Cilj Oceniti neželene dogodke (AE), povezane s fosfomicinom, ter farmakokinetiko in spremembe ravni natrija pri novorojenčkih s klinično sepso.
Med marcem 2018 in februarjem 2019 je 120 novorojenčkov, starih ≤28 dni, prejelo antibiotike standardne oskrbe (SOC) za sepso: ampicilin in gentamicin.
Intervencija Polovici udeležencev smo naključno dodelili dodatno intravensko dajanje fosfomicina, ki mu je sledil peroralni fosfomicin v odmerku 100 mg/kg dvakrat na dan 7 dni (SOC-F) in spremljali 28 dni.
Rezultati 61 in 59 dojenčkov, starih od 0 do 23 dni, so bili dodeljeni SOC-F oziroma SOC. Ni dokazov, da bi fosfomicin vplival na serumnatrijali gastrointestinalnih stranskih učinkih. V obdobjih opazovanja 1560 in 1565 dni dojenčkov smo opazili 50 neželenih učinkov pri 25 udeležencih SOC-F oziroma pri 34 udeležencih SOC (2,2 proti 3,2 dogodka/100 dni dojenčkov; razlika v stopnji -0,95 dogodkov/100 dojenčkov ) dan (95 % CI -2,1 do 0,20)). Štirje udeleženci SOC-F in trije udeleženci SOC so umrli. Od 238 farmakokinetičnih vzorcev je modeliranje pokazalo, da je večina otrok potrebovala odmerek 150 mg/kg intravensko dvakrat na dan, da bi dosegli farmakodinamične cilje, in za novorojenčke, stare <7 dni ali težke <1500 g na dan. Odmerek smo dvakrat zmanjšali na 100 mg/kg.
Zaključki in pomen Fosfomicin ima potencial kot cenovno ugodna možnost zdravljenja neonatalne sepse s preprostim režimom odmerjanja. Njegovo varnost je treba nadalje proučiti pri večji skupini hospitaliziranih novorojenčkov, vključno z zelo nedonošenčki ali kritično bolnimi bolniki. Zatiranje odpornosti je mogoče doseči le proti najbolj občutljivim organizmom, zato je priporočljiva uporaba fosfomicina v kombinaciji z drugim antibakterijskim sredstvom.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod licenco Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), ki drugim omogoča kopiranje, nadaljnjo distribucijo, remiksiranje, preoblikovanje in izdelavo tega dela za kakršen koli namen, pod pogojem, da je pravilno citirano Originalno delo je podana povezava do licence in navedba, ali so bile opravljene spremembe. Glejte: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Protimikrobna odpornost ogroža preživetje novorojenčkov in obstaja nujna potreba po dostopnih novih možnostih zdravljenja.
Pri intravenskem dajanju fosfomicina je veliko obremenitev z natrijem, peroralni pripravki fosfomicina pa vsebujejo velike količine fruktoze, vendar so podatki o varnosti pri novorojenčkih omejeni.
Priporočila za intravensko odmerjanje fosfomicina za otroke in novorojenčke se razlikujejo in ni objavljenih peroralnih režimov odmerjanja.
Intravenski in peroralni fosfomicin v odmerku 100 mg/kg dvakrat na dan ni imel učinka na serumnatrijali stranskih učinkov na prebavila.
Večina otrok bo morda potrebovala intravensko dajanje fosfomicina 150 mg/kg dvakrat na dan za doseganje ciljev učinkovitosti, za novorojenčke, stare manj kot 7 dni ali težke <1500 g, pa intravensko dajanje fosfomicina 100 mg/kg dvakrat na dan.
Fosfomicin se lahko kombinira z drugimi protimikrobnimi zdravili za zdravljenje neonatalne sepse brez uporabe karbapenemov v primeru povečane protimikrobne odpornosti.
Protimikrobna rezistenca (AMR) nesorazmerno prizadene populacije v državah z nizkimi in srednjimi dohodki (LMIC). Zmanjšanje umrljivosti novorojenčkov je bilo nižje kot pri starejših otrocih, saj je vsaj četrtina neonatalnih smrti posledica okužbe.1 AMR to breme še poslabša, s patogeni, odpornimi na več zdravil (MDR), ki predstavljajo približno 30 % smrti zaradi neonatalne sepse po vsem svetu.2
WHO priporoča ampicilin,penicilinali kloksacilin (če obstaja sum na okužbo s S. aureus) plus gentamicin (prva linija) in cefalosporini tretje generacije (druga linija) za empirično zdravljenje neonatalne sepse.3 Skupaj z beta-laktamazo razširjenega spektra (ESBL) in karbapenemaza, se pogosto poroča, da so 4 klinični izolati neobčutljivi na to shemo.5 Zadrževanje karbapenemov je pomembno za nadzor MDR, 6 pa se zagovarja ponovna uvedba tradicionalnih antibiotikov za odpravo pomanjkanja novih cenovno dostopnih antibiotikov.7
Fosfomicin je nelastniški derivat fosfonske kisline, ki ga je WHO označila za "bistvenega".8 Fosfomicin je baktericiden9 in kaže aktivnost proti gram-pozitivnim in gram-negativnim bakterijam, vključno z meticilin odpornim Staphylococcus aureus, enteresoBLcoccus-resistent proizvajalci in lahko prodrejo v biofilm.10 Fosfomicin je in vitro pokazal sinergijo z aminoglikozidi in karbapenemi 11 12 in se običajno uporablja pri odraslih z MDR okužbami sečil.13
Trenutno obstajajo nasprotujoča si priporočila za odmerjanje intravenskega fosfomicina pri pediatriji, ki segajo od 100 do 400 mg/kg/dan, brez objavljenega peroralnega režima odmerjanja. Štiri študije novorojenčkov so ocenile razpolovni čas izločanja 2,4-7 ur po intravenskem dajanju 25-50 mg/kg.14 15 Vezava na beljakovine je bila minimalna, največje koncentracije pa so bile skladne s podatki za odrasle.16 17 Šteje se, da so baktericidni učinki povezani bodisi s časom nad minimalno zaviralno koncentracijo (MIC) 16 bodisi s površino pod krivuljo (AUC): razmerje MIC.18 19
Skupno 84 poročil o primerih novorojenčkov, ki so prejemali intravenski fosfomicin 120-200 mg/kg/dan, je pokazalo, da so ga dobro prenašali.20-24 Zdi se, da je toksičnost manjša pri odraslih in starejših otrocih.25 Vendar pa parenteralni fosfomicin vsebuje 14,4 mmol/ 330 mg natrija na gram – potencialna varnostna zaskrbljenost za novorojenčke, katerih reabsorpcija natrija je obratno sorazmerna z gestacijsko starostjo (GA).26 Poleg tega peroralni fosfomicin vsebuje visoko obremenitev s fruktozo (~1600 mg/kg/dan), kar lahko povzroči prebavila. stranskih učinkov in vpliva na ravnotežje tekočin.27 28
Želeli smo oceniti farmakokinetiko (PK) in spremembe ravni natrija pri novorojenčkih s klinično sepso, pa tudi neželene dogodke (AE), povezane z intravenskim dajanjem po peroralnem fosfomicinu.
Izvedli smo odprto randomizirano kontrolirano preskušanje, v katerem so primerjali antibiotike standardne oskrbe (SOC) samo s SOC plus IV, ki mu je sledil peroralni fosfomicin pri novorojenčkih s klinično sepso v okrožni bolnišnici Kilifi (KCH), Kenija.
Vsi novorojenčki, sprejeti v KCH, so bili pregledani. Merila za vključitev so bila: starost ≤28 dni, telesna teža >1500 g, nosečnost >34 tednov in merila za intravenske antibiotike v smernicah WHO3 in Kenije29. Če je potreben CPR, hipoksično-ishemična encefalopatija 3. stopnje, 30 natrij ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, zlatenica, ki zahteva izmenjavo transfuzije, alergija ali kontraindikacija za fosfomicin, specifična indikacija druge skupine antibiotikov, novorojenček je bil izključen iz druge bolnišnice ali ne v okrožju Kilifi (slika 1 ).
Preizkusite diagram poteka. To izvirno sliko je za ta rokopis ustvaril CWO. CPR, kardiopulmonalno oživljanje;HIE, hipoksično-ishemična encefalopatija;IV, intravensko;SOC, standard oskrbe;SOC-F, standard oskrbe plus fosfomicin.*Vzroki vključujejo mater (46) ali hudo bolezen (6) po carskem rezu, odpust iz bolnišnice (3), odpust po priporočilu (3), opustitev matere (1) in sodelovanje pri druga študija (1).† En udeleženec SOC-F je umrl po zaključku spremljanja (106. dan).
Udeleženci so bili vpisani v 4 urah po prvem odmerku antibiotikov SOC do septembra 2018, ko so spremembe protokola to podaljšale na 24 ur, da so vključevale sprejeme čez noč.
