Javascript je momentálne vo vašom prehliadači zakázaný. Niektoré funkcie tejto webovej stránky nebudú fungovať, keď je JavaScript zakázaný.
Zaregistrujte sa so svojimi konkrétnymi údajmi a konkrétnym liekom, ktorý vás zaujíma, a my priradíme informácie, ktoré nám poskytnete, k článkom v našej rozsiahlej databáze a ihneď vám pošleme kópiu PDF e-mailom.
Tafere Mulaw Belete Katedra farmakológie, Fakulta medicíny a zdravotníckych vied, Univerzita Gondar, Gondar, Etiópia Korešpondencia: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [e-mail chránený] Abstrakt: Malária je hlavným globálnym zdravotným problémom, ktorý každoročne spôsobuje značnú úmrtnosť a chorobnosť .Možnosti liečby sú vzácne a vo veľkej miere sú spochybňované objavením sa rezistentných kmeňov parazitov, ktoré predstavujú významnú prekážku pri kontrole malárie. Na prevenciu potenciálnych mimoriadnych udalostí v oblasti verejného zdravia sa používajú nové antimalarické lieky s jednodávkovou terapiou, široký terapeutický potenciál a nové mechanizmy účinku. sú naliehavo potrebné.Vývoj antimalarických liekov môže sledovať rôzne prístupy, od modifikácie existujúcich liekov až po dizajn nových liekov zameraných na nové ciele. Moderné pokroky v biológii parazitov a dostupnosť rôznych genómových technológií poskytujú širokú škálu nových cieľov na vývoj nových terapeutík.Niekoľko sľubných targV posledných rokoch boli odhalené metódy na liekovú intervenciu. Tento prehľad sa preto zameriava na najnovšie vedecké a technologické pokroky v objavovaní a vývoji nových antimalarických liekov. Medzi najzaujímavejšie antimalarické cieľové proteíny, ktoré boli doteraz študované, patria proteázy, proteínkinázy, plazmódiový cukor inhibítory transportérov, inhibítory akvaporínu 3, inhibítory transportu cholínu, inhibítory dihydroorotátdehydrogenázy, inhibítor biosyntézy pentadiénu, inhibítor farnezyltransferázy a enzýmy zapojené do metabolizmu lipidov a replikácie DNA.Tento prehľad sumarizuje nové molekulárne ciele pre vývoj antimalarických liekov a ich inhibítorov.Kľúčové slová: lieková rezistencia , nové ciele, antimalariká, spôsob účinku, parazit malárie
Malária je ničivé parazitárne infekčné ochorenie najmä v subsaharskej Afrike, častiach Ázie a Južnej Ameriky. Napriek viacerým snahám je dnes jednou z hlavných príčin chorobnosti a úmrtnosti najmä u tehotných žien a detí. Podľa Svetového zdravia V správe Organizácie (WHO) z roku 2018 bolo celosvetovo zaznamenaných 228 miliónov prípadov malárie a 405 000 úmrtí. Takmer polovica svetovej populácie je ohrozená maláriou, pričom väčšina prípadov (93 %) a úmrtí (94 %) sa vyskytuje v Afrike. Každý rok je 125 miliónov tehotných žien ohrozených maláriou a 272 000 detí mladších ako 5 rokov zomiera na maláriu.1 Malária je tiež príčinou chudoby a hlavnou prekážkou ekonomického rozvoja, najmä v Afrike.2 Päť identifikovaných druhov Plasmodium, ktoré spôsobuje maláriu u ľudí, sú P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria a P. falciparum. Z nich je Plasmodium falciparum najsmrteľnejším a najrozšírenejším druhom Plasmodium.3
Pri absencii účinnej vakcíny zostáva terapeutické použitie antimalarických liekov jediným spôsobom, ako zvládnuť a predchádzať malárii. Niekoľko štúdií ukázalo, že účinnosť väčšiny liekov proti malárii je ohrozená mimoriadnymi udalosťami u plazmodium spp. 4 odolných voči liekom. bol hlásený u takmer všetkých dostupných antimalarických liekov, čím sa posilňuje vývoj nových liekov proti malárii proti existujúcim overeným cieľom a hľadanie Gametofytického štádia prenosu môže pôsobiť aj na asexuálnu proliferáciu v rámci erytrocytov, najmä u rezistentných druhov parazitov.6 Niekoľko enzýmov, ión kanály, transportéry, interagujúce molekuly Invázia červených krviniek (RBC) a molekuly zodpovedné za oxidačný stres parazitov, metabolizmus lipidov a degradáciu hemoglobínu sú kľúčom k vývoju nových antimalarických liekov proti rýchlo mutujúcej malárii Sľubné nové ciele pre prvoky.7
Potenciál nových antimalarických liekov sa posudzuje podľa niekoľkých požiadaviek: nový spôsob účinku, žiadna skrížená rezistencia na súčasné antimalariká, liečba jednou dávkou, účinnosť proti asexuálnemu krvnému štádiu a gametocytom zodpovedným za prenos. antimalariká by mali byť účinné pri prevencii infekcie (chemoprotektanty) a pri odstraňovaní hypnotík P. vivax (látok proti relapsu).8
Tradičný objav liekov sleduje množstvo prístupov k identifikácii nového antimalarického lieku na boj proti malárii. Ide o optimalizáciu súčasných liekových režimov a formulácií, modifikáciu existujúcich liekov proti malárii, skríning prírodných produktov, izoláciu látok na zvrátenie rezistencie, využívanie kombinovaných chemoterapeutických prístupov a vývoj liekov. na iné použitie.8,9
Okrem tradičných metód objavovania liekov používaných na identifikáciu nových antimalarických liekov sa znalosti o biológii a genóme buniek Plasmodium ukázali ako účinný nástroj na odhaľovanie mechanizmov rezistencie na lieky a majú potenciál navrhovať lieky s vysokou antimalarickou a antimalarickou aktivitou.Veľký potenciál pre nové lieky. Boj proti potenciálu prerušenia prenosu malárie raz a navždy.10 Genetický skríning Plasmodium falciparum identifikoval 2680 génov dôležitých pre rast asexuálnej krvnej fázy, a tým identifikoval kľúčové bunkové procesy, ktoré sú rozhodujúce pre vývoj nových liekov.10,11 Nové lieky by mali: (i) riešiť rezistenciu voči liekom, (ii) pôsobiť rýchlo, (iii) byť bezpečné, najmä u detí a tehotných žien, a (iv) vyliečiť maláriu v jednej dávke.12 Výzvou je nájsť liek, ktorý rieši všetky tieto charakteristiky. Účelom tohto prehľadu je poskytnúť predstavu o nových cieľoch liečby parazitov malárie, ktoré skúma niekoľko spoločností, aby čitatelia mohli byť informovaní o predchádzajúcej práci.
