Javascript je trenutno onemogočen v vašem brskalniku. Nekatere funkcije tega spletnega mesta ne bodo delovale, če je javascript onemogočen.
Registrirajte se s svojimi posebnimi podatki in določenim zdravilom, ki vas zanima, in podatke, ki jih posredujete, bomo uskladili s članki v naši obsežni bazi podatkov in vam takoj po e-pošti poslali kopijo PDF.
Tafere Mulaw Belete Oddelek za farmakologijo, Fakulteta za medicino in zdravstvene vede, Univerza Gondar, Gondar, Etiopija Korespondenca: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-pošta [email protected] Povzetek: Malarija je velik svetovni zdravstveni problem, ki vsako leto povzroča znatno smrtnost zaradi Rabija .Možnosti zdravljenja so redke in močno ogrožene zaradi pojava odpornih sevov parazitov, ki predstavljajo pomembno oviro za nadzor malarije. Za preprečevanje morebitnih izrednih razmer na področju javnega zdravja, nova zdravila proti malariji z enkratnim odmerkom, širokim terapevtskim potencialom in novimi mehanizmi delovanja so nujno potrebni.Razvoj protimalaričnih zdravil lahko sledi različnim pristopom, ki segajo od modifikacije obstoječih zdravil do oblikovanja novih zdravil, ki ciljajo na nove cilje. Sodobni napredek v biologiji parazitov in razpoložljivost različnih genomskih tehnologij zagotavljata široko paleto novih ciljev za razvoj novih terapevtikov.Več obetavnih ciljevV zadnjih letih so se odkrili ukrepi za intervencijo z zdravili. Zato se ta pregled osredotoča na najnovejše znanstvene in tehnološke dosežke pri odkrivanju in razvoju novih antimalarijskih zdravil. Najbolj zanimivi protimalarični ciljni proteini, ki so bili doslej preučeni, vključujejo proteaze, protein kinaze, plazmodijev sladkor zaviralci transporterja, zaviralci akvaporina 3, zaviralci transporta holina, zaviralci dihidroorotat dehidrogenaze, zaviralci biosinteze pentadiena, zaviralci farneziltransferaze in encimi, ki sodelujejo pri presnovi lipidov in replikaciji DNA. Ta pregled povzema nove molekularne cilje za razvoj antimalaričnih zdravil in njihove besede: zaviralci odpornosti na zdravila. , nove tarče, zdravila proti malariji, način delovanja, parazit malarije
Malarija je uničujoča parazitska nalezljiva bolezen, zlasti v podsaharski Afriki, delih Azije in Južne Amerike. Kljub številnim prizadevanjem je danes eden vodilnih vzrokov obolevnosti in umrljivosti predvsem nosečnic in otrok. Po podatkih Svetovnega zdravja Po poročilu Organizacije (WHO) iz leta 2018 je bilo po vsem svetu 228 milijonov primerov malarije in 405.000 smrti. Skoraj polovica svetovnega prebivalstva je izpostavljena tveganju za malarijo, pri čemer se večina primerov (93 %) in smrti (94 %) zgodi v Afriki. 125 milijonov nosečnic je vsako leto ogroženih z malarijo, 272.000 otrok, mlajših od 5 let, pa umre zaradi malarije.1 Malarija je tudi vzrok revščine in velika ovira za gospodarski razvoj, predvsem v Afriki.2 Pet identificiranih vrst Plasmodium, ki povzroča malarijo pri ljudeh, so P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria in P. falciparum. Od teh je Plasmodium falciparum najbolj smrtonosna in razširjena vrsta plazmodija.3
Ker ni učinkovitega cepiva, ostaja terapevtska uporaba antimalaričnih zdravil edini način za obvladovanje in preprečevanje bolezni malarije. Več študij je pokazalo, da je učinkovitost večine antimalaričnih zdravil ogrožena zaradi nujnih primerov pri Plasmodium spp.4, odpornem na zdravila. so poročali pri skoraj vseh razpoložljivih antimalaričnih zdravilih, kar je okrepilo razvoj novih antimalarijskih zdravil proti obstoječim potrjenim tarčam in iskanje Gametofitska stopnja prenosa lahko deluje tudi na aseksualno proliferacijo znotraj eritrocitov, zlasti pri odpornih vrstah parazitov.6 Več encimov, ion kanali, transporterji, medsebojno delujoče molekule Invazija rdečih krvnih celic (RBC) in molekule, odgovorne za parazitski oksidativni stres, presnovo lipidov in razgradnjo hemoglobina, so ključni za razvoj novih antimalarijskih zdravil proti hitro mutirajoči malariji. Obetajo nove tarče za protozoe.7
Potencial novih antimalaričnih zdravil se ocenjuje na podlagi več zahtev: nov način delovanja, brez navzkrižne odpornosti na sedanja zdravila proti malariji, zdravljenje z enim odmerkom, učinkovitost tako proti aseksualnemu krvnemu stadiju kot gametocitom, ki so odgovorni za prenos. antimalarična zdravila bi morala biti učinkovita pri preprečevanju okužbe (kemoprotektivi) in čiščenju jeter od hipnotikov P. vivax (sredstva proti relapsu).8
Tradicionalno odkrivanje zdravil sledi številnim pristopom za identifikacijo novega zdravila proti malariji za boj proti malariji. To so optimizacija trenutnih shem in formulacij zdravil, spreminjanje obstoječih antimalaričnih zdravil, presejanje naravnih izdelkov, izolacija učinkovin za odpravo odpornosti, uporaba kombiniranih pristopov kemoterapije in razvoj zdravil. za druge namene.8,9
Poleg tradicionalnih metod odkrivanja zdravil, ki se uporabljajo za identifikacijo novih antimalarijskih zdravil, se je izkazalo, da je poznavanje biologije in genoma celic Plasmodium močno orodje za odkrivanje mehanizmov odpornosti na zdravila in ima potencial za oblikovanje zdravil z visoko antimalarično in antimalarično aktivnostjo.Velik potencial za nova zdravila. Boj proti potencialu prekinitve prenosa malarije enkrat za vselej.10 Genetski pregled Plasmodium falciparum je identificiral 2680 genov, pomembnih za nespolno rast v krvni fazi, s čimer je identificiral ključne celične procese, ki so kritični za razvoj novih zdravil.10,11 Novo zdravila bi morala: (i) obravnavati odpornost na zdravila, (ii) delovati hitro, (iii) biti varna, zlasti pri otrocih in nosečnicah, in (iv) zdraviti malarijo v enkratnem odmerku.12 Izziv je najti zdravilo, ki obravnava vse te značilnosti. Namen tega pregleda je podati predstavo o novih ciljih za zdravljenje parazitov malarije, ki jih preučuje več podjetij, tako da se bralci lahko seznanijo s prejšnjim delom.
Trenutno večina antimalaričnih zdravil cilja na aseksualno fazo okužbe z malarijo, ki povzroča simptomatsko bolezen. Prederitrocitna (jetra) faza ostaja neprivlačna, ker se ne pojavijo klinični simptomi. Antimalarična zdravila kažejo znatno fazno selektivnost (glej sliko 1). Zdravljenje malarije temelji na naravni proizvodi, polsintetične in sintetične spojine, ki so se razvile od štiridesetih let prejšnjega stoletja.13 Obstoječa zdravila proti malariji spadajo v tri široke kategorije: kinolinski derivati, antifolati in derivati artemisinina. Še ni bilo odkrito ali izdelano nobeno zdravilo, ki bi lahko izkoreninilo vse vrste parazitov malarije. Da bi bili učinkoviti proti okužbi z malarijo, se kombinacije zdravil pogosto dajejo hkrati. Kinolin je najpogosteje uporabljeno antimalarično zdravilo za zdravljenje malarije. Kinin, alkaloid, izoliran iz lubja drevesa cinchona, je bil prvo uporabljeno zdravilo proti malariji za zdravljenje bolezni v 17. stoletju. Od sredine 1800-ih do 1940-ih je quidevet je bilo standardno zdravljenje malarije.14 Poleg toksičnosti je pojav sevov P. falciparum, odpornih na zdravila, omejil terapevtsko uporabo kinina. Vendar se kinin še vedno uporablja za zdravljenje hude malarije, najpogosteje v kombinaciji z drugo zdravilo za skrajšanje časa zdravljenja in zmanjšanje stranskih učinkov.15,16
Slika 1 Življenjski cikel plazmodija pri človeku. Faze in oblike parazitov, pri katerih delujejo različne vrste antimalaričnih zdravil.
Leta 1925 so nemški raziskovalci odkrili prvo sintetično zdravilo proti malariji, pamaquin, s spreminjanjem metilenskega modrega. Pamaquin ima omejeno učinkovitost in toksičnost in ga ni mogoče uporabiti za zdravljenje malarije. Vendar pamaquin zagotavlja svinčene spojine za razvoj boljših zdravil proti malariji. Mepacrine (kinakrin) je še en derivat metilen modrega, uporabljen za zdravljenje malarije med drugo svetovno vojno.17
Klorokin je bil razvit med drugo svetovno vojno za zdravljenje malarije. Klorokin je zdravilo izbire za zdravljenje malarije zaradi svoje učinkovitosti, varnosti in nizke cene. Toda njegova neracionalna uporaba je kmalu privedla do pojava na klorokin odporne vrste P. falciparum. 18 Primaquine se uporablja terapevtsko za zdravljenje recidivnega Plasmodium vivax, ki ga povzroča hipnoza. Primaquine je močan gameticidni učinek proti Plasmodium falciparum. Primaquine povzroča hemolitično anemijo pri bolnikih z glukozo-6-fosfat dehidrogenazo (G6PD) zaradi pomanjkanja novega anticerbaza. -P.Dnevna dejavnost.19
Sintetizirani so bili novi derivati kinolina, kar je imelo za posledico nova zdravila, kot sta piperakin in amodiakin. Po pojavu odpornosti na klorokin je amodiakin, s fenilom substituiran analog klorokina, pokazal odlično učinkovitost proti sevom, odpornim na klorokin, falciparumonarrnium. osnovno antimalarično zdravilo, razvito na Kitajskem leta 1970. Učinkovito je proti sevom P. falciparum, P. vivax, P. malaria in P. ovale, odpornim na zdravila. Pironadrin je zdaj na voljo kot ACT z artesunatom, ki je pokazal odlično učinkovitost proti vsem paraziti malarije.21 Meflokin je bil razvit sredi osemdesetih let prejšnjega stoletja in je trenutno priporočljiv za kemopreprečevanje malarije, ki jo povzročajo vse vrste, vključno s sevi, odpornimi na klorokin. Vendar je njegova uporaba povezana z nekaterimi stranskimi učinki in odpornostjo na zdravila.22 Zdravila, pridobljena iz kinolina delujejo predvsem na krvni stadij parazita, nekatera zdravila proti malariji pa delujejo na jetrni stadij. Ta zdravila zavirajo tako, da tvorijo kompl.ex s hemom v vakuolah hrane zajedavca. Zato je polimerizacija hema blokirana. Posledično se hem, ki se sprosti med razgradnjo hemoglobina, kopiči na toksične ravni, ki parazita ubije s strupenimi odpadki. triindvajset
Antifolati so antimalarična zdravila, ki zavirajo sintezo folne kisline, ki je bistvenega pomena za sintezo nukleotidov in aminokislin. Antifolati blokirajo delitev jedra plazmodijskih vrst med shizontsko fazo v eritrocitih in hepatocitih. Sulfadoksin ima podobno strukturo kot para-aminobenzo kislina (PABA), sestavina folne kisline. Zavirajo sintezo dihidrofolata z zaviranjem dihidrofolat sintaze, ključnega encima v biosintezi nukleinske kisline. štiriindvajset
Pirimetamin in proguanil sta shizontni antimalarični zdravili, ki delujeta na aseksualno obliko vrste Plasmodium. Ti zdravili zavirajo encim dihidrofolat reduktazo (DHFR), ki zavira redukcijo dihidrofolata v tetrahidrofolat, ki je bistvenega pomena za biosintezo aminokislin in aminokislin. Proguanil je predzdravilo, ki se presnavlja v ciklični gvanidin. Proguanil je bilo prvo antifolatno zdravilo, uporabljeno pri zdravljenju malarije. Razlog je v tem, da uniči rdeče krvne celice, preden jih parazit napade med njihovim vstopom v krvni obtok. Proguanil je tudi varen zdravilo. Pirimetamin se uporablja predvsem z drugimi hitrodelujočimi zdravili. Vendar se je njegova uporaba zmanjšala zaradi odpornosti na zdravila.24,25
Atovaquone je prvo odobreno zdravilo proti malariji, ki cilja na mitohondrije parazita Plasmodium. Atovaquone zavira transport elektronov tako, da deluje kot analog ubikinona, da blokira del citokroma b kompleksa citokroma bc1. V kombinaciji s proguanilom je atovaquone varen in učinkovit za nosečnice. in otroci. Atovaquone je učinkovit proti spolnemu stadiju parazita gostitelja in komarja. Tako zavira prenos malarije s komarjev na ljudi. Fiksna kombinacija s progvanilom je bila razvita pod trgovskim imenom Malarone.24,26
Artemisinin je bil ekstrahiran iz Artemisia annua leta 1972. Artemisinin in njegovi derivati, vključno z artemeter, dihidroartemisinin, artemether in artesunate, imajo širok spekter delovanja. Artemisinin zavira vse stopnje parazitov v rdečih krvnih celicah, zlasti v zgodnjih fazah njihovega razvoja. Prav tako zavira prenos gametocitov od ljudi do komarjev.27 Artemisinin in njegovi derivati so učinkoviti proti sevom, odpornim na klorokin in meflokin. So varni, učinkoviti in hitro delujoči krvni šizonti proti vsem vrstam Plasmodium. Vendar artemisinin ni odstranil jetrne latence parazita.Ta zdravila imajo kratko razpolovno dobo in slabo biološko uporabnost, kar vodi do odpornosti na zdravila, zaradi česar so neučinkovita kot monoterapija. Zato se derivati artemisinina priporočajo v kombinaciji z drugimi antimalaričnimi zdravili.28
Antimalarični učinek artemisinina je lahko posledica tvorbe prostih radikalov, ki so posledica cepitve artemisininov endoperoksidnih mostov v mehurčkih za hrano zajedavcev, s čimer zavirajo parazitsko kalcijevo ATPazo in proteasom.29,30 Artemether se uporablja kot monoterapija. Hitra peroralna absorpcija. podvoji, če ga zaužijemo v prisotnosti hrane. Ko pride v sistemski obtok, se artemeter hidrolizira v dihidroartemizinin v črevesju in jetrih.
Artesunate je polsintetični derivat zaradi hitrega antimalarnega učinka, pomanjkanja pomembne odpornosti na zdravila in večje topnosti v vodi. Priporoča se kot zdravilo prve izbire za hudo malarijo.31
Tetraciklini in makrolidi so počasi delujoča zdravila proti malariji, ki se uporabljajo kot dodatna terapija kininu pri malariji falciparum. Doksiciklin se uporablja tudi za kemoprofilakso na območjih z visoko odpornostjo.32 Trenutna strategija, ki se uporablja za boj proti odpornosti proti malariji, je terapevtska uporaba kombinacij zdravil. strategija je bila v preteklosti uporabljena z uporabo fiksnih kombinacij. WHO priporoča kombinirano zdravljenje na osnovi artemisinina (ACT) kot zdravljenje prve izbire za nezapleteno malarijo falciparum. Razlog je v tem, da kombinacija zdravil zmanjša odpornost na zdravila in neželene učinke.33
ACT vsebuje močno artemisininsko komponento, ki hitro odstrani parazite, in zdravilo z dolgotrajnim delovanjem, ki odstranjuje preostale parazite in zmanjšuje odpornost na artemisinin. ACT, ki jih priporoča SZO, so artesunat/amodiakin, artemeter/benzfluorenol, artesunat/meflokin, artesunat/pirolidinmis. piperakin, artesunat/sulfadoksin/pirimetamin, artemeter/piperakin in artemisinin/piperakin/primakin.Klorokin plus primakin ostaja zdravilo prve izbire za izkoreninjenje Plasmodium vivax.Kinin + tetraciklin ima resno stransko stopnjo učinkov in je kontraindiciran pri otrocih in nosečnicah34.
Meflokin, atovaquon/proguanil ali doksiciklin so priporočljivi v shemah kemoprevencije za potnike iz neendemičnih v endemska območja.35 Zagovarja se občasno preventivno zdravljenje v skupinah z visokim tveganjem, vključno s sulfadoksinom/pirimetaminom med nosečnostjo in amodiaquinom/sulfadoksinom kot sezonskim pirimetaminom. .36 Halofantrin zaradi svoje kardiotoksičnosti ni primeren za terapevtsko uporabo. Dapson, mepalilin, amodiakin in sulfonamidi so bili umaknjeni iz terapevtske uporabe zaradi njihovih stranskih učinkov.36,37 Nekatera dobro znana antimalarična zdravila in njihovi stranski učinki so navedeni v tabeli. 1.
Trenutno razpoložljiva zdravila proti malariji temeljijo na razlikah v glavnih presnovnih poteh med vrstami Plasmodium in njihovimi gostitelji. Glavne presnovne poti parazita, vključno z razstrupljanjem hema, sintezo maščobnih kislin, sintezo nukleinskih kislin, sintezo maščobnih kislin in oksidativnim stresom, so nekatere od novih mesta za načrtovanje zdravil.38,39 Čeprav se večina antimalarijskih zdravil uporablja že več let, je njihova uporaba trenutno omejena zaradi odpornosti na zdravila. Po literaturi ni bilo najdenih nobenih antimalarijskih zdravil, ki bi zavirala znane tarče zdravil.7,40 V V nasprotju s tem je večina antimalaričnih zdravil odkrita v modelnih študijah na živalih in vivo ali in vitro. Zato ostaja način delovanja večine antimalarijskih zdravil negotov. Poleg tega mehanizmi odpornosti na večino antimalaričnih zdravil niso jasni.39
Za nadzor malarije so potrebne usklajene strategije, kot so zatiranje vektorjev, učinkovita in varna zdravila proti malariji ter učinkovita cepiva. Glede na visoko umrljivost in obolevnost zaradi malarije, nujna stanja in širjenje odpornosti na zdravila, neučinkovitost obstoječih antimalaričnih zdravil proti neeritrocitnim in spolnim stadijem , identifikacijo novih antimalaričnih zdravil z razumevanjem osnovnih presnovnih poti malarije.Zdravila proti malariji so ključnega pomena.paraziti. Za dosego tega cilja bi se morale raziskave zdravil usmeriti na nove, potrjene cilje za izolacijo novih svinčevih spojin.39,41
Obstaja več razlogov za potrebo po identifikaciji novih metabolnih ciljev. Prvič, z izjemo zdravil, pridobljenih iz atovakona in artemisinina, večina antimalaričnih zdravil ni kemično raznolikih, kar lahko vodi do navzkrižne odpornosti. Drugič, zaradi široke palete zdravil domnevne kemoterapevtske tarče, mnoge še niso potrjene. Če je potrjena, lahko povzroči nekatere spojine, ki so učinkovite in varne. Identifikacija novih tarč zdravil in načrtovanje novih spojin, ki delujejo na nove tarče, se danes široko uporabljajo po vsem svetu za težave, ki izhajajo iz pojava odpornosti na obstoječa zdravila.40,41 Zato je bila študija novih ciljnih protein-specifičnih inhibitorjev plazmodija uporabljena za identifikacijo tarč zdravil. Od razkritja genoma P. falciparum je bilo več novih tarč za zdravilo pojavile so se intervencije. Ta potencialna zdravila proti malariji so usmerjena na biosintezo ključnih metabolitov, membranski transport in signalne sisteme ter procese razgradnje hemoglobina.40,42
Plazmodijeva proteaza je povsod prisoten katalitični in regulativni encim, ki igra ključno vlogo pri preživetju protozojskih parazitov in bolezni, ki jih povzročajo. Katalizira hidrolizo peptidnih vezi.43 Vloge proteaz pri patogenezi bolezni malarije vključujejo prodiranje v celice/imunsko tkivo, izogibanje, aktivacija vnetja, invazija eritrocitov, razgradnja hemoglobina in drugih beljakovin, avtofagija in razvoj parazitov.44
Proteaze malarije (glutaminska asparaginska kislina, cistein, kovina, serin in treonin) so obetavne terapevtske tarče, ker motnja gena malarijske proteaze zavira razgradnjo hemoglobina in parazitske eritrocite.razvoj.45
Za razgradnjo eritrocitov in kasnejšo invazijo merozoitov so potrebne malarijske proteaze. Sintetični peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) zavira cisteinsko proteazo Plasmodium falciparum schizont Pf 68. Ta zavira razvoj parazitov in trocizita. kaže, da imajo proteaze ključno vlogo pri parazitski invaziji rdečih krvnih celic. Zato so proteaze obetavna tarča za razvoj antimalaričnih zdravil.46
V živilskih vakuolah Plasmodium falciparum je bilo izoliranih več asparaginskih proteaz (plazemske proteaze I, II, III, IV) in cisteinskih proteaz (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), ki se uporabljajo za razgradnjo hemoglobina, kot je prikazano na sliki 2.
Inkubacija gojenih parazitov P. falciparum z zaviralcema proteaz leupeptin in E-64 je povzročila kopičenje nerazgrajenega globina. Leupeptin zavira cistein in nekatere serinske proteaze, vendar E-64 specifično zavira cisteinske proteaze.47,48 Po inkubaciji parazitov z zaviralcem aspartatne proteaze pepstatinom se globin ni kopičil. Več študij je pokazalo, da zaviralci cistatina ne zavirajo le razgradnje globina, ampak tudi zavirajo zgodnje korake razgradnje hemoglobina, kot so denaturacija hemoglobina, sproščanje hema iz globina in proizvodnja hema .49 Ti rezultati kažejo, da so za začetno fazo potrebne cisteinske proteaze. Koraki pri razgradnji hemoglobina s Plasmodium falciparum. Tako E-64 kot pepstatin sinergistično blokirata razvoj P. falciparum. Vendar je samo E-64 blokiral hidrolizo globina. 48,49 Številni zaviralci cisteinske proteaze, kot sta fluorometil keton in vinil sulfon, zavirajo rast P. falciparum in razgradnjo hemoglobinaV živalskem modelu malarije fluorometil keton zavira aktivnost proteaze P. vinckei in zdravi 80 % okužb z malarijo pri miših. Zato so zaviralci proteaz obetavni kandidati za zdravila proti malariji. Naknadno delo je odkrilo biološko aktivne zaviralce falcipaina, vključno s halkonom in halkonom in ki blokirajo presnovo in razvoj parazitov.50
Serinske proteaze sodelujejo pri rupturi shizonta in ponovni invaziji eritrocitov med življenjskim ciklom Plasmodium falciparum. Lahko se blokira z več zaviralci serinske proteaze in je najboljša izbira, saj ni na voljo nobenega človeškega encimskega homologa. Zaviralec proteaze LK3, izoliran iz Streptomyces sp.razgrajuje serinsko proteazo malarije.51 Maslinska kislina je naravni pentaciklični triterpenoid, ki zavira zorenje parazitov iz stopnje obroča v stopnjo shizonta, s čimer se prekine sproščanje merozoitov in njihova invazija. Serija močnih 2-pirimidin nitrilnih inhibicij falcipaina -2 in falcipain-3,52 statini ter zaviranje plazemskih proteaz z zaviralci na osnovi alofenostatina preprečujejo razgradnjo hemoglobina in ubijajo parazite. Na voljo je več blokatorjev cisteinske proteaze, vključno z epoksicinom, laktacistinom, MG132, WEHInchymo162 in WEHInWE-84. .
Fosfoinozitidne lipidne kinaze (PIK) so vseprisotni encimi, ki fosforilirajo lipide za uravnavanje proliferacije, preživetja, trgovine in znotrajceličnega signaliziranja. Najbolj razširjena razreda PIK pri 53 parazitih sta fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K) in-lifokinaza 4K (PI3K) Inhibicija teh encimov je bila opredeljena kot potencialna tarča za razvoj antimalarijskih zdravil z zaželenimi profili aktivnosti za preprečevanje, zdravljenje in odpravo malarije.54 UCT943, imidazopirazin (KAF156) in aminopiridini so nov razred protimalarijskih spojin, ki ciljajo na PI. (4)K in zavirajo znotrajcelični razvoj več vrst Plasmodium na vsaki stopnji okužbe gostitelja. Zato lahko ciljanje (PI3K) in PI(4)K odpreta nove poti, ki temeljijo na ciljnem odkrivanju zdravil za identifikacijo novih antimalaričnih zdravil.KAF156 je trenutno v kliničnih preskušanjih faze II.55,56 MMV048 je spojina z dobrim profilaktičnim delovanjem in vivo proti P. cynomolgi in potencialnimje zdravilo, ki blokira prenos. MMV048 je trenutno v fazi kliničnih preskušanj faze IIa v Etiopiji.11
Za hitro rast okuženih rdečih krvnih celic vrste Plasmodium potrebujejo zadostne količine substratov, da olajšajo njihovo močno presnovo. Tako paraziti pripravijo gostiteljske eritrocite tako, da inducirajo specializirane prenašalce, ki se bistveno razlikujejo od prenašalcev gostiteljske celice pri prevzemu in odstranjevanju metabolitov. nosilne beljakovine in kanali so potencialne tarče zaradi svoje pomembne vloge pri transportu metabolitov, elektrolitov in hranil.57 To sta plazmodijev površinski anionski kanal (PSAC) in parazitska vakuolna membrana (PVM), ki zagotavljata neprekinjeno difuzijsko pot za hranila. v znotrajcelični parazit.58
PSAC je najbolj obetavna tarča, ker ga najdemo v različnih vrstah hranil (hipoksantin, cistein, glutamin, glutamat, izolevcin, metionin, prolin, tirozin, pantotenska kislina in holin) za pridobitev ključne vloge pri znotrajceličnih parazitih. PSAC nima jasne homologije na znane gene gostiteljskih kanalov.58,59 Floridizin, dantrolen, furosemid in niflunomid so močni zaviralci anionskih transporterjev. Zdravila, kot so gliburid, meglitinid in tolbutamid, zavirajo dotok holina v rdeče krvne celice, okužene s paraziti.60,61
Krvna oblika Plasmodium falciparum je skoraj v celoti odvisna od glikolize za proizvodnjo energije, brez shranjevanja energije;odvisen je od stalnega vnosa glukoze. Parazit pretvori piruvat v laktat, da proizvede ATP, ki je potreben za razmnoževanje v rdečih krvnih celicah.62 Glukoza se najprej transportira v parazitirane eritrocite s kombinacijo transporterja glukoze gostiteljske celice, GLUT1, v membrano eritrocitov in parazitsko povzročeno 'novo permeacijsko pot'.63 Glukozo v parazite prenaša heksozni transporter Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT ima nekaj tipičnih značilnosti prenašalca sladkorja. GLUT1 je selektiven za D-glukozo, medtem ko lahko PFHT prenaša D-glukoza in D-fruktoza. Tako razlike v interakcijah GLUT1 in PFHT s substrati kažejo, da je selektivna inhibicija PFHT obetavna nova tarča za razvoj novih antimalaričnih zdravil.64 Dolgoverižni derivat O-3-heksoze (spojina 3361) zavira privzem glukoze in fruktoze s PFHT, vendar ne zavira transporta heksoze z glavnimi prenašalci glukoze in fruktoze pri sesalcih (GLUT1 in 5). Spojina 3361 je tudi zaviral privzem glukoze s P. vivax PFHT. V prejšnjih študijah je spojina 3361 ubila P. falciparum v kulturi in zmanjšala razmnoževanje P. berghei pri mišjih modelih.65
Krvna skupina plazmodija je za rast in razvoj v veliki meri odvisna od anaerobne glikolize.60 Rdeče krvne celice, okužene s paraziti, absorbirajo glukozo 100-krat hitreje kot neokužene rdeče krvne celice. Parazit presnavlja glukozo z glikolizo v laktat, ki se iz parazita izvaža prek laktata: mehanizem H+ symporter v zunanje okolje.66 Izvoz laktata in privzem glukoze sta ključnega pomena za vzdrževanje energetskih potreb, znotrajceličnega pH in osmotske stabilnosti parazitov.Inhibicija sistema laktat:H+ symporter je obetavna nova tarča za razvoj novih zdravil.Več spojin, kot sta MMV007839 in MMV000972, ubija aseksualne parazite P. falciparum v krvnem stadiju z zaviranjem transporterja laktat:H+.67
Tako kot druge vrste celic, rdeče krvne celice ohranjajo nizko notranjo raven Na+. Vendar pa paraziti povečajo prepustnost membrane eritrocitov in olajšajo vstop Na+, kar vodi do povečanja koncentracije Na+ v citoplazmi eritrocitov na raven zunajceličnega medija. Tako paraziti znajdejo v medijih z visoko vsebnostjo Na+ in morajo izločiti ione Na+ iz svoje plazemske membrane, da ohranijo nizko citoplazmatsko raven Na+, da lahko preživijo kljub njihovi prisotnosti na intracelularnih mestih. V tem primeru se dotok Na+ do parazita uravnava z uporabo ATPaze tipa P. transporter (PfATP4), ki deluje kot primarni mehanizem črpalke za odtok Na+ zajedavca, kot je prikazano na sliki 3.68, inhibira ta transporter. To bo povzročilo povečanje količine Na+ v parazitu, kar bo sčasoma povzročilo smrt parazit malarije. Več spojin, vključno s sipagaminom v fazi 2, (+)-SJ733 v fazi 1 in KAE609 v fazi 2, ima mehanizem delovanja, ki cilja na PfATP4.67,69
Slika 3. Predlagani mehanizem parazitsko inducirane PfATP4 in H+-ATPaze tipa V pri smrti okuženih eritrocitov po inhibiciji cipargamina.
Vrste plazmodija nadzorujejo svojo raven Na+ z uporabo transporterja ATPaze P. Prav tako uvaža H+ po podobni poti. Za uravnavanje naraščajoče koncentracije H+ in vzdrževanje znotrajceličnega pH 7,3 parazit malarije uporablja komplementarni prenašalec ATPaze tipa V za izgon H+. Razvijanje novega zdravila je obetaven cilj. MMV253 zavira H+ ATPazo tipa V kot njen mehanizem delovanja s selekcijo mutacij in sekvenciranjem celotnega genoma.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) je protein kanalov akvaglicerola, ki olajša gibanje vode in glicerola v celicah sesalcev. AQP3 se inducira v človeških hepatocitih kot odziv na okužbo s paraziti in ima pomembno vlogo pri razmnoževanju parazitov. AQP3 zagotavlja dostop do glicerola v P berghei in olajša razmnoževanje parazita v fazi aseksualnih eritrocitov.72 Genetsko izčrpavanje AQP3 je znatno zmanjšalo obremenitev s paraziti v jetrni fazi P. berghei. Poleg tega je zdravljenje z zaviralcem AQP3 auphen zmanjšalo breme parazitemije P. berghei pri P. berghei falciparum parazitemija v eritrocitih, kar kaže, da imajo gostiteljske beljakovine ključno vlogo v različnih življenjskih obdobjih parazita.73 Najbolj zanimivo je, da motnja AQP3 pri genetskih miših ni smrtonosna, kar kaže, da ima gostiteljski protein potencialno novo terapevtsko tarčo. To delo povečuje naše razumevanje procesov gostiteljskih jeter, na katere vpliva okužba s plazmodijem, in poudarja potencial teh procese kot prihodnja zdravila proti malariji.71,72
Fosfolipidi igrajo ključno vlogo v življenjskem ciklu znotraj eritrocitov Plasmodium falciparum, tako kot strukturne komponente membran in kot regulativne molekule, ki uravnavajo aktivnosti različnih encimov. Te molekule so bistvene za razmnoževanje parazitov v rdečih krvnih celicah. Po invaziji eritrocitov se Raven fosfolipidov se poveča, od tega je fosfatidilholin glavni lipid v komponentah njihovih celičnih membran. Paraziti sintetizirajo fosfatidilholin de novo z uporabo holina kot predhodnika. kar ima za posledico smrt parazita.74 Albitiazolij, zdravilo, ki je prešlo v preskušanje faze II, deluje predvsem tako, da zavira transport holina v parazita. Albitiazolij se kopiči do 1000-krat v plazmodiju in zavira rast parazitov brez ponovitve. Učinkovit je pri hudih stanja. Predvsem je ena sama injekcija ozdravila visoko pravni arasitemije.75,76
Fosfoholin citidiltransferaza je stopnja, ki omejuje hitrost de novo biosinteze fosfatidilholina.77 Dikvaternarna amonijeva spojina G25 in dikacijska spojina T3 zavirata sintezo fosfatidilholina pri zajedavcih. G25 je 1000-krat manj toksična za celično zdravilo. spojine pri odkrivanju in razvoju zdravil proti malariji.78,79
Ključni korak pri širjenju vrste Plasmodium v človeških gostiteljih je obsežna in hitra delitev parazitske DNK, ki je odvisna od razpoložljivosti esencialnih presnovkov, kot so pirimidini. V Plasmodium imajo pirimidinski nukleotidi ključno vlogo pri sintezi DNK, fosfolipidov in glikoproteini. Sinteza nukleotidov poteka po dveh glavnih poteh: poti reševanja in poti de novo. Dihidroorotat dehidrogenaza (DHODH) je pomemben encim, ki katalizira oksidacijo dihidroorotata v orotat, korak, ki omejuje hitrost pri de novo sintezi pirimidina. predstavlja potencialno obetaven cilj za razvoj antimalaričnih zdravil.80 Človeške celice pridobivajo pirimidine z reševanjem že oblikovanih pirimidinov ali z de novo sintezo. Če je de novo biosintetična pot inhibirana, se bo celica zanašala na reševalno pot in celica ne bo umrla. Vendar pa zaviranje de novo biosinteze pirimidina pri parazitih povzroči smrt teh celic, kerparazit malarije nima pirimidinske reševalne poti, zaradi česar je parazit ranljiv za inhibicijo z DHODH.81 DSM190 in DSM265 sta selektivna zaviralca parazitskega encima DHODH, ki je trenutno v fazi 2 kliničnih preskušanj. P218 je zaviralec DHODH, učinkovit proti vsem pirimetaminom. odporni sevi, ki so trenutno v fazi 1.KAF156 (Ganaplacide) je trenutno v kliničnem preskušanju faze 2b s fenilfluorenolom.82
Izoprenoidi so potrebni za posttranslacijsko modifikacijo lipidov beljakovin in aseksualno replikacijo Plasmodium falciparum. Izoprenoidi se sintetizirajo iz petogljičnega prekurzorja izopentil difosfata (IPP) ali njegovega izomera, dimetilalil difosfata (DMAPP), po eni od dveh neodvisnih poti. pot in pot 2C-metil-D-eritritol 4-fosfata (MEP). Pri večini mikroorganizmov se ti dve poti medsebojno izključujeta. Bakterije in Plasmodium falciparum sta popolnoma odvisni od poti MEP, medtem ko ljudje niso. Zato so encimi v Pot MEP se raziskuje kot potencialne nove terapevtske tarče. Plasmodium falciparum 1-deoksi-ksiluloza-5-fosfat reduktoizomeraza (pfDxr) katalizira korak, ki omejuje hitrost na poti MEP, zaradi česar je ta parazitski encim obetavna tarča za razvoj novih zdravil proti mamilu. .83,84 Zaviralci PfDXR zavirajo Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum raste in ni strupen za človeške celice. PfDXR je potencialna nova tarča vrazvoj antimalaričnih zdravil.83 Fosmidomicin, MMV019313 in MMV008138 zavirajo reduktoizomerazo DOXP, ključni encim poti DOXP, ki je pri ljudeh ni. Ker zaviranje prenilacije beljakovin v plazmodiju moti rast parazitov, je ta potencialna tarča zajedavcev58.
Prenilirani proteini igrajo ključno vlogo v različnih celičnih procesih, vključno s prometom veziklov, prenosom signala, regulacijo podvajanja DNK in delitvijo celic. Ta posttranslacijska modifikacija olajša vezavo znotrajceličnih beljakovin na membrane in olajša interakcije med beljakovinami in beljakovinami. prenos farnezilne skupine, 15-ogljične izoprenoidne lipidne enote, s farnezil pirofosfata na C-terminus proteinov, ki vsebujejo motiv CaaX. Farneziltransferaza je obetavna nova tarča za razvoj antimalaričnih zdravil, ker njena inhibicija ubije parazita.86
Prej je razvoj odpornosti proti parazitom zaviralca farneziltransferaze BMS-388,891 tetrahidrokinolina pokazal mutacije v proteinu domene, ki veže peptidni substrat. Pri izboru drugega tetrahidrokinolina z BMS-339,941 je bila ugotovljena mutacija v popyrophoffockeyl farnezkezil .V drugi študiji so odkrili mutacije v podenoti farneziltransferaze beta MMV019066 odpornega seva P. falciparum. Študije modeliranja so pokazale, da mutacija izkrivlja ključno interakcijsko mesto majhne molekule z aktivnim mestom farnezilacije, kar povzroči odpornost na zdravila .87
Eden od obetavnih ciljev za razvoj novih zdravil je blokiranje ribosoma P. falciparum, pa tudi drugih delov prevajalskega stroja, odgovornega za sintezo beljakovin. Vrste plazmodija imajo tri genome: jedro, mitohondrije in akroplaste (iz preostalih kloroplastov). Vsi genomi za delovanje potrebujejo prevajalske stroje. Zaviralci sinteze beljakovin imajo pomemben klinični uspeh kot učinkoviti antibiotiki. Doksiciklin, klindamicin in azitromicin imajo antimalarično terapevtsko uporabnost, ker zavirajo ribosome v parazitskih mitohondrijih in aplastoplastih, zaradi česar so te organele zanimivo nedelujoče,88. Ribosom P. falciparum zavzema evolucijsko sredino med prokarioti in evkarionti, ki ga izrazito razlikuje od človeškega ribosoma in tako zagotavlja pomembno obetavno novo tarčo. Faktor raztezka 2 (pfEF2) plazmodium falciparum je komponenta ribosoma, ki katalizira translokacijo, odvisno od GTP ribosomov v nereduenger RNA in je bistvenega pomena za sintezo beljakovin pri evkariontih. PfEF2 je bil izoliran kot nova tarča za razvoj antimalaričnih zdravil.87,89
Zaviranje sinteze beljakovin Vzemite odkritje sordarina, naravnega produkta, ki selektivno blokira sintezo glivičnih beljakovin z zaviranjem evkariontskega elongacijskega faktorja 2. Podobno je M5717 (prej DDD107498), selektivni zaviralec 80S P ribosoma, trenutno v interakciji. 1 študija, ki potrjuje potencial PfEF2 kot učinkovito tarčo za antimalarična zdravila.88,90
Glavne značilnosti hude malarije so sekvestracija eritrocitov, okuženih s paraziti, vnetje in blokada mikrovaskulature. Plasmodium falciparum uporablja heparan sulfat, saj se veže na endotelij in druge krvne celice, kar povzroča oviro pretoka krvi. Zaviranje teh nenormalnih celic in patogena -interakcije z zdravili obnovijo blokiran pretok krvi in vplivajo na rast parazitov.91
Več študij je pokazalo, da ima sevuparin, polisaharid proti adheziji, izdelan iz heparina, učinke, ki izločajo antitrombin. Sevuparin zavira invazijo merozoitov v eritrocite, vezavo okuženih eritrocitov na neokužene in okužene eritrocite ter vezavo na vaskularne endoparinske celice in več žilnih celic. na N-terminalno zunajcelično strukturo, ki veže heparan sulfat, membranskega proteina 1 eritrocita Plasmodium falciparum, domene 1α, ki je podobna Duffyju (DBL1α), in naj bi bil pomemben dejavnik pri sekvestriranju okuženih eritrocitov.92,93 Nekaj preglednice 2 povzema kliničnih preskušanj v različnih fazah.
Čas objave: 24. marec 2022