การทดลองแบบสุ่มควบคุมของฟอสโฟมัยซินในภาวะติดเชื้อในทารกแรกเกิด: เภสัชจลนศาสตร์และความปลอดภัยที่เกี่ยวข้องกับโซเดียมเกินพิกัด

วัตถุประสงค์ เพื่อประเมินเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับ fosfomycin (AEs) และเภสัชจลนศาสตร์และการเปลี่ยนแปลงของระดับโซเดียมในทารกแรกเกิดที่มีภาวะติดเชื้อทางคลินิก
ระหว่างเดือนมีนาคม 2018 ถึงกุมภาพันธ์ 2019 ทารกแรกเกิด 120 คนอายุ ≤28 วันได้รับยาปฏิชีวนะมาตรฐานการดูแล (SOC) สำหรับภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด: แอมพิซิลลินและเจนตามิซิน
การแทรกแซง เราสุ่มให้ผู้เข้าร่วมครึ่งหนึ่งได้รับ fosfomycin ทางหลอดเลือดดำเพิ่มเติม ตามด้วย fosfomycin ทางปากในขนาด 100 มก./กก. วันละสองครั้งเป็นเวลา 7 วัน (SOC-F) และติดตามต่อไปเป็นเวลา 28 วัน
ผลลัพธ์ 61 และ 59 ทารกอายุ 0-23 วันได้รับ SOC-F และ SOC ตามลำดับ ไม่มีหลักฐานว่า fosfomycin มีผลต่อซีรัมโซเดียมหรือผลข้างเคียงทางเดินอาหาร ระหว่างช่วงการสังเกตทารก 1,560 และ 1565 วัน เราสังเกต AE 50 ครั้งในผู้เข้าร่วม SOC-F 25 คน และผู้เข้าร่วม SOC 34 คนตามลำดับ (2.2 กับ 3.2 เหตุการณ์/100 วันของทารก อัตราความแตกต่าง -0.95 เหตุการณ์/100 ทารก ) วัน (95% CI -2.1 ถึง 0.20)) ผู้เข้าร่วม SOC-F สี่รายและผู้เข้าร่วม SOC สามคนเสียชีวิต จากตัวอย่างเภสัชจลนศาสตร์ 238 ตัวอย่าง แบบจำลองระบุว่าเด็กส่วนใหญ่ต้องการขนาดยา 150 มก./กก. ทางเส้นเลือดวันละสองครั้งเพื่อให้บรรลุเป้าหมายทางเภสัชพลศาสตร์ และ สำหรับทารกแรกเกิดอายุ <7 วันหรือน้ำหนัก <1500 กรัมต่อวัน ลดขนาดยาลงเหลือ 100 มก./กก. สองครั้ง

ข้อสรุปและความเกี่ยวข้อง ฟอสโฟมัยซินมีศักยภาพในฐานะตัวเลือกการรักษาที่ราคาไม่แพงสำหรับภาวะติดเชื้อในทารกแรกเกิดด้วยวิธีการให้ยาอย่างง่าย ความปลอดภัยของยาดังกล่าวต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมในกลุ่มทารกแรกเกิดที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลจำนวนมากขึ้น รวมถึงทารกแรกเกิดที่คลอดก่อนกำหนดมากหรือผู้ป่วยวิกฤต การปราบปรามการดื้อยาสามารถทำได้เท่านั้น ต่อต้านสิ่งมีชีวิตที่บอบบางที่สุด ดังนั้นจึงแนะนำให้ใช้ fosfomycin ร่วมกับสารต้านแบคทีเรียอื่น
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
นี่คือบทความการเข้าถึงแบบเปิดที่เผยแพร่ภายใต้ใบอนุญาต Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) ซึ่งอนุญาตให้ผู้อื่นคัดลอก แจกจ่ายซ้ำ รีมิกซ์ แปลง และสร้างงานนี้เพื่อวัตถุประสงค์ใดก็ได้ โดยมีการอ้างถึงงานต้นฉบับอย่างถูกต้อง ให้ลิงก์ไปยังใบอนุญาตและระบุว่ามีการเปลี่ยนแปลงหรือไม่ ดู: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
การดื้อยาต้านจุลชีพเป็นภัยคุกคามต่อการอยู่รอดของทารกแรกเกิด และมีความจำเป็นเร่งด่วนในการเลือกวิธีการรักษารูปแบบใหม่ในราคาที่เอื้อมถึง
มีภาระโซเดียมที่สำคัญกับ fosfomycin ทางหลอดเลือดดำ และการเตรียม fosfomycin ในช่องปากมีฟรุกโตสจำนวนมาก แต่มีข้อมูลด้านความปลอดภัยที่จำกัดในทารกแรกเกิด