V súčasnosti sa väčšina antimalariká zameriava na asexuálne štádium infekcie malárie, ktoré spôsobuje symptomatické ochorenie. Preerytrocytárne (pečeňové) štádium zostáva neatraktívne, pretože nevznikajú žiadne klinické symptómy. Antimalariká vykazujú značnú fázovú selektivitu (pozri obrázok 1). Liečba malárie založená na prírodné produkty, polosyntetické a syntetické zlúčeniny vyvinuté od 40. rokov 20. storočia.13 Existujúce lieky proti malárii spadajú do troch širokých kategórií: chinolínové deriváty, antifoláty a deriváty artemisinínu. Doposiaľ nebol objavený ani vyrobený jediný liek, ktorý by dokázal vyhubiť všetky druhy parazitov malárie. Preto, aby boli účinné proti infekcii malárie, kombinácie liekov sa často podávajú súčasne. Chinolín je najrozšírenejšie antimalarikum na liečbu malárie. Chininín, alkaloid izolovaný z kôry cinchona, bol prvým používaným antimalarikom. liečiť choroby v 17. storočí. Od polovice 19. storočia do 40. rokov 20. storočia qui9 bolo štandardnou liečbou malárie.14 Okrem toxicity obmedzil terapeutické využitie chinínu aj objavenie sa kmeňov P. falciparum rezistentných na lieky. Chinín sa však stále používa na liečbu ťažkej malárie, najčastejšie v kombinácii s druhý liek na skrátenie času liečby a minimalizáciu vedľajších účinkov.15,16
Obrázok 1 Životný cyklus Plasmodium u ľudí. Štádiá a formy parazitov, v ktorých pôsobia rôzne typy antimalarík.
V roku 1925 nemeckí výskumníci objavili prvé syntetické antimalarikum, pamachín, modifikáciou metylénovej modrej. Pamaquin má obmedzenú účinnosť a toxicitu a nemožno ho použiť na liečbu malárie. Pamaquin však poskytuje olovené zlúčeniny na vývoj lepších liekov proti malárii. Mepakrín (chinakrín) je ďalším derivát metylénovej modrej používaný na liečbu malárie počas 2. svetovej vojny.17
Chlorochín bol vyvinutý počas druhej svetovej vojny na liečbu malárie. Chlorochín je liekom voľby na liečbu malárie vďaka svojej účinnosti, bezpečnosti a nízkej cene. Jeho iracionálne používanie však čoskoro viedlo k vzniku druhov P. falciparum rezistentných na chlorochín. 18 Primachín sa terapeuticky používa na liečbu recidivujúceho Plasmodium vivax spôsobeného hypnózou. Primachín je silný gameticíd proti Plasmodium falciparum. Primachín spôsobuje hemolytickú anémiu u pacientov s deficitom glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD). Táto hemolýza zhoršuje potrebu nových liekov -P.Denná aktivita.19
Syntetizovali sa nové chinolínové deriváty, čo viedlo k novým liečivám, ako sú piperachín a amodiachín. Po objavení sa rezistencie na chlorochín amodiachín, fenylom substituovaný analóg chlorochínu, preukázal vynikajúcu účinnosť proti kmeňom Plasmodium falciparum rezistentným na chlorochín.20 základný antimalarikum vyvinutý v Číne v roku 1970. Je účinný proti kmeňom P. falciparum, P. vivax, P. malaria a P. ovale odolným voči liekom. Pyronadrín je teraz dostupný ako ACT s artesunátom, ktorý preukázal vynikajúcu účinnosť proti všetkým parazity malárie.21 Meflochín bol vyvinutý v polovici 80. rokov 20. storočia a v súčasnosti sa odporúča na chemoprevenciu malárie spôsobenej všetkými druhmi, vrátane kmeňov rezistentných na chlorochín.Jeho použitie je však spojené s niektorými vedľajšími účinkami a rezistenciou voči liekom.22 Lieky odvodené od chinolínu pôsobia primárne na krvné štádium parazita, ale niektoré antimalariká pôsobia na pečeňové štádium. Tieto lieky inhibujú tvorbou kompl.ex s hemom v potravinových vakuolách parazita.Preto je blokovaná polymerizácia hemu.V dôsledku toho sa hem uvoľnený pri rozklade hemoglobínu hromadí na toxické hladiny, čím parazita zabíja toxickým odpadom.dvadsaťtri
Antifoláty sú antimalariká, ktoré inhibujú syntézu kyseliny listovej, ktorá je nevyhnutná pre syntézu nukleotidov a aminokyselín. Antifoláty blokujú jadrové delenie druhov Plasmodium počas schizontovej fázy v erytrocytoch a hepatocytoch. Sulfadoxín má podobnú štruktúru ako kyselina para-aminobenzoová (PABA), zložka kyseliny listovej. Inhibujú syntézu dihydrofolátu inhibíciou dihydrofolátsyntázy, kľúčového enzýmu v biosyntéze nukleových kyselín.
