Javascript ayeuna ditumpurkeun dina panyungsi anjeun. Sababaraha fitur ramatloka ieu moal jalan mun JavaScript ditumpurkeun.
Ngadaptarkeun detil khusus anjeun sareng ubar khusus anu dipikaresep sareng kami bakal cocog sareng inpormasi anu anjeun bikeun sareng tulisan dina pangkalan data éksténsif kami sareng langsung ngirimkeun salinan PDF ka anjeun.
Tafere Mulaw Belete Jurusan Farmakologi, Fakultas Kedokteran sarta Élmu Kaséhatan, Universitas Gondar, Gondar, Étiopia Korespondensi: Tafere Mulaw Belete Telp +251 918045943Email [email protected] Abstrak: Malaria mangrupakeun masalah kaséhatan global utama ngabalukarkeun mortality sarta morbidity signifikan unggal taun. .Pilihan perlakuan anu langka tur greatly ditantang ku mecenghulna galur parasit tahan, nu nyababkeun halangan signifikan pikeun kontrol malaria.Pikeun nyegah poténsi kaayaan darurat kaséhatan publik, ubar antimalarial novel kalawan terapi dosis tunggal, poténsi terapi lega, sarta mékanisme novél aksi. anu urgently diperlukeun.Pamekaran ubar antimalarial bisa nuturkeun rupa-rupa pendekatan, mimitian ti modifikasi ubar aya nepi ka rarancang ubar novél targeting targets anyar.Kamajuan modern dina biologi parasit jeung kasadiaan téknologi génomik béda nyadiakeun rupa-rupa target anyar. pikeun ngembangkeun therapeutics anyar.Sababaraha targ ngajangjikeunets pikeun campur ubar geus diungkabkeun dina taun panganyarna. Ku kituna, review ieu museurkeun kana kamajuan ilmiah sarta téhnologis panganyarna dina kapanggihna sarta ngembangkeun novél ubar antimalarial. Protéin target antimalarial paling metot diulik jadi jauh kaasup protease, kinase protéin, gula plasmodium. sambetan transporter, sambetan aquaporin 3, sambetan transport kolin, sambetan dihydroorotate dehidrogenase, sambetan biosintésis pentadiene, sambetan farnesyltransferase jeung énzim aub dina métabolisme lipid jeung réplikasi DNA. Tinjauan ieu summarizes target molekular anyar pikeun ngembangkeun ubar antimalarial jeung sambetan maranéhanana.Key kecap: résistansi ubar. , target anyar, ubar antimalaria, modus aksi, parasit malaria
Malaria mangrupikeun panyakit inféksi parasit anu dahsyat, khususna di sub-Sahara Afrika, bagian Asia sareng Amérika Kidul. Sanaos sababaraha usaha, ayeuna éta mangrupikeun salah sahiji panyabab utama morbiditas sareng mortalitas utamina di ibu hamil sareng murangkalih. Nurutkeun Kaséhatan Dunia. Organisasi (WHO) 2018 ngalaporkeun, aya 228 juta kasus malaria sareng 405,000 maotna sacara global. Ampir satengah tina populasi dunya aya résiko malaria, sareng seuseueurna kasus (93%) sareng maotna (94%) lumangsung di Afrika. 125 juta ibu hamil aya résiko malaria unggal taun, sarta 272.000 barudak di handapeun 5 taun maot tina malaria.1 Malaria ogé ngabalukarkeun kamiskinan sarta halangan utama pikeun pangwangunan ékonomi, utamana di Afrika. Plasmodium anu ngabalukarkeun malaria di manusa nyaéta P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria jeung P. falciparum. Tina ieu, Plasmodium falciparum mangrupa spésiés Plasmodium anu paling bisa nepi ka tiwasna jeung kaprah.3
Dina henteuna hiji vaksin éféktif, pamakéan terapi ubar antimalaria tetep hiji-hijina cara pikeun ngatur jeung nyegah panyakit malaria.Sababaraha studi geus ditémbongkeun yén efficacy lolobana ubar antimalarial geus compromised ku kaayaan darurat di Plasmodium spp.4 résistansi ubar. geus dilaporkeun jeung ampir kabéh ubar antimalarial sadia, reinforcing ngembangkeun ubar antimalarial anyar ngalawan target disahkeun aya na pilarian pikeun Tahap gametophytic transmisi ogé bisa meta dina proliferasi aséksual dina éritrosit, utamana dina spésiés parasit tahan.6 Sababaraha énzim, ion. saluran, transporter, interaksi molekul sél getih beureum (RBC) invasi, sarta molekul jawab stress oksidatif parasit, métabolisme lipid, sarta degradasi hémoglobin mangrupakeun konci pikeun ngembangkeun ubar antimalarial anyar ngalawan malaria mutating gancang Ngajangjikeun target anyar pikeun protozoa.7
Potensi ubar antimalarial anyar ditilik ku sababaraha sarat: modeu aksi anyar, teu aya résistansi silang kana ubar antimalaria ayeuna, perlakuan dosis tunggal, khasiat ngalawan tahap getih aséksual sareng gametosit anu tanggung jawab pikeun transmisi. obat antimalaria kudu boga khasiat pikeun nyegah inféksi (chemoprotectants) jeung ngabersihan ati tina P. vivax hypnotics (agén anti kambuh).8
Papanggihan ubar tradisional nuturkeun sababaraha pendekatan pikeun ngaidentipikasi ubar antimalaria anyar pikeun ngalawan malaria. Ieu ngaoptimalkeun regimen sareng formulasi ubar ayeuna, ngarobih ubar antimalaria anu tos aya, saringan produk alami, ngasingkeun agén ngabalikeun résistansi, ngamangpaatkeun pendekatan kémoterapi kombinasi, sareng ngembangkeun ubar. pikeun kagunaan séjén.8,9
Salian métode kapanggihna ubar tradisional dipaké pikeun ngaidentipikasi novél ubar antimalarial, pangaweruh ngeunaan biologi sél Plasmodium sarta génom geus ditémbongkeun janten alat kuat pikeun uncovering mékanisme résistansi ubar, sarta boga potensi pikeun ngarancang ubar kalawan aktivitas antimalarial na antimalarial tinggi.Potensi gede pikeun obat-obatan anyar. Ngalawan potensi gangguan transmisi malaria sakali-kali.10 Saringan genetik Plasmodium falciparum ngaidentipikasi 2680 gén anu penting pikeun kamekaran fase getih aséksual, ku kituna ngaidentipikasi prosés sélular konci anu penting pikeun ngembangkeun obat anyar.10,11 Anyar ubar kudu: (i) nungkulan résistansi ubar, (ii) gancang tindakan, (iii) aman, utamana di barudak jeung ibu hamil, sarta (iv) cageur malaria dina dosis tunggal.12 Tantangan pikeun manggihan ubar nu alamat sakabéh ciri ieu.Tujuan review ieu méré gambaran ngeunaan target anyar pikeun pengobatan parasit malaria, nu keur ditalungtik ku sababaraha pausahaan, sangkan pamiarsa bisa informed karya saméméhna.
Ayeuna, kalolobaan ubar antimalaria nargétkeun kana tahap aséksual tina inféksi malaria anu nyababkeun panyakit gejala. Tahap pra-eritrositik (ati) tetep teu pikaresepeun sabab henteu aya gejala klinis anu dihasilkeun. Ubar antimalaria nunjukkeun selektivitas fase anu lumayan (tingali Gambar 1). Perawatan malaria dumasar kana produk alam, sanyawa semi-sintétik jeung sintétik dimekarkeun saprak 1940s.13 Ubar antimalarial aya digolongkeun kana tilu kategori lega: turunan quinoline, antifolates jeung turunan artemisinin.Euweuh ubar tunggal acan kapanggih atawa dijieun nu bisa ngabasmi sakabeh spésiés parasit malaria. Ku alatan éta, pikeun éféktif ngalawan inféksi malaria, kombinasi ubar mindeng dikaluarkeun sakaligus.Quinoline mangrupakeun ubar antimalarial panglobana dipaké pikeun pengobatan malaria.Quinine, alkaloid diisolasi tina babakan tangkal cinchona, nya éta ubar antimalarial munggaran dipaké. pikeun ngubaran panyakit dina abad ka-17. Ti pertengahan 1800-an nepi ka 1940-an, quisalapan éta perlakuan baku pikeun malaria.14 Salian karacunan, mecenghulna galur tahan ubar P. falciparum geus ngawatesan pamakéan terapi kina. Sanajan kitu, kina masih dipaké pikeun ngubaran malaria parna, paling sering digabungkeun jeung a ubar kadua pikeun shorten waktu perlakuan jeung ngaleutikan efek samping.15,16
Gambar 1 Daur hirup Plasmodium dina manusa. Tahapan sareng bentuk parasit dimana sababaraha jinis obat antimalaria bertindak.
Dina 1925, panalungtik Jérman manggihan ubar antimalarial sintétik munggaran, pamaquin, ku modifying methylene blue.Pamaquin ngabogaan efficacy kawates jeung karacunan jeung teu bisa dipaké pikeun ngubaran malaria.Tapi pamaquin nyadiakeun sanyawa timbal pikeun ngembangkeun ubar antimalarial hadé.Mepacrine (quinacrine) nyaéta séjén turunan métilén biru dipaké pikeun ngubaran malaria salila Perang Dunya II.17
Chloroquine dikembangkeun dina mangsa Perang Dunya II pikeun ngubaran malaria.Chloroquine mangrupakeun ubar pilihan pikeun pengobatan malaria alatan efficacy, kaamanan jeung low cost.Tapi pamakéan irasional na geura-giru ngarah ka mecenghulna chloroquine-tahan spésiés P. falciparum. 18 Primaquine dipaké therapeutically pikeun ngubaran relapsing Plasmodium vivax disababkeun ku hipnosis.Primaquine nyaeta gameticidal potent ngalawan Plasmodium falciparum.Primaquine ngabalukarkeun anemia hemolytic di penderita kakurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD). -P.Kagiatan Diurnal.19
Turunan quinoline anyar disintésis, hasilna ubar anyar kayaning piperaquine na amodiaquine.Saatos mecenghulna résistansi chloroquine, amodiaquine, hiji analog phenyl-diganti of chloroquine, némbongkeun efficacy alus teuing ngalawan chloroquine-tahan galur Plasmodium falciparnironadrine nyaeta Pyliparnironadrine Pylipopardina. ubar antimalarial basa dimekarkeun di Cina di 1970.Éta éféktif ngalawan galur-tahan ubar P. falciparum, P. vivax, P. malaria jeung P. ovale.Pyronadrine ayeuna sadia sakumaha ACT kalawan artesunate, nu geus ditémbongkeun efficacy alus teuing ngalawan sagala. parasit malaria.21 Mefloquine dikembangkeun dina pertengahan 1980-an sarta ayeuna dianjurkeun pikeun chemoprevention malaria disababkeun ku sakabéh spésiés, kaasup galur chloroquine-tahan. Sanajan kitu, pamakéanana pakait sareng sababaraha efek samping jeung résistansi ubar.22 ubar turunan Quinoline. Tumindak utamana dina tahap getih parasit, tapi sababaraha ubar antimalarial meta dina tahap ati. Ubar ieu ngahambat ku ngabentuk compl.ex kalawan héme dina vakuola dahareun parasit urang. Ku kituna, polimérisasi héme diblokir. Balukarna, hém dileupaskeun salila ngarecahna hémoglobin accumulates ka tingkat toksik, maéhan parasit jeung runtah toksik.dua puluh tilu
Antifolat nyaéta ubar antimalaria anu ngahambat sintésis asam folat, anu penting pikeun sintésis nukléotida jeung asam amino.Antifolat meungpeuk divisi nuklir spésiés Plasmodium salila fase schizont dina éritrosit jeung hépatosit.Sulfadoxine miboga struktur nu sarupa jeung asam para-aminobenzoat. (PABA), komponén asam folat. Éta ngahambat sintésis dihidrofolat ku cara ngahambat sintase dihidrofolat, hiji énzim konci dina biosintésis asam nukléat.dua puluh opat
Pyrimethamine sareng proguanil mangrupikeun ubar antimalarial schizont anu tindakan dina bentuk aséksual spésiés Plasmodium. Ubar ieu ngahambat énzim dihydrofolate reductase (DHFR), anu ngahambat réduksi dihydrofolate ka tetrahydrofolate, anu penting pikeun biosintésis asam amino sareng asam nukléat. Proguanil nyaéta prodrug métabolismena ka siklik guanidine.Proguanil éta ubar antifolat munggaran dipaké dina pengobatan malaria.Alesanna nya éta ngancurkeun sél getih beureum saméméh parasit narajang aranjeunna nalika asupna kana aliran getih.Oge, proguanil mangrupakeun aman. obat.Pyrimethamine utamana dipaké jeung ubar gancang-akting séjén. Tapi, pamakéanana geus turun alatan résistansi ubar.24,25
Atovaquone mangrupikeun ubar antimalarial anu disatujuan munggaran anu nargétkeun mitokondria parasit Plasmodium. Atovaquone ngahambat transportasi éléktron ku tindakan salaku analog ubiquinone pikeun meungpeuk bagian cytochrome b tina kompleks cytochrome bc1. Nalika digabungkeun sareng proguanil, atovaquone aman sareng mujarab pikeun ibu hamil. jeung barudak.Atovaquone éféktif ngalawan tahap seksual parasit tina host jeung reungit.Ku kituna, eta ngahambat transmisi malaria ti reungit ka manusa.A kombinasi tetep jeung proguanil dimekarkeun dina ngaran dagang Malarone.24,26
Artemisinin diekstrak tina Artemisia annua taun 1972. Artemisinin sareng turunanna kalebet artemeter, dihydroartemisinin, artemether sareng artesunate gaduh kagiatan spéktrum anu lega. Artemisinin ngahambat sadaya tahap parasit dina sél getih beureum, khususna dina tahap awal pangembanganana. gametosit ti manusa nepi ka reungit.27 Artemisinin jeung turunanana éféktif ngalawan chloroquine- jeung galur-tahan mefloquine.Éta aman, éféktif jeung gancang-akting schizonts getih ngalawan sakabeh spésiés Plasmodium. Tapi, artemisinin teu ngabersihan latency hépatik tina Parasit.Obat-obatan ieu gaduh satengah umur pondok sareng bioavailability anu goréng, nyababkeun résistansi obat, ngajantenkeun aranjeunna henteu efektif salaku monoterapi. Ku kituna, turunan artemisinin disarankeun digabungkeun sareng obat antimalaria anu sanés.28
Pangaruh antimalaria artemisinin bisa jadi alatan generasi radikal bébas anu hasil tina pembelahan sasak artemisinin endoperoxide dina vesikel dahareun parasit, kukituna ngahambat parasit kalsium ATPase jeung proteasome.29,30 Artemether dipaké salaku monotherapy. Nyerep oral gancang. Bioavailability. dua kali nalika dikaluarkeun ku ayana dahareun.Sakali dina sirkulasi sistemik, arteméter dihidrolisis jadi dihydroartemisinin dina peujit jeung ati.
Artesunate mangrupikeun turunan semi-sintétik kusabab pangaruh antimalaria anu gancang, kurangna résistansi ubar anu signifikan sareng kalarutan cai anu langkung ageung.Disarankeun salaku ubar lini munggaran pikeun malaria parah.31
Tetracyclines jeung macrolides mangrupakeun ubar antimalarial slow-akting dipaké salaku terapi adjunctive kana kina di malaria falciparum.Doxycycline ogé dipaké pikeun chemoprophylaxis di wewengkon kalawan résistansi tinggi.32 Strategi ayeuna dipaké pikeun merangan résistansi ubar antimalarial nyaéta pamakéan terapi kombinasi ubar. strategi geus dipaké baheula ku ngagunakeun kombinasi tetep.WHO nyarankeun terapi kombinasi dumasar artemisinin (ACT) salaku perlakuan lini kahiji pikeun malaria falciparum uncomplicated.Alesanna nya éta kombinasi ubar ngurangan résistansi ubar jeung efek samping.33
ACT ngandung komponén artemisinin potent anu gancang mupus parasit, sarta ubar lila-akting anu ngaleungitkeun residual parasit sarta ngurangan résistansi artemisinin. The ACTs dianjurkeun ku WHO nyaéta artesunate / amodiaquine, artemether / benzfluorenol, artesunate / mefloquine, artesunate / pyrrolidine, dihydroartemisinin / piperaquine, Artesunate / sulfadoxine / pyrimethamine, artemether / piperaquine sareng artemisinin / piperaquine / primaquine. épék na ieu contraindicated di barudak jeung ibu hamil34.
Mefloquine, atovaquone / proguanil, atawa doxycycline disarankeun dina regimens chemoprevention pikeun travelers ti non-endemik ka wewengkon endemik.35 Intermittent perlakuan preventif dina grup-resiko tinggi ieu advocated, kaasup sulfadoxine / pyrimethamine nalika kakandungan jeung amodiaquine / sulfadoxine-pyrimethamine musiman. .36 Halofantrine teu cocog pikeun pamakéan terapi alatan cardiotoxicity na. Dapsone, mepalyline, amodiaquine, sarta sulfonamides ditarik tina pamakéan terapi alatan efek samping maranéhanana.36,37 Sababaraha ubar antimalarial well-dipikawanoh sarta efek samping maranéhanana dibéréndélkeun di Table. 1.
Ubar antimalaria ayeuna aya dumasar kana bédana dina jalur métabolik utama antara spésiés Plasmodium sareng hostna. Jalur métabolik utama parasit, kalebet detoksifikasi hém, sintésis asam lemak, sintésis asam nukléat, sintésis asam lemak, sareng setrés oksidatif, mangrupikeun sababaraha novel. situs pikeun design ubar.38,39 Sanajan lolobana ubar antimalarial geus dipaké pikeun sababaraha taun, pamakéan maranéhanana ayeuna diwatesan alatan résistansi ubar.Numutkeun literatur, teu aya ubar antimalarial geus kapanggih anu ngahambat dipikawanoh targets ubar.7,40 Dina sabalikna, lolobana ubar antimalarial kapanggih dina sato in vivo atawa in vitro studi model.Ku kituna, modus aksi lolobana ubar antimalarial tetep uncertain.Salajengna, mékanisme lalawanan ka lolobana ubar antimalarial teu jelas.39
Kontrol malaria merlukeun strategi koordinasi kayaning kontrol vektor, ubar antimalarial éféktif jeung aman, sarta vaksin éféktif. Mertimbangkeun mortality tinggi na morbidity malaria, kaayaan darurat sarta sumebarna résistansi ubar, ineffectiveness ubar antimalarial aya ngalawan non-éritrosit jeung tahap seksual. , idéntifikasi ubar antimalarial anyar ku pamahaman jalur métabolik dasar malaria.Ubar malaria penting pisan.parasit.Pikeun ngahontal tujuan ieu, panalitian ubar kedah nargétkeun udagan anu énggal, anu disahkeun pikeun ngasingkeun sanyawa timbal anyar.39,41
Aya sababaraha alesan pikeun kabutuhan pikeun ngaidentipikasi target métabolik anyar. Kahiji, iwal atovaquone jeung ubar turunan artemisinin, lolobana ubar antimalarial teu kimiawi rupa-rupa, nu bisa ngakibatkeun cross-resistance. Kadua, alatan rupa-rupa target chemotherapeutic putative, loba acan bisa disahkeun. Lamun disahkeun, éta bisa ngahasilkeun sababaraha sanyawa anu éféktif jeung aman. Idéntifikasi target ubar anyar jeung desain sanyawa anyar nu meta dina target anyar anu loba dipaké di sakuliah dunya kiwari pikeun alamat. masalah timbul tina mecenghulna résistansi kana ubar aya.40,41 Ku alatan éta, ulikan ngeunaan novél target sambetan protéin-spésifik Plasmodium geus dipaké pikeun idéntifikasi targét ubar. Pangobatan antimalarial poténsial ieu nargétkeun biosintésis métabolit konci, transportasi mémbran sareng sistem sinyal, sareng prosés degradasi hémoglobin.40,42
Plasmodium protease nyaéta énzim katalitik sareng pangaturan dimana-mana anu maénkeun peran konci dina kasalametan parasit protozoa sareng panyakit anu disababkeun. Éta ngatalisan hidrolisis beungkeut péptida.43 Peran protease dina patogenesis panyakit malaria kalebet penetrasi sél/jaringan, imunitas. ngajauhan, aktivasina peradangan, invasi éritrosit, ngarecahna hémoglobin jeung protéin séjén, autophagy, sarta ngembangkeun parasit.44
Protéase malaria (asam aspartat glutamat, sistein, logam, sérin sareng treonin) mangrupikeun target terapi anu ngajangjikeun sabab gangguan gén protease malaria ngahambat dégradasi hémoglobin sareng tahap éritrosit parasit.pangwangunan.45
Ngarecahna éritrosit jeung invasi saterusna merozoites merlukeun protease malaria.A péptida sintétik (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) ngahambat Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68. Ieu ngahambat ngembangkeun parasit ieu. nunjukkeun yén protease maénkeun peran konci dina invasi parasit sél getih beureum.Ku kituna, protease mangrupakeun target ngajangjikeun pikeun ngembangkeun ubar antimalarial.46
Dina vakuola dahareun Plasmodium falciparum, sababaraha protease aspartic (protease plasma I, II, III, IV) sareng protease sistein (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) parantos diisolasi, Dipaké pikeun nurunkeun hémoglobin, sapertos anu dipidangkeun. dina Gambar 2.
Inkubasi parasit P. falciparum anu dibudidayakeun sareng inhibitor protease leupeptin sareng E-64 nyababkeun akumulasi globin anu teu terdegradasi. tina parasit jeung aspartate protease inhibitor pepstatin, globin teu accumulates.Sababaraha studi geus ditémbongkeun yén sambetan cystatin teu ukur ngahambat degradasi globin, tapi ogé ngahambat hambalan awal ngarecahna hémoglobin, kayaning denaturation hémoglobin, sékrési hém tina globin, sarta produksi héme. .49 Hasil ieu nunjukkeun yén protease cysteine diperlukeun pikeun tahap awal. Léngkah-léngkah dégradasi hémoglobin ku Plasmodium falciparum. Boh E-64 sareng pepstatin sacara sinergis ngahalangan pangembangan P. falciparum. Nanging, ngan E-64 anu ngahalangan hidrolisis globin. 48,49 Sababaraha sambetan protease sistein, sapertos fluoromethyl keton sareng vinyl sulfone, ngahambat pertumbuhan P. falciparum sareng hémoglobin degra.dation.Dina model sasatoan malaria, fluoromethyl keton ngahambat aktivitas protease P. vinckei sarta cures 80% inféksi malaria murine.Ku kituna, inhibitor protease mangrupakeun calon ngajangjikeun pikeun ubar antimalarial.Karya saterusna dicirikeun sambetan falcipain aktif biologis, kaasup chalcone na phenothiazine, nu ngahalangan métabolisme jeung perkembangan parasit.50
Protéase Serine aub dina beubeulahan schizont na reinvasion éritrosit salila Plasmodium falciparum cycle.It hirup bisa diblokir ku sababaraha sambetan protease serine sarta mangrupa pilihan pangalusna saprak euweuh homolog énzim manusa sadia.The protease inhibitor LK3 diisolasi tina Streptomyces sp.nguraikeun protease malaria serine.51 Asam maslinic nyaéta triterpenoid pentacyclic alami anu ngahambat maturasi parasit ti tahap ring ka tahap schizont, ku kituna ngeureunkeun sékrési merozoit sareng invasina. -2 jeung falcipain-3.52 statins jeung inhibisi protease plasma ku inhibitor basis allophenostatin nyegah degradasi hémoglobin jeung maéhan parasit. Sababaraha blocker protease sistein sadia, kaasup Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, jeung chymostatin. .
Phosphoinositide lipid kinase (PIKs) mangrupakeun énzim ubiquitous nu fosforilasi lipid pikeun ngatur proliferasi, survival, trafficking, jeung signalling intrasélular. Kelas PIK nu paling loba ditalungtik dina 53 parasit nyaéta phosphoinositide 3-kinase (PI3K) jeung fosfatidylinositol 4-kinase (PI4K). Inhibisi énzim ieu geus diidentifikasi minangka udagan poténsial pikeun ngembangkeun ubar antimalarial kalawan profil aktivitas desirable pikeun pencegahan, pengobatan sarta ngaleungitkeun malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) jeung aminopyridines mangrupakeun kelas anyar sanyawa antimalarial nu sasaran PI. (4)K sarta ngahambat ngembangkeun intrasélular sababaraha spésiés Plasmodium dina unggal tahapan inféksi host.Ku kituna, nargétkeun (PI3K) jeung PI(4)K bisa muka jalan anyar dumasar kana kapanggihna ubar sasaran pikeun ngaidentipikasi novél ubar antimalarial.KAF156 ayeuna. dina uji klinis Fase II.55,56 MMV048 mangrupakeun sanyawa kalawan aktivitas prophylactic in vivo alus ngalawan P. cynomolgi sarta poténsi as a ubar blocking transmisi.MMV048 ayeuna ngalaman uji klinis Fase IIa di Étiopia.11
Pikeun tumuwuh gancang dina sél getih beureum kainféksi, spésiés Plasmodium merlukeun jumlah cukup substrat pikeun mempermudah métabolisme vigorous maranéhanana. Ku kituna, parasit nyiapkeun éritrosit host ku inducing transporters husus anu béda sacara signifikan ti transporters sél host dina uptake jeung ngaleupaskeun métabolit.Ku kituna, transporters kawas Protéin pembawa sareng saluran mangrupikeun target poténsial kusabab peran pentingna dina transportasi métabolit, éléktrolit sareng nutrisi.57 Ieu mangrupikeun saluran anion permukaan Plasmodium (PSAC) sareng mémbran vakuolar parasit (PVM), anu nyayogikeun jalur difusi kontinyu pikeun nutrisi. kana parasit intrasélular.58
PSAC mangrupakeun target paling ngajangjikeun sabab kapanggih dina tipena béda gizi (hypoxanthine, sistein, glutamin, glutamat, isoleucine, methionine, prolin, tirosin, asam pantothenic jeung kolin) pikeun acquire peran konci dina parasit intrasélular.PSACs boga homology jelas. ka gén saluran inang nu dipikawanoh.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, jeung niflunomide téh potent anion transporter blockers.Ubar saperti glyburide, meglitinide, jeung tolbutamide ngahambat asupna kolin kana sél getih beureum nu kainféksi parasit.60,61
Bentuk getih Plasmodium falciparum ngandelkeun ampir sakabéhna kana glikolisis pikeun produksi énérgi, tanpa neundeun énergi;eta ngandelkeun uptake konstan glukosa.Parasit ngarobah piruvat jadi laktat pikeun ngahasilkeun ATP, nu diperlukeun pikeun réplikasi di jero sél getih beureum.62 Glukosa munggaran diangkut kana éritrosit parasitized ku kombinasi transporter glukosa sél host urang, GLUT1, dina mémbran éritrosit jeung 'jalur perméasi anyar' anu disababkeun ku parasit.63 Glukosa diangkut kana parasit ku Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT).PFHT boga sababaraha ciri khas transporter gula.GLUT1 selektif pikeun D-glukosa, sedengkeun PFHT bisa ngangkut D-glukosa sareng D-fruktosa.Ku kituna, béda dina interaksi GLUT1 sareng PFHT sareng substrat nunjukkeun yén inhibisi selektif PFHT mangrupikeun udagan anyar anu ngajangjikeun pikeun pamekaran obat antimalarial novel.64 Turunan O-3-héksosa ranté panjang (komponén). 3361) ngahambat nyerep glukosa sareng fruktosa ku PFHT, tapi henteu ngahambat transportasi héksosa ku transporter glukosa sareng fruktosa mamalia utama (GLUT1 sareng 5).361 ogé ngahambat uptake glukosa ku P. vivax of PFHT.Dina studi saméméhna, sanyawa 3361 maéhan P. falciparum dina budaya jeung ngurangan P. berghei baranahan dina models mouse.65
Pengelompokan getih Plasmodium sabagéan ageung gumantung kana glikolisis anaérobik pikeun tumuwuh sareng pangwangunan.60 Sél getih beureum anu katépaan ku parasit nyerep glukosa 100 kali langkung gancang tibatan sél getih beureum anu teu katépa. Parasit métabolismena glukosa ngaliwatan glikolisis jadi laktat, anu diékspor ti parasit ngaliwatan laktat: mékanisme symporter H+ kana lingkungan luar.66 Ékspor laktat sareng nyerep glukosa penting pikeun ngajaga kabutuhan énergi, pH intrasélular, sareng stabilitas osmotik parasit.Laktat: Inhibisi sistem symporter H + mangrupakeun target anyar ngajangjikeun pikeun ngembangkeun obat anyar. Sababaraha sanyawa, kayaning MMV007839 na MMV000972, maéhan aséksual getih-tahap P. falciparum parasit ku inhibiting laktat nu: H + transporter.67
Sapertos jinis sél sanés, sél getih beureum ngajaga tingkat Na + internal anu handap. Tapi, parasit ningkatkeun perméabilitas mémbran éritrosit sareng ngagampangkeun asupna Na +, ngarah kana paningkatan konsentrasi Na + sitoplasma éritrosit ka tingkat médium ekstrasélular. manggihan diri dina media Na + luhur sarta kudu ngaluarkeun ion Na + tina mémbran plasma maranéhna pikeun ngajaga tingkat Na + sitoplasma low guna salamet sanajan ayana di situs intrasélular. transporter (PfATP4), nu tindakan minangka mékanisme pompa Na + -efflux primér parasit urang, ditémbongkeun saperti dina Gambar 3.68, inhibiting transporter ieu. parasit malaria.Sababaraha sanyawa, kaasup sipagamin dina fase 2, (+)-SJ733 dina fase 1, jeung KAE609 dina fase 2, boga mékanisme aksi nu nargétkeun PfATP4.67,69
Gambar 3. mékanisme usulan PfATP4 parasit-ngainduksi jeung V-tipe H + -ATPase dina maot éritrosit kainféksi handap inhibisi cipargamin.
Spésiés Plasmodium ngadalikeun kadar Na+ maranéhanana ku cara maké transporter ATPase tipe P. Éta ogé ngimpor H+ ngaliwatan jalur anu sarua. Pikeun ngatur ngaronjatna konsentrasi H+ jeung ngajaga pH intrasélular 7,3, parasit malaria ngagunakeun transporter ATPase tipe V pelengkap pikeun ngaluarkeun H+. Ngembangkeun ubar anyar mangrupikeun tujuan anu ngajangjikeun.MMV253 ngahambat V-tipe H+ ATPase salaku mékanisme tindakanna ku pilihan mutasi sareng urutan génom sadayana.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) nyaéta protéin saluran aquaglycerol anu ngagampangkeun gerakan cai sareng gliserol dina sél mamalia.AQP3 diinduksi dina hépatosit manusa pikeun ngaréspon inféksi parasit sareng gaduh peran penting dina réplikasi parasit.AQP3 nyayogikeun aksés kana gliserol kana P berghei sarta mempermudah réplikasi parasit dina tahap éritrosit aséksual.72 Depletion genetik AQP3 nyata diteken beungbeurat parasit dina tahap ati P. berghei. Saterusna, perlakuan jeung inhibitor AQP3 auphen ngurangan beban parasitemia P. berghei dina hépatosit jeung P. falciparum parasitemia dina éritrosit, nunjukkeun yén protéin host maénkeun peran kritis dina tahap kahirupan béda tina parasit .73 Paling intriguingly, gangguan AQP3 dina mencit genetik teu bisa nepi ka tiwasna, suggesting yén protéin host boga poténsi target terapi anyar. Karya ieu ngaronjatkeun urang. pamahaman prosés ati host kapangaruhan ku inféksi Plasmodium sarta highlights poténsi pro ieucesses salaku ubar antimalarial hareup.71,72
Fosfolipid maénkeun peran konci dina siklus hirup intra-éritrosit Plasmodium falciparum, duanana salaku komponén struktural mémbran jeung salaku molekul pangaturan anu ngatur kagiatan rupa enzymes.Molekul ieu penting pisan pikeun baranahan parasit di jero sél getih beureum.After invasi erythrocyte, tingkat fosfolipid naek, nu fosfatidilkolin nyaéta lipid utama dina komponén mémbran sél maranéhanana.Parasit nyintésis phosphatidylcholine de novo maké kolin salaku prékursor a.Jalur de novo ieu kritis pikeun tumuwuh sarta survival parasit.Inhibits angkutan kolin kana parasit jeung ngahambat biosintésis fosfatidilkolin, hasilna parasit maot.74 Albitiazolium, ubar nu geus diasupkeun percobaan Phase II, jalan utamana ku inhibiting angkutan kolin kana parasit.Albitiazolium accumulates nepi ka 1000-melu dina Plasmodium sarta ngahambat tumuwuhna parasit tanpa kambuh.Éta éféktif dina kasar. condition.Notably, hiji suntik tunggal kapok p tinggitingkat arasitemia.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase nyaéta léngkah ngawatesan laju dina biosintésis de novo of phosphatidylcholine.77 Sanyawa amonium diquaternary G25 jeung sanyawa dicationic T3 ngahambat sintésis fosfatidilkolin dina parasit.G25 nyaéta 1000-melu kirang toksik pikeun garis sél sél mamalia. sanyawa dina kapanggihna ubar antimalarial jeung development.78,79
Léngkah konci dina panyebaran spésiés Plasmodium dina host manusa nyaéta pamisahan DNA parasit sacara éksténsif sareng gancang, anu gumantung kana kasadiaan métabolit penting sapertos pirimidin.Dina Plasmodium, nukléotida pirimidin maénkeun peran kritis dina sintésis DNA, fosfolipid sareng glikoprotein.Sintésis nukléotida nuturkeun dua jalur utama: jalur salvage jeung jalur de novo.Dihydroorotate dehydrogénase (DHODH) mangrupa énzim penting nu ngatalisan oksidasi dihydroorotate ka orotate, léngkah-watesan laju dina sintésis pirimidin de novo. Ku kituna, DHODH ngagambarkeun target berpotensi ngajangjikeun pikeun ngembangkeun ubar antimalarial.80 Sél manusa acquire pirimidin ku rescuing geus kabentuk pirimidin atawa ku sintésis de novo. Lamun jalur biosynthetic de novo dipeungpeuk, sél bakal ngandelkeun jalur salvage sarta sél moal maot. Tapi, inhibisi biosintésis pirimidin de novo dina parasit ngabalukarkeun maotna sél ieu kusababparasit malaria lacks a pyrimidine salvage pathway, nu ngajadikeun parasit rentan ka inhibisi ku DHODH.81 DSM190 na DSM265 mangrupakeun sambetan selektif énzim DHODH parasit, nu ayeuna aya dina percobaan klinis Phase 2. P218 mangrupakeun inhibitor DHODH éféktif ngalawan sagala pirimetamin- galur tahan ayeuna di Phase 1.KAF156 (Ganaplacide) ayeuna dina percobaan klinis Phase 2b kalawan phenylfluorenol.82
Isoprenoid dibutuhkeun pikeun modifikasi lipid saatos translasi protéin sareng réplikasi aséksual Plasmodium falciparum. Isoprenoid disintésis tina prékursor lima karbon isopentil difosfat (IPP) atanapi isomérna, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), ku salah sahiji tina dua jalur mandiri.Mevalonate jalur 2C-métil-D-erythritol 4-fosfat (MEP). Dina kalolobaan mikroorganisme, dua jalur ieu saling ekslusif. Baktéri jeung Plasmodium falciparum sagemblengna gumantung kana jalur MEP, sedengkeun manusa henteu. Ku kituna, énzim dina Jalur MEP digali salaku target terapi anyar poténsial. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) ngatalisan léngkah ngawatesan laju dina jalur MEP, ngajantenkeun énzim parasit ieu udagan anu ngajangjikeun pikeun ngembangkeun obat antimalaria novel. .83,84 PfDXR inhibitor ngahambat Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum tumuwuh sarta nontoxic pikeun sél manusa.PfDXR mangrupakeun target anyar poténsial dingembangkeun ubar antimalarial.83 Fosmidomycin, MMV019313 sareng MMV008138 ngahambat DOXP reductoisomerase, énzim konci jalur DOXP anu henteu aya dina manusa. Kusabab inhibisi prenilasi protéin dina Plasmodium ngaganggu kamekaran parasit aséksual, ieu mangrupikeun target antimalarial poténsial.
Protéin anu diprénilasi maénkeun peran anu penting dina rupa-rupa prosés sélulér kalebet perdagangan vesikel, transduksi sinyal, pangaturan réplikasi DNA, sareng pamisahan sél. Modifikasi pasca-translasi ieu ngagampangkeun beungkeutan protéin intrasélular kana mémbran sareng ngagampangkeun interaksi protéin-protéin.Farnesyltransferase ngatalisan mindahkeun gugus farnesyl, unit lipid isoprenoid 15-karbon, ti farnesyl pyrophosphate ka C-terminus protéin nu ngandung motif CaaX. Farnesyltransferase mangrupakeun target anyar ngajangjikeun pikeun ngembangkeun ubar antimalarial sabab inhibisi na maéhan parasit.86
Saméméhna, évolusi résistansi ka parasit ku inhibitor farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline némbongkeun mutasi dina protéin domain péptida substrat-mengikat. .Dina ulikan sejen, mutasi kapanggih dina subunit béta farnesyltransferase tina galur MMV019066-tahan tina P. falciparum.Ulikan modelling geus ditémbongkeun yén mutasi distorts situs interaksi konci molekul leutik jeung situs aktif farnesylation, hasilna résistansi ubar. .87
Salah sahiji tujuan ngajangjikeun pikeun ngembangkeun ubar anyar nyaéta pikeun meungpeuk P. falciparum ribosom, kitu ogé bagian séjén tina mesin tarjamah jawab sintésis protéin.Spésiés Plasmodium boga tilu génom: nukleus, mitokondria, jeung acroplas (tina residual kloroplas). Sadaya génom merlukeun mesin tarjamah pikeun fungsina. Inhibitor sintésis protéin boga kasuksésan klinis signifikan salaku antibiotik éféktif. Doxycycline, clindamycin, jeung azithromycin boga utilitas terapi antimalarial sabab ngahambat ribosom dina mitokondria parasit jeung aplastoplasts, ngajadikeun organél ieu inoperative.88 Narikna, éta P. falciparum ribosome ngawengku hiji taneuh tengah évolusionér antara prokariot jeung eukariota, ngabedakeun eta nyata tina ribosom manusa sahingga nyadiakeun target anyar nu ngajangjikeun penting. Plasmodium falciparum elongation factor 2 (pfEF2) mangrupakeun komponén ribosom nu ngatalisan translokasi gumantung GTP tina ribosom sapanjang messenger RNA jeung penting pisan pikeun sintésis protéin dina eukariot.PfEF2 diisolasi salaku target anyar pikeun ngembangkeun ubar antimalaria.87,89
Inhibisi sintésis protéin Nyokot kapanggihna sordarin, produk alam nu selektif blok sintésis protéin jamur ku inhibiting ragi eukariot elongation faktor 2. Nya kitu, M5717 (baheulana DDD107498), hiji inhibitor selektif tina 80S ribosom-interaksi PfEF2, ayeuna aya dina fase. 1, validating potensi PfEF2 salaku hiji udagan éféktif pikeun antimalarial drugs.88,90
Fitur utama malaria parna nyaéta panyerapan éritrosit anu kainféksi parasit, radang, sareng sumbatan microvasculature. Plasmodium falciparum ngagunakeun héparan sulfat sabab nempel kana endothelium sareng sél getih sanés, nyababkeun halangan aliran getih. Ngahambat sél abnormal ieu sareng patogén. -interaksi ubar malikkeun aliran getih anu diblokir sareng mangaruhan pertumbuhan parasit.91
Sababaraha panilitian nunjukkeun yén sevuparin, polisakarida anti-adhesion anu didamel tina heparin, gaduh épék ngaleungitkeun antitrombin.Sevuparin ngahambat invasi merozoit kana éritrosit, ngabeungkeut éritrosit anu katépaan kana éritrosit anu henteu katépaan sareng kainféksi, sareng ngabeungkeut sél-sél Furparindélial. kana struktur N-terminal extracellular heparan sulfat-mengikat Plasmodium falciparum erythrocyte mémbran protéin 1, Duffy-mengikat-kawas domain 1α (DBL1α), sarta dianggap faktor penting dina sequestering éritrosit kainféksi.92,93 Sababaraha Table 2 summarizes uji klinis dina sababaraha tahap.
waktos pos: Mar-24-2022