Nya framsteg inom forskning och utveckling av nya läkemedel mot malaria

Javascript är för närvarande inaktiverat i din webbläsare. Vissa funktioner på denna webbplats fungerar inte när javascript är inaktiverat.
Registrera dig med dina specifika uppgifter och specifika läkemedel av intresse så matchar vi informationen du ger med artiklar i vår omfattande databas och skickar dig omedelbart en PDF-kopia.
Tafere Mulaw Belete Institutionen för farmakologi, fakulteten för medicin och hälsovetenskap, Gondar University, Gondar, Etiopien. .Behandlingsalternativen är knappa och i hög grad utmanade av uppkomsten av resistenta parasitstammar, som utgör ett betydande hinder för malariakontroll. För att förhindra potentiella nödsituationer för folkhälsan, nya antimalarialäkemedel med endosbehandling, bred terapeutisk potential och nya verkningsmekanismer Utveckling av läkemedel mot malaria kan följa en mängd olika tillvägagångssätt, allt från modifiering av befintliga läkemedel till utformning av nya läkemedel inriktade på nya mål. Moderna framsteg inom parasitbiologi och tillgången till olika genomiska teknologier ger ett brett utbud av nya mål för utveckling av nya terapier. Flera lovande målEts för läkemedelsintervention har avslöjats under de senaste åren.Därför fokuserar denna recension på de senaste vetenskapliga och tekniska framstegen i upptäckten och utvecklingen av nya antimalarialäkemedel. De mest intressanta antimalariamålproteinerna som studerats hittills inkluderar proteaser, proteinkinaser, plasmodiumsocker transporthämmare, aquaporin 3-hämmare, kolintransporthämmare, dihydroorotatdehydrogenashämmare, pentadienbiosynteshämmare, farnesyltransferashämmare och enzymer involverade i lipidmetabolism och DNA-replikation. Denna recension sammanfattar nya molekylära mål för deras läkemedelsresistens mot malaria: utveckling av läkemedel mot malaria. , nya mål, läkemedel mot malaria, verkningssätt, malariaparasit
Malaria är en förödande parasitisk infektionssjukdom, särskilt i Afrika söder om Sahara, delar av Asien och Sydamerika. Trots flera ansträngningar är den idag en av de främsta orsakerna till sjuklighet och dödlighet, främst hos gravida kvinnor och barn. Enligt World Health Organisationens (WHO) 2018-rapport, det fanns 228 miljoner malariafall och 405 000 dödsfall globalt. Nästan hälften av världens befolkning löper risk för malaria, med majoriteten av fallen (93 %) och dödsfallen (94 %) i Afrika. 125 miljoner gravida kvinnor riskerar att drabbas av malaria varje år, och 272 000 barn under 5 år dör av malaria.1 Malaria är också en orsak till fattigdom och ett stort hinder för ekonomisk utveckling, främst i Afrika.2 De fem identifierade arterna av Plasmodium som orsakar malaria hos människor är P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria och P. falciparum. Av dessa är Plasmodium falciparum den mest dödliga och vanligaste arten av Plasmodium.3
I avsaknad av ett effektivt vaccin är terapeutisk användning av antimalarialäkemedel fortfarande det enda sättet att hantera och förebygga malariasjukdom. Flera studier har visat att effekten av de flesta antimalarialäkemedel äventyras av nödsituationer i läkemedelsresistenta Plasmodium spp.4 Läkemedelsresistens har rapporterats med nästan alla tillgängliga antimalarialäkemedel, vilket förstärker utvecklingen av nya antimalarialäkemedel mot befintliga validerade mål och sökandet efter The gametophytic stage of transmission kan också verka på asexuell proliferation inom erytrocyter, särskilt hos resistenta parasitarter.6 Flera enzymer, jon kanaler, transportörer, interagerande molekyler Invasion av röda blodkroppar (RBC) och molekyler som är ansvariga för parasitoxidativ stress, lipidmetabolism och hemoglobinnedbrytning är nyckeln till utvecklingen av nya antimalarialäkemedel mot snabbt muterande malaria. Lovande nya mål för protozoer.7
Potentialen hos nya antimalarialäkemedel bedöms av flera krav: ett nytt verkningssätt, ingen korsresistens mot nuvarande antimalarialäkemedel, engångsbehandling, effekt mot både asexuella blodstadiet och de gametocyter som är ansvariga för överföringen. Dessutom kommer nya antimalarialäkemedel bör ha effekt för att förebygga infektion (kemoskyddsmedel) och rensa levern från P. vivax hypnotika (medel mot återfall).8
Traditionell läkemedelsupptäckt följer ett antal tillvägagångssätt för att identifiera ett nytt läkemedel mot malaria för att bekämpa malaria. Dessa är att optimera nuvarande läkemedelsregimer och formuleringar, modifiera befintliga läkemedel mot malaria, screena naturliga produkter, isolera resistensreverserande medel, använda kombinerade kemoterapimetoder och utveckla läkemedel för annat bruk.8,9
Förutom traditionella läkemedelsupptäcktsmetoder som används för att identifiera nya antimalarialäkemedel, har kunskap om Plasmodiums cellbiologi och genom visat sig vara ett kraftfullt verktyg för att avslöja läkemedelsresistensmekanismer, och har potential att designa läkemedel med hög antimalaria- och antimalariaaktivitet.Stor potential för nya läkemedel. Att bekämpa malarias överföringspotential en gång för alla.10 Genetisk screening av Plasmodium falciparum identifierade 2680 gener viktiga för asexuell tillväxt i blodfas, och identifierade därigenom viktiga cellulära processer som är avgörande för att utveckla nya läkemedel.10,11 Nytt läkemedel bör: (i) åtgärda läkemedelsresistens, (ii) agera snabbt, (iii) vara säkra, särskilt hos barn och gravida kvinnor, och (iv) bota malaria i en engångsdos.12 Utmaningen är att hitta ett läkemedel som åtgärdar alla dessa egenskaper. Syftet med denna recension är att ge en uppfattning om nya mål för behandling av malariaparasiter, som studeras av flera företag, så att läsarna kan bli informerade om tidigare arbete.
