Циљ Процена нежељених догађаја (АЕ) повезаних са фосфомицином и фармакокинетике и промена нивоа натријума код новорођенчади са клиничком сепсом.
Између марта 2018. и фебруара 2019., 120 новорођенчади старости ≤28 дана примило је антибиотике стандардне неге (СОЦ) за сепсу: ампицилин и гентамицин.
Интервенција Насумично смо доделили половини учесника да примају додатни интравенски фосфомицин, а затим орални фосфомицин у дози од 100 мг/кг два пута дневно током 7 дана (СОЦ-Ф) и праћени током 28 дана.
Резултати 61 и 59 новорођенчади узраста 0-23 дана додељени су СОЦ-Ф и СОЦ, респективно. Нема доказа да фосфомицин утиче на серумнатријумили гастроинтестиналне нуспојаве. Током периода посматрања од 1560 и 1565 дана одојчади, приметили смо 50 АЕ код 25 учесника СОЦ-Ф и 34 учесника СОЦ, респективно (2,2 наспрам 3,2 догађаја/100 дана одојчади; разлика у стопи -0,95 догађаја/100 беба ) дан (95% ЦИ -2,1 до 0,20)). Четири учесника СОЦ-Ф и три СОЦ су умрла. Од 238 фармакокинетичких узорака, моделирање је показало да је већини деце потребна доза од 150 мг/кг интравенозно два пута дневно да би се постигли фармакодинамички циљеви, и за новорођенчад старости <7 дана или тежине <1500 г дневно Доза је смањена на 100 мг/кг два пута.
Закључци и релевантност Фосфомицин има потенцијал као приступачну опцију лечења неонаталне сепсе са једноставним режимом дозирања. Његову безбедност треба даље проучавати у већој кохорти хоспитализованих новорођенчади, укључујући веома недоношчад или критично болесне пацијенте. Супресија резистенције може се постићи само против најосетљивијих организама, па се препоручује употреба фосфомицина у комбинацији са другим антибактеријским агенсом.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Ово је чланак отвореног приступа дистрибуиран под лиценцом Цреативе Цоммонс Аттрибутион 4.0 Унпортед (ЦЦ БИ 4.0), која омогућава другима да копирају, редистрибуирају, ремиксују, трансформишу и конструишу ово дело за било коју сврху, под условом да је правилно цитирано Оригинално дело је дата, дата је веза ка лиценци и индикација да ли су измене направљене.Погледајте: хттпс://цреативецоммонс.орг/лиценсес/би/4.0/.
Антимикробна резистенција представља претњу за преживљавање новорођенчади и постоји хитна потреба за приступачним новим опцијама лечења.
Постоји значајно оптерећење натријумом код интравенозног фосфомицина, а орални препарати фосфомицина садрже велике количине фруктозе, али постоје ограничени подаци о безбедности код новорођенчади.
Препоруке за дозирање интравенозног фосфомицина за педијатрију и новорођенчад се разликују и не постоје објављени режими оралног дозирања.
Интравенски и орални фосфомицин у дози од 100 мг/кг два пута дневно, респективно, нису имали утицаја на серумнатријумили гастроинтестинални нежељени ефекти.
Већини деце може бити потребна интравенска примена фосфомицина 150 мг/кг два пута дневно да би се постигли циљеви ефикасности, а за новорођенчад млађу од 7 дана или тежину <1500 г, интравенски фосфомицин 100 мг/кг два пута дневно.
Фосфомицин има потенцијал да се комбинује са другим антимикробним лековима за лечење неонаталне сепсе без употребе карбапенема у условима повећане антимикробне резистенције.
