Online doplnkový obrázok S2 ilustruje simulované profily koncentrácie v plazme v rovnovážnom stave v závislosti od času. Obrázky 2 a 3 predstavujú pravdepodobnosť AUC dosiahnutia cieľa (PTA) pre študovanú populáciu (telesná hmotnosť > 1500 g): Prahové hodnoty MIC pre bakteriostázu, 1-log usmrtenia a inhibície rezistencie pomocou prahov MIC u menších novorodencov.Vzhľadom na rýchly nárast klírensu počas prvého týždňa života boli simulácie ďalej stratifikované podľa PNA (doplnková tabuľka S7 online).
Pravdepodobné ciele dosiahnuté s intravenóznym fosfomycínom. Novorodenecké subpopulácie. Skupina 1: WT >1,5 kg + PNA ≤ 7 dní (n=4391), Skupina 2: WT >1,5 kg + PNA >7 dní (n=2798), Skupina 3: WT ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 dní (n=1 534), Skupina 4: WT ≤ 1,5 kg + PNA > 7 dní (n=1 277). Skupiny 1 a 2 predstavovali pacientov podobných tým, ktorí splnili naše zaraďovacie kritériá. Skupiny 3 a 4 predstavujú extrapolácie na neštudovaných predčasne narodených novorodencov v našej populácii. Tento pôvodný údaj vytvoril ZK pre tento rukopis. BID, dvakrát denne;IV, intravenózna injekcia;MIC, minimálna inhibičná koncentrácia;PNA, postnatálny vek;WT, hmotnosť.
Pravdepodobný cieľ dosiahnutý pri perorálnych dávkach fosfomycínu. Novorodenecké subpopulácie. Skupina 1: WT >1,5 kg + PNA ≤ 7 dní (n=4391), Skupina 2: WT >1,5 kg + PNA >7 dní (n=2798), Skupina 3: WT ≤ 1,5 kg + PNA ≤ 7 dní (n=1 534), Skupina 4: WT ≤ 1,5 kg + PNA > 7 dní (n=1 277). Skupiny 1 a 2 predstavovali pacientov podobných tým, ktorí splnili naše zaraďovacie kritériá. Skupiny 3 a 4 predstavujú extrapoláciu predčasne narodených novorodencov s použitím externých údajov, ktoré neboli študované v našej populácii. Tento pôvodný údaj vytvoril ZK pre tento rukopis. BID, dvakrát denne;MIC, minimálna inhibičná koncentrácia;PNA, postnatálny vek;PO, ústne;WT, hmotnosť.
Pre organizmy s MIC > 0,5 mg/l sa potlačenie rezistencie konzistentne nedosiahlo žiadnym z falošných dávkovacích režimov (obrázky 2 a 3). Pre 100 mg/kg iv dvakrát denne sa bakteriostáza dosiahla s MIC 32 mg/l 100 % PTA vo všetkých štyroch falošných vrstvách (obrázok 2). Čo sa týka 1-log usmrtenia, pre skupiny 1 a 3 s PNA ≤7 dní, PTA bola 0,84 a 0,96 pri 100 mg/kg iv dvakrát denne a MIC bola 32 mg/l, ale skupina mala nižšiu PTA, 0,19 a 0,60 počas 2 a 4 PNA > 7 dní, v tomto poradí. Pri 150 a 200 mg/kg dvakrát denne intravenózne bol 1-log usmrtený PTA 0,64 a 0,90 pre skupinu 2 a 0,91 a 0,98 pre skupinu 4, v tomto poradí.
Hodnoty PTA pre skupiny 2 a 4 pri 100 mg/kg perorálne dvakrát denne boli 0,85 a 0,96 (obrázok 3) a hodnoty PTA pre skupiny 1-4 boli 0,15, 0,004, 0,41 a 0,05 pri 32 mg/l, resp.Zabi 1-log pod MIC.
Poskytli sme dôkazy o fosfomycíne v dávke 100 mg/kg/dávka dvakrát denne u dojčiat bez dôkazu poruchy plazmatického sodíka (intravenózne) alebo osmotickej hnačky (perorálne) v porovnaní s SOC. Naším primárnym bezpečnostným cieľom je zistenie rozdielu v hladinách sodíka v plazme medzi dve liečebné skupiny v deň 2, bola dostatočne napájaná. Hoci veľkosť našej vzorky bola príliš malá na to, aby bolo možné určiť rozdiely medzi skupinami v iných bezpečnostných udalostiach, všetci novorodenci boli pozorne monitorovaní a hlásené udalosti pomáhajú poskytnúť dôkazy na podporu potenciálneho použitia fosfomycínu v tomto citlivej populácie s alternatívnou empirickou terapiou sepsy. Dôležité však bude potvrdenie týchto výsledkov vo väčších a závažnejších kohortách.
Zamerali sme sa na nábor novorodencov vo veku ≤ 28 dní a selektívne sme nezahŕňali podozrenie na sepsu so skorým nástupom. Avšak 86 % novorodencov bolo hospitalizovaných počas prvého týždňa života, čo potvrdzuje vysokú záťaž skorej novorodeneckej morbidity hlásenú v podobných krajinách s nízkymi príjmami. -36 Patogény, ktoré spôsobujú skorý a neskorý nástup sepsy (vrátane ESBL E. coli a Klebsiella pneumoniae boli pozorované) na empirické antimikrobiálne látky,37-39 možno získať v pôrodníctve. V takýchto podmienkach je širokospektrálne antimikrobiálne pokrytie vrátane fosfomycínu keďže liečba prvej línie môže zlepšiť výsledky a vyhnúť sa použitiu karbapenému.
Rovnako ako u mnohých antimikrobiálnych látok je 40 PNA kľúčovou premennou popisujúcou klírens fosfomycínu. Tento účinok, odlišný od GA a telesnej hmotnosti, predstavuje rýchle dozrievanie glomerulárnej filtrácie po narodení. Lokálne má 90 % invazívnych Enterobacteriaceae MIC fosfomycínu ≤ 32 µg /ml15 a baktericídna aktivita môže vyžadovať >100 mg/kg/dávka intravenózne u novorodencov >7 dní (obrázok 2). Pre cieľovú hodnotu 32 µg/ml, ak PNA >7 dní, sa odporúča 150 mg/kg dvakrát denne pre intravenózna liečba. Po stabilizácii, ak je potrebný prechod na perorálny fosfomycín, možno dávku vybrať na základe novorodeneckej WT, PMA, PNA a pravdepodobného MIC patogénu, ale treba zvážiť tu uvedenú biologickú dostupnosť. Sú potrebné štúdie na ďalšie vyhodnotenie bezpečnosť a účinnosť tejto vyššej dávky odporúčanej naším PK modelom.
Čas odoslania: 16. marca 2022