För närvarande är de flesta antimalarialäkemedel inriktade på det asexuella stadiet av malariainfektion som orsakar symtomatisk sjukdom. Det pre-erytrocytiska (lever) stadiet förblir oattraktivt eftersom inga kliniska symtom produceras. Antimalarialäkemedel uppvisar avsevärd fasselektivitet (se figur 1). Malariabehandling baserad på naturliga produkter, halvsyntetiska och syntetiska föreningar som utvecklats sedan 1940-talet.13 Befintliga antimalarialäkemedel delas in i tre breda kategorier: kinolinderivat, antifolater och artemisininderivat. Inget enskilt läkemedel har ännu upptäckts eller tillverkats som kan utrota alla arter av malariaparasiter. Därför, för att vara effektiva mot malariainfektion, administreras ofta kombinationer av läkemedel samtidigt. Kinolin är det mest använda läkemedlet mot malaria för behandling av malaria. Kinin, en alkaloid isolerad från cinchonaträdets bark, var det första läkemedlet mot malaria som användes för att behandla sjukdomar på 1600-talet. Från mitten av 1800-talet till 1940-talet, quinio var standardbehandlingen för malaria.14 Förutom toxicitet har uppkomsten av läkemedelsresistenta stammar av P. falciparum begränsat den terapeutiska användningen av kinin. Kinin används dock fortfarande för att behandla svår malaria, oftast i kombination med en andra läkemedel för att förkorta behandlingstiden och minimera biverkningar.15,16
Figur 1 Plasmodiums livscykel hos människor. Stadier och former av parasiter där olika typer av antimalariamedel verkar.
1925 upptäckte tyska forskare det första syntetiska läkemedlet mot malaria, pamaquin, genom att modifiera metylenblått. Pamaquin har begränsad effekt och toxicitet och kan inte användas för att behandla malaria. Men pamaquin tillhandahåller ledande föreningar för att utveckla bättre läkemedel mot malaria. Mepakrin (kinakrin) är en annan derivat av metylenblått som användes för att behandla malaria under andra världskriget.17
Klorokin utvecklades under andra världskriget för att behandla malaria. Klorokin är det valda läkemedlet för behandling av malaria på grund av dess effektivitet, säkerhet och låga kostnad. Men dess irrationella användning ledde snart till uppkomsten av klorokinresistenta P. falciparum-arter. 18 Primaquine används terapeutiskt för att behandla återfallande Plasmodium vivax orsakat av hypnos. Primaquine är potent gameticid mot Plasmodium falciparum. Primaquine orsakar hemolytisk anemi hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist. -P.Daglig aktivitet.19
Nya kinolinderivat syntetiserades, vilket resulterade i nya läkemedel som piperakin och amodiakin. Efter uppkomsten av klorokinresistens visade amodiakin, en fenylsubstituerad analog av klorokin, utmärkt effekt mot klorokinresistenta stammar av Plasmodium a Falciparronum. basläkemedel mot malaria utvecklat i Kina 1970. Det är effektivt mot läkemedelsresistenta stammar av P. falciparum, P. vivax, P. malaria och P. ovale. Pyronadrin finns nu tillgängligt som ACT med artesunat, som har visat utmärkt effekt mot alla malariaparasiter.21 Meflokin utvecklades i mitten av 1980-talet och rekommenderas för närvarande för kemoprevention av malaria orsakad av alla arter, inklusive klorokinresistenta stammar. Användningen är dock förknippad med vissa biverkningar och läkemedelsresistens.22 Läkemedel som härrör från kinolin. verkar primärt på parasitens blodstadium, men vissa läkemedel mot malaria verkar på leverstadiet. Dessa läkemedel hämmar genom att bilda en kompl.ex med hem i parasitens matvakuoler.Därför blockeras hempolymerisationen. Som ett resultat ackumuleras hemet som frigörs under nedbrytningen av hemoglobin till giftiga nivåer, vilket dödar parasiten med giftigt avfall.tjugotre
Antifolater är antimalarialäkemedel som hämmar syntesen av folsyra, vilket är avgörande för syntesen av nukleotider och aminosyror.Antifolater blockerar nukleär uppdelning av Plasmodium-arter under schizontfasen i erytrocyter och hepatocyter. Sulfadoxin har en struktur som liknar para-aminobensoesyra (PABA), en komponent i folsyra. De hämmar dihydrofolatsyntesen genom att hämma dihydrofolatsyntas, ett nyckelenzym i nukleinsyrabiosyntesen.tjugofyra
Pyrimetamin och proguanil är schizonta antimalarialäkemedel som verkar på den asexuella formen av Plasmodium-arter. Dessa läkemedel hämmar enzymet dihydrofolatreduktas (DHFR), som hämmar reduktionen av dihydrofolat till tetrahydrofolat, vilket är väsentligt för biosyntesen av aminosyror och nukleinsyror. Proguanil är en prodrug som metaboliseras till cyklisk guanidin. Proguanil var det första antifolatläkemedlet som användes vid behandling av malaria. Anledningen är att det förstör de röda blodkropparna innan parasiten invaderar dem när de kommer in i blodomloppet. Proguanil är också en säker läkemedel.Pyrimetamin används främst tillsammans med andra snabbverkande läkemedel.Användningen har dock minskat på grund av läkemedelsresistens.24,25
Atovaquone är det första godkända läkemedlet mot malaria som riktar sig mot mitokondrierna hos Plasmodium-parasiten. Atovaquone hämmar elektrontransport genom att fungera som en ubikinon-analog för att blockera cytokrom b-delen av cytokrom bc1-komplexet. I kombination med proguanil är atovakvon säkert och effektivt för gravida kvinnor och barn.Atovaquone är effektivt mot det sexuella stadiet av parasiten hos värden och myggan.Därmed hämmar det överföringen av malaria från myggor till människor.En fast kombination med proguanil utvecklad under handelsnamnet Malarone.24,26
Artemisinin extraherades från Artemisia annua 1972. Artemisinin och dess derivat inklusive artemeter, dihydroartemisinin, artemeter och artesunat har ett brett spektrum av aktivitet. Artemisinin hämmar alla parasitstadier i röda blodkroppar, särskilt i de tidiga stadierna av deras utveckling. Det hämmar också överföringen. av gametocyter från människor till myggor.27 Artemisinin och dess derivat är effektiva mot klorokin- och meflokinresistenta stammar. De är säkra, effektiva och snabbverkande blodschizonter mot alla Plasmodium-arter. Artemisinin rensade dock inte leverlatensen av parasit.Dessa läkemedel har korta halveringstider och dålig biotillgänglighet, vilket leder till läkemedelsresistens, vilket gör dem ineffektiva som monoterapi.Därför rekommenderas artemisininderivat i kombination med andra läkemedel mot malaria.28
Artemisinins antimalariaeffekt kan bero på genereringen av fria radikaler som är ett resultat av klyvningen av artemisinin-endoperoxidbryggor i parasitfödoblåsor, och därigenom hämmar parasitkalcium ATPas och proteasom.29,30 Artemether används som monoterapi.Snabb oral absorption.Biotillgänglighet fördubblas när det administreras i närvaro av mat. När artemetern väl är i den systemiska cirkulationen hydrolyseras artemeter till dihydroartemisinin i tarmen och levern.
Artesunate är ett semisyntetiskt derivat på grund av dess snabba antimalariaeffekt, brist på signifikant läkemedelsresistens och större vattenlöslighet. Rekommenderas som förstahandsläkemedel för svår malaria.31
Tetracykliner och makrolider är långsamverkande antimalarialäkemedel som används som tilläggsterapi till kinin vid falciparum malaria. Doxycyklin används också för kemoprofylax i områden med hög resistens.32 Den nuvarande strategin som används för att bekämpa antimalarialäkemedelsresistens är terapeutisk användning av läkemedelskombinationer. strategi har använts tidigare genom att använda fasta kombinationer.WHO rekommenderar artemisininbaserad kombinationsterapi (ACT) som förstahandsbehandling för okomplicerad falciparum malaria. Anledningen är att kombinationen av läkemedel minskar läkemedelsresistens och biverkningar.33
ACT innehåller en potent artemisininkomponent som snabbt rensar parasiter och ett långtidsverkande läkemedel som eliminerar kvarvarande parasiter och minskar artemisininresistens. De ACTs som rekommenderas av WHO är artesunat/amodiakin, artemeter/bensfluorenol, artesunat/meflokin, artesunat/pyrroltemisin,in piperakin, artesunate/sulfadoxin/pyrimetamin, artemeter/piperakin och artemisinin/piperaquine/primaquine. Klorokin plus primakin förblir förstahandsläkemedlet för utrotning av Plasmodium vivax. Kinin + tetracyklin/doxycyklin har en hög botningsfrekvens, men det har allvarliga biverkningar effekter och är kontraindicerat hos barn och gravida kvinnor34.
Meflokin, atovakvon/proguanil eller doxycyklin rekommenderas i kemopreventionsregimer för resenärer från icke-endemiska till endemiska områden.35 Intermittent förebyggande behandling i högriskgrupper förespråkas, inklusive sulfadoxin/pyrimetamin under graviditet och amodiakin/sulfadoxin-pyrimetopamin som säsongsbetonad behandling av sulfadoxin-pyrimetopamin. .36 Halofantrin är inte lämplig för terapeutisk användning på grund av dess kardiotoxicitet. Dapson, mepalylin, amodiakin och sulfonamider togs bort från terapeutisk användning på grund av sina biverkningar.36,37 Vissa välkända antimalarialäkemedel och deras biverkningar är listade i tabell 1.
För närvarande tillgängliga antimalarialäkemedel är baserade på skillnader i viktiga metaboliska vägar mellan Plasmodium-arter och deras värdar. Parasitens viktigaste metaboliska vägar, inklusive hemavgiftning, fettsyrasyntes, nukleinsyrasyntes, fettsyrasyntes och oxidativ stress, är några av de nya platser för läkemedelsdesign.38,39 Även om de flesta antimalarialäkemedel har använts i flera år är deras användning för närvarande begränsad på grund av läkemedelsresistens. Enligt litteraturen har inga antimalarialäkemedel hittats som hämmar kända läkemedelsmål.7,40 I Däremot upptäcks de flesta antimalarialäkemedel i djurmodellstudier in vivo eller in vitro. Därför är verkningssättet för de flesta antimalarialäkemedel fortfarande osäkert. Dessutom är mekanismerna för resistens mot de flesta antimalarialäkemedel oklara.39
Malariabekämpning kräver samordnade strategier såsom vektorkontroll, effektiva och säkra antimalarialäkemedel och effektiva vacciner. Med tanke på den höga dödligheten och sjukligheten av malaria, nödsituationer och spridningen av läkemedelsresistens, ineffektiviteten hos befintliga antimalarialäkemedel mot icke-erytrocyter och sexuella stadier , identifiering av nya antimalarialäkemedel genom att förstå malarias grundläggande metabola vägar.Malarialäkemedel är avgörande.parasiter.För att uppnå detta mål bör läkemedelsforskningen inriktas på nya, validerade mål för att isolera nya ledande föreningar.39,41
Det finns flera skäl till behovet av att identifiera nya metabola mål. För det första, med undantag för atovakvon och läkemedel som härrör från artemisinin, är de flesta antimalarialäkemedel inte kemiskt olika, vilket kan leda till korsresistens. För det andra, på grund av den stora variationen av förmodade kemoterapeutiska mål, många har ännu inte validerats. Om det valideras kan det ge några föreningar som är effektiva och säkra. Identifieringen av nya läkemedelsmål och utformningen av nya föreningar som verkar på de nya målen används i stor utsträckning över hela världen idag för att ta itu med problem som uppstår från uppkomsten av resistens mot befintliga läkemedel.40,41 Därför har studien av nya målproteinspecifika hämmare av Plasmodium använts för att identifiera läkemedelsmål. Sedan avslöjandet av P. falciparum-genomet har flera nya mål för läkemedel interventioner har dykt upp. Dessa potentiella antimalarialäkemedel är inriktade på biosyntes av nyckelmetaboliter, membrantransport och signaleringssystem och hemoglobinnedbrytningsprocesser.40,42
Plasmodiumproteas är ett allestädes närvarande katalytiskt och reglerande enzym som spelar en nyckelroll i överlevnaden av protozoiska parasiter och de sjukdomar de orsakar. Det katalyserar hydrolysen av peptidbindningar.43 Proteasernas roller i patogenesen av malariasjukdomar inkluderar penetrering av celler/vävnader, immunförsvar. undvikande, aktivering av inflammation, erytrocytinvasion, nedbrytning av hemoglobin och andra proteiner, autofagi och parasitutveckling.44
Malariaproteaser (glutaminsyra, asparaginsyra, cystein, metall, serin och treonin) är lovande terapeutiska mål eftersom störningar av malariaproteasgenen hämmar nedbrytningen av hemoglobin och parasitens erytrocytstadium.utveckling.45
Nedbrytningen av erytrocyter och efterföljande invasion av merozoiter kräver malariaproteaser. En syntetisk peptid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) hämmar Plasmodium falciparum schizont cysteinproteas Pf 68. Den hämmar utvecklingen av parasit och parasit. tyder på att proteaser spelar en nyckelroll i parasitens invasion av röda blodkroppar. Proteaser är därför ett lovande mål för utveckling av läkemedel mot malaria.46
I Plasmodium falciparum matvakuoler har flera asparaginproteaser (plasmaproteaser I, II, III, IV) och cysteinproteaser (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) isolerats, används för att bryta ned hemoglobin, som visas i figur 2.
Inkubation av odlade P. falciparum-parasiter med proteashämmarna leupeptin och E-64 resulterade i ackumulering av onedbrutet globin. Leupeptin hämmar cystein och vissa serinproteaser, men E-64 hämmar specifikt cysteinproteaser.47,48 Efter inkubation av parasiter med aspartatproteashämmaren pepstatin, ackumulerades inte globin. Flera studier har visat att cystatinhämmare inte bara hämmar globinnedbrytning, utan även hämmar de tidiga stegen av hemoglobinnedbrytning, såsom hemoglobindenaturering, hemfrisättning från globin och hemproduktion .49 Dessa resultat tyder på att cysteinproteaser krävs för det inledande stadiet. Steg i nedbrytningen av hemoglobin av Plasmodium falciparum. Både E-64 och pepstatin blockerar synergistiskt utvecklingen av P. falciparum. Dock blockerade endast E-64 globinhydrolysen. 48,49 Flera cysteinproteashämmare, såsom fluormetylketon och vinylsulfon, hämmar tillväxten av P. falciparum och hemoglobindegradation.I en djurmodell av malaria hämmar fluormetylketon P. vinckei proteasaktivitet och botar 80 % av murina malariainfektioner. Därför är proteashämmare lovande kandidater för antimalarialäkemedel. Efterföljande arbete identifierade biologiskt aktiva falcipainhämmare och phenothiaezin, inklusive chalothiaezin som blockerar parasitmetabolism och utveckling.50
Serinproteaser är involverade i schizontruptur och erytrocytåterinvasion under Plasmodium falciparums livscykel. Det kan blockeras av flera serinproteashämmare och är det bästa valet eftersom ingen human enzymhomolog är tillgänglig. Proteashämmaren LK3 isolerad från Streptomyces sp.bryter ner malariaserinproteaset.51 Maslinsyra är en naturlig pentacyklisk triterpenoid som hämmar mognaden av parasiter från ringstadiet till schizontstadiet och därigenom stoppar frisättningen av merozoiter och deras invasion.En serie potent 2-pyrimidinnitrilhämning av falcipain -2- och falcipain-3.52-statiner och hämning av plasmaproteaser av allofenostatinbaserade hämmare förhindrar hemoglobinnedbrytning och dödar parasiter. Flera cysteinproteasblockerare finns tillgängliga, inklusive epoxomicin, laktacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-842, WEHI-91mo, WEHI-chin och HI-chin .
Fosfoinositidlipidkinaser (PIK) är allestädes närvarande enzymer som fosforylerar lipider för att reglera proliferation, överlevnad, trafficking och intracellulär signalering. De mest studerade PIK-klasserna i 53 parasiter är fosfoinositid 3-kinas (PI3K) och fosfoinositid 3-kinas (PI3K) och fosfoinositid-inofos (PI3-fatidkinas (PI3-4K)). Hämning av dessa enzymer har identifierats som ett potentiellt mål för utvecklingen av antimalarialäkemedel med önskvärda aktivitetsprofiler för förebyggande, behandling och eliminering av malaria. (4)K och hämma den intracellulära utvecklingen av flera Plasmodium-arter i varje skede av värdinfektion. Därför kan målinriktning (PI3K) och PI(4)K öppna nya vägar baserade på riktad läkemedelsupptäckt för att identifiera nya antimalarialäkemedel. KAF156 är för närvarande i kliniska fas II-prövningar.55,56 MMV048 är en förening med god in vivo profylaktisk aktivitet mot P. cynomolgi och potentiell as ett överföringsblockerande läkemedel.MMV048 genomgår för närvarande kliniska fas IIa-prövningar i Etiopien.11
För snabb tillväxt i infekterade röda blodkroppar kräver Plasmodium-arter tillräckliga mängder substrat för att underlätta deras kraftiga metabolism. Parasiter förbereder således värderytrocyter genom att inducera specialiserade transportörer som skiljer sig väsentligt från värdcellstransportörer i upptag och avlägsnande av metaboliter. Därför kan transportörer som t.ex. bärarproteiner och kanaler är potentiella mål på grund av deras viktiga roll i transporten av metaboliter, elektrolyter och näringsämnen.57 Dessa är Plasmodiums ytanjonkanal (PSAC) och det parasitära vakuolära membranet (PVM), som tillhandahåller en kontinuerlig diffusionsväg för näringsämnen in i den intracellulära parasiten.58
PSAC är det mest lovande målet eftersom det finns i olika typer av näringsämnen (hypoxantin, cystein, glutamin, glutamat, isoleucin, metionin, prolin, tyrosin, pantotensyra och kolin) för att få nyckelroller i intracellulära parasiter. PSAC har ingen tydlig homologi. till kända värdkanalgener.58,59 Phloridizin, dantrolen, furosemid och niflunomid är potenta anjontransportörblockerare. Läkemedel som glyburid, meglitinid och tolbutamid hämmar inflödet av kolin till parasitinfekterade röda blodkroppar.60,61
Blodformen av Plasmodium falciparum är nästan helt beroende av glykolys för energiproduktion, utan energilagring;den förlitar sig på det konstanta upptaget av glukos. Parasiten omvandlar pyruvat till laktat för att producera ATP, som krävs för replikation inuti röda blodkroppar.62 Glukos transporteras först in i parasiterade erytrocyter genom en kombination av värdcellens glukostransportör, GLUT1, i erytrocytmembranet och en parasitinducerad "ny genomträngningsväg".63 Glukos transporteras in i parasiter av Plasmodium falciparum hexostransportören (PFHT). PFHT har några typiska sockertransportöregenskaper. GLUT1 är selektiv för D-glukos, medan PFHT kan transportera D-glukos och D-fruktos. Således tyder skillnader i GLUT1- och PFHT-interaktioner med substrat på att selektiv hämning av PFHT är ett lovande nytt mål för utvecklingen av nya antimalarialäkemedel.64 Ett långkedjigt O-3-hexosderivat (förening 3361) hämmar glukos- och fruktosupptag av PFHT, men det hämmar inte hexostransport av de viktigaste transportörerna för glukos och fruktos från däggdjur (GLUT1 och 5). Förening 3361 hämmade också glukosupptaget av P. vivax av PFHT. I tidigare studier dödade förening 3361 P. falciparum i kultur och minskade P. berghei-reproduktionen i musmodeller.65
Plasmodium blodgruppering är till stor del beroende av anaerob glykolys för tillväxt och utveckling.60 Parasitinfekterade röda blodkroppar absorberar glukos 100 gånger snabbare än oinfekterade röda blodkroppar. Parasiten metaboliserar glukos genom glykolys till laktat, som exporteras från parasiten via laktat: en H+-symportermekanism in i den yttre miljön.66 Laktatexport och glukosupptag är avgörande för att upprätthålla energibehov, intracellulärt pH och parasitosmotisk stabilitet.Hämning av laktat:H+ symportersystem är ett lovande nytt mål för utvecklingen av nya läkemedel. Flera föreningar, såsom MMV007839 och MMV000972, dödar asexuella P. falciparum-parasiter i blodstadiet genom att hämma laktat:H+-transportören.67
Liksom andra celltyper upprätthåller röda blodkroppar låga interna Na+-nivåer. Parasiter ökar dock permeabiliteten av erytrocytmembranet och underlättar Na+-inträde, vilket leder till en ökning av erytrocyternas cytoplasmatiska Na+-koncentration till nivån för det extracellulära mediet. Parasiter således befinner sig i media med hög Na+ och måste driva ut Na+-joner från deras plasmamembran för att bibehålla låga cytoplasmatiska Na+-nivåer för att överleva trots deras närvaro på intracellulära platser. I detta fall regleras Na+-inflödet till parasiten genom att använda ATPas av P-typ transportör (PfATP4), som fungerar som parasitens primära Na+-utflödespumpmekanism, som visas i figur 3.68, hämmar denna transportör. Det kommer att leda till en ökning av mängden Na+ inuti parasiten, vilket så småningom kommer att leda till döden av parasiten. malariaparasit. Flera föreningar, inklusive sipagamin i fas 2, (+)-SJ733 i fas 1 och KAE609 i fas 2, har en verkningsmekanism som riktar sig mot PfATP4.67,69
Figur 3. Föreslagen mekanism för parasit-inducerad PfATP4 och V-typ H+-ATPas vid infekterad erytrocytdöd efter cipargaminhämning.
Plasmodium-arter kontrollerar sina Na+-nivåer genom att använda P-typ ATPase-transportören. Den importerar också H+ genom en liknande väg. För att reglera den ökande H+-koncentrationen och bibehålla ett intracellulärt pH på 7,3 använder malariaparasiten en komplementär V-typ ATPas-transportör för att utvisa H+.Att utveckla ett nytt läkemedel är ett lovande mål.MMV253 hämmar V-typ H+ ATPas som dess verkningsmekanism genom mutationsselektion och helgenomsekvensering.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) är ett aquaglycerolkanalprotein som underlättar förflyttningen av vatten och glycerol i däggdjursceller.AQP3 induceras i humana hepatocyter som svar på parasitinfektion och har en viktig roll i parasitreplikation.AQP3 ger tillgång till glycerol till P berghei och underlättar parasitens replikation i det asexuella erytrocytstadiet.72 Genetisk utarmning av AQP3 undertryckte signifikant parasitbelastningen i leverstadiet av P. berghei. Vidare minskade behandling med AQP3-hämmaren auphen P. berghei-parasitemibördan i hepatocyter och P. falciparum parasitemia i erytrocyter, vilket tyder på att värdproteiner spelar avgörande roller i olika livsstadier av parasiten .73 Det mest intressanta är att störningar av AQP3 i genetiska möss inte är dödliga, vilket tyder på att värdproteinet har ett potentiellt nytt terapeutiskt mål. Detta arbete ökar vår förståelse för värdleverprocesser som påverkas av Plasmodium-infektion och belyser potentialen hos dessa proffscesses som framtida antimalariamedel.71,72
Fosfolipider spelar en nyckelroll i Plasmodium falciparums livscykel inom erytrocyterna, både som strukturella komponenter i membranen och som reglerande molekyler som reglerar aktiviteterna hos olika enzymer. Dessa molekyler är viktiga för parasitens reproduktion inuti röda blodkroppar. Efter erytrocytinvasion, fosfolipidnivåerna ökar, varav fosfatidylkolin är den huvudsakliga lipiden i deras cellmembrankomponenter. Parasiter syntetiserar fosfatidylkolin de novo med hjälp av kolin som en prekursor. Denna de novo-väg är avgörande för parasittillväxt och överlevnad. Hämmar kolintransport till parasiter och hämmar, fosfotidyl vilket resulterar i parasitdöd.74 Albitiazolium, ett läkemedel som har gått in i fas II-studier, verkar främst genom att hämma transporten av kolin in i parasiten.Albitiazolium ackumuleras upp till 1000 gånger i Plasmodium och hämmar parasittillväxt utan återfall.Det är effektivt vid hårda fall. noterbart att en enda injektion botade högt parasiteminivåer.75,76
Fosfokolincytidyltransferas är det hastighetsbegränsande steget i de novo-biosyntesen av fosfatidylkolin.77 Den diquaternära ammoniumföreningen G25 och den indikativa föreningen T3 hämmar fosfatidylkolinsyntesen i parasiter. G25 är 1000 gånger mindre toxiska för blyceller från däggdjur. föreningar vid upptäckt och utveckling av läkemedel mot malaria.78,79
Ett nyckelsteg i spridningen av Plasmodium-arter i mänskliga värdar är den omfattande och snabba uppdelningen av parasit-DNA, som beror på tillgängligheten av essentiella metaboliter såsom pyrimidiner. I Plasmodium spelar pyrimidinnukleotider en avgörande roll i syntesen av DNA, fosfolipider och glykoproteiner.Nukleotidsyntes följer två huvudvägar: räddningsvägen och de novo-vägen. Dihydroorotatdehydrogenas (DHODH) är ett viktigt enzym som katalyserar oxidationen av dihydroorotat till orotat, det hastighetsbegränsande steget i de novo pyrimidinsyntesen, DDH. representerar ett potentiellt lovande mål för utveckling av läkemedel mot malaria.80 Mänskliga celler förvärvar pyrimidiner genom att rädda redan bildade pyrimidiner eller genom de novo-syntes. Om de novo biosyntesvägen hämmas kommer cellen att förlita sig på räddningsvägen och cellen kommer inte att dö. Men hämning av de novo pyrimidinbiosyntesen i parasiter leder till att dessa celler dör eftersommalariaparasit saknar en pyrimidinräddningsväg, vilket gör parasiten sårbar för hämning av DHODH.81 DSM190 och DSM265 är selektiva hämmare av parasiten DHODH-enzymet, som för närvarande befinner sig i kliniska fas 2-prövningar.P218 är en DHODH-hämmare som är effektiv mot alla pyrimetaminer. resistenta stammar för närvarande i fas 1. KAF156 (Ganaplacide) är för närvarande i en fas 2b klinisk prövning med fenylfluorenol.82
Isoprenoider krävs för posttranslationell lipidmodifiering av proteiner och asexuell replikering av Plasmodium falciparum.Isoprenoider syntetiseras från femkolsprekursorn isopentyldifosfat (IPP) eller dess isomer, dimetylallyldifosfat (DMAPP), genom en av två oberoende vägar.Mevalon och 2C-metyl-D-erytritol 4-fosfat (MEP). I de flesta mikroorganismer utesluter dessa två vägar varandra. Bakterier och Plasmodium falciparum är helt beroende av MEP-vägen, medan människor inte är det. Därför är enzymer i MEP-vägen utforskas som potentiella nya terapeutiska mål. Plasmodium falciparum 1-deoxi-xylulos-5-fosfatreduktoisomeras (pfDxr) katalyserar det hastighetsbegränsande steget i MEP-vägen, vilket gör detta parasitenzym till ett lovande mål för utvecklingen av nya antimalariamedel .83,84 PfDXR-hämmare hämmar Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum växer och är ogiftigt för mänskliga celler. PfDXR är ett potentiellt nytt mål iantimalarialäkemedelsutveckling.83 Fosmidomycin, MMV019313 och MMV008138 hämmar DOXP-reduktoisomeras, ett nyckelenzym i DOXP-vägen som saknas hos människor. Eftersom hämning av proteinprenylering i Plasmodium stör tillväxten av asexuella potentiella antimala parasiter 5, är detta mål.
Prenylerade proteiner spelar avgörande roller i en mängd olika cellulära processer, inklusive vesikelhandel, signaltransduktion, reglering av DNA-replikation och celldelning. Denna posttranslationella modifiering underlättar bindningen av intracellulära proteiner till membran och underlättar protein-proteininteraktioner. Farnesyltransferas katalyserar överföring av farnesylgruppen, en isoprenoidlipidenhet med 15 kolatomer, från farnesylpyrofosfat till C-terminalen av proteiner som innehåller CaaX-motivet. Farnesyltransferas är ett lovande nytt mål för utvecklingen av antimalarialäkemedel eftersom dess hämning dödar parasiten.86
Tidigare visade utvecklingen av resistens mot parasiter av farnesyltransferashämmaren BMS-388 891 tetrahydrokinolin mutationer i proteinet i den peptidsubstratbindande domänen. Vid valet av en annan tetrahydrokinolin med BMS-339 941 hittades en mutation i farnesyl-pocketpyrofosylbindningen .I en annan studie hittades mutationer i farnesyltransferas beta-subenheten av en MMV019066-resistent stam av P. falciparum. Modelleringsstudier har visat att mutationen förvränger den lilla molekylens nyckelinteraktionsställe med farnesyleringens aktiva plats, vilket resulterar i läkemedelsresistens .87
Ett av de lovande målen för att utveckla nya läkemedel är att blockera P. falciparum-ribosomen, liksom andra delar av översättningsmaskineriet som ansvarar för proteinsyntesen. Plasmodium-arter har tre genom: kärna, mitokondrier och akroplaster (från kvarvarande kloroplaster). Alla genom kräver översättningsmaskiner för att fungera. Proteinsynteshämmare har betydande klinisk framgång som effektiva antibiotika. Doxycyklin, clindamycin och azitromycin har antimalaria terapeutisk användbarhet eftersom de hämmar ribosomerna i parasiten mitokondrier och aplastoplaster, vilket gör dessa organeller inoperativa.88 P. falciparum-ribosomen upptar en evolutionär mellanväg mellan prokaryoter och eukaryoter, och skiljer den markant från den mänskliga ribosomen och tillhandahåller därmed ett viktigt lovande nytt mål. Plasmodium falciparum förlängningsfaktor 2 (pfEF2) är en komponent i ribosomen som katalyserar translokationen av GTP av ribosomer längs röranenger RNA och är avgörande för proteinsyntes i eukaryoter. PfEF2 isolerades som ett nytt mål för utveckling av läkemedel mot malaria.87,89
Hämning av proteinsyntes Ta upptäckten av sordarin, en naturlig produkt som selektivt blockerar svampproteinsyntes genom att hämma eukaryotisk förlängningsfaktor 2 av jäst. På liknande sätt interagerar M5717 (tidigare DDD107498), en selektiv hämmare av 80S ribosomen i fas 2, för närvarande i fas 2. 1 studier som validerar potentialen hos PfEF2 som ett effektivt mål för antimalarialäkemedel.88,90
Huvuddragen hos svår malaria är sekvestrering av parasitinfekterade erytrocyter, inflammation och blockering av mikrovaskulatur. Plasmodium falciparum använder heparansulfat när det fäster till endotelet och andra blodkroppar, vilket orsakar obstruktion av blodflödet. Hämmar dessa onormala celler och patogener. -läkemedelsinteraktioner återställer blockerat blodflöde och påverkar parasittillväxt.91
Flera studier har visat att sevuparin, en anti-adhesionspolysackarid gjord av heparin, har antitrombin-eliminerande effekter. Sevuparin hämmar merozoitinvasion i erytrocyter, bindning av infekterade erytrocyter till oinfekterade och infekterade erytrocyter, och bindning till andra kärlceller och andra kärlceller. till den N-terminala extracellulära heparansulfat-bindande strukturen av Plasmodium falciparum erytrocytmembranprotein 1, Duffy-bindande-liknande domän 1α (DBL1α), och tros vara en viktig faktor vid sekvestrering av infekterade erytrocyter.92,93 En del tabell 2 sammanfattar kliniska prövningar i olika stadier.