Антимикробна резистенција (АМР) несразмерно утиче на популацију у земљама са ниским и средњим приходима (ЛМИЦ). Смањење неонаталног морталитета било је ниже него код старије деце, са најмање четвртином неонаталних смрти које се могу приписати инфекцији.1 АМР погоршава овај терет, са патогенима отпорним на више лекова (МДР) који чине око 30% смртних случајева неонаталне сепсе у свету.2
СЗО препоручује ампицилин,пеницилинили клоксацилин (ако се сумња на инфекцију С. ауреусом) плус гентамицин (прва линија) и цефалоспорини треће генерације (друга линија) за емпиријски третман неонаталне сепсе.3 Заједно са бета-лактамазом проширеног спектра (ЕСБЛ) и карбапенемаза, 4 клиничка изолата су често неосетљива на овај режим.5 Задржавање карбапенема је важно за контролу МДР, 6 и заговара се поновно увођење традиционалних антибиотика како би се решио недостатак нових приступачних антибиотика.7
Фосфомицин је дериват фосфонске киселине који није заштићен од стране СЗО.8 Фосфомицин је бактерицидан9 и испољава активност против Грам-позитивних и Грам-негативних бактерија, укључујући Стапхилоцоццус ауреус отпоран на метицилин, ЕнтероБЛцоццус резистентан на ЕСоБЛцоицус. произвођача и може да продре у биофилм.10 Фосфомицин је показао ин витро синергију са аминогликозидима и карбапенемима 11 12 и обично се користи код одраслих са МДР инфекцијама уринарног тракта.13
Тренутно постоје контрадикторне препоруке за дозирање интравенозног фосфомицина у педијатрији, у распону од 100 до 400 мг/кг/дан, без објављеног оралног режима дозирања. Четири неонаталне студије су процениле полувреме елиминације од 2,4-7 сати након интравенске примене 25-50 мг/кг.14 15 Везивање за протеине било је минимално, а максималне концентрације су биле у складу са подацима за одрасле.16 17 Сматрало се да су бактерицидни ефекти повезани или са временом изнад минималне инхибиторне концентрације (МИЦ) 16 или са површином испод криве. (АУЦ):однос МИЦ.18 19
Укупно 84 извештаја о случајевима новорођенчади која су примала интравенски фосфомицин у дози од 120-200 мг/кг/дан указују на то да се он добро подноси.20-24 Чини се да је токсичност мања код одраслих и старије деце.25 Међутим, парентерални фосфомицин садржи 14,4 ммол/ 330 мг натријума по граму — потенцијална забринутост за безбедност новорођенчади чија је реапсорпција натријума обрнуто пропорционална гестационој старости (ГА).26 Поред тога, орални фосфомицин садржи високо оптерећење фруктозом (~1600 мг/кг/дан), што може изазвати гастроинтестинални нежељена дејства и утичу на равнотежу течности.27 28
Циљ нам је био да проценимо фармакокинетику (ПК) и промене нивоа натријума код новорођенчади са клиничком сепсом, као и нежељене догађаје (АЕ) повезане са интравенском применом након оралног фосфомицина.
Спровели смо отворено рандомизовано контролисано испитивање упоређујући стандардне антибиотике (СОЦ) самих са СОЦ плус ИВ праћено оралним фосфомицином код новорођенчади са клиничком сепсом у болници округа Килифи (КЦХ), Кенија.
Сва новорођенчад примљена на КЦХ су прегледана. Критеријуми за укључивање су били: старост ≤28 дана, телесна тежина >1500 г, гестација >34 недеље и критеријуми за интравенске антибиотике у смерницама СЗО3 и Кеније29. Ако је потребна ЦПР, хипоксично-исхемична енцефалопатија 3. степена, 30 натријум ≥150 ммол/Л, креатинин ≥150 µмол/Л, жутица која захтева трансфузију, алергија или контраиндикација на фосфомицин, специфична индикација друге класе болести антибиотика, новорођенче је искључено из друге болнице или не у округу Килифи (Слика 1 ).
Испробајте дијаграм тока. Ову оригиналну слику је креирао ЦВО за овај рукопис. ЦПР, кардиопулмонална реанимација;ХИЕ, хипоксично-исхемична енцефалопатија;ИВ, интравенозно;СПЦ, стандард неге;СОЦ-Ф, стандард неге плус фосфомицин.*Узроци укључују мајку (46) или тешку болест (6) после царског реза, отпуст из болнице (3), отпуст према препоруци (3), напуштање мајке (1) и учешће у друга студија (1).†Један учесник СОЦ-Ф је умро након завршетка праћења (106. дан).
Учесници су били уписани у року од 4 сата од прве дозе СОЦ антибиотика до септембра 2018. године, када су измене протокола ово продужиле на 24 сата да би укључиле пријем преко ноћи.