คำแนะนำในการใช้ยาในเด็กและทารกแรกเกิดสำหรับ fosfomycin ทางหลอดเลือดดำแตกต่างกัน และไม่มีสูตรการจ่ายยาทางปากที่เผยแพร่
fosfomycin ทางหลอดเลือดดำและทางปากที่ 100 มก./กก. วันละสองครั้งตามลำดับ ไม่มีผลต่อซีรั่มโซเดียมหรือผลข้างเคียงของทางเดินอาหาร
เด็กส่วนใหญ่อาจต้องใช้ฟอสโฟมัยซินในหลอดเลือดดำ 150 มก./กก. วันละสองครั้งเพื่อให้บรรลุเป้าหมายด้านประสิทธิภาพ และสำหรับทารกแรกเกิดอายุ <7 วันหรือน้ำหนัก <1500 กรัม ให้ฉีดฟอสโฟมัยซินทางหลอดเลือดดำ 100 มก./กก. วันละสองครั้ง
Fosfomycin มีศักยภาพที่จะใช้ร่วมกับยาต้านจุลชีพอื่น ๆ เพื่อรักษาภาวะติดเชื้อในทารกแรกเกิดโดยไม่ต้องใช้ carbapenems ในการตั้งค่าการดื้อยาต้านจุลชีพที่เพิ่มขึ้น
การดื้อยาต้านจุลชีพ (AMR) ส่งผลกระทบอย่างไม่เป็นสัดส่วนต่อประชากรในประเทศที่มีรายได้ต่ำและปานกลาง (LMICs) อัตราการเสียชีวิตของทารกแรกเกิดลดลงต่ำกว่าในเด็กโต โดยอย่างน้อย 1 ใน 4 ของการเสียชีวิตของทารกแรกเกิดที่เกิดจากการติดเชื้อ1 AMR ทำให้ภาระนี้แย่ลง ด้วยเชื้อก่อโรคที่ดื้อยาหลายชนิด (MDR) ซึ่งคิดเป็นประมาณ 30% ของการเสียชีวิตจากภาวะติดเชื้อในทารกแรกเกิดทั่วโลก2

WHO แนะนำแอมพิซิลลินเพนิซิลลินหรือ cloxacillin (หากสงสัยว่าติดเชื้อ S. aureus) ร่วมกับ gentamicin (บรรทัดแรก) และ cephalosporins รุ่นที่สาม (บรรทัดที่สอง) สำหรับการรักษาเชิงประจักษ์ของภาวะติดเชื้อในทารกแรกเกิด3 ร่วมกับ Extended-Spectrum beta-lactamase (ESBL) และ carbapenemase ที่แยกได้ทางคลินิก 4 ตัวมักมีรายงานว่าไม่ไวต่อระบบการปกครองนี้5 การเก็บรักษา carbapenems เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการควบคุม MDR 6 และแนะนำให้นำยาปฏิชีวนะแบบดั้งเดิมกลับมาใช้ใหม่เพื่อแก้ไขปัญหาการขาดยาปฏิชีวนะราคาไม่แพงชนิดใหม่7
Fosfomycin เป็นอนุพันธ์ของกรดฟอสโฟนิกที่ไม่เป็นกรรมสิทธิ์ซึ่งได้รับการพิจารณาว่า "จำเป็น" โดย WHO.8 Fosfomycin มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย9 และแสดงฤทธิ์ต้านแบคทีเรียแกรมบวกและแกรมลบ รวมทั้ง Staphylococcus aureus ที่ดื้อต่อ methicillin, Enterococcus ที่ดื้อต่อ vancomycin, ESBL ผู้ผลิตและอาจแทรกซึมไบโอฟิล์ม10 Fosfomycin แสดงให้เห็นการทำงานร่วมกันในหลอดทดลองกับ aminoglycosides และ carbapenems 11 12 และมักใช้ในผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ MDR13
ขณะนี้มีข้อแนะนำที่ขัดแย้งกันสำหรับการใช้ยาฟอสโฟมัยซินทางหลอดเลือดดำในเด็ก ตั้งแต่ 100 ถึง 400 มก./กก./วัน โดยไม่มีรูปแบบการให้ยาทางปากที่เผยแพร่ การศึกษาในทารกแรกเกิดสี่ชิ้นประมาณการครึ่งชีวิตในการกำจัด 2.4-7 ชั่วโมงหลังการให้ยาทางหลอดเลือดดำ 25-50 มก./กก.14 15 การจับโปรตีนมีค่าน้อยที่สุด และความเข้มข้นสูงสุดสอดคล้องกับข้อมูลของผู้ใหญ่ 16 17 ผลการฆ่าเชื้อแบคทีเรียได้รับการพิจารณาว่าสัมพันธ์กับเวลาที่สูงกว่าความเข้มข้นต่ำสุดในการยับยั้ง (MIC) 16 หรือพื้นที่ใต้เส้นโค้ง (AUC):อัตราส่วนไมค์ 18 19