Pyrimetamín a proguanil sú schizontové antimalariká, ktoré pôsobia na asexuálnu formu druhov Plasmodium. Tieto lieky inhibujú enzým dihydrofolátreduktázu (DHFR), ktorý inhibuje redukciu dihydrofolátu na tetrahydrofolát, ktorý je nevyhnutný pre biosyntézu aminokyselín a nukleových kyselín. Proguanil je prekurzor metabolizovaný na cyklický guanidín. Proguanil bol prvým antifolátovým liekom používaným pri liečbe malárie. Dôvodom je, že ničí červené krvinky skôr, ako ich parazit napadne počas ich vstupu do krvného obehu. Proguanil je tiež bezpečný liek.Pyrimetamín sa používa najmä s inými rýchlo pôsobiacimi liekmi.Jeho užívanie sa však znížilo v dôsledku rezistencie na lieky.24,25
Atovakvón je prvé schválené antimalarikum zacielené na mitochondrie parazita Plasmodium. Atovachón inhibuje transport elektrónov tým, že pôsobí ako analóg ubichinónu na blokovanie časti cytochrómu b komplexu cytochrómu bc1. V kombinácii s proguanilom je atovachón bezpečný a účinný pre tehotné ženy a deti.Atovakvón je účinný proti sexuálnemu štádiu parazita hostiteľa a komára.Tak brzdí prenos malárie z komárov na človeka.Pevná kombinácia s proguanilom vyvinutá pod obchodným názvom Malarone.24,26
Artemisinín bol extrahovaný z Artemisia annua v roku 1972. Artemisinín a jeho deriváty vrátane arteméteru, dihydroartemisinínu, arteméteru a artesunátu majú široké spektrum aktivity. Artemisinín inhibuje všetky štádiá parazitov v červených krvinkách, najmä v skorých štádiách ich vývoja. Inhibuje tiež prenos od gametocytov od ľudí po komáre.27 Artemisinín a jeho deriváty sú účinné proti kmeňom rezistentným na chlorochín a meflochín. Sú to bezpečné, účinné a rýchlo pôsobiace krvné schizonty proti všetkým druhom Plasmodium. Artemisinín však nevyriešil hepatálnu latenciu parazit.Tieto lieky majú krátky polčas rozpadu a zlú biologickú dostupnosť, čo vedie k rezistencii voči liekom, čo ich robí neúčinnými ako monoterapia.Preto sa deriváty artemisinínu odporúčajú v kombinácii s inými antimalarikami.28
Antimalarický účinok artemisinínu môže byť spôsobený tvorbou voľných radikálov, ktoré sú výsledkom štiepenia artemisinínových endoperoxidových mostíkov v potravinových vezikulách parazita, čím sa inhibuje parazitická kalciová ATPáza a proteazóm.29,30 Artemether sa používa ako monoterapia.Rýchla perorálna absorpcia.Biologická dostupnosť Keď sa arteméter dostane do systémového obehu, hydrolyzuje sa na dihydroartemisinín v čreve a pečeni.
Artesunát je semisyntetický derivát vďaka svojmu rýchlemu antimalarickému účinku, nedostatku významnej liekovej rezistencie a väčšej rozpustnosti vo vode. Odporúča sa ako liek prvej voľby pri ťažkej malárii.31
Tetracyklíny a makrolidy sú pomaly pôsobiace antimalariká používané ako prídavná terapia k chinínu pri malárii falciparum. Doxycyklín sa tiež používa na chemoprofylaxiu v oblastiach s vysokou rezistenciou.32 Súčasnou stratégiou používanou v boji proti rezistencii voči antimalarikám je terapeutické použitie kombinácií liekov. Stratégia sa v minulosti používala pri použití fixných kombinácií. WHO odporúča kombinovanú terapiu založenú na artemisinine (ACT) ako liečbu prvej línie nekomplikovanej malárie falciparum. Dôvodom je, že kombinácia liekov znižuje rezistenciu na lieky a vedľajšie účinky.33
ACT obsahuje silnú artemisinínovú zložku, ktorá rýchlo odstraňuje parazity, a dlhodobo pôsobiaci liek, ktorý eliminuje zvyškové parazity a znižuje artemisinínovú rezistenciu. ACT odporúčané WHO sú artesunát/amodiachín, arteméter/benzfluorenol, artesunát/meflochín, artesunát/pyrolidín/dihydroartemisín piperachín, artesunát/sulfadoxín/pyrimetamín, arteméter/piperaquin a artemisinín/piperaquin/primaquin. účinky a je kontraindikovaný u detí a tehotných žien34.