Учесницима је додељено (1:1) да наставе да узимају само СОЦ антибиотике или да примају СОЦ плус (до) 7 дана фосфомицина (СОЦ-Ф) коришћењем распореда рандомизације са насумичном величином блока (додатна слика С1 на мрежи). Прикривено узастопно нумерисане непрозирне запечаћене коверте.
Према СЗО и кенијским педијатријским смерницама, СОЦ укључују ампицилин или клоксацилин (ако се сумња на стафилококну инфекцију) плус гентамицин као антибиотике прве линије, или цефалоспорине треће генерације (нпр. цефтриаксон) као антибиотике друге линије.3 29 Учесници рандомизирани у СОЦ -Ф је такође примао интравенски фосфомицин најмање 48 сати, прелазећи на оралну употребу када се адекватна исхрана толерисала како би се претпоставила адекватна апсорпција оралног лека. Фосфомицин (интравенозно или орално) је примењиван 7 дана или до отпуштања, шта год се прво десило.Фомицит 40 мг/мЛ раствор фосфомицина натријум за интравенску инфузију (Инфецтопхарм, Немачка) и Фосфоцин 250 мг/5 мЛ фосфомицин калцијум суспензија за оралну примену (Лабораториос ЕРН, Шпанија) два пута дневно са 100 мг/кг/дози.
Учесници су праћени 28 дана. Сви учесници су збринути у истој високо зависној јединици како би се регулисало праћење АЕ. Комплетна крвна слика и биохемија (укључујући натријум) су урађени приликом пријема, 2. и 7. дана, и поновљени ако је клинички индиковано. су кодирани према МедДРА В.22.0. Озбиљност је класификована према ДАИДС В.2.1. АЕ су праћене до клиничког повлачења или су оцењене као хроничне и стабилне у време лечења. „Очекивани“ нежељени ефекти су унапред дефинисани као они за које се очекивало да ће бити уобичајени у овој популацији, укључујући могуће погоршање при рођењу (протокол у додатном фајлу 1 на мрежи).
Након првог ИВ и првог оралног фосфомицина, пацијенти додељени СОЦ-Ф су рандомизовани на један рани (5, 30 или 60 минута) и један касни (2, 4 или 8 сати) ПК узорак. Прикупљен је несистематски пети узорак за учеснике који су још били хоспитализовани 7. дана. Узорци опортунистичке цереброспиналне течности (ЦСФ) су сакупљени из клинички индиковане лумбалне пункције (ЛП). Обрада узорака и мерења фосфомицина описани су у додатном фајлу 2 на мрежи.
Прегледали смо податке о пријему између 2015. и 2016. и израчунали да је средњи садржај натријума код 1785 новорођенчади тежине >1500 г био 139 ммол/Л (СД 7,6, опсег 106-198). Искључујући 132 новорођенчади са натријумом у серуму >150 ммол/Л критеријуми искључења), преосталих 1653 новорођенчади имало је средњи садржај натријума од 137 ммол/Л (СД 5,2). Величина узорка од 45 по групи је тада израчуната како би се осигурало да разлика од 5 ммол/Л у натријуму у плазми другог дана може бити одређена са >85% снаге на основу локалних претходних података о дистрибуцији натријума.
За ПК, величина узорка од 45 даје >85% снаге за процену ПК параметара за клиренс, запремину дистрибуције и биодоступност, са 95% ЦИ процењеним коришћењем симулација са тачношћу од ≥20%. У том циљу, модел диспозиције одраслих коришћен је скалирање старости и величине новорођенчади, додајући апсорпцију првог реда и претпостављену биодоступност.31 Да бисмо омогућили узорке који недостају, желели смо да регрутујемо 60 новорођенчади по групи.
Разлике у основним параметрима су тестиране коришћењем χ2 теста, Студентовог т-теста или Вилцокон-овог теста суме ранга. Разлике у дану 2 и 7 дана натријум, калијум, креатинин и аланин аминотрансфераза су тестиране анализом коваријансе прилагођене за основне вредности. За АЕ, озбиљне нежељене догађаје (САЕ) и нежељене реакције на лекове, користили смо СТАТА В.15.1 (СтатаЦорп, Цоллеге Статион, Тексас, САД).
Процене ПК параметара засноване на моделу су извршене у НОНМЕМ В.7.4.32 коришћењем условних процена првог реда са интеракцијама, а потпуни детаљи развоја ПК модела и симулације су дати на другом месту.32
Мониторинг на лицу места је извршио ДНДи/ГАРДП, уз надзор независног одбора за безбедност и надзор података.
У периоду од 19. марта 2018. до 6. фебруара 2019. године уписано је 120 новорођенчади (61 СОЦ-Ф, 59 СОЦ) (Слика 1), од којих је 42 (35%) уписано пре ревизије протокола.Група. Средња (ИКР) старост, тежина и ГА су били 1 дан (ИКР 0-3), 2750 г (2370-3215) и 39 недеља (38-40), респективно. Основне карактеристике и лабораторијски параметри су представљени у табели 1 и онлине Додатна табела С1.
Бактеремија је откривена код два новорођенчета (додатна табела С2 на мрежи). 2 од 55 новорођенчади која су примила ЛП имало је лабораторијски потврђен менингитис (бактеремија Стрептоцоццус агалацтиае са леукоцитима ЦСФ ≥20 ћелија/µЛ (СОЦ-Ф); тест на цепнеубропинску течност позитиван на Стрепнеутококнију). и леукоцити ЦСФ ≥ 20 ћелија/µЛ (СОЦ)).
Једно новорођенче СОЦ-Ф је погрешно примило само СОЦ антимикробне лекове и искључено је из ПК анализе. Два СОЦ-Ф и један СОЦ неонатал повукли су сагласност – укључујући податке пре повлачења. Сви осим два учесника СОЦ (клоксацилин плус гентамицин (н=1 ) и цефтриаксон (н=1)) примили су ампицилин плус гентамицин при пријему. Додатна табела С3 на мрежи приказује комбинације антибиотика коришћене код учесника који су примали друге антибиотике осим ампицилина плус гентамицин при пријему или након промене лечења. Десет учесника СОЦ-Ф је претворено на терапију друге линије због клиничког погоршања или менингитиса, од којих је пет било пре четвртог ПК узорка (додатна табела С3 на мрежи). Свеукупно, 60 учесника је примило најмање једну интравенску дозу фосфомицина, а 58 је примило најмање једну оралну дозу.
Шест (четири СОЦ-Ф, два СОЦ) учесника умрло је у болници (Слика 1). Један учесник СОЦ-а је умро 3 дана након отпуштања (22. дан). Један учесник СОЦ-Ф је пропустио праћење и касније је утврђено да је умро тог дана 106 (праћење ван студија);подаци су укључени до 28. дана. Три СОЦ-Ф новорођенчади су изгубљена ради праћења. Укупан број новорођенчади/дана опсервације за СОЦ-Ф и СОЦ је био 1560 односно 1565, од којих је 422 и 314 хоспитализовано.
Дана 2, средња (СД) вредност натријума у плазми за учеснике СОЦ-Ф била је 137 ммол/Л (4,6) наспрам 136 ммол/Л (3,7) за СОЦ учеснике;средња разлика +0,7 ммол/Л (95% ЦИ) -1,0 до +2,4). 7. дана, средње (СД) вредности натријума су биле 136 ммол/Л (4,2) и 139 ммол/Л (3,3);средња разлика -2,9 ммол/Л (95% ЦИ -7,5 до +1,8) (Табела 2).
Другог дана, средње (СД) концентрације калијума у СОЦ-Ф биле су нешто ниже него код СОЦ-Ф новорођенчади: 3,5 ммол/Л (0,7) наспрам 3,9 ммол/Л (0,7), разлика -0,4 ммол/Л (95% ЦИ -0,7 до -0,1). Није било доказа да се други лабораторијски параметри разликују између две групе (Табела 2).
Приметили смо 35 АЕ код 25 учесника СОЦ-Ф и 50 АЕ код 34 учесника СОЦ;2,2 догађаја/100 дана новорођенчади и 3,2 догађаја/100 дана новорођенчади, респективно: ИРР 0,7 (95% ЦИ 0,4 до 1,1), ИРД -0,9 догађаја/100 дана новорођенчади (95% ЦИ -2,1 до +0,2, п=0,11).
Дванаест САЕ се догодило код 11 учесника СОЦ-Ф и 14 САЕ код 12 учесника СОЦ (СОЦ 0,8 догађаја/100 дана новорођенчади наспрам 1,0 догађаја/100 дана новорођенчади; ИРР 0,8 (95% ЦИ 0,4 до 1,8), ИРД -0,2 инфант догађаја/10 дана (95% ЦИ -0,9 до +0,5, п=0,59). Хипогликемија је била најчешћа АЕ (5 СОЦ-Ф и 6 СОЦ); 3 од 4 у свакој групи, 3 СОЦ-Ф и 4 СОЦ учесника су имали умерену или тешку тромбоцитопенија и добро су пролазили без трансфузије тромбоцита 28. дана. 13 СОЦ-Ф и 13 СОЦ учесника имало је АЕ класификовано као „очекивано“ (додатна табела С5 на мрежи). 3 учесника СОЦ су поново примљена (пнеумонија (н=2) и фебрилна болест). непознатог порекла (н=1)) Сви су отпуштени кући живи. Један учесник СОЦ-Ф имао је благи перинеални осип, а други учесник СОЦ-Ф је имао умерену дијареју 13 дана након отпуштања; оба су се повукла без последица. Након искључења морталитета, педесет Нежељени нежељени ефекти су решени, а 27 је решено без промена или решених последица (онлине додатна табела С6). Ниједан нежељени ефекат није био повезан са испитиваним леком.
Најмање један интравенски ПК узорак је сакупљен од 60 учесника. Педесет пет учесника је дало пуна четири сета узорака, а 5 учесника је дало делимичне узорке. Шест учесника је имало узорке прикупљене 7. дана. Укупно 238 узорака плазме (119 за ИВ и Анализирано је 119 за орални фосфомицин) и 15 узорака ЦСФ. Ниједан узорак није имао нивое фосфомицина испод границе квантитације.32
Развој популационог ПК модела и резултати симулације су детаљно описани на другом месту.32 Укратко, модел диспозиције ПК са два одељка са додатним одељком за ЦСФ обезбедио је добро уклапање у податке, са клиренсом и запремином у стабилном стању за типичне учеснике (телесна тежина ( ВТ) 2805 г, постнатално доба (ПНА) 1 дан, постменструално доба (ПМА) 40 недеља) износиле су 0,14 Л/сат (0,05 Л/сат/кг) и 1,07 Л (0,38 Л/кг), респективно. Поред фиксног алометријски раст и очекивано сазревање ПМА на основу функције бубрега31, ПНА је повезан са повећаним клиренсом током прве постнаталне недеље. Процена оралне биорасположивости заснована на моделу била је 0,48 (95% ЦИ 0,35 до 0,78), а однос цереброспинална течност/плазма је био 0,32 (95% ЦИ 0,27 до 0,41).
Додатна слика С2 на мрежи илуструје симулиране профиле концентрације и времена у плазми у стабилном стању. На сликама 2 и 3 је приказана АУЦ вероватноћа постизања циља (ПТА) за испитивану популацију (телесна тежина >1500 г): МИЦ прагови за бактериостазу, 1-лог убијање и инхибицију отпора, користећи МИЦ прагове од мањих новорођенчади.С обзиром на брзо повећање клиренса током прве недеље живота, симулације су додатно стратификоване помоћу ПНА (додатна табела С7 на мрежи).
Циљеви вероватноће постигнути интравенским фосфомицином.Неонаталне субпопулације.Група 1: ВТ >1,5 кг +ПНА ≤7 дана (н=4391), Група 2: ВТ >1,5 кг +ПНА >7 дана (н=2798), Група 3: ВТ ≤1,5 кг +ПНА ≤7 дана (н=1534), Група 4: ВТ ≤1,5 кг + ПНА >7 дана (н=1277). Групе 1 и 2 су представљале пацијенте сличне онима који су испунили наше критеријуме за укључивање. Групе 3 и 4 представљају екстраполације на неиспитане недоношчади у нашој популацији. Ову оригиналну цифру је креирао ЗК за овај рукопис. БИД, два пута дневно;ИВ, интравенозна ињекција;МИЦ, минимална инхибиторна концентрација;ПНА, постнатално доба;Тежина, тежина.
Вероватноћа циља постигнута оралним дозама фосфомицина. Неонаталне субпопулације. Група 1: ВТ >1,5 кг +ПНА ≤7 дана (н=4391), Група 2: ВТ >1,5 кг +ПНА >7 дана (н=2798), Група 3: ВТ ≤1,5 кг +ПНА ≤7 дана (н=1534), Група 4: ВТ ≤1,5 кг + ПНА >7 дана (н=1277). Групе 1 и 2 су представљале пацијенте сличне онима који су испунили наше критеријуме за укључивање. Групе 3 и 4 представљају екстраполацију превремено рођених новорођенчади коришћењем екстерних података који нису проучавани у нашој популацији. Ову оригиналну цифру је направио ЗК за овај рукопис. БИД, два пута дневно;МИЦ, минимална инхибиторна концентрација;ПНА, постнатално доба;ПО, орално;Тежина, тежина.
За организме са МИЦ > 0,5 мг/Л, супресија резистенције није доследно постигнута ни са једним од лажних режима дозирања (Слике 2 и 3). За 100 мг/кг ив два пута дневно, бактериостаза је постигнута са МИЦ од 32 мг/Л од 100% ПТА у сва четири лажна слоја (Слика 2). Што се тиче 1-лог убијања, за групе 1 и 3 са ПНА ≤7 дана, ПТА је био 0,84 и 0,96 са 100 мг/кг ив два пута дневно, а МИЦ је био 32 мг/Л, али група је имала нижи ПТА, 0,19 и 0,60 за 2 и 4 ПНА > 7 дана, респективно. На 150 и 200 мг/кг два пута дневно интравенозно, ПТА од 1 лог је био 0,64 и 0,90 за групу 2 и 0,91 и 0,98 за групу 4, респективно.
Вредности ПТА за групе 2 и 4 при 100 мг/кг орално два пута дневно биле су 0,85 и 0,96, респективно (Слика 3), а вредности ПТА за групе 1-4 биле су 0,15, 0,004, 0,41 и 0,05 на 32 мг/Л, респективно.Убијте 1-лог испод МИЦ-а.
Обезбедили смо доказе о фосфомицину у дози од 100 мг/кг/дози два пута дневно код новорођенчади без доказа о поремећају натријума у плазми (интравенозно) или осмотској дијареји (орално) у поређењу са СОЦ. Наш примарни безбедносни циљ, откривање разлике у нивоима натријума у плазми између две групе третмана на дан 2, била је довољно снажна. Иако је величина нашег узорка била премала да би се утврдиле разлике међу групама у другим безбедносним догађајима, сва новорођенчад су пажљиво праћена и пријављени догађаји помажу у пружању доказа који подржавају потенцијалну употребу фосфомицина у овом осетљива популација са алтернативном емпиријском терапијом за сепсу. Међутим, потврда ових резултата у већим и тежим кохортама биће важна.
Циљ нам је био да ангажујемо новорођенчад старости ≤28 дана и нисмо селективно укључивали сумњу на сепсу са раним почетком. Међутим, 86% новорођенчади је хоспитализовано у првој недељи живота, што потврђује висок терет раног неонаталног морбидитета пријављен у сличним ЛМИЦ-има.33 -36 Патогени који узрокују рану и касну сепсу (укључујући примећене ЕСБЛ Е. цоли и Клебсиелла пнеумониае) емпиријских антимикробних средстава,37-39 могу се добити у акушерству. У таквим окружењима, антимикробна покривеност широког спектра укључујући фосфомицин јер терапија прве линије може побољшати исходе и избећи употребу карбапенема.
Као и код многих антимикробних средстава, 40 ПНА је кључна коваријата која описује клиренс фосфомицина. Овај ефекат, различит од ГА и телесне тежине, представља брзо сазревање гломеруларне филтрације након рођења. Локално, 90% инвазивних Ентеробацтериацеае има МИЦ фосфомицина ≤32 µг /мЛ15, а бактерицидна активност може захтевати >100 мг/кг/дози интравенозно код новорођенчади >7 дана (Слика 2). За циљ од 32 µг/мЛ, ако је ПНА >7 дана, препоручује се 150 мг/кг два пута дневно за интравенска терапија. Када се стабилизује, ако је потребан прелазак на орални фосфомицин, доза се може одабрати на основу неонаталног ВТ, ПМА, ПНА и вероватног МИЦ патогена, али треба узети у обзир биодоступност која је овде наведена. Потребне су студије да би се даље проценио безбедност и ефикасност ове веће дозе коју препоручује наш ПК модел.
Време поста: 16.03.2022