รายงานผู้ป่วย 84 รายที่ได้รับ fosfomycin ทางหลอดเลือดดำที่ 120-200 มก./กก./วัน ระบุว่าสามารถทนต่อยาได้ดี 20-24 ความเป็นพิษดูเหมือนจะลดลงในผู้ใหญ่และเด็กโต 25 อย่างไรก็ตาม ฟอสโฟมัยซินทางหลอดเลือดมี 14.4 มิลลิโมล/ โซเดียม 330 มก. ต่อกรัม—ปัญหาด้านความปลอดภัยที่อาจเกิดขึ้นสำหรับทารกแรกเกิดที่มีการดูดซึมโซเดียมกลับเป็นสัดส่วนผกผันกับอายุครรภ์ (GA) 26 นอกจากนี้ ฟอสโฟมัยซินในช่องปากยังมีปริมาณฟรุกโตสสูง (~1600 มก./กก./วัน) ซึ่งอาจทำให้ระบบทางเดินอาหาร ผลข้างเคียงและส่งผลต่อความสมดุลของของเหลว27 28
เรามีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินเภสัชจลนศาสตร์ (PK) และการเปลี่ยนแปลงระดับโซเดียมในทารกแรกเกิดที่มีภาวะติดเชื้อในทางคลินิก รวมถึงเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AE) ที่เกี่ยวข้องกับการให้ฟอสโฟมัยซินในช่องปากทางหลอดเลือดดำ
เราทำการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มเปรียบเทียบแบบเปิด โดยเปรียบเทียบยาปฏิชีวนะมาตรฐานในการดูแล (SOC) เพียงอย่างเดียวกับ SOC บวก IV ตามด้วยยาฟอสโฟมัยซินในช่องปากในทารกแรกเกิดที่มีภาวะติดเชื้อทางคลินิกที่โรงพยาบาล Kilifi County (KCH) ประเทศเคนยา
ทารกแรกเกิดที่เข้ารับการรักษาที่ KCH ได้รับการตรวจคัดกรอง เกณฑ์การคัดเลือก ได้แก่ อายุ ≤28 วัน น้ำหนักตัว >1500 กรัม อายุครรภ์ >34 สัปดาห์ และเกณฑ์การให้ยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำตามแนวทางของ WHO3 และเคนยา29 หากต้องทำ CPR ภาวะสมองจากสมองขาดเลือดขาดเลือดระดับ 3 30 โซเดียม ≥150 มิลลิโมล/ลิตร, ครีเอตินีน ≥150 ไมโครโมล/ลิตร, โรคดีซ่านที่ต้องถ่ายเลือด, การแพ้หรือข้อห้ามในการใช้ฟอสโฟมัยซิน, ข้อบ่งชี้เฉพาะของโรคที่เกิดจากยาปฏิชีวนะอีกประเภทหนึ่ง, ทารกแรกเกิดถูกแยกออกจากโรงพยาบาลอื่นหรือไม่อยู่ในเทศมณฑลคิลิฟี (รูปที่ 1 ).
ลองใช้ผังงาน ร่างต้นฉบับนี้จัดทำโดย CWO สำหรับต้นฉบับนี้ การทำ CPR การช่วยฟื้นคืนชีพHIE, โรคสมองจากสมองขาดเลือดขาดเลือด;IV ทางหลอดเลือดดำ;SOC มาตรฐานการดูแลSOC-F มาตรฐานการดูแลและยาฟอสโฟมัยซิน*สาเหตุรวมถึงมารดา (46) หรืออาการป่วยรุนแรง (6) หลังการผ่าตัดคลอด การออกจากโรงพยาบาล (3) การออกจากโรงพยาบาลโดยไม่ได้รับคำแนะนำ (3) การละทิ้งมารดา (1) และการมีส่วนร่วมใน การศึกษาอื่น (1).†ผู้เข้าร่วม SOC-F หนึ่งรายเสียชีวิตหลังจากติดตามผลเสร็จสิ้น (วันที่ 106)
ผู้เข้าร่วมลงทะเบียนภายใน 4 ชั่วโมงของการใช้ยาปฏิชีวนะ SOC ครั้งแรกจนถึงเดือนกันยายน 2018 เมื่อการแก้ไขโปรโตคอลขยายไปถึงภายใน 24 ชั่วโมงเพื่อรวมการรับเข้าข้ามคืน
ผู้เข้าร่วมได้รับมอบหมาย (1:1) ให้ดำเนินการต่อด้วยยาปฏิชีวนะ SOC เพียงอย่างเดียวหรือเพื่อรับ SOC บวก (สูงสุด) 7 วันของ fosfomycin (SOC-F) โดยใช้ตารางการสุ่มที่มีขนาดบล็อกแบบสุ่ม (รูปที่ S1 เสริมออนไลน์) ปกปิดโดยลำดับ ซองจดหมายปิดผนึกทึบแสงหมายเลข