Meflochín, atovakvón/proguanil alebo doxycyklín sa odporúčajú v chemopreventívnych režimoch pre cestujúcich z neendemických do endemických oblastí.35 Odporúča sa intermitentná preventívna liečba vo vysoko rizikových skupinách, vrátane sulfadoxínu/pyrimetamínu počas tehotenstva a amodiachínu/sulfadoxín-pyrimetamínu ako sezónnej chemoprevencie .36 Halofantrín nie je vhodný na terapeutické použitie pre svoju kardiotoxicitu.Dapson, mepalylín, amodiachín a sulfónamidy boli stiahnuté z terapeutického použitia pre ich vedľajšie účinky.36,37 Niektoré známe antimalariká a ich vedľajšie účinky sú uvedené v tabuľke 1.
V súčasnosti dostupné antimalariká sú založené na rozdieloch v hlavných metabolických dráhach medzi druhmi Plasmodium a ich hostiteľmi. Hlavné metabolické dráhy parazita, vrátane detoxikácie hemu, syntézy mastných kyselín, syntézy nukleových kyselín, syntézy mastných kyselín a oxidačného stresu, sú niektoré z nových miesta pre návrh liekov.38,39 Hoci väčšina antimalariká sa používa už niekoľko rokov, ich použitie je v súčasnosti obmedzené kvôli liekovej rezistencii.Podľa literatúry neboli nájdené žiadne antimalariká, ktoré by inhibovali známe liekové ciele.7,40 V na rozdiel od toho väčšina antimalarických liekov je objavená v modelových štúdiách in vivo alebo in vitro na zvieratách. Spôsob účinku väčšiny liekov proti malárii preto zostáva neistý. Mechanizmy rezistencie na väčšinu antimalarík sú navyše nejasné.39
Kontrola malárie si vyžaduje koordinované stratégie, ako je kontrola vektorov, účinné a bezpečné antimalarické lieky a účinné vakcíny. Vzhľadom na vysokú úmrtnosť a chorobnosť malárie, núdzové situácie a šírenie rezistencie voči liekom je neúčinnosť existujúcich antimalarických liekov proti neerytrocytovým a sexuálnym štádiám , identifikácia nových antimalarických liekov pochopením základných metabolických dráh malárie.Lieky na maláriu sú rozhodujúce.parazity.Na dosiahnutie tohto cieľa by sa výskum liekov mal zamerať na nové, overené ciele na izoláciu nových zlúčenín olova.39,41
Existuje niekoľko dôvodov pre potrebu identifikácie nových metabolických cieľov. Po prvé, s výnimkou atovakvónu a liekov odvodených od artemisinínu, väčšina antimalarík nie je chemicky rôznorodá, čo môže viesť ku skríženej rezistencii. Po druhé, kvôli širokej škále liekov predpokladané chemoterapeutické ciele, mnohé ešte musia byť overené. Ak sa overí, môže priniesť niektoré zlúčeniny, ktoré sú účinné a bezpečné. Identifikácia nových cieľových liekov a návrh nových zlúčenín, ktoré pôsobia na nové ciele, sa dnes vo veľkej miere používajú na riešenie problémy vyplývajúce zo vzniku rezistencie na existujúce liečivá.40,41 Preto sa na identifikáciu cieľového liečiva použilo štúdium nových cieľových proteínovo špecifických inhibítorov Plasmodium. Od odhalenia genómu P. falciparum existuje niekoľko nových cieľov pre liečivá Tieto potenciálne antimalariká sa zameriavajú na biosyntézu kľúčových metabolitov, membránové transportné a signalizačné systémy a procesy degradácie hemoglobínu.40,42
Plasmodium proteáza je všadeprítomný katalytický a regulačný enzým, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri prežití prvokových parazitov a chorôb, ktoré spôsobujú. Katalyzuje hydrolýzu peptidových väzieb.43 Úlohy proteáz v patogenéze chorôb malárie zahŕňajú penetráciu buniek/tkanív, imunitu únik, aktivácia zápalu, invázia erytrocytov, rozpad hemoglobínu a iných proteínov, autofágia a vývoj parazitov.44
Proteázy malárie (kyselina glutámová asparágová, cysteín, kov, serín a treonín) sú sľubnými terapeutickými cieľmi, pretože narušenie génu proteázy malárie inhibuje degradáciu hemoglobínu a štádium erytrocytov parazita.rozvoj.45
Rozpad erytrocytov a následná invázia merozoitov si vyžaduje proteázy malárie. Syntetický peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibuje cysteínovú proteázu Plasmodium falciparum schizont Pf 68. Inhibuje vývoj erytrocytov a parazitov vo väzbe. naznačuje, že proteázy zohrávajú kľúčovú úlohu pri invázii parazitov do červených krviniek. Preto sú proteázy sľubným cieľom pre vývoj antimalarických liekov.46
V potravinových vakuolách Plasmodium falciparum sa izolovalo niekoľko aspartátových proteáz (plazmatické proteázy I, II, III, IV) a cysteínové proteázy (falcipaín-1, falcipaín-2/, falcipaín-3), ktoré sa používajú na degradáciu hemoglobínu, ako je znázornené na obrázku 2.