Udeležencem je bilo dodeljeno (1:1) nadaljevati jemanje samo antibiotikov SOC ali prejemati SOC plus (do) 7 dni fosfomicina (SOC-F) z uporabo razporeda randomizacije z naključno velikostjo blokov (dodatna slika S1 na spletu). Prikrito z zaporedno oštevilčene neprozorne zapečatene ovojnice.
V skladu s smernicami WHO in kenijskimi pediatričnimi smernicami SOC vključujejo ampicilin ali kloksacilin (če obstaja sum na stafilokokno okužbo) plus gentamicin kot antibiotike prve izbire ali cefalosporine tretje generacije (npr. ceftriakson) kot antibiotike druge izbire.3 29 Udeležencev, randomiziranih v SOC -F je prejemal tudi intravensko fosfomicin vsaj 48 ur, preklopil na peroralno, ko je bila primerna hrana tolerirana, da bi domnevala zadostno absorpcijo peroralnega zdravila. Fosfomicin (intravensko ali peroralno) so dajali 7 dni ali do odpusta, kar se zgodi prej.Fomicyt 40 mg/ml raztopina fosfomicina natrija za intravensko infuzijo (Infectopharm, Nemčija) in Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomicin kalcijeve suspenzije za peroralno uporabo (Laboratorios ERN, Španija) dvakrat na dan s 100 mg/kg/odmerkom.
Udeležence so spremljali 28 dni. Vsi udeleženci so bili oskrbovani v isti zelo odvisni enoti za uravnavanje spremljanja AE. Popolna krvna slika in biokemija (vključno z natrijem) sta bili opravljeni ob sprejemu, 2. in 7. dan in ponovljeni, če je bilo klinično indicirano. so kodirani v skladu z MedDRA V.22.0. Resnost je bila razvrščena v skladu z DAIDS V.2.1. Neželene učinke so spremljali do kliničnega izginotja ali so bili v času zdravljenja ocenjeni kot kronični in stabilni. »Pričakovani« neželeni učinki so bili vnaprej opredeljeni kot tisti, ki se pričakujejo, da bodo pogosti pri tej populaciji, vključno z morebitnim poslabšanjem ob rojstvu (protokol v dodatni datoteki 1 na spletu).
Po prvem IV in prvem peroralnem fosfomicinu so bili bolniki, dodeljeni SOC-F, randomizirani na enega zgodnjega (5, 30 ali 60 minut) in enega poznega (2, 4 ali 8 ur) vzorca PK. Zbran je bil nesistematični peti vzorec za udeležence, ki so bili še vedno hospitalizirani 7. dan. Vzorci oportunistične cerebrospinalne tekočine (CSF) so bili odvzeti iz klinično indicirane lumbalne punkcije (LP). Obdelava vzorca in meritve fosfomicina so opisane v dodatni datoteki 2 na spletu.
Pregledali smo podatke o sprejemu med letoma 2015 in 2016 in izračunali, da je bila povprečna vsebnost natrija pri 1785 novorojenčkih s telesno maso >1500 g 139 mmol/L (SD 7,6, razpon 106-198). Brez 132 novorojenčkov s serumom natrija >150 mmol/L merila za izključitev), preostalih 1653 novorojenčkov je imelo povprečno vsebnost natrija 137 mmol/L (SD 5,2). Velikost vzorca 45 na skupino je bila nato izračunana, da bi zagotovili, da je razlika 5 mmol/L v natriju v plazmi 2. dan določeno z močjo >85 % na podlagi lokalnih predhodnih podatkov o porazdelitvi natrija.
Za PK je velikost vzorca 45 zagotovila >85 % moči za oceno parametrov PK za očistek, volumen porazdelitve in biološko uporabnost, pri čemer je 95 % CI ocenjenih z uporabo simulacij z natančnostjo ≥ 20 %. V ta namen je bil uporabljen model razpolaganja za odrasle. je bil uporabljen, skaliranje starosti in velikosti novorojenčkom, dodajanje absorpcije prvega reda in domnevne biološke uporabnosti.31 Da bi omogočili manjkajoče vzorce, smo želeli zaposliti 60 novorojenčkov na skupino.
Razlike v izhodiščnih parametrih smo testirali z uporabo χ2 testa, Studentovega t-testa ali Wilcoxonovega testa vsote ranga. Razlike v 2. in 7. dnevu natrija, kalija, kreatinina in alanin aminotransferaze smo testirali z analizo kovariance, prilagojene za izhodiščne vrednosti. Za neželene učinke, resne neželene dogodke (SAE) in neželene učinke zdravil smo uporabili STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Teksas, ZDA).
Ocene parametrov PK na podlagi modela so bile izvedene v NONMEM V.7.4.32 z uporabo pogojnih ocen prvega reda z interakcijami, vse podrobnosti razvoja PK modela in simulacije so na voljo drugje.32
Spremljanje na kraju samem je izvajal DNDi/GARDP, nadzor pa je zagotovila neodvisna komisija za varnost in spremljanje podatkov.
Med 19. marcem 2018 in 6. februarjem 2019 je bilo vpisanih 120 novorojenčkov (61 SOC-F, 59 SOC) (slika 1), od tega jih je bilo 42 (35 %) vpisanih pred revizijo protokola.Skupina. Mediana (IQR) starost, teža in GA so bili 1 dan (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) oziroma 39 tednov (38-40). Izhodiščne značilnosti in laboratorijski parametri so predstavljeni v tabeli 1 in spletna dodatna tabela S1.
Bakteriemijo so odkrili pri dveh novorojenčkih (dodatna tabela S2 na spletu). 2 od 55 novorojenčkov, ki so prejeli LP, je imelo laboratorijsko potrjen meningitis (bakteremija Streptococcus agalactiae z levkociti v cerebrospinalni tekočini ≥20 celic/µL (SOC-F) pozitiven test Streptococcus agalactiae proti streptokokni tekočini). in levkociti CSF ≥ 20 celic/µL (SOC)).
En novorojenček SOC-F je napačno prejel samo protimikrobna zdravila SOC in je bil izključen iz PK analize. Dva SOC-F in en SOC Neonatal sta umaknila soglasje – vključno s podatki pred odvzemom. Vsi razen dveh udeležencev SOC (kloksacilin plus gentamicin (n=1 ) in ceftriakson (n=1)) sta ob sprejemu prejela ampicilin in gentamicin. Spletna dodatna tabela S3 prikazuje kombinacije antibiotikov, uporabljenih pri udeležencih, ki so ob sprejemu ali po spremembi zdravljenja prejemali antibiotike, ki niso ampicilin plus gentamicin. Deset udeležencev SOC-F je bilo spremenjenih na terapijo druge izbire zaradi kliničnega poslabšanja ali meningitisa, od katerih jih je bilo pet pred četrtim vzorcem PK (dopolnilna tabela S3 na spletu). Na splošno je 60 udeležencev prejelo vsaj en intravenski odmerek fosfomicina, 58 pa vsaj en peroralni odmerek.
Šest (štirje SOC-F, dva SOC) je umrlo v bolnišnici (slika 1). En udeleženec SOC je umrl 3 dni po odpustu (22. dan). En udeleženec SOC-F je zamudil nadaljnje spremljanje in je bilo pozneje ugotovljeno, da je umrl na dan 106 (izven študijskega spremljanja);podatki so bili vključeni do 28. dneva. Trije dojenčki SOC-F so bili izgubljeni zaradi spremljanja. Skupno število dojenčkov/dnevov opazovanja za SOC-F in SOC je bilo 1560 oziroma 1565, od tega je bilo 422 in 314 hospitaliziranih.
Drugi dan je bila povprečna (SD) vrednost natrija v plazmi za udeležence SOC-F 137 mmol/L (4,6) proti 136 mmol/L (3,7) za udeležence SOC;povprečna razlika +0,7 mmol/L (95 % IZ) -1,0 do +2,4). 7. dan so bile povprečne (SD) vrednosti natrija 136 mmol/L (4,2) in 139 mmol/L (3,3);povprečna razlika -2,9 mmol/L (95 % CI -7,5 do +1,8) (tabela 2).
Drugi dan so bile povprečne (SD) koncentracije kalija v SOC-F nekoliko nižje kot pri dojenčkih SOC-F: 3,5 mmol/L (0,7) proti 3,9 mmol/L (0,7), razlika -0,4 mmol/L (95 % IZ -0,7 do -0,1). Ni bilo dokazov, da bi se drugi laboratorijski parametri med obema skupinama razlikovali (tabela 2).
Opazili smo 35 neželenih učinkov pri 25 udeležencih SOC-F in 50 neželenih učinkov pri 34 udeležencih SOC;2,2 dogodka/100 dni dojenčkov oziroma 3,2 dogodka/100 dni dojenčkov: IRR 0,7 (95 % IZ 0,4 do 1,1), IRD -0,9 dogodkov/100 dni dojenčkov (95 % IZ -2,1 do +0,2, p=0,11).