ตามแนวทางขององค์การอนามัยโลกและกุมารเวชศาสตร์ของเคนยา SOCs ได้แก่ แอมพิซิลลินหรือคลอกซาซิลลิน (หากสงสัยว่ามีการติดเชื้อสแตไฟโลคอคคัส) ร่วมกับยาเจนตามิซินเป็นยาปฏิชีวนะทางเลือกแรก หรือเซฟาโลสปอรินรุ่นที่สาม (เช่น เซฟไตรอะโซน) เป็นยาปฏิชีวนะทางเลือกที่สอง 29 ผู้เข้าร่วมสุ่มเลือก SOC -F ยังได้รับ fosfomycin ทางหลอดเลือดดำเป็นเวลาอย่างน้อย 48 ชั่วโมง โดยเปลี่ยนไปรับประทานเมื่อให้อาหารเพียงพอเพื่อให้ดูดซึมยาในช่องปากได้อย่างเพียงพอ ให้ Fosfomycin (ทางหลอดเลือดดำหรือทางปาก) เป็นเวลา 7 วันหรือจนกว่าจะมีการปลดปล่อย แล้วแต่ว่าจะเกิดอะไรก่อน Fomcyt 40 สารละลายโซเดียม fosfomycin มก. / มล. สำหรับการฉีดยาเข้าเส้นเลือดดำ (Infectopharm ประเทศเยอรมนี) และ Fosfocin 250 มก. / 5 มล. แคลเซียม fosfomycin แขวนลอยสำหรับการบริหารช่องปาก (Laboratorios ERN, สเปน) วันละสองครั้งโดยให้ 100 มก. / กก. / ปริมาณ
ติดตามผู้เข้าร่วมเป็นเวลา 28 วัน ผู้เข้าร่วมทั้งหมดได้รับการดูแลในหน่วยที่พึ่งพาสูงเดียวกันเพื่อควบคุมการเฝ้าติดตาม AE ตรวจนับเม็ดเลือดและชีวเคมี (รวมถึงโซเดียม) อย่างสมบูรณ์ในการรับเข้าเรียน วันที่ 2 และ 7 และทำซ้ำหากมีอาการบ่งชี้ทางคลินิก AEs มีการเข้ารหัสตาม MedDRA V.22.0 ความรุนแรงถูกจำแนกตาม DAIDS V.2.1.AEs จนกว่าจะมีการแก้ไขทางคลินิกหรือตัดสินว่าเรื้อรังและมีเสถียรภาพในขณะที่ทำการรักษา "สิ่งที่คาดหวัง" AE ถูกกำหนดไว้ล่วงหน้าตามที่คาดว่าจะพบได้บ่อย ในประชากรกลุ่มนี้ รวมถึงการเสื่อมสภาพที่อาจเกิดขึ้นได้ตั้งแต่แรกเกิด (โปรโตคอลในไฟล์เสริม 1 ออนไลน์)
หลังจากการให้ยาฟอสโฟมัยซินในช่องปากครั้งแรกและครั้งแรก ผู้ป่วยที่ได้รับ SOC-F ได้รับการสุ่มตัวอย่างในช่วงต้น (5, 30 หรือ 60 นาที) และตัวอย่าง PK ปลาย (2, 4 หรือ 8 ชั่วโมง) หนึ่งตัวอย่าง รวบรวมตัวอย่างที่ห้าที่ไม่เป็นระบบ สำหรับผู้เข้าร่วมที่ยังเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลในวันที่ 7 ตัวอย่างน้ำไขสันหลังฉวยโอกาส (CSF) ถูกรวบรวมจากการเจาะเอว (LP) ที่ระบุทางคลินิก) การประมวลผลตัวอย่างและการวัดค่า fosfomycin ได้อธิบายไว้ในไฟล์เสริม 2 ออนไลน์

เราตรวจสอบข้อมูลการรับเข้าเรียนระหว่างปี 2015 และ 2016 และคำนวณว่าปริมาณโซเดียมเฉลี่ยของทารกแรกเกิด 1785 รายที่มีน้ำหนัก >1500 กรัมคือ 139 มิลลิโมล/ลิตร (SD 7.6, ช่วง 106-198) ไม่รวมทารกแรกเกิด 132 รายที่มีโซเดียมในเลือด >150 มิลลิโมล/ลิตร (ของเรา เกณฑ์การคัดออก) ทารกแรกเกิด 1653 คนที่เหลือมีปริมาณโซเดียมเฉลี่ย 137 มิลลิโมล/ลิตร (SD 5.2) จากนั้นจึงคำนวณขนาดตัวอย่างที่ 45 ต่อกลุ่มเพื่อให้แน่ใจว่าความแตกต่าง 5 มิลลิโมล/ลิตรในโซเดียมในพลาสมาในวันที่ 2 อาจเป็นได้ พิจารณาด้วยกำลัง >85% ตามข้อมูลการกระจายโซเดียมก่อนหน้าในพื้นที่
สำหรับ PK ขนาดตัวอย่างที่ 45 ให้กำลัง >85% เพื่อประมาณค่าพารามิเตอร์ PK สำหรับการกวาดล้าง ปริมาณการกระจาย และการดูดซึม โดย 95% CIs ประมาณการโดยใช้การจำลองที่มีความแม่นยำ ≥20% ด้วยเหตุนี้ แบบจำลองการจัดการสำหรับผู้ใหญ่ ใช้ ปรับขนาดอายุและขนาดให้ทารกแรกเกิด เพิ่มการดูดซึมลำดับแรก และสันนิษฐานว่าการดูดซึมได้31 เพื่อให้สามารถหาตัวอย่างที่หายไปได้ เราจึงตั้งเป้าที่จะคัดเลือกทารกแรกเกิด 60 คนต่อกลุ่ม
ความแตกต่างในพารามิเตอร์พื้นฐานได้รับการทดสอบโดยใช้การทดสอบ χ2 การทดสอบ t ของนักเรียน หรือการทดสอบผลรวมอันดับของ Wilcoxon การทดสอบความแตกต่างในวันที่ 2 และวันที่ 7 โซเดียม โพแทสเซียม ครีเอตินีน และอะลานีน อะมิโนทรานสเฟอเรสโดยใช้การวิเคราะห์ความแปรปรวนร่วมที่ปรับแล้วสำหรับค่าพื้นฐาน สำหรับ AE เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง (SAE) และอาการไม่พึงประสงค์จากยา เราใช้ STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA)
การประมาณค่าตามแบบจำลองของพารามิเตอร์ PK ดำเนินการใน NONMEM V.7.4.32 โดยใช้การประมาณการแบบมีเงื่อนไขอันดับที่หนึ่งที่มีการโต้ตอบ รายละเอียดทั้งหมดของการพัฒนาแบบจำลอง PK และการจำลองมีให้ที่อื่น32
การตรวจสอบในสถานที่ดำเนินการโดย DNDi/GARDP โดยมีการกำกับดูแลโดยคณะกรรมการรักษาความปลอดภัยและติดตามตรวจสอบข้อมูลอิสระ
ระหว่างวันที่ 19 มีนาคม 2018 ถึง 6 กุมภาพันธ์ 2019 มีทารกแรกเกิด 120 คน (61 SOC-F, 59 SOC) ลงทะเบียน (รูปที่ 1) โดย 42 (35%) ได้รับการลงทะเบียนก่อนการแก้ไขโปรโตคอลGroup.Median (IQR) อายุ น้ำหนัก และ GA คือ 1 วัน (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) และ 39 สัปดาห์ (38-40) ตามลำดับ ลักษณะพื้นฐานและพารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการแสดงไว้ในตารางที่ 1 และ ตารางเสริมออนไลน์ S1
ตรวจพบแบคทีเรียในทารกแรกเกิด 2 คน (ตารางเสริม S2 ออนไลน์)2 ใน 55 ทารกแรกเกิดที่ได้รับ LP มีเยื่อหุ้มสมองอักเสบที่ยืนยันในห้องปฏิบัติการ (แบคทีเรีย Streptococcus agalactiae ที่มีเม็ดเลือดขาว CSF ≥20 เซลล์/ไมโครลิตร (SOC-F) การทดสอบแอนติเจนน้ำไขสันหลังที่เป็นบวก Streptococcus pneumoniae และเม็ดเลือดขาว CSF ≥ 20 เซลล์/ไมโครลิตร (SOC))
ทารกแรกเกิด SOC-F หนึ่งรายได้รับยาต้านจุลชีพ SOC อย่างไม่ถูกต้องและไม่ได้รวมอยู่ในการวิเคราะห์ PK สอง SOC-F ​​และหนึ่ง SOC ทารกแรกเกิดถอนความยินยอม – รวมถึงข้อมูลก่อนการถอน ผู้เข้าร่วม SOC ทั้งหมดยกเว้นสองคน (คลอกซาซิลลิน บวก เจนตามิซิน (n=1) ) และ ceftriaxone (n=1)) ได้รับ ampicillin ร่วมกับ gentamicin เมื่อเข้ารับการรักษา ตารางเสริมออนไลน์ S3 แสดงการใช้ยาปฏิชีวนะร่วมกันในผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาปฏิชีวนะอื่นที่ไม่ใช่ ampicillin ร่วมกับ gentamicin เมื่อเข้ารับการรักษาหรือหลังการเปลี่ยนแปลงการรักษา ผู้เข้าร่วม 10 คนจาก SOC-F ถูกแปลง การรักษาทางเลือกที่สองอันเนื่องมาจากอาการทางคลินิกแย่ลงหรือเยื่อหุ้มสมองอักเสบ โดยในจำนวนนี้ 5 รายอยู่ก่อนตัวอย่าง PK ที่สี่ (ตารางเสริม S3 ออนไลน์) โดยรวมแล้ว ผู้เข้าร่วม 60 คนได้รับ fosfomycin ฉีดเข้าเส้นเลือดอย่างน้อย 1 ครั้ง และ 58 คนได้รับยารับประทานอย่างน้อย 1 ครั้ง