Inkubácia kultivovaných parazitov P. falciparum s inhibítormi proteázy leupeptínom a E-64 viedla k akumulácii nedegradovaného globínu. Leupeptín inhibuje cysteínové a niektoré serínové proteázy, ale E-64 špecificky inhibuje cysteínové proteázy.47,48 Po inkubácii parazitov s inhibítorom aspartátovej proteázy pepstatínom sa globín nehromadil. Niekoľko štúdií ukázalo, že inhibítory cystatínu nielen inhibujú degradáciu globínu, ale tiež inhibujú skoré kroky rozpadu hemoglobínu, ako je denaturácia hemoglobínu, uvoľňovanie hemu z globínu a produkcia hemu .49 Tieto výsledky naznačujú, že v počiatočnom štádiu sú potrebné cysteínové proteázy. Kroky v degradácii hemoglobínu pomocou Plasmodium falciparum. E-64 aj pepstatín synergicky blokujú vývoj P. falciparum. Avšak iba E-64 blokoval hydrolýzu globínu. 48,49 Niekoľko inhibítorov cysteínovej proteázy, ako je fluórmetylketón a vinylsulfón, inhibuje rast P. falciparum a hemoglobin degraNa zvieracom modeli malárie fluórmetylketón inhibuje aktivitu proteázy P. vinckei a lieči 80 % infekcií malárie u myší. Inhibítory proteázy sú preto sľubnými kandidátmi na antimalarické lieky. Následná práca identifikovala biologicky aktívne inhibítory falcipaínu vrátane chalkónu a fenotiazínu, ktoré blokujú metabolizmus a vývoj parazitov.50
Serínové proteázy sa podieľajú na ruptúre schizont a reinvázii erytrocytov počas životného cyklu Plasmodium falciparum. Môže byť blokovaný niekoľkými inhibítormi serínových proteáz a je najlepšou voľbou, pretože nie je dostupný žiadny homológ ľudského enzýmu. Inhibítor proteázy LK3 izolovaný zo Streptomyces sp.degraduje serínovú proteázu malárie.51 Kyselina maslínová je prírodný pentacyklický triterpenoid, ktorý inhibuje dozrievanie parazitov zo štádia kruhu do štádia schizonta, čím ukončuje uvoľňovanie merozoitov a ich inváziu. Séria silnej 2-pyrimidínnitrilovej inhibície falcipainu statíny -2 a falcipaín-3,52 a inhibícia plazmatických proteáz inhibítormi na báze alofenostatínu zabraňujú degradácii hemoglobínu a zabíjajú parazity. K dispozícii je niekoľko blokátorov cysteínových proteáz, vrátane Epoxomicínu, laktacystínu, MG132, WEHI-842, WEHI-916 a WEHI-916 .
Fosfoinozitid lipidkinázy (PIK) sú všadeprítomné enzýmy, ktoré fosforylujú lipidy, aby regulovali proliferáciu, prežitie, prenos a intracelulárnu signalizáciu. Najviac študovanými triedami PIK u 53 parazitov sú fosfoinozitid 3-kináza (PI3K) a fosfatidylinozitol 4-kináza (PI4K-kináza). Inhibícia týchto enzýmov bola identifikovaná ako potenciálny cieľ pre vývoj antimalarických liekov so žiaducimi profilmi aktivity na prevenciu, liečbu a elimináciu malárie.54 UCT943, imidazopyrazín (KAF156) a aminopyridíny sú novou triedou antimalarických zlúčenín, ktoré sa zameriavajú na PI. (4)K a inhibujú intracelulárny vývoj viacerých druhov Plasmodium v každom štádiu infekcie hostiteľa. Preto cielenie (PI3K) a PI(4)K môže otvoriť nové cesty založené na objavovaní cielených liekov na identifikáciu nových antimalarických liekov. KAF156 je v súčasnosti vo fáze II klinických testov.55,56 MMV048 je zlúčenina s dobrou in vivo profylaktickou aktivitou proti P. cynomolgi a potenciálnous liekom blokujúcim prenos. MMV048 v súčasnosti prechádza klinickými skúškami fázy IIa v Etiópii.11
Pre rýchly rast v infikovaných červených krvinkách druhy Plasmodium vyžadujú dostatočné množstvo substrátov na uľahčenie ich prudkého metabolizmu. Parazity teda pripravujú erytrocyty hostiteľa indukciou špecializovaných transportérov, ktoré sa výrazne líšia od transportérov hostiteľských buniek v absorpcii a odstraňovaní metabolitov. Preto transportéry ako nosné proteíny a kanály sú potenciálnymi cieľmi, pretože majú dôležitú úlohu pri transporte metabolitov, elektrolytov a živín.57 Ide o plazmódiový povrchový aniónový kanál (PSAC) a parazitickú vakuolárnu membránu (PVM), ktoré poskytujú kontinuálnu difúznu dráhu pre živiny. do vnútrobunkového parazita.58
