Mål Att utvärdera fosfomycinrelaterade biverkningar (AE) och farmakokinetik och förändringar i natriumnivåer hos nyfödda med klinisk sepsis.
Mellan mars 2018 och februari 2019 fick 120 nyfödda i åldern ≤28 dagar standardbehandling (SOC) antibiotika för sepsis: ampicillin och gentamicin.
Intervention Vi tilldelade slumpmässigt hälften av deltagarna att få ytterligare intravenöst fosfomycin följt av oralt fosfomycin i en dos på 100 mg/kg två gånger dagligen i 7 dagar (SOC-F) och följde upp i 28 dagar.
Resultat 61 och 59 spädbarn i åldern 0-23 dagar tilldelades SOC-F respektive SOC. Det finns inga bevis för att fosfomycin har en effekt på serumnatriumeller gastrointestinala biverkningar. Under observationsperioderna 1560 och 1565 spädbarnsdagar observerade vi 50 biverkningar hos 25 SOC-F-deltagare respektive 34 SOC-deltagare (2,2 mot 3,2 händelser/100 spädbarnsdagar; frekvensskillnad -0,95 händelser/100 spädbarn ) dag (95 % CI -2,1 till 0,20)). Fyra SOC-F och tre SOC-deltagare dog. Från 238 farmakokinetiska prover visade modellering att de flesta barn krävde en dos på 150 mg/kg intravenöst två gånger dagligen för att uppnå farmakodynamiska mål, och för nyfödda <7 dagar gamla eller som väger <1500 g dagligen Dosen reducerades till 100 mg/kg två gånger.
Slutsatser och relevans Fosfomycin har potential som ett prisvärt behandlingsalternativ för neonatal sepsis med en enkel doseringsregim. Dess säkerhet behöver studeras ytterligare i en större kohort av sjukhusinlagda nyfödda, inklusive mycket prematura nyfödda eller kritiskt sjuka patienter. Resistenssuppression kan endast uppnås mot de mest känsliga organismerna, så det rekommenderas att använda fosfomycin i kombination med ett annat antibakteriellt medel.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Detta är en artikel med öppen tillgång som distribueras under en Creative Commons Attribution 4.0 Unported-licens (CC BY 4.0), som tillåter andra att kopiera, omdistribuera, remixa, transformera och konstruera detta verk för alla ändamål, förutsatt att det är korrekt citerat Originalverket ges, en länk till licensen ges och en indikation på om ändringar har gjorts. Se: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiell resistens utgör ett hot mot nyföddas överlevnad och det finns ett akut behov av nya behandlingsalternativ till överkomliga priser.
Det finns en betydande natriumbörda med intravenöst fosfomycin, och orala fosfomycinpreparat innehåller stora mängder fruktos, men det finns begränsade säkerhetsdata för nyfödda.
Pediatriska och neonatala doseringsrekommendationer för intravenöst fosfomycin skiljer sig åt, och det finns inga publicerade orala doseringsregimer.
Intravenöst respektive oralt fosfomycin vid 100 mg/kg två gånger dagligen hade ingen effekt på serumnatriumeller gastrointestinala biverkningar.
De flesta barn kan behöva intravenöst fosfomycin 150 mg/kg två gånger dagligen för att uppnå effektmål, och för nyfödda <7 dagar gamla eller som väger <1500 g, intravenöst fosfomycin 100 mg/kg två gånger dagligen.
Fosfomycin har potential att kombineras med andra antimikrobiella medel för att behandla neonatal sepsis utan användning av karbapenemer vid ökad antimikrobiell resistens.