ผู้เข้าร่วม SOC-F หกราย (สี่ราย SOC สองราย) เสียชีวิตในโรงพยาบาล (รูปที่ 1) ผู้เข้าร่วม SOC หนึ่งรายเสียชีวิต 3 วันหลังจากออกจากโรงพยาบาล (วันที่ 22) ผู้เข้าร่วม SOC-F หนึ่งรายไม่ได้ติดตามผลและต่อมาพบว่าเสียชีวิตในวันนั้น 106 (นอกการติดตามผลการศึกษา);ข้อมูลถูกรวมถึงวันที่ 28 ทารก SOC-F สามคนสูญเสียการติดตาม ทารกทั้งหมด/วันที่สังเกตสำหรับ SOC-F และ SOC เท่ากับ 1560 และ 1565 ตามลำดับ โดย 422 และ 314 เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล
ในวันที่ 2 ค่าเฉลี่ย (SD) ค่าโซเดียมในพลาสมาสำหรับผู้เข้าร่วม SOC-F คือ 137 มิลลิโมล/ลิตร (4.6) เทียบกับ 136 มิลลิโมล/ลิตร (3.7) สำหรับผู้เข้าร่วม SOC;ค่าเฉลี่ยความแตกต่าง +0.7 มิลลิโมล/ลิตร (95% CI) -1.0 ถึง +2.4)ในวันที่ 7 ค่าโซเดียมเฉลี่ย (SD) คือ 136 มิลลิโมล/ลิตร (4.2) และ 139 มิลลิโมล/ลิตร (3.3)ความแตกต่างเฉลี่ย -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 ถึง +1.8) (ตารางที่ 2)
ในวันที่ 2 ความเข้มข้นโพแทสเซียมเฉลี่ย (SD) ใน SOC-F ต่ำกว่าในทารก SOC-F เล็กน้อย: 3.5 mmol/L (0.7) เทียบกับ 3.9 mmol/L (0.7) ความแตกต่าง -0.4 mmol/L ( 95% CI -0.7 ถึง -0.1) ไม่มีหลักฐานว่าพารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการอื่นแตกต่างกันระหว่างทั้งสองกลุ่ม (ตารางที่ 2)
เราสังเกต AE 35 ตัวในผู้เข้าร่วม SOC-F 25 คนและ AE 50 ตัวในผู้เข้าร่วม SOC 34 คน2.2 เหตุการณ์/100 วันของทารก และ 3.2 เหตุการณ์/100 วันของทารก ตามลำดับ: IRR 0.7 (95% CI 0.4 ถึง 1.1), IRD -0.9 เหตุการณ์/100 วันของทารก (95% CI -2.1 ถึง +0.2, p=0.11)
สิบสอง SAE เกิดขึ้นในผู้เข้าร่วม SOC-F 11 คนและ SAE 14 คนในผู้เข้าร่วม SOC 12 คน (SOC 0.8 เหตุการณ์/100 วันทารก vs 1.0 เหตุการณ์/100 วันทารก, IRR 0.8 (95% CI 0.4 ถึง 1.8) , IRD -0.2 เหตุการณ์/100 ทารก วัน (95% CI -0.9 ถึง +0.5, p=0.59) ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำเป็น AE ที่พบบ่อยที่สุด (5 SOC-F และ 6 SOC) 3 ใน 4 ในแต่ละกลุ่ม 3 SOC-F และ 4 SOC ผู้เข้าร่วมมีระดับปานกลางหรือรุนแรง thrombocytopenia และทำได้ดีโดยไม่มีการถ่ายเกล็ดเลือดในวันที่ 28 ผู้เข้าร่วม SOC-F 13 คนและ SOC 13 คนมี AE จัดอยู่ในประเภท "คาดหวัง" (ตารางเสริม S5 ออนไลน์) ผู้เข้าร่วม SOC 3 คนได้รับการตรวจซ้ำ (ปอดบวม (n=2) และมีไข้ โดยไม่ทราบสาเหตุ (n=1)) ทั้งหมดถูกปล่อยกลับบ้านโดยมีชีวิต ผู้เข้าร่วม SOC-F รายหนึ่งมีผื่นฝีเย็บเล็กน้อยและผู้เข้าร่วม SOC-F อีกรายมีอาการท้องร่วงปานกลาง 13 วันหลังจากออกจากโรงพยาบาล ทั้งคู่ได้รับการแก้ไขโดยไม่มีผลสืบเนื่อง หลังจากการยกเว้นการตาย ห้าสิบ AE ได้รับการแก้ไขแล้วและ 27 การแก้ไขโดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงหรือการแก้ไขที่ตามมา (ตารางเสริมออนไลน์ S6) ไม่มี AE ที่เกี่ยวข้องกับยาที่ใช้ในการศึกษา.
เก็บตัวอย่าง PK ทางหลอดเลือดดำอย่างน้อยหนึ่งตัวอย่างจากผู้เข้าร่วม 60 คน ผู้เข้าร่วมห้าสิบห้าคนให้ชุดตัวอย่างเต็มสี่ชุด และผู้เข้าร่วม 5 คนให้ตัวอย่างบางส่วน ผู้เข้าร่วมหกคนมีตัวอย่างที่รวบรวมในวันที่ 7 ตัวอย่างพลาสมาทั้งหมด 238 ตัวอย่าง (119 สำหรับ IV และ 119 สำหรับฟอสโฟมัยซินในช่องปาก) และตัวอย่างน้ำไขสันหลัง 15 ตัวอย่าง ไม่มีตัวอย่างใดมีระดับฟอสโฟมัยซินต่ำกว่าขีดจำกัดของการหาปริมาณ32
การพัฒนาแบบจำลอง PK ของประชากรและผลการจำลองมีการอธิบายไว้โดยละเอียดในที่อื่นๆ 32 โดยสังเขป แบบจำลองการจัดการ PK แบบสองช่องพร้อมช่อง CSF เพิ่มเติมให้ความพอดีกับข้อมูล โดยมีระยะห่างและปริมาตรในสภาวะคงตัวสำหรับผู้เข้าร่วมทั่วไป (น้ำหนักตัว ( WT) 2805 ก. อายุหลังคลอด ( PNA) 1 วัน อายุหลังมีประจำเดือน (PMA) 40 สัปดาห์) เท่ากับ 0.14 ลิตร/ชั่วโมง (0.05 ลิตร/ชั่วโมง/กก.) และ 1.07 ลิตร (0.38 ลิตร/กก.) ตามลำดับ นอกเหนือจากค่าคงที่ การเจริญเติบโตแบบ allometric และการเจริญเติบโตของ PMA ที่คาดหวังโดยพิจารณาจากการทำงานของไต 31 PNA มีความเกี่ยวข้องกับการกวาดล้างที่เพิ่มขึ้นในช่วงสัปดาห์แรกหลังคลอด การประเมินการดูดซึมทางปากตามแบบจำลองคือ 0.48 (95% CI 0.35 ถึง 0.78) และอัตราส่วนน้ำไขสันหลัง/พลาสมาเท่ากับ 0.32 (95% CI 0.27 ถึง 0.41)
รูปที่ S2 เสริมทางออนไลน์แสดงโปรไฟล์เวลาความเข้มข้นในพลาสมาในสภาวะคงตัวที่จำลองขึ้น รูปที่ 2 และ 3 นำเสนอความน่าจะเป็นของ AUC ของการบรรลุเป้าหมาย (PTA) สำหรับประชากรที่ทำการศึกษา (น้ำหนักตัว >1500 ก.): MIC thresholds for bacteriostasis, 1-log การฆ่าและการยับยั้งความต้านทานโดยใช้เกณฑ์ MIC จากทารกแรกเกิดที่เล็กกว่าข้อมูลเพื่ออนุมาน จากการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของการกวาดล้างในช่วงสัปดาห์แรกของชีวิต การจำลองถูกแบ่งชั้นเพิ่มเติมโดย PNA (ตารางเสริม S7 ออนไลน์)
เป้าหมายความน่าจะเป็นที่ทำได้ด้วย fosfomycin ทางหลอดเลือดดำ กลุ่มประชากรย่อยของทารกแรกเกิด กลุ่มที่ 1: WT >1.5 กก. +PNA ≤7 วัน (n=4391), กลุ่ม 2: WT >1.5 กก. +PNA >7 วัน (n=2798), กลุ่มที่ 3: WT ≤1.5 กก. +PNA ≤7 วัน (n=1534) กลุ่มที่ 4: WT ≤1.5 กก. + PNA >7 วัน (n=1277) กลุ่มที่ 1 และ 2 เป็นตัวแทนของผู้ป่วยที่คล้ายกับผู้ที่ตรงตามเกณฑ์การรวมกลุ่มของเรา กลุ่มที่ 3 และ 4 แสดงถึงการคาดการณ์ของทารกแรกเกิดที่คลอดก่อนกำหนดที่ยังไม่ได้ศึกษาในประชากรของเรา ตัวเลขดั้งเดิมนี้จัดทำโดย ZK สำหรับต้นฉบับนี้ BID วันละสองครั้งIV ฉีดเข้าเส้นเลือดดำ;MIC, ความเข้มข้นต่ำสุดในการยับยั้ง;PNA อายุหลังคลอดWT, น้ำหนัก.
เป้าหมายที่น่าจะเป็นสำเร็จด้วยขนาดยาฟอสโฟมัยซินในช่องปาก กลุ่มประชากรย่อยของทารกแรกเกิด กลุ่มที่ 1: WT >1.5 กก. +PNA ≤7 วัน (n=4391), กลุ่ม 2: WT >1.5 กก. +PNA >7 วัน (n=2798), กลุ่มที่ 3: WT ≤1.5 กก. +PNA ≤7 วัน (n=1534), กลุ่มที่ 4: WT ≤1.5 กก. + PNA >7 วัน (n=1277) กลุ่มที่ 1 และ 2 เป็นตัวแทนของผู้ป่วยที่คล้ายกับผู้ที่ตรงตามเกณฑ์การรวมกลุ่มของเรา กลุ่มที่ 3 และ 4 แสดงถึงการคาดการณ์ของทารกแรกเกิดที่คลอดก่อนกำหนดโดยใช้ข้อมูลภายนอกที่ไม่ได้ศึกษาในประชากรของเรา ตัวเลขดั้งเดิมนี้จัดทำโดย ZK สำหรับต้นฉบับนี้ BID วันละสองครั้งMIC, ความเข้มข้นต่ำสุดในการยับยั้ง;PNA อายุหลังคลอดป. ทางปาก;WT, น้ำหนัก.
สำหรับสิ่งมีชีวิตที่มี MIC > 0.5 มก./ลิตร การปราบปรามการดื้อยาไม่ได้เกิดขึ้นอย่างสม่ำเสมอด้วยสูตรการให้ยาจำลองใดๆ (รูปที่ 2 และ 3) สำหรับ 100 มก./กก. ฉีดเข้าเส้นเลือดดำวันละสองครั้ง ภาวะแบคทีเรียได้รับค่า MIC ที่ 32 มก./ลิตร ของ PTA 100% ในการจำลองเลเยอร์ทั้งสี่ (รูปที่ 2) เกี่ยวกับการฆ่า 1 บันทึก สำหรับกลุ่มที่ 1 และ 3 ที่มี PNA ≤7 วัน PTA เท่ากับ 0.84 และ 0.96 โดยมี 100 มก./กก. iv วันละสองครั้ง และ MIC คือ 32 มก./ลิตร แต่กลุ่มมี PTA ที่ต่ำกว่า 0.19 และ 0.60 สำหรับ 2 และ 4 PNA > 7 วัน ตามลำดับ ที่ 150 และ 200 มก./กก. วันละสองครั้ง ค่า PTA ฆ่า 1 บันทึกเท่ากับ 0.64 และ 0.90 สำหรับกลุ่มที่ 2 และ 0.91 และ 0.98 สำหรับกลุ่มที่ 4 ตามลำดับ
ค่า PTA สำหรับกลุ่มที่ 2 และ 4 ที่ 100 มก./กก. รับประทานวันละสองครั้งคือ 0.85 และ 0.96 ตามลำดับ (รูปที่ 3) และค่า PTA สำหรับกลุ่มที่ 1-4 เท่ากับ 0.15, 0.004, 0.41 และ 0.05 ที่ 32 มก./ลิตร ตามลำดับฆ่า 1-log ภายใต้ MIC
เราให้หลักฐานของ fosfomycin ที่ 100 มก./กก./ครั้ง วันละสองครั้งในทารกที่ไม่มีหลักฐานของการรบกวนของโซเดียมในพลาสมา (ทางหลอดเลือดดำ) หรืออาการท้องร่วงจากออสโมติก (ทางปาก) เมื่อเทียบกับ SOC วัตถุประสงค์ด้านความปลอดภัยหลักของเรา การตรวจจับความแตกต่างของระดับโซเดียมในพลาสมาระหว่าง กลุ่มการรักษาสองกลุ่มในวันที่ 2 ได้รับพลังงานเพียงพอ แม้ว่าขนาดตัวอย่างของเราจะเล็กเกินไปที่จะระบุความแตกต่างระหว่างกลุ่มในเหตุการณ์ด้านความปลอดภัยอื่นๆ ทารกแรกเกิดทั้งหมดได้รับการตรวจสอบอย่างใกล้ชิดและเหตุการณ์ที่รายงานช่วยให้หลักฐานสนับสนุนการใช้ fosfomycin ที่อาจเกิดขึ้นในเรื่องนี้ ประชากรที่อ่อนแอด้วยการรักษาทางเลือกสำหรับภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด อย่างไรก็ตาม การยืนยันผลลัพธ์เหล่านี้ในกลุ่มประชากรที่ใหญ่กว่าและรุนแรงกว่าจะมีความสำคัญ
เราตั้งเป้าที่จะรับสมัครทารกแรกเกิดที่อายุ ≤28 วัน และไม่ได้เลือกรวมที่สงสัยว่าเป็นภาวะติดเชื้อในระยะเริ่มต้น อย่างไรก็ตาม 86% ของทารกแรกเกิดเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลภายในสัปดาห์แรกของชีวิต ซึ่งยืนยันถึงภาระสูงของการเจ็บป่วยในทารกแรกเกิดที่รายงานใน LMICs ที่คล้ายคลึงกัน33 -36 เชื้อก่อโรคที่ทำให้เกิดภาวะติดเชื้อในระยะแรกและระยะหลัง (รวมถึง ESBL E. coli และ Klebsiella pneumoniae) ต่อยาต้านจุลชีพเชิงประจักษ์ 37-39 อาจได้รับในสูติศาสตร์ ในการตั้งค่าดังกล่าว การครอบคลุมสารต้านจุลชีพในวงกว้างรวมถึงฟอสโฟมัยซิน เนื่องจากการรักษาทางเลือกแรกอาจช่วยปรับปรุงผลลัพธ์และหลีกเลี่ยงการใช้ carbapenem
เช่นเดียวกับยาต้านจุลชีพหลายชนิด 40 PNA เป็นตัวแปรร่วมหลักที่อธิบายการกวาดล้างของฟอสโฟมัยซิน ผลกระทบนี้แตกต่างจาก GA และน้ำหนักตัว แสดงถึงการเจริญเต็มที่อย่างรวดเร็วของการกรองไตหลังคลอด ในท้องที่ 90% ของ Enterobacteriaceae ที่รุกรานมี fosfomycin MIC ที่ ≤32 µg /mL15 และกิจกรรมฆ่าเชื้อแบคทีเรียอาจต้องใช้ >100 มก./กก./ครั้ง ฉีดเข้าเส้นเลือดดำในทารกแรกเกิด >7 วัน (รูปที่ 2) สำหรับเป้าหมายที่ 32 ไมโครกรัม/มล. ถ้า PNA >7 วัน แนะนำให้ใช้ 150 มก./กก. วันละสองครั้งสำหรับ การบำบัดทางหลอดเลือดดำ เมื่อเสถียรแล้ว หากจำเป็นต้องเปลี่ยนไปใช้ยาฟอสโฟมัยซินในช่องปาก สามารถเลือกขนาดยาได้โดยพิจารณาจาก WT ของทารกแรกเกิด, PMA, PNA และ MIC ที่ทำให้เกิดโรค แต่ควรพิจารณาการดูดซึมที่รายงานในที่นี้ จำเป็นต้องมีการศึกษาวิจัยเพื่อประเมินต่อไป ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของขนาดยาที่สูงขึ้นนี้ที่แนะนำโดยแบบจำลอง PK ของเรา