PSAC je najsľubnejším cieľom, pretože sa nachádza v rôznych typoch živín (hypoxantín, cysteín, glutamín, glutamát, izoleucín, metionín, prolín, tyrozín, kyselina pantoténová a cholín), aby získal kľúčové úlohy vo vnútrobunkových parazitoch. PSAC nemajú jasnú homológiu známym génom hostiteľského kanála.58,59 Phloridizin, dantrolén, furosemid a niflunomid sú silné blokátory aniónových transportérov. Lieky ako glyburid, meglitinid a tolbutamid inhibujú tok cholínu do červených krviniek infikovaných parazitmi.60,61
Krvná forma Plasmodium falciparum sa pri výrobe energie takmer výlučne spolieha na glykolýzu, bez žiadneho skladovania energie;spolieha sa na konštantný príjem glukózy. Parazit premieňa pyruvát na laktát za vzniku ATP, ktorý je potrebný na replikáciu vo vnútri červených krviniek.62 Glukóza je najprv transportovaná do parazitizovaných erytrocytov kombináciou glukózového transportéra hostiteľskej bunky, GLUT1, v membránu erytrocytov a parazitom indukovanú „novú permeačnú dráhu“.63 Glukóza je transportovaná do parazitov transportérom hexózy Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT má niektoré typické vlastnosti transportéra cukru. GLUT1 je selektívny pre D-glukózu, zatiaľ čo PFHT môže transport D-glukóza a D-fruktóza. Rozdiely v interakciách GLUT1 a PFHT so substrátmi teda naznačujú, že selektívna inhibícia PFHT je sľubným novým cieľom pre vývoj nových antimalarických liekov.64 Derivát O-3-hexózy s dlhým reťazcom (zlúčenina 3361) inhibuje vychytávanie glukózy a fruktózy PFHT, ale neinhibuje transport hexózy hlavnými cicavčími transportérmi glukózy a fruktózy (GLUT1 a 5). Zlúčenina 3361 tiež inhibovala vychytávanie glukózy P. vivax PFHT. V predchádzajúcich štúdiách zlúčenina 3361 zabila P. falciparum v kultúre a znížila reprodukciu P. berghei na myšacích modeloch.65
Rast a vývoj krvnej skupiny plazmódia do značnej miery závisí od anaeróbnej glykolýzy.60 Parazitom infikované červené krvinky absorbujú glukózu 100-krát rýchlejšie ako neinfikované červené krvinky. Parazit metabolizuje glukózu prostredníctvom glykolýzy na laktát, ktorý je exportovaný z parazita cez laktát: mechanizmus H+ symportera do vonkajšieho prostredia.66 Export laktátu a príjem glukózy sú rozhodujúce pre udržanie energetických požiadaviek, vnútrobunkového pH a osmotickej stability parazita.Inhibícia laktátového:H+ symportorového systému je sľubným novým cieľom pre vývoj nových liekov. Niekoľko zlúčenín, ako napríklad MMV007839 a MMV000972, zabíja asexuálne parazity P. falciparum v krvnom štádiu inhibíciou laktátového:H+ transportéra.67
Podobne ako iné typy buniek, aj červené krvinky si udržiavajú nízku vnútornú hladinu Na+. Parazity však zvyšujú priepustnosť membrány erytrocytov a uľahčujú vstup Na+, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie Na+ v cytoplazme erytrocytov na úroveň extracelulárneho média. sa nachádzajú v médiu s vysokým obsahom Na+ a musia vypudiť ióny Na+ zo svojej plazmatickej membrány, aby udržali nízke hladiny Na+ v cytoplazme, aby prežili napriek ich prítomnosti v intracelulárnych miestach. V tomto prípade je prítok Na+ do parazita regulovaný pomocou ATPázy typu P transportér (PfATP4), ktorý pôsobí ako mechanizmus primárnej Na+-efluxnej pumpy parazita, ako je znázornené na obrázku 3.68, inhibuje tento transportér. Povedie to k zvýšeniu množstva Na+ vo vnútri parazita, čo nakoniec povedie k smrti parazit malárie. Niekoľko zlúčenín, vrátane sipagamínu vo fáze 2, (+)-SJ733 vo fáze 1 a KAE609 vo fáze 2, má mechanizmus účinku, ktorý sa zameriava na PfATP4.67,69
Obrázok 3. Navrhovaný mechanizmus parazitom indukovanej PfATP4 a H+-ATPázy V-typu pri smrti infikovaných erytrocytov po inhibícii cipargamínu.
Druhy Plasmodium kontrolujú svoje hladiny Na+ pomocou transportéra ATPázy typu P. Podobnou cestou tiež importuje H+. Na reguláciu zvyšujúcej sa koncentrácie H+ a udržanie intracelulárneho pH 7,3 parazit malárie používa komplementárny transportér ATPázy typu V na vyhnať H+.Vývoj nového lieku je sľubným cieľom.MMV253 inhibuje H+ ATPázu typu V ako mechanizmus účinku výberom mutácií a sekvenovaním celého genómu.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) je proteín aquaglycerolového kanála, ktorý uľahčuje pohyb vody a glycerolu v cicavčích bunkách. AQP3 je indukovaný v ľudských hepatocytoch ako odpoveď na infekciu parazitmi a má dôležitú úlohu pri replikácii parazitov. AQP3 poskytuje prístup ku glycerolu do P .berghei a uľahčuje replikáciu parazita v štádiu asexuálnych erytrocytov.72 Genetická deplécia AQP3 významne potlačila záťaž parazitmi v štádiu pečene P. berghei. Okrem toho liečba inhibítorom AQP3 auphen znížila záťaž parazitmiou P. berghei v hepatocytoch a P. falciparum parazitémia v erytrocytoch, čo naznačuje, že hostiteľské proteíny hrajú rozhodujúcu úlohu v rôznych životných štádiách parazita.73 Najzaujímavejšie je, že narušenie AQP3 u genetických myší nie je smrteľné, čo naznačuje, že hostiteľský proteín má potenciálny nový terapeutický cieľ. pochopenie procesov pečene hostiteľa ovplyvnených infekciou Plasmodium a zdôrazňuje potenciál týchto proces ako budúce antimalariká.71,72
Fosfolipidy hrajú kľúčovú úlohu v životnom cykle intraerytrocytov Plasmodium falciparum, a to ako štrukturálne zložky membrán, tak aj ako regulačné molekuly, ktoré regulujú aktivity rôznych enzýmov. Tieto molekuly sú nevyhnutné pre reprodukciu parazitov vo vnútri červených krviniek. Po invázii erytrocytov hladiny fosfolipidov sa zvyšujú, z ktorých je fosfatidylcholín hlavným lipidom v zložkách ich bunkovej membrány. Parazity syntetizujú fosfatidylcholín de novo pomocou cholínu ako prekurzora. Táto cesta de novo je rozhodujúca pre rast a prežitie parazitov. Inhibuje transport cholínu do parazitov a inhibuje biosyntézu fosfatidylcholínu, čo má za následok smrť parazita.74 Albitiazolium, liek, ktorý vstúpil do II. fázy skúšok, účinkuje predovšetkým tak, že inhibuje transport cholínu do parazita.Albitiazolium sa hromadí až 1000-krát v Plasmodiu a inhibuje rast parazitov bez recidívy.Je účinný pri drsných Za zmienku stojí, že jediná injekcia vytvrdila vysokú púrovne arasitemie.75,76
Fosfocholín cytidyltransferáza je rýchlosť obmedzujúci krok v de novo biosyntéze fosfatidylcholínu.77 Dvojkvartérna amóniová zlúčenina G25 a dikačná zlúčenina T3 inhibujú syntézu fosfatidylcholínu u parazitov. G25 je 1000-krát menej toxický pre cicavčie bunkové línie. zlúčeniny pri objavovaní a vývoji antimalarických liekov.78,79
Kľúčovým krokom v šírení druhov Plasmodium v ľudských hostiteľoch je rozsiahle a rýchle delenie DNA parazita, ktoré závisí od dostupnosti esenciálnych metabolitov, ako sú pyrimidíny. V Plasmodium hrajú pyrimidínové nukleotidy rozhodujúcu úlohu pri syntéze DNA, fosfolipidov a glykoproteíny.Syntéza nukleotidov prebieha dvoma hlavnými cestami: záchrannou cestou a cestou de novo.Dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH) je dôležitý enzým, ktorý katalyzuje oxidáciu dihydroorotátu na orotát, krok obmedzujúci rýchlosť v de novo syntéze pyrimidínu. Preto DHODH predstavuje potenciálne sľubný cieľ pre vývoj antimalarických liekov.80 Ľudské bunky získavajú pyrimidíny záchranou už vytvorených pyrimidínov alebo de novo syntézou. Ak je de novo biosyntetická dráha inhibovaná, bunka sa bude spoliehať na záchrannú dráhu a bunka nezomrie. Avšak inhibícia de novo biosyntézy pyrimidínu u parazitov vedie k smrti týchto buniek, pretožeParazit malárie nemá pyrimidínovú záchrannú dráhu, čo spôsobuje, že parazit je náchylný na inhibíciu DHODH.81 DSM190 a DSM265 sú selektívne inhibítory parazita enzýmu DHODH, ktorý je v súčasnosti vo fáze 2 klinických skúšok. P218 je inhibítor DHODH účinný proti všetkým pyrimetamínom rezistentné kmene momentálne vo fáze 1. KAF156 (Ganaplacid) je momentálne vo fáze 2b klinickej štúdie s fenylfluorenolom.82
Izoprenoidy sú potrebné na posttranslačnú lipidovú modifikáciu proteínov a nepohlavnú replikáciu Plasmodium falciparum. Izoprenoidy sa syntetizujú z päťuhlíkového prekurzora izopentyldifosfátu (IPP) alebo jeho izoméru, dimetylalyldifosfátu (DMAPP), jednou z dvoch nezávislých ciest. Mevalonát dráha a dráha 2C-metyl-D-erytritol-4-fosfátu (MEP). Vo väčšine mikroorganizmov sa tieto dve dráhy navzájom vylučujú. Baktérie a Plasmodium falciparum sú úplne závislé od dráhy MEP, kým ľudia nie. Preto enzýmy v Dráha MEP sa skúma ako potenciálne nové terapeutické ciele. Plazmodium falciparum 1-deoxy-xylulóza-5-fosfát reduktoizomeráza (pfDxr) katalyzuje krok obmedzujúci rýchlosť v dráhe MEP, vďaka čomu je tento parazitický enzým sľubným cieľom pre vývoj nových antimalarických liekov .83,84 Inhibítory PfDXR inhibujú Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum rastie a je netoxické pre ľudské bunky. PfDXR je potenciálnym novým cieľom vvývoj antimalarických liekov.83 Fosmidomycín, MMV019313 a MMV008138 inhibujú DOXP reduktoizomerázu, kľúčový enzým dráhy DOXP, ktorý u ľudí chýba. Pretože inhibícia prenylácie proteínu v Plasmodiu narúša rast asexuálnych parazitov, ide o potenciálny antimalarický cieľ.85
Prenylované proteíny hrajú rozhodujúcu úlohu v rôznych bunkových procesoch vrátane prenosu vezikúl, prenosu signálu, regulácie replikácie DNA a bunkového delenia. Táto posttranslačná modifikácia uľahčuje väzbu intracelulárnych proteínov na membrány a uľahčuje interakcie proteín-proteín. Farnesyltransferáza katalyzuje prenos farnezylovej skupiny, 15-uhlíkovej izoprenoidovej lipidovej jednotky, z farnezylpyrofosfátu na C-koniec proteínov obsahujúcich motív CaaX.Farnesyltransferáza je sľubným novým cieľom pre vývoj antimalarických liekov, pretože jej inhibícia zabíja parazita.86
Predtým vývoj rezistencie voči parazitom inhibítorom farnezyltransferázy BMS-388,891 tetrahydrochinolínom ukázal mutácie v proteíne peptidovej domény viažucej substrát. Pri selekcii ďalšieho tetrahydrochinolínu s BMS-339,941 bola nájdená mutácia vo väzbovom vrecku farnezylpyrofosfátu .V inej štúdii sa našli mutácie v beta podjednotke farnezyltransferázy kmeňa P. falciparum rezistentného na MMV019066. Modelové štúdie ukázali, že mutácia skresľuje kľúčové miesto interakcie malej molekuly s aktívnym miestom farnezylácie, čo vedie k rezistencii na liek .87
Jedným zo sľubných cieľov vývoja nových liekov je blokovať ribozóm P. falciparum, ako aj ďalšie časti translačného aparátu zodpovedného za syntézu proteínov. Druhy Plasmodium majú tri genómy: jadro, mitochondrie a akroplasty (zo zvyškových chloroplastov). Všetky genómy vyžadujú na fungovanie translačný mechanizmus. Inhibítory syntézy proteínov majú významný klinický úspech ako účinné antibiotiká. Doxycyklín, klindamycín a azitromycín majú antimalarické terapeutické využitie, pretože inhibujú ribozómy v mitochondriách a aplastoplastoch parazita, čím znefunkčnia tieto organely.88 Je zaujímavé, že Ribozóm P. falciparum zaberá evolučný stred medzi prokaryotmi a eukaryotmi, čím sa výrazne odlišuje od ľudského ribozómu a poskytuje tak dôležitý sľubný nový cieľ. Elongačný faktor 2 (pfEF2) Plasmodium falciparum je zložkou ribozómu, ktorý katalyzuje translokáciu závislú od GTP ribozómov pozdĺž neporiadkuenger RNA a je nevyhnutný pre syntézu proteínov v eukaryotoch. PfEF2 bol izolovaný ako nový cieľ pre vývoj antimalarických liekov.87,89
Inhibícia syntézy proteínov Objavte sordarín, prírodný produkt, ktorý selektívne blokuje syntézu hubových proteínov inhibíciou kvasinkového eukaryotického elongačného faktora 2. Podobne M5717 (predtým DDD107498), selektívny inhibítor PfEF2 interagujúceho s ribozómom 80S, je v súčasnosti vo fáze 1 štúdie potvrdzujúce potenciál PfEF2 ako účinného cieľa pre antimalariká.88,90
Hlavnými znakmi ťažkej malárie sú sekvestrácia erytrocytov infikovaných parazitmi, zápal a blokáda mikrovaskulatúry. Plasmodium falciparum používa heparan sulfát, pretože sa pripája k endotelu a iným krvným bunkám, čo spôsobuje obštrukciu prietoku krvi. Inhibícia týchto abnormálnych buniek a patogénov -liekové interakcie obnovuje zablokovaný prietok krvi a ovplyvňuje rast parazitov.91
Niekoľko štúdií ukázalo, že sevuparín, antiadhézny polysacharid vyrobený z heparínu, má účinky eliminujúce antitrombín. Sevuparín inhibuje inváziu merozoitov do erytrocytov, väzbu infikovaných erytrocytov na neinfikované a infikované erytrocyty a väzbu na vaskulárne endotelové bunky. k N-koncovej extracelulárnej štruktúre viažucej heparansulfát membránového proteínu 1 erytrocytov Plasmodium falciparum, doméne 1α podobnej Duffymu väzbe (DBL1α), a považuje sa za dôležitý faktor pri sekvestrácii infikovaných erytrocytov.92,93 Niektoré tabuľky 2 sumarizujú klinické skúšky v rôznych štádiách.
Čas odoslania: 24. marca 2022