Antimikrobiell resistens (AMR) påverkar oproportionerligt befolkningen i låg- och medelinkomstländer (LMICs). Minskningen av neonatal dödlighet var lägre än hos äldre barn, med minst en fjärdedel av neonatala dödsfall hänförliga till infektion.1 AMR förvärrar denna börda, med multiresistenta (MDR) patogener som står för cirka 30 % av dödsfallen i neonatal sepsis globalt.2
WHO rekommenderar ampicillin,penicillin, eller kloxacillin (om man misstänker S. aureus-infektion) plus gentamicin (första linjen) och tredje generationens cefalosporiner (andra linjen) för empirisk behandling av neonatal sepsis.3 Tillsammans med utökat spektrum beta-laktamas (ESBL) och karbapenemas, 4 kliniska isolat rapporteras ofta vara okänsliga för denna regim.5 Retention av karbapenemer är viktigt för MDR-kontroll, 6 och återinförande av traditionella antibiotika förespråkas för att komma till rätta med bristen på nya prisvärda antibiotika.7
Fosfomycin är ett icke-proprietärt fosfonsyraderivat som har bedömts som "essentiellt" av WHO.8 Fosfomycin är bakteriedödande9 och uppvisar aktivitet mot grampositiva och gramnegativa bakterier, inklusive meticillinresistenta Staphylococcus aureus, vankomycinresistenta, Lterokocker tillverkar och kan penetrera biofilm.10 Fosfomycin har visat in vitro synergi med aminoglykosider och karbapenemer 11 12 och används ofta hos vuxna med MDR urinvägsinfektioner.13
Det finns för närvarande motstridiga rekommendationer för dosering av intravenöst fosfomycin till pediatrik, från 100 till 400 mg/kg/dag, utan någon publicerad oral doseringsregim. Fyra neonatala studier uppskattade en eliminationshalveringstid på 2,4-7 timmar efter intravenös administrering av 25-50 mg/kg.14 15 Proteinbindningen var minimal och maximala koncentrationer överensstämde med vuxnas data.16 17 Baktericida effekter ansågs vara associerade med antingen tid över den lägsta hämmande koncentrationen (MIC) 16 eller arean under kurvan (AUC):MIC-förhållande.18 19
Totalt 84 fallrapporter av nyfödda som fått intravenöst fosfomycin med 120-200 mg/kg/dag visade att det tolererades väl.20-24 Toxiciteten verkar vara lägre hos vuxna och äldre barn.25 Men parenteralt fosfomycin innehåller 14,4 mmol/ 330 mg natrium per gram – ett potentiellt säkerhetsproblem för nyfödda vars natriumreabsorption är omvänt proportionell mot gestationsålder (GA).26 Dessutom innehåller oralt fosfomycin en hög fruktosbelastning (~1600 mg/kg/dag), vilket kan orsaka gastrointestinala biverkningar och påverkar vätskebalansen.27 28
Vi syftade till att bedöma farmakokinetik (PK) och natriumnivåförändringar hos nyfödda med klinisk sepsis, såväl som biverkningar (AE) associerade med intravenös efter oral fosfomycin.
Vi genomförde en öppen randomiserad kontrollerad studie som jämförde enbart standardvårdsantibiotika (SOC) med SOC plus IV följt av oralt fosfomycin hos nyfödda med klinisk sepsis vid Kilifi County Hospital (KCH), Kenya.
Alla nyfödda som togs in på KCH screenades. Inklusionskriterier var: ålder ≤28 dagar, kroppsvikt >1500 g, graviditet >34 veckor och kriterier för intravenös antibiotika i WHO3 och Kenya29 riktlinjer. Om HLR krävs, grad 3 hypoxisk-ischemisk encefalopati, 30 natrium ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, gulsot som kräver utbytestransfusion, allergi eller kontraindikation mot fosfomycin, specifik indikation på en annan klass av antibiotikasjukdom, den nyfödda var utestängd från ett annat sjukhus eller inte i Kilifi County (Figur 1) ).
Prova flödesschemat. Den här originalfiguren skapades av CWO för detta manuskript. HLR, hjärt-lungräddning;HIE, hypoxisk-ischemisk encefalopati;IV, intravenöst;SOC, standard of care;SOC-F, standard of care plus fosfomycin.*Orsaker inkluderar mamma (46) eller svår sjukdom (6) efter kejsarsnitt, utskrivning från sjukhus (3), utskrivning mot rekommendation (3), övergivande av mamma (1) och deltagande i en annan studie (1).†En SOC-F-deltagare dog efter avslutad uppföljning (dag 106).
Deltagarna registrerades inom 4 timmar efter den första dosen av SOC-antibiotika fram till september 2018, då protokolländringar utökade detta till inom 24 timmar till att omfatta inläggningar över natten.
Deltagarna tilldelades (1:1) att fortsätta på enbart SOC-antibiotika eller att få SOC plus (upp till) 7 dagars fosfomycin (SOC-F) med hjälp av ett randomiseringsschema med slumpmässig blockstorlek (kompletterande figur S1 online). Dold av sekventiellt numrerade ogenomskinliga förseglade kuvert.
Enligt WHO och kenyanska pediatriska riktlinjer inkluderar SOC ampicillin eller kloxacillin (om man misstänker stafylokockinfektion) plus gentamicin som förstahandsantibiotika, eller tredje generationens cefalosporiner (t.ex. ceftriaxon) som andrahandsantibiotika.3 29 Deltagare randomiserades till SOC -F fick också intravenöst fosfomycin i minst 48 timmar, och bytte till oralt när adekvat foder tolererades för att anta adekvat absorption av det orala läkemedlet. Fosfomycin (intravenöst eller oralt) administrerades i 7 dagar eller tills utskrivning, beroende på vad som inträffade först. Fomicyt 40 mg/ml fosfomycinnatriumlösning för intravenös infusion (Infectopharm, Tyskland) och Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomycinkalciumsuspension för oral administrering (Laboratorios ERN, Spanien) två gånger dagligen med 100 mg/kg/dos administrerad.
Deltagarna följdes i 28 dagar. Alla deltagare togs om hand i samma starkt beroende enhet för att reglera AE-övervakning. Fullständiga blodvärden och biokemi (inklusive natrium) utfördes vid inläggningen, dag 2 och 7, och upprepades om det var kliniskt indicerat. är kodade enligt MedDRA V.22.0. Allvarlighetsgraden klassificerades enligt DAIDS V.2.1. AE följdes tills klinisk upplösning eller bedömdes som kroniska och stabila vid behandlingstillfället. ”Förväntade” biverkningar var fördefinierade som de som förväntades vara vanliga i denna population, inklusive eventuell försämring vid födseln (protokoll i kompletterande fil 1 online).
Efter den första IV och det första orala fosfomycinet randomiserades patienter som tilldelats SOC-F till ett tidigt (5, 30 eller 60 minuter) och ett sent (2, 4 eller 8 timmar) PK-prov. Ett osystematiskt femte prov samlades in för deltagare som fortfarande var inlagda på sjukhus dag 7. Opportunistiska cerebrospinalvätska (CSF)-prover samlades in från en kliniskt indikerad lumbalpunktion (LP). Provbearbetning och fosfomycinmätningar beskrivs i tilläggsfil 2 online.
Vi granskade intagningsdata mellan 2015 och 2016 och beräknade att medelnatriumhalten hos 1785 nyfödda som vägde >1500 g var 139 mmol/L (SD 7,6, intervall 106-198). Exklusive 132 nyfödda med serumnatrium >150 mmol/L (vårt natrium). uteslutningskriterier), hade de återstående 1653 nyfödda en genomsnittlig natriumhalt på 137 mmol/L (SD 5,2). En provstorlek på 45 per grupp beräknades sedan för att säkerställa att skillnaden på 5 mmol/L i plasmanatrium dag 2 kunde vara bestämt med >85 % effekt baserat på lokala tidigare natriumdistributionsdata.
För PK gav en provstorlek på 45 >85 % kraft att uppskatta PK-parametrar för clearance, distributionsvolym och biotillgänglighet, med 95 % CI uppskattade med hjälp av simuleringar med en noggrannhet på ≥20 %. För detta ändamål en vuxendispositionsmodell användes, skala ålder och storlek till nyfödda, lägga till första ordningens absorption och förmodad biotillgänglighet.31 För att tillåta saknade prover strävade vi efter att rekrytera 60 nyfödda per grupp.
Skillnader i baslinjeparametrar testades med χ2-testet, Students t-test eller Wilcoxons ranksummetest. Skillnader i dag 2 och dag 7 natrium-, kalium-, kreatinin- och alaninaminotransferas testades med hjälp av analys av kovarians justerad för baslinjevärden. För biverkningar, allvarliga biverkningar (SAE) och biverkningar av läkemedel använde vi STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Modellbaserade uppskattningar av PK-parametrar utfördes i NONMEM V.7.4.32 med användning av första ordningens villkorade uppskattningar med interaktioner, fullständiga detaljer om PK-modellutveckling och simuleringar finns på andra ställen.32
Övervakning på plats utfördes av DNDi/GARDP, med tillsyn från en oberoende datasäkerhets- och övervakningskommitté.
Mellan den 19 mars 2018 och den 6 februari 2019 registrerades 120 nyfödda (61 SOC-F, 59 SOC) (Figur 1), av vilka 42 (35%) var inskrivna före protokollrevideringen.Group.Median (IQR) ålder, vikt och GA var 1 dag (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) respektive 39 veckor (38-40). Baslinjeegenskaper och laboratorieparametrar presenteras i Tabell 1 och online Tilläggstabell S1.
Bakteremi upptäcktes hos två nyfödda (kompletterande tabell S2 online). 2 av 55 nyfödda som fick LP hade laboratoriebekräftad meningit (Streptococcus agalactiae bakteriemi med CSF-leukocyter ≥20 celler/µL (SOC-F); positiv Streptococcus test pneumoniae cerebrospinal fluidoniae och CSF-leukocyter ≥ 20 celler/µL (SOC)).
En SOC-F-nyfödd fick felaktigt endast SOC-antimikrobiella medel och exkluderades från PK-analysen. Två SOC-Fs och en SOC Neonatal drog tillbaka samtycke – inklusive data före uttag. Alla utom två SOC-deltagare (kloxacillin plus gentamicin (n=1) ) och ceftriaxon (n=1)) fick ampicillin plus gentamicin vid inläggningen. Online kompletterande tabell S3 visar de antibiotikakombinationer som användes hos deltagare som fick andra antibiotika än ampicillin plus gentamicin vid inläggningen eller efter en behandlingsbyte. Tio SOC-F-deltagare konverterades till andra linjens behandling på grund av klinisk försämring eller meningit, varav fem var före det fjärde PK-provet (kompletterande tabell S3 online). Totalt fick 60 deltagare minst en intravenös dos av fosfomycin och 58 fick minst en oral dos.
Sex (fyra SOC-F, två SOC) deltagare dog på sjukhus (Figur 1). En SOC-deltagare dog 3 dagar efter utskrivning (dag 22). En SOC-F-deltagare missade uppföljning och visade sig senare ha dött på dagen 106 (utanför studieuppföljning);data inkluderades till och med dag 28. Tre SOC-F-spädbarn gick förlorade för uppföljning. Totalt antal spädbarn/observationsdagar för SOC-F och SOC var 1560 respektive 1565, varav 422 och 314 lades in på sjukhus.
På dag 2 var medelvärdet (SD) plasmanatriumvärdet för SOC-F-deltagare 137 mmol/L (4,6) mot 136 mmol/L (3,7) för SOC-deltagare;medelskillnad +0,7 mmol/L (95 % KI) -1,0 till +2,4). På dag 7 var medelvärdena (SD) natrium 136 mmol/L (4,2) och 139 mmol/L (3,3);medelskillnad -2,9 mmol/L (95 % KI -7,5 till +1,8) (tabell 2).
På dag 2 var genomsnittliga (SD) kaliumkoncentrationer i SOC-F något lägre än hos SOC-F spädbarn: 3,5 mmol/L (0,7) mot 3,9 mmol/L (0,7), skillnad -0,4 mmol/L (95 % KI) -0,7 till -0,1). Det fanns inga bevis för att andra laboratorieparametrar skilde sig mellan de två grupperna (tabell 2).
Vi observerade 35 AE hos 25 SOC-F-deltagare och 50 AE hos 34 SOC-deltagare;2,2 händelser/100 spädbarnsdagar respektive 3,2 händelser/100 spädbarnsdagar: IRR 0,7 (95 % KI 0,4 till 1,1), IRD -0,9 händelser/100 spädbarnsdagar (95 % KI -2,1 till +0,2, p=0,11).
Tolv SAE inträffade hos 11 SOC-F-deltagare och 14 SAE hos 12 SOC-deltagare (SOC 0,8 händelser/100 spädbarnsdagar mot 1,0 händelser/100 spädbarnsdagar; IRR 0,8 (95 % KI 0,4 till 1,8), IRD -0,2 händelser/100 hos barn dagar (95 % CI -0,9 till +0,5, p=0,59). Hypoglykemi var den vanligaste AE (5 SOC-F och 6 SOC); 3 av 4 i varje grupp 3 SOC-F och 4 SOC-deltagare hade måttlig eller svår trombocytopeni och klarade sig bra utan blodplättstransfusioner dag 28. 13 SOC-F och 13 SOC-deltagare hade en AE klassificerad som "förväntad" (kompletterande tabell S5 online) 3 SOC-deltagare lades in igen (lunginflammation (n=2) och febersjukdom av okänt ursprung (n=1)) Alla släpptes hem levande. En SOC-F-deltagare hade milda perineala utslag och en annan SOC-F-deltagare hade måttlig diarré 13 dagar efter utskrivning, båda försvann utan följdsjukdomar. Efter uteslutning av dödlighet, femtio Biverkningar försvann och 27 försvann utan förändring eller följdsjukdomar lösta (kompletterande tabell S6 online). Inga biverkningar var relaterade till studieläkemedlet.
Minst ett intravenöst PK-prov samlades in från 60 deltagare. Femtiofem deltagare gav de fyra fullständiga provuppsättningarna och 5 deltagare gav delprover. Sex deltagare fick prover insamlade på dag 7. Totalt 238 plasmaprover (119 för IV och 119 för oralt fosfomycin) och 15 CSF-prover analyserades. Inga prover hade fosfomycinnivåer under gränsen för kvantifiering.32
Populations-PK-modellutveckling och simuleringsresultat beskrivs i detalj på andra ställen.32 Kortfattat, en tvåkammars PK-dispositionsmodell med ett extra CSF-fack gav en bra passform till data, med clearance och volym vid steady state för typiska deltagare (kroppsvikt ( WT) 2805 g, postnatal ålder (PNA) 1 dag, postmenstruell ålder (PMA) 40 veckor) var 0,14 L/timme (0,05 L/timme/kg) respektive 1,07 L (0,38 L/kg). allometrisk tillväxt och förväntad PMA-mognad baserat på njurfunktion31, PNA är associerat med ökat clearance under den första postnatala veckan. Den modellbaserade uppskattningen av oral biotillgänglighet var 0,48 (95 % KI 0,35 till 0,78) och förhållandet mellan cerebrospinalvätska och plasma var 0,32 (95 % KI 0,27 till 0,41).
Online kompletterande figur S2 illustrerar de simulerade steady-state plasmakoncentration-tidsprofilerna. Figurerna 2 och 3 visar AUC-sannolikheten för måluppfyllelse (PTA) för studiepopulationen (kroppsvikt >1500 g): MIC-trösklar för bakteriostas, 1-log döda och resistenshämning, med användning av MIC-trösklar från mindre nyfödda.data att sluta sig till. Med tanke på den snabba ökningen av clearance under den första levnadsveckan, stratifierades simuleringarna ytterligare av PNA (kompletterande tabell S7 online).
Sannolikhetsmål uppnådda med intravenöst fosfomycin.Neonatala subpopulationer.Grupp 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dagar (n=4391), Grupp 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dagar (n=2798), Grupp 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dagar (n=1534), Grupp 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dagar (n=1277). Grupperna 1 och 2 representerade patienter som liknade de som uppfyllde våra inklusionskriterier.Grupp 3 och 4 representerar extrapolationer till ostuderade prematura nyfödda i vår befolkning. Denna ursprungliga figur skapades av ZK för detta manuskript.BID, två gånger dagligen;IV, intravenös injektion;MIC, minsta hämmande koncentration;PNA, postnatal ålder;WT, vikt.
Probabilistiskt mål uppnått med orala fosfomycindoser.Neonatala subpopulationer.Grupp 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dagar (n=4391), Grupp 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dagar (n=2798), Grupp 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dagar (n=1534), Grupp 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dagar (n=1277). Grupperna 1 och 2 representerade patienter som liknade de som uppfyllde våra inklusionskriterier.Grupp 3 och 4 representerar extrapolering av prematura nyfödda med hjälp av externa data som inte studerats i vår population. Denna ursprungliga figur skapades av ZK för detta manuskript.BID, två gånger dagligen;MIC, minsta hämmande koncentration;PNA, postnatal ålder;PO, oral;WT, vikt.
För organismer med MIC > 0,5 mg/L uppnåddes inte resistenssuppression konsekvent med någon av skendoseringsregimerna (figur 2 och 3). För 100 mg/kg iv två gånger dagligen uppnåddes bakteriostas med en MIC på 32 mg/L av 100 % PTA i alla fyra skenskikt (Figur 2). När det gäller 1-log dödande, för grupp 1 och 3 med PNA ≤7 dagar, var PTA 0,84 och 0,96 med 100 mg/kg iv två gånger dagligen och MIC var 32 mg/L, men gruppen hade en lägre PTA, 0,19 och 0,60 för 2 respektive 4 PNA > 7 dagar. Vid 150 och 200 mg/kg två gånger dagligen intravenöst var 1-log dödande PTA 0,64 och 0,90 för grupp 2 och 0,91 respektive 0,98 för grupp 4.
PTA-värdena för grupp 2 och 4 vid 100 mg/kg oralt två gånger dagligen var 0,85 respektive 0,96 (Figur 3), och PTA-värdena för grupperna 1-4 var 0,15, 0,004, 0,41 och 0,05 vid 32 mg/L, respektive.Döda 1-logg under MIC.
Vi gav bevis för fosfomycin vid 100 mg/kg/dos två gånger dagligen hos spädbarn utan tecken på plasmanatriumstörningar (intravenös) eller osmotisk diarré (oral) jämfört med SOC. Vårt primära säkerhetsmål, att upptäcka skillnaden i plasmanatriumnivåer mellan två behandlingsgrupper på dag 2, var tillräckligt kraftfulla. Även om vår provstorlek var för liten för att fastställa skillnader mellan grupper i andra säkerhetshändelser, övervakades alla nyfödda noggrant och de rapporterade händelserna hjälper till att ge bevis för att stödja den potentiella användningen av fosfomycin i detta mottaglig population med sepsis alternativ empirisk terapi. Bekräftelse av dessa resultat i större och svårare kohorter kommer dock att vara viktig.
Vi strävade efter att rekrytera nyfödda ≤28 dagar gamla och inkluderade inte selektivt misstänkt tidig sepsis. 86 % av nyfödda lades dock in på sjukhus under den första levnadsveckan, vilket bekräftar den höga bördan av tidig neonatal sjuklighet som rapporterats i liknande LMICs.33 -36 Patogener som orsakar tidig och sen debut sepsis (inklusive ESBL E. coli och Klebsiella pneumoniae har observerats) till empiriska antimikrobiella medel,37-39 kan förvärvas inom obstetrik. I sådana sammanhang kan bredspektrum antimikrobiell täckning inklusive fosfomycin eftersom förstahandsbehandling kan förbättra resultaten och undvika användning av karbapenem.
Som med många antimikrobiella medel är 40 PNA en nyckelkovariat som beskriver fosfomycinclearance. Denna effekt, skild från GA och kroppsvikt, representerar en snabb mognad av glomerulär filtration efter födseln. Lokalt har 90 % av invasiva Enterobacteriaceae en fosfomycin MIC på µg32 /mL15, och bakteriedödande aktivitet kan kräva >100 mg/kg/dos intravenöst hos nyfödda >7 dagar (Figur 2). För ett mål på 32 µg/ml, om PNA >7 dagar, rekommenderas 150 mg/kg två gånger dagligen för intravenös behandling. När det väl har stabiliserats, om ett byte till oralt fosfomycin krävs, kan dosen väljas baserat på neonatal WT, PMA, PNA och troligt patogen MIC, men den biotillgänglighet som rapporteras här bör beaktas. Studier behövs för att ytterligare utvärdera säkerhet och effekt av denna högre dos som rekommenderas av vår PK-modell.
Posttid: 16-mars 2022