Dvanajst SAE se je pojavilo pri 11 udeležencih SOC-F in 14 SAE pri 12 udeležencih SOC (SOC 0,8 dogodkov/100 dni dojenčkov proti 1,0 dogodkov/100 dni dojenčkov; IRR 0,8 (95 % CI 0,4 do 1,8), IRD -0,2 dogodki inf/10 dni (95 % IZ -0,9 do +0,5, p=0,59). Hipoglikemija je bila najpogostejši AE (5 SOC-F in 6 SOC); 3 od 4 v vsaki skupini 3 SOC-F in 4 udeleženci SOC so imeli zmerno ali hudo trombocitopenija in so bili 28. dan dobro brez transfuzij trombocitov. 13 udeležencev SOC-F in 13 udeležencev SOC je imelo AE, razvrščeno kot "pričakovano" (dopolnilna tabela S5 na spletu). 3 udeleženci SOC so bili ponovno sprejeti (pljučnica (n=2) in febrilna bolezen neznanega izvora (n=1)) Vsi so bili živi odpuščeni domov. En udeleženec SOC-F je imel blag perinealni izpuščaj, drugi udeleženec SOC-F pa je imel 13 dni po odpustu zmerno drisko; oba sta izginila brez posledic. Po izključitvi umrljivosti, petdeset Neželeni učinki so izginili, 27 pa je bilo odpravljenih brez sprememb ali razrešenih posledic (spletna dodatna tabela S6). Noben neželeni neželeni učinek ni bil povezan s študijskim zdravilom.
Vsaj en intravenski vzorec PK je bil zbran od 60 udeležencev. Petinpetdeset udeležencev je zagotovilo celotne štiri sklope vzorcev, 5 udeležencev pa delne vzorce. Šest udeležencev je imelo vzorce zbranih 7. dan. Skupno 238 vzorcev plazme (119 za IV in Analiziranih je bilo 119 za peroralni fosfomicin) in 15 vzorcev cerebrospinalne tekočine. Noben vzorec ni imel ravni fosfomicina pod mejo kvantifikacije.32
Razvoj populacijskega PK modela in rezultati simulacije so podrobno opisani drugje.32 Na kratko, dvodelni model PK z dodatnim predelkom za cerebrospinalno tekočino je zagotovil dobro prileganje podatkom, z zračnostjo in prostornino v stabilnem stanju za tipične udeležence (telesna teža ( WT) 2805 g, postnatalna starost (PNA) 1 dan, postmenstrualna starost (PMA) 40 tednov) je bila 0,14 L/uro (0,05 L/uro/kg) oziroma 1,07 L (0,38 L/kg). Poleg fiksnega alometrična rast in pričakovano zorenje PMA na podlagi ledvične funkcije31, PNA je povezan s povečanim očistkom v prvem tednu po porodu. Modelna ocena peroralne biološke uporabnosti je bila 0,48 (95 % IZ 0,35 do 0,78) in razmerje cerebrospinalna tekočina/plazma je bilo 0,32 (95 % IZ 0,27 do 0,41).
Spletna dodatna slika S2 ponazarja simulirane profile koncentracije in časa v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. Sliki 2 in 3 prikazujeta verjetnost AUC doseganja cilja (PTA) za študijsko populacijo (telesna teža >1500 g): pragovi MIC za bakteriostazo, 1-log ubijanje in zaviranje odpornosti z uporabo pragov MIC pri manjših novorojenčkih.podatki za sklepanje. Glede na hitro povečanje očistka v prvem tednu življenja so bile simulacije dodatno stratificirane s PNA (dodatna tabela S7 na spletu).
Verjetnostni cilji, doseženi z intravenskim fosfomicinom.Neonatalne subpopulacije.Skupina 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dni (n=4391), Skupina 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dni (n=2798), Skupina 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dni (n=1534), skupina 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dni (n=1277). Skupini 1 in 2 sta bili bolniki, podobni tistim, ki so izpolnjevali naša merila za vključitev. Skupini 3 in 4 predstavljajo ekstrapolacije na neraziskane nedonošenčke v naši populaciji. To izvirno številko je ustvaril ZK za ta rokopis. BID, dvakrat na dan;IV, intravenska injekcija;MIC, najmanjša zaviralna koncentracija;PNA, poporodna starost;WT, teža.
Verjetnostni cilj, dosežen s peroralnimi odmerki fosfomicina. Neonatalne subpopulacije. Skupina 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dni (n=4391), skupina 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dni (n=2798), Skupina 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dni (n=1534), skupina 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dni (n=1277). Skupini 1 in 2 sta bili bolniki, podobni tistim, ki so izpolnjevali naša merila za vključitev. Skupine 3 in 4 predstavljata ekstrapolacijo nedonošenčkov z uporabo zunanjih podatkov, ki niso bili raziskani v naši populaciji. To izvirno številko je ustvaril ZK za ta rokopis. BID, dvakrat na dan;MIC, najmanjša zaviralna koncentracija;PNA, poporodna starost;PO, ustno;WT, teža.
Pri organizmih z MIC > 0,5 mg/L zaviranje odpornosti ni bilo dosledno doseženo z nobenim od navideznih režimov odmerjanja (sliki 2 in 3). Za 100 mg/kg iv dvakrat na dan je bila bakteriostaza dosežena z MIC 32 mg/L 100 % PTA v vseh štirih lažnih plasteh (slika 2). V zvezi z 1-log ubijanjem je bil za skupine 1 in 3 s PNA ≤7 dni PTA 0,84 in 0,96 s 100 mg/kg iv dvakrat na dan in MIC je bil 32 mg/L, vendar je imela skupina nižji PTA, 0,19 in 0,60 za 2 oziroma 4 PNA > 7 dni. Pri 150 in 200 mg/kg dvakrat na dan intravensko je bil PTA 1 log 0,64 in 0,90 za skupino 2 in 0,91 oziroma 0,98 za skupino 4.
Vrednosti PTA za skupine 2 in 4 pri 100 mg/kg peroralno dvakrat na dan so bile 0,85 oziroma 0,96 (slika 3), vrednosti PTA za skupine 1-4 pa 0,15, 0,004, 0,41 in 0,05 pri 32 mg/L.Ubijte 1-log pod MIC.
Zagotovili smo dokaze o fosfomicinu pri 100 mg/kg/odmerku dvakrat na dan pri dojenčkih brez znakov motenj natrija v plazmi (intravenozno) ali osmotske driske (oralno) v primerjavi s SOC. Naš primarni varnostni cilj, odkrivanje razlike v ravneh natrija v plazmi med dve skupini zdravljenja na 2. dan je bila dovolj močna. Čeprav je bila velikost našega vzorca premajhna, da bi lahko določili razlike med skupinami pri drugih varnostnih dogodkih, so bili vsi novorojenčki natančno spremljani in poročani dogodki pomagajo zagotoviti dokaze, ki podpirajo morebitno uporabo fosfomicina pri tem občutljiva populacija z alternativno empirično terapijo za sepso. Vendar pa bo potrditev teh rezultatov pri večjih in hujših kohortah pomembna.
Želeli smo zaposliti novorojenčke, stare ≤28 dni, in nismo selektivno vključevali suma na zgodnjo sepso. Vendar pa je bilo 86 % novorojenčkov hospitaliziranih v prvem tednu življenja, kar potrjuje visoko breme zgodnje neonatalne obolevnosti, o katerem poročajo v podobnih LMIC.33 -36 Patogene, ki povzročajo zgodnjo in poznejšo sepso (vključno z opaženimi ESBL E. coli in Klebsiella pneumoniae) za empirična protimikrobna zdravila,37–39, je mogoče pridobiti v porodništvu. saj lahko zdravljenje prve izbire izboljša rezultate in prepreči uporabo karbapenema.
Kot pri mnogih protimikrobnih zdravilih je 40 PNA ključna kovariata, ki opisuje očistek fosfomicina. Ta učinek, za razliko od GA in telesne teže, predstavlja hitro zorenje glomerularne filtracije po rojstvu. Lokalno ima 90 % invazivnih Enterobacteriaceae MIC fosfomicina ≤32 µg /mL15, baktericidna aktivnost pa lahko zahteva >100 mg/kg/odmerek intravensko pri novorojenčkih >7 dni (slika 2). Za ciljno vrednost 32 µg/mL, če je PNA >7 dni, se priporoča 150 mg/kg dvakrat na dan za intravensko zdravljenje. Če je potreben prehod na peroralni fosfomicin, se lahko odmerek izbere na podlagi neonatalnega WT, PMA, PNA in verjetnega MIC patogena, ko se stabilizira, vendar je treba upoštevati biološko uporabnost, ki je navedena tukaj. Potrebne so študije za nadaljnjo oceno varnost in učinkovitost tega višjega odmerka, ki ga priporoča naš model PK.
Čas objave: 16. marec 2022