ความก้าวหน้าใหม่ในการวิจัยและพัฒนายาต้านมาเลเรียชนิดใหม่

จาวาสคริปต์ถูกปิดการใช้งานในเบราว์เซอร์ของคุณ คุณลักษณะบางอย่างของเว็บไซต์นี้จะไม่ทำงานเมื่อปิดการใช้งานจาวาสคริปต์
ลงทะเบียนด้วยรายละเอียดเฉพาะของคุณและตัวยาที่คุณสนใจ แล้วเราจะจับคู่ข้อมูลที่คุณให้ไว้กับบทความในฐานข้อมูลที่กว้างขวางของเรา แล้วส่งสำเนา PDF ให้คุณทางอีเมลทันที
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia Correspondence: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] บทคัดย่อ: มาลาเรียเป็นปัญหาสุขภาพที่สำคัญระดับโลกที่ก่อให้เกิดการตายและการเจ็บป่วยอย่างมีนัยสำคัญทุกปี อัตรา . ตัวเลือกการรักษามีน้อยมากและถูกท้าทายอย่างมากจากการเกิดขึ้นของสายพันธุ์ปรสิตที่ดื้อยา ซึ่งเป็นอุปสรรคสำคัญต่อการควบคุมโรคมาลาเรีย เพื่อป้องกันภาวะฉุกเฉินด้านสาธารณสุขที่อาจเกิดขึ้น ยาต้านมาเลเรียชนิดใหม่ที่มีการบำบัดในขนาดเดียว ศักยภาพในการรักษาในวงกว้าง และกลไกการทำงานแบบใหม่ มีความจำเป็นเร่งด่วน การพัฒนายาต้านมาเลเรียสามารถทำได้หลากหลายแนวทาง ตั้งแต่การปรับเปลี่ยนยาที่มีอยู่ไปจนถึงการออกแบบยาใหม่ ๆ ที่มุ่งเป้าไปที่เป้าหมายใหม่ ความก้าวหน้าทางชีววิทยาของปรสิตสมัยใหม่และความพร้อมของเทคโนโลยีจีโนมต่างๆ ทำให้เกิดเป้าหมายใหม่ๆ ที่หลากหลาย เพื่อพัฒนายารักษาโรคใหม่ เป้าหมายหลายด้านในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาได้มีการเปิดเผยการแทรกแซงของยา ดังนั้น การทบทวนนี้จึงมุ่งเน้นไปที่ความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีล่าสุดในการค้นพบและพัฒนายาต้านมาเลเรียชนิดใหม่ โปรตีนเป้าหมายต้านมาลาเรียที่น่าสนใจที่สุดที่ศึกษาจนถึงตอนนี้ ได้แก่ โปรตีเอส โปรตีนไคเนส น้ำตาลพลาสโมเดียม สารยับยั้งการขนส่ง, สารยับยั้ง aquaporin 3, สารยับยั้งการขนส่งโคลีน, สารยับยั้ง dihydroorotate dehydrogenase, ตัวยับยั้งการสังเคราะห์ทางชีวสังเคราะห์ของเพนทาไดอีน, สารยับยั้ง farnesyltransferase และเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมันและการจำลองดีเอ็นเอ การทบทวนนี้สรุปเป้าหมายระดับโมเลกุลใหม่สำหรับการพัฒนายาต้านมาเลเรียและสารยับยั้ง คำสำคัญ: การดื้อยา , เป้าหมายใหม่, ยาต้านมาเลเรีย, วิธีดำเนินการ, ปรสิตมาลาเรีย
มาลาเรียเป็นโรคติดเชื้อปรสิตที่ทำลายล้าง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแอฟริกาตอนใต้ของทะเลทรายซาฮารา บางส่วนของเอเชียและอเมริกาใต้ แม้จะมีความพยายามหลายครั้ง แต่ในปัจจุบัน โรคนี้เป็นหนึ่งในสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วยและการตายในสตรีมีครรภ์และเด็กเป็นหลัก จากข้อมูลของ World Health รายงานขององค์การ (WHO) ปี 2018 มีผู้ป่วยโรคมาลาเรีย 228 ล้านรายและเสียชีวิต 405,000 รายทั่วโลก ประชากรเกือบครึ่งโลกมีความเสี่ยงต่อโรคมาลาเรีย โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่ (93%) และเสียชีวิต (94%) เกิดขึ้นในแอฟริกา เกี่ยวกับ สตรีมีครรภ์ 125 ล้านคนมีความเสี่ยงต่อโรคมาลาเรียในแต่ละปี และเด็กอายุต่ำกว่า 5 ปีจำนวน 272,000 คนเสียชีวิตจากโรคมาลาเรีย1 มาลาเรียยังเป็นสาเหตุของความยากจนและเป็นอุปสรรคสำคัญต่อการพัฒนาเศรษฐกิจ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแอฟริกา2 ห้าสายพันธุ์ที่ระบุของ พลาสโมเดียมที่ก่อให้เกิดโรคมาลาเรียในมนุษย์ ได้แก่ P. vivax, P. Knowlesi, P. ovale, P. malaria และ P. falciparum ในจำนวนนี้ Plasmodium falciparum เป็น Plasmodium ที่ร้ายแรงและแพร่หลายที่สุด3
ในกรณีที่ไม่มีวัคซีนที่มีประสิทธิภาพ การใช้ยารักษามาเลเรียยังคงเป็นวิธีเดียวในการจัดการและป้องกันโรคมาลาเรีย การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพของยาต้านมาเลเรียส่วนใหญ่ลดลงจากภาวะฉุกเฉินในพลาสโมเดียมที่ดื้อยา มีรายงานเกี่ยวกับยาต้านมาเลเรียที่มีอยู่เกือบทั้งหมด ซึ่งตอกย้ำการพัฒนายาต้านมาเลเรียชนิดใหม่กับเป้าหมายที่ตรวจสอบแล้วที่มีอยู่ และการค้นหาระยะการแพร่เชื้อของแกมีโทไฟติกยังสามารถทำหน้าที่เกี่ยวกับการเพิ่มจำนวนแบบไม่อาศัยเพศภายในเม็ดเลือดแดง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสายพันธุ์ปรสิตที่ดื้อยา6 เอ็นไซม์หลายตัว, ไอออน ช่องทาง การขนส่ง ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุล การบุกรุกของเซลล์เม็ดเลือดแดง (RBC) และโมเลกุลที่รับผิดชอบต่อความเครียดจากการเกิดออกซิเดชันของปรสิต เมตาบอลิซึมของไขมัน และการเสื่อมสภาพของฮีโมโกลบินเป็นกุญแจสำคัญในการพัฒนายาต้านมาเลเรียชนิดใหม่เพื่อต่อต้านมาลาเรียที่กลายพันธุ์อย่างรวดเร็ว เป้าหมายใหม่สำหรับโปรโตซัว7
ศักยภาพของยาต้านมาเลเรียชนิดใหม่นั้นพิจารณาจากข้อกำหนดหลายประการ: รูปแบบใหม่ของการกระทำ, ไม่มีการต่อต้านข้ามกับยาต้านมาเลเรียในปัจจุบัน, การรักษาด้วยยาครั้งเดียว, ประสิทธิภาพต่อทั้งระยะเลือดที่ไม่อาศัยเพศและเซลล์สืบพันธุ์ที่รับผิดชอบในการแพร่เชื้อ นอกจากนี้ ใหม่ ยาต้านมาเลเรียควรมีประสิทธิภาพในการป้องกันการติดเชื้อ (chemoprotectants) และการล้างตับของ P. vivax hypnotics (ยาต้านอาการกำเริบ)8
การค้นพบยาแผนโบราณมีหลายวิธีในการระบุยาต้านมาเลเรียชนิดใหม่เพื่อต่อสู้กับมาลาเรีย สิ่งเหล่านี้คือการปรับสูตรยาและสูตรยาในปัจจุบันให้เหมาะสม การปรับเปลี่ยนยาต้านมาเลเรียที่มีอยู่ การคัดกรองผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ การแยกสารต้านการกลับกัน การใช้เคมีบำบัดแบบผสมผสาน และการพัฒนายา สำหรับการใช้งานอื่นๆ8,9
นอกจากวิธีการค้นพบยาแบบดั้งเดิมที่ใช้ในการระบุยาต้านมาเลเรียชนิดใหม่แล้ว ความรู้เกี่ยวกับชีววิทยาของเซลล์พลาสโมเดียมและจีโนมยังแสดงให้เห็นว่าเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการค้นพบกลไกการดื้อยา และมีศักยภาพในการออกแบบยาที่มีฤทธิ์ต้านมาเลเรียและต้านมาเลเรียสูงศักยภาพที่ยอดเยี่ยมสำหรับยาใหม่ การต่อสู้กับการหยุดชะงักของการแพร่กระจายของโรคมาลาเรียเพียงครั้งเดียวและสำหรับทั้งหมด 10 การตรวจคัดกรองทางพันธุกรรมของ Plasmodium falciparum ระบุยีน 2680 ยีนที่มีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตของเฟสเลือดที่ไม่อาศัยเพศ ดังนั้นจึงระบุกระบวนการของเซลล์ที่สำคัญที่มีความสำคัญต่อการพัฒนายาใหม่ 10,11 ใหม่ ยาควร: (i) จัดการกับการดื้อยา (ii) ออกฤทธิ์อย่างรวดเร็ว (iii) ปลอดภัย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเด็กและสตรีมีครรภ์ และ (iv) รักษาโรคมาลาเรียในขนาดเดียว12 ความท้าทายคือการหายาที่จัดการ ลักษณะทั้งหมดเหล่านี้ วัตถุประสงค์ของการทบทวนนี้คือเพื่อให้แนวคิดเกี่ยวกับเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษาปรสิตมาลาเรียซึ่งกำลังได้รับการศึกษาโดยบริษัทต่างๆ เพื่อให้ผู้อ่านทราบถึงผลงานที่ผ่านมา
ในปัจจุบัน ยาต้านมาเลเรียส่วนใหญ่มุ่งเป้าไปที่ระยะที่ไม่อาศัยเพศของการติดเชื้อมาลาเรียที่เป็นสาเหตุของโรคตามอาการ ระยะก่อนเกิดเม็ดเลือดแดง (ตับ) ยังคงไม่สวยเพราะไม่มีอาการทางคลินิกเกิดขึ้น ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ สารประกอบกึ่งสังเคราะห์และสารสังเคราะห์ที่พัฒนาขึ้นตั้งแต่ช่วงทศวรรษ 194013 ยาต้านมาเลเรียที่มีอยู่แบ่งออกเป็นสามประเภทใหญ่ๆ ได้แก่ อนุพันธ์ของควิโนลีน แอนติโฟเลต และอนุพันธ์ของอาร์เตมิซินิน ยังไม่มีการค้นพบหรือผลิตยาตัวเดียวที่สามารถกำจัดปรสิตมาลาเรียได้ทุกชนิด ดังนั้น เพื่อให้มีประสิทธิภาพในการป้องกันการติดเชื้อมาลาเรีย มักใช้ยาผสมกัน ควิโนลีนเป็นยาต้านมาเลเรียที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดในการรักษาโรคมาลาเรีย ควินินซึ่งเป็นอัลคาลอยด์ที่แยกได้จากเปลือกต้นซิงโคนาเป็นยาต้านมาเลเรียชนิดแรกที่ใช้ เพื่อรักษาโรคในศตวรรษที่ 17 ตั้งแต่กลางปี ​​ค.ศ. 1800 ถึงปี ค.ศ. 1940 quiเก้าคือการรักษามาตรฐานสำหรับมาลาเรีย14 นอกจากความเป็นพิษแล้ว การเกิดขึ้นของสายพันธุ์ที่ดื้อยาของ P. falciparum ยังจำกัดการใช้ควินินในการรักษาโรค อย่างไรก็ตาม ควินินยังคงใช้รักษาโรคมาลาเรียชนิดรุนแรง โดยส่วนใหญ่มักใช้ร่วมกับ ยาตัวที่สองเพื่อลดเวลาในการรักษาและลดผลข้างเคียง15,16
รูปที่ 1 วัฏจักรชีวิตของพลาสโมเดียมในมนุษย์ ระยะและรูปแบบของปรสิตที่ยาต้านมาเลเรียประเภทต่างๆ
ในปีพ.ศ. 2468 นักวิจัยชาวเยอรมันได้ค้นพบยาต้านมาเลเรียสังเคราะห์ชนิดแรกคือ พามาควิน โดยการดัดแปลงเมทิลีนบลู พามาควินมีประสิทธิภาพและความเป็นพิษที่จำกัด และไม่สามารถใช้รักษาโรคมาลาเรียได้ แต่พามาควินมีสารประกอบตะกั่วเพื่อพัฒนายาต้านมาเลเรียที่ดีขึ้น เมปาคริน (ควินาคริน) เป็นอีกชนิดหนึ่ง อนุพันธ์ของเมทิลีนบลูที่ใช้รักษาโรคมาลาเรียในช่วงสงครามโลกครั้งที่สอง.17
คลอโรควินได้รับการพัฒนาขึ้นในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 2 เพื่อรักษาโรคมาลาเรีย คลอโรควินเป็นยาทางเลือกสำหรับการรักษาโรคมาลาเรียเนื่องจากมีประสิทธิภาพ ความปลอดภัย และต้นทุนต่ำ แต่การใช้อย่างไม่สมเหตุผลในไม่ช้าก็นำไปสู่การเกิดขึ้นของสายพันธุ์ P. falciparum ที่ดื้อต่อคลอโรควิน 18 Primaquine ใช้ในการรักษาเพื่อรักษาอาการกำเริบของ Plasmodium vivax ที่เกิดจากการสะกดจิต Primaquine มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย Plasmodium falciparum Primaquine ทำให้เกิดภาวะโลหิตจางในผู้ป่วยที่มีภาวะขาดกลูโคส -6- ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส (G6PD) ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกนี้ทำให้รุนแรงขึ้นด้วยความต้องการยาใหม่ -ป.กิจกรรมประจำวัน.19
มีการสังเคราะห์อนุพันธ์ของ quinoline ใหม่ ส่งผลให้เกิดยาใหม่ เช่น piperaquine และ amodiaquine หลังจากการเกิดขึ้นของความต้านทานต่อคลอโรควิน amodiaquine ซึ่งเป็นแอนะล็อกที่คล้ายคลึงกันของ phenyl ของ chloroquine แสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่ดีเยี่ยมในการต่อต้าน Plasmodium falciparum สายพันธุ์ที่ดื้อต่อคลอโรควิน ยาต้านมาเลเรียชนิดพื้นฐานที่พัฒนาขึ้นในประเทศจีนในปี พ.ศ. 2513 มีประสิทธิภาพในการต่อต้านสายพันธุ์ P. falciparum, P. vivax, P. malaria และ P. ovale ที่ดื้อยา ปัจจุบัน Pyronadrine มีจำหน่ายในรูปแบบ ACT ร่วมกับ artesunate ซึ่งได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่ดีเยี่ยมเมื่อเทียบกับยาทั้งหมด ปรสิตมาเลเรีย21 เมโฟลควินได้รับการพัฒนาในช่วงกลางทศวรรษ 1980 และปัจจุบันได้รับการแนะนำสำหรับการป้องกันทางเคมีของมาลาเรียที่เกิดจากทุกชนิด รวมทั้งสายพันธุ์ที่ดื้อต่อคลอโรควิน อย่างไรก็ตาม การใช้ยานี้มีความเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงและการดื้อยา 22 ยาที่ได้จากควิโนลีน ทำหน้าที่หลักในขั้นเลือดของปรสิต แต่ยาต้านมาเลเรียบางตัวจะออกฤทธิ์ที่ระยะตับ ยาเหล่านี้ยับยั้งโดยการสร้างสารประกอบเชิงซ้อนด้วย heme ใน vacuoles อาหารของปรสิต ดังนั้น heme polymerization จะถูกบล็อก ดังนั้น heme ที่ปล่อยออกมาในระหว่างการสลายของเฮโมโกลบินจะสะสมถึงระดับที่เป็นพิษ ฆ่าปรสิตด้วยของเสียที่เป็นพิษ ยี่สิบสาม
สารต้านโฟเลตเป็นยาต้านมาเลเรียที่ยับยั้งการสังเคราะห์กรดโฟลิก ซึ่งจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์และกรดอะมิโน สารต้านโฟเลตขัดขวางการแบ่งตัวของพลาสโมเดียมในนิวเคลียสระหว่างเฟสชิซอนต์ในเม็ดเลือดแดงและเซลล์ตับ ซัลฟาดอกซินมีโครงสร้างคล้ายกับกรดพารา-อะมิโนเบนโซอิก (PABA) ซึ่งเป็นส่วนประกอบของกรดโฟลิก พวกมันยับยั้งการสังเคราะห์ไดไฮโดรโฟเลตโดยการยับยั้งการสังเคราะห์ไดไฮโดรโฟเลต เอนไซม์หลักในการสังเคราะห์กรดนิวคลีอิกยี่สิบสี่
Pyrimethamine และ proguanil เป็นยาต้านมาเลเรีย schizont ที่ทำหน้าที่ในรูปแบบที่ไม่อาศัยเพศของ Plasmodium ยาเหล่านี้ยับยั้งเอนไซม์ dihydrofolate reductase (DHFR) ซึ่งยับยั้งการลด dihydrofolate เป็น tetrahydrofolate ซึ่งจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์กรดอะมิโนและกรดนิวคลีอิก Proguanil เป็น prodrug ที่เผาผลาญไปเป็น cyclic guanidine Proguanil เป็นยา antifolate ตัวแรกที่ใช้ในการรักษาโรคมาลาเรีย เหตุผลก็คือ มันทำลายเซลล์เม็ดเลือดแดงก่อนที่ปรสิตจะบุกรุกพวกมันระหว่างเข้าสู่กระแสเลือด นอกจากนี้ proguanil ยังปลอดภัย ยา ไพริเมทามีนส่วนใหญ่ใช้ร่วมกับยาออกฤทธิ์เร็วอื่นๆ อย่างไรก็ตาม การใช้ยาลดลงเนื่องจากการดื้อยา24,25
Atovaquone เป็นยาต้านมาเลเรียที่ได้รับการอนุมัติครั้งแรกโดยมีเป้าหมายที่ mitochondria ของปรสิตพลาสโมเดียม Atovaquone ยับยั้งการขนส่งอิเล็กตรอนโดยทำหน้าที่เป็นอะนาล็อกของ ubiquinone เพื่อป้องกันส่วน cytochrome b ของ cytochrome bc1 complex เมื่อรวมกับ proguanil atovaquone ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสำหรับสตรีมีครรภ์ และเด็ก Atovaquone มีผลกับระยะทางเพศของปรสิตของโฮสต์และยุง ดังนั้นจึงยับยั้งการแพร่กระจายของมาลาเรียจากยุงสู่คน การผสมผสานคงที่กับ proguanil ที่พัฒนาขึ้นภายใต้ชื่อทางการค้า Malarone.24,26
Artemisinin ถูกสกัดจาก Artemisia annua ในปี 1972 Artemisinin และอนุพันธ์ของมันรวมถึง artemether, dihydroartemisinin, artemether และ artesunate มีฤทธิ์ในวงกว้าง Artemisinin ยับยั้งระยะปรสิตภายในเซลล์เม็ดเลือดแดงโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะแรกของการพัฒนา นอกจากนี้ยังยับยั้งการแพร่กระจาย ของเซลล์สืบพันธุ์ตั้งแต่คนจนถึงยุง27 อาร์เตมิซินินและอนุพันธ์ของอาร์เตมิซินินมีประสิทธิภาพในการต่อต้านคลอโรควินและเมโฟลควิน สายพันธุ์เหล่านี้มีความปลอดภัย มีประสิทธิภาพ และออกฤทธิ์เร็วต่อโรคจิตเภทในเลือดต่อพลาสโมเดียมทุกสายพันธุ์ อย่างไรก็ตาม อาร์เทมิซินินไม่ได้ระบุความหน่วงแฝงของตับของ ปรสิต ยาเหล่านี้มีครึ่งชีวิตสั้นและดูดซึมได้ไม่ดี ทำให้เกิดการดื้อยา ทำให้ไม่ได้ผลเป็นยาเดี่ยว ดังนั้น แนะนำให้ใช้อนุพันธ์อาร์เทมิซินินร่วมกับยาต้านมาเลเรียอื่นๆ28
ฤทธิ์ต้านมาลาเรียของอาร์เตมิซินินอาจเกิดจากการสร้างอนุมูลอิสระที่เกิดจากความแตกแยกของสะพานอาร์เทมิซินินเอ็นโดเปอร์ออกไซด์ในถุงอาหารปรสิต ดังนั้นจึงไปยับยั้งแคลเซียม ATPase และโปรตีเอสโซม 29,30 Artemether ใช้เป็นยาเดี่ยว การดูดซึมทางปากอย่างรวดเร็ว เพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าเมื่อรับประทานต่อหน้าอาหาร เมื่ออยู่ในระบบไหลเวียน artemether จะถูกไฮโดรไลซ์เป็นไดไฮโดรอาร์เตมิซินินในลำไส้และตับ
Artesunate เป็นอนุพันธ์กึ่งสังเคราะห์เนื่องจากมีฤทธิ์ต้านมาลาเรียอย่างรวดเร็ว ขาดการดื้อยาอย่างมีนัยสำคัญ และความสามารถในการละลายน้ำได้มากขึ้น แนะนำให้ใช้เป็นยาทางเลือกแรกสำหรับโรคมาลาเรียชนิดรุนแรง31
Tetracyclines และ macrolides เป็นยาต้านมาเลเรียที่ออกฤทธิ์ช้าซึ่งใช้เป็นยาเสริมสำหรับควินินในมาลาเรีย falciparum นอกจากนี้ ด็อกซีไซคลินยังใช้สำหรับป้องกันเคมีบำบัดในพื้นที่ที่มีความต้านทานสูง32 กลยุทธ์ปัจจุบันที่ใช้ในการต่อสู้กับการดื้อยาต้านมาเลเรียคือ การใช้ยาร่วมกันในลักษณะนี้ ในอดีตเคยใช้กลยุทธ์โดยใช้ชุดค่าผสมคงที่ WHO แนะนำให้ใช้การบำบัดแบบผสมผสานแบบใช้อาร์เทมิซินิน (ACT) เป็นการรักษาทางเลือกแรกสำหรับมาลาเรีย falciparum ที่ไม่ซับซ้อน เหตุผลก็คือการใช้ยาร่วมกันช่วยลดการดื้อยาและผลข้างเคียง33
ACT มีส่วนประกอบของอาร์เตมิซินินที่มีฤทธิ์ในการล้างปรสิตได้อย่างรวดเร็ว และยาที่ออกฤทธิ์ยาวนานเพื่อกำจัดปรสิตที่ตกค้างและลดการดื้อต่ออาร์เตมิซินิน ACT ที่แนะนำโดย WHO ได้แก่ อาร์เตซูเนต/อะโมไดอะควิน อาร์เตอีเธอร์/ benzfluorenol อาร์เตซูเนต/เมโฟลควิน อาร์เตซูเนต ไดไฮโดร ไพร์โรลิดีน piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine and artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine ยังคงเป็นยาทางเลือกแรกสำหรับการกำจัด Plasmodium vivax Quinine + tetracycline/doxycycline แต่มีอัตราการรักษาที่ร้ายแรง ผลกระทบและมีข้อห้ามในเด็กและสตรีมีครรภ์34.
แนะนำให้ใช้ Mefloquine, atovaquone/proguanil หรือ doxycycline สำหรับนักเดินทางจากพื้นที่ที่ไม่ใช่เฉพาะถิ่นไปจนถึงพื้นที่เฉพาะถิ่น35 แนะนำให้รักษาแบบป้องกันเป็นระยะในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูง รวมทั้ง sulfadoxine/pyrimethamine .36 Halofantrine ไม่เหมาะสำหรับการใช้ในการรักษาเนื่องจากความเป็นพิษต่อหัวใจ Dapsone, mepalyline, amodiaquine และ sulfonamides ถูกถอนออกจากการใช้ในการรักษาเนื่องจากผลข้างเคียงของยาเหล่านี้ 36,37 ยาต้านมาเลเรียที่รู้จักกันดีบางตัวและผลข้างเคียงของยาเหล่านี้แสดงอยู่ในตาราง 1.
ยาต้านมาเลเรียที่มีอยู่ในปัจจุบันขึ้นอยู่กับความแตกต่างในวิถีการเผาผลาญที่สำคัญระหว่างสปีชีส์พลาสโมเดียมและโฮสต์ของพวกมัน เส้นทางการเผาผลาญที่สำคัญของปรสิต รวมถึงการล้างพิษ heme การสังเคราะห์กรดไขมัน การสังเคราะห์กรดนิวคลีอิก การสังเคราะห์กรดไขมัน และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน เป็นนวนิยายบางเรื่อง เว็บไซต์สำหรับการออกแบบยา38,39 ถึงแม้ว่ายาต้านมาเลเรียส่วนใหญ่จะถูกใช้มาหลายปีแล้ว แต่ในปัจจุบันมีการใช้ยาอย่างจำกัดเนื่องจากการดื้อยา ตามวรรณกรรม ไม่พบยาต้านมาเลเรียที่ยับยั้งเป้าหมายของยาที่ทราบ7,40 ใน ในทางตรงกันข้าม ยาต้านมาเลเรียส่วนใหญ่พบได้ในการศึกษาแบบจำลองในสัตว์ทดลองในร่างกายหรือในหลอดทดลอง ดังนั้นรูปแบบการทำงานของยาต้านมาเลเรียส่วนใหญ่จึงยังคงไม่แน่นอน นอกจากนี้ กลไกการดื้อยาต้านมาเลเรียส่วนใหญ่ยังไม่ชัดเจน
การควบคุมโรคมาลาเรียต้องใช้กลยุทธ์ร่วมกัน เช่น การควบคุมพาหะนำโรค ยาต้านมาเลเรียที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัย และวัคซีนที่มีประสิทธิผล เมื่อพิจารณาถึงอัตราการตายและการป่วยไข้สูงของมาลาเรีย เหตุฉุกเฉินและการแพร่กระจายของการดื้อยา ความไร้ประสิทธิผลของยาต้านมาเลเรียที่มีอยู่กับโรคที่ไม่ใช่เม็ดเลือดแดงและระยะทางเพศ การระบุยาต้านมาเลเรียชนิดใหม่โดยการทำความเข้าใจวิถีเมแทบอลิซึมพื้นฐานของมาลาเรียยารักษาโรคมาลาเรียมีความสำคัญอย่างยิ่ง ปรสิต เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนี้ การวิจัยยาควรกำหนดเป้าหมายเป้าหมายใหม่ที่ได้รับการตรวจสอบแล้ว เพื่อแยกสารประกอบตะกั่วใหม่ออก39,41
มีเหตุผลหลายประการที่จำเป็นต้องระบุเป้าหมายการเผาผลาญใหม่ ประการแรก ยกเว้นยา Atovaquone และอาร์เตมิซินิน ยาต้านมาเลเรียส่วนใหญ่ไม่มีความหลากหลายทางเคมี ซึ่งอาจนำไปสู่การดื้อยา ประการที่สอง เนื่องจากความหลากหลายของ เป้าหมายของยาเคมีบำบัดแบบสมมติ ซึ่งหลายคนยังไม่ได้รับการตรวจสอบ หากตรวจสอบแล้ว อาจได้สารประกอบบางชนิดที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัย การระบุเป้าหมายยาใหม่และการออกแบบสารประกอบใหม่ที่ออกฤทธิ์กับเป้าหมายใหม่นี้ มีการใช้กันอย่างแพร่หลายทั่วโลกในปัจจุบัน ปัญหาที่เกิดขึ้นจากการดื้อยาที่มีอยู่แล้ว40,41 ดังนั้นจึงได้ใช้การศึกษาตัวยับยั้งเฉพาะโปรตีนเป้าหมายใหม่ของพลาสโมเดียมเพื่อระบุเป้าหมายของยา นับตั้งแต่มีการเปิดเผยจีโนม P. falciparum เป้าหมายใหม่ๆ หลายประการสำหรับยา การแทรกแซงได้เกิดขึ้น ยาต้านมาเลเรียที่มีศักยภาพเหล่านี้มุ่งเป้าไปที่การสังเคราะห์ทางเมแทบอไลต์ที่สำคัญ ระบบขนส่งและส่งสัญญาณของเมมเบรน และกระบวนการย่อยสลายของฮีโมโกลบิน40,42
พลาสโมเดียมโปรตีเอสเป็นเอนไซม์เร่งปฏิกิริยาและควบคุมที่แพร่หลายซึ่งมีบทบาทสำคัญในการอยู่รอดของปรสิตโปรโตซัวและโรคที่เกิดจากมัน เร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของพันธะเปปไทด์43 บทบาทของโปรตีเอสในการเกิดโรคมาลาเรียรวมถึงการแทรกซึมของเซลล์/เนื้อเยื่อ ภูมิคุ้มกัน การหลีกเลี่ยง การกระตุ้นการอักเสบ การบุกรุกของเม็ดเลือดแดง การสลายของฮีโมโกลบินและโปรตีนอื่นๆ การ autophagy และการพัฒนาปรสิต44
โปรตีเอสมาลาเรีย (กรดกลูตามิกแอสปาร์ติก, ซิสเทอีน, โลหะ, ซีรีน และทรีโอนีน) เป็นเป้าหมายในการรักษาที่มีแนวโน้มดี เนื่องจากการหยุดชะงักของยีนโปรตีเอสมาลาเรียยับยั้งการเสื่อมสลายของฮีโมโกลบินและระยะเม็ดเลือดแดงของปรสิตการพัฒนา.45
การสลายตัวของเม็ดเลือดแดงและการบุกรุกของ merozoites ในภายหลังต้องใช้โปรตีเอสมาลาเรีย เปปไทด์สังเคราะห์ (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) ยับยั้ง Plasmodium falciparum schizont cysteine ​​​​protease Pf 68 ยับยั้งการพัฒนาของเม็ดเลือดแดงและปรสิต แสดงให้เห็นว่าโปรตีเอสมีบทบาทสำคัญในการบุกรุกเซลล์เม็ดเลือดแดงของปรสิต ดังนั้นโปรตีเอสจึงเป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้มในการพัฒนายาต้านมาเลเรีย46
ในพลาสโมเดียม ฟัลซิปารัม อาหาร vacuoles แยกแอสปาร์ติกโปรตีเอส (โปรตีเอสในพลาสมา I, II, III, IV) และซิสเทอีนโปรตีเอส (ฟอลซิเพน-1, ฟัลซิเพน -2/, ฟัลซิเพน-3) แยกออกมา ใช้เพื่อทำให้ฮีโมโกลบินลดลง ดังที่แสดง ในรูปที่ 2
การฟักตัวของปรสิต P. falciparum ที่เพาะเลี้ยงด้วยสารยับยั้งโปรตีเอส leupeptin และ E-64 ส่งผลให้มีการสะสมของโกลบินที่ด้อยคุณภาพ Leupeptin ยับยั้งซิสเทอีนและซีรีนโปรตีเอสบางชนิด แต่ E-64 ยับยั้งซิสเทอีนโปรตีเอสโดยเฉพาะ 47,48 หลังฟักตัว ของปรสิตที่มี pepstatin ที่ยับยั้ง aspartate protease นั้น globin ไม่ได้สะสม การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง cystatin ไม่เพียงแต่ยับยั้งการเสื่อมสภาพของ globin แต่ยังยับยั้งขั้นตอนแรกของการสลายของเฮโมโกลบิน เช่น การลดปริมาณฮีโมโกลบิน การปลดปล่อยฮีมจากโกลบิน และการผลิตฮีม .49 ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าซีสเตอีนโปรตีเอสจำเป็นสำหรับระยะเริ่มต้น ขั้นตอนในการเสื่อมสภาพของฮีโมโกลบินโดย Plasmodium falciparum ทั้ง E-64 และ pepstatin ทำงานร่วมกันเพื่อขัดขวางการพัฒนาของ P. falciparum อย่างไรก็ตาม มีเพียง E-64 เท่านั้นที่บล็อกการไฮโดรไลซิสของโกลบินได้ 48,49 สารยับยั้งซิสเทอีนโปรตีเอสหลายชนิด เช่น ฟลูออโรเมทิลคีโตนและไวนิลซัลโฟน ยับยั้งการเจริญของ P. falciparum และฮีโมโกลบินเดกราวันที่ ในรูปแบบสัตว์ของโรคมาลาเรีย ฟลูออโรเมทิลคีโตนยับยั้งการทำงานของโปรตีเอส P. vinckei และรักษา 80% ของการติดเชื้อมาลาเรียในหนู ดังนั้นสารยับยั้งโปรตีเอสจึงเป็นตัวเลือกที่มีแนวโน้มสำหรับยาต้านมาเลเรีย งานวิจัยต่อมาระบุสารยับยั้ง falcipain ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ ได้แก่ ชาลโคนและฟีโนไทอาซีน ซึ่งขัดขวางการเผาผลาญและการพัฒนาของปรสิต50
โปรตีเอสซีรีนมีส่วนเกี่ยวข้องกับการแตกของ schizont และการบุกรุกของเม็ดเลือดแดงอีกครั้งในระหว่างวงจรชีวิต Plasmodium falciparum มันสามารถถูกบล็อกโดยสารยับยั้งซีรีนโปรตีเอสหลายตัวและเป็นทางเลือกที่ดีที่สุดเนื่องจากไม่มี homolog ของเอนไซม์ของมนุษย์ สารยับยั้งโปรตีเอส LK3 ที่แยกได้จาก Streptomyces spย่อยสลายโปรตีเอสซีรีนจากมาลาเรีย51 กรด Maslinic เป็นไตรเทอร์พีนอยด์เพนตาไซคลิกตามธรรมชาติที่ยับยั้งการเจริญเติบโตของปรสิตจากระยะวงแหวนไปจนถึงระยะชิซอนต์ ซึ่งจะเป็นการยุติการปลดปล่อยเมโรซอยต์และการบุกรุกของพวกมัน ชุดของการยับยั้ง 2-pyrimidine nitrile ที่มีศักยภาพของ falcipain -2 และ falcipain-3.52 statins และการยับยั้งโปรตีเอสในพลาสมาโดยสารยับยั้งที่ใช้ allophenostatin ป้องกันการเสื่อมสภาพของเฮโมโกลบินและฆ่าปรสิต มีสารป้องกัน cysteine ​​​​protease blockers หลายชนิด ได้แก่ Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916 และ chymostatin .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) เป็นเอนไซม์ที่แพร่หลายซึ่งควบคุมการเพิ่มจำนวน การอยู่รอด การค้ามนุษย์ และการส่งสัญญาณภายในเซลล์ คลาส PIK ที่มีการศึกษากันอย่างแพร่หลายมากที่สุดใน 53 ปรสิต ได้แก่ phosphoinositide 3-kinase (PI3K) และ phosphatidylinositol 4-kinase (PI4K) การยับยั้งเอนไซม์เหล่านี้เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการพัฒนายาต้านมาเลเรียที่มีโปรไฟล์กิจกรรมที่พึงประสงค์สำหรับการป้องกัน บำบัด และกำจัดมาลาเรีย54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) และ aminopyridines เป็นสารประกอบต้านมาลาเรียชนิดใหม่ที่มีเป้าหมายที่ PI (4)K และยับยั้งการพัฒนาภายในเซลล์ของพลาสโมเดียมหลายสายพันธุ์ในทุกขั้นตอนของการติดเชื้อของโฮสต์ ดังนั้นการกำหนดเป้าหมาย (PI3K) และ PI(4)K อาจเปิดหนทางใหม่โดยอาศัยการค้นพบยาที่เป็นเป้าหมายเพื่อระบุยาต้านมาเลเรียชนิดใหม่ ปัจจุบัน KAF156 กำลังอยู่ ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 255,56 MMV048 เป็นสารประกอบที่มีฤทธิ์ในการป้องกันโรคในร่างกายที่ดีต่อ P. cynomolgi และศักยภาพ aเป็นยาป้องกันการแพร่กระจาย MMV048 กำลังอยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิก Phase IIa ในเอธิโอเปีย11
สำหรับการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็วในเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อ พลาสโมเดียมสปีชีส์ต้องการสารตั้งต้นในปริมาณที่เพียงพอเพื่ออำนวยความสะดวกในการเผาผลาญที่แข็งแรง ดังนั้น ปรสิตจะเตรียมเม็ดเลือดแดงของโฮสต์โดยกระตุ้นผู้ขนส่งเฉพาะทางที่แตกต่างจากผู้ขนส่งเซลล์เจ้าบ้านอย่างมีนัยสำคัญในการดูดซึมและการกำจัดเมตาบอลิซึม ดังนั้นผู้ขนส่งเช่น โปรตีนและช่องสัญญาณของพาหะเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้เนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการขนส่งเมแทบอไลต์ อิเล็กโทรไลต์ และสารอาหาร57 ได้แก่ Plasmodium surface anion channel (PSAC) และ parasitic vacuolar membrane (PVM) ซึ่งให้เส้นทางการแพร่กระจายของสารอาหารอย่างต่อเนื่อง เข้าไปในปรสิตภายในเซลล์.58
PSAC เป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้มมากที่สุดเพราะพบได้ในสารอาหารประเภทต่างๆ (ไฮโปแซนทีน ซีสเตอีน กลูตามีน กลูตาเมต ไอโซลิวซีน เมไทโอนีน โพรลีน ไทโรซีน กรดแพนโทธีนิก และโคลีน) เพื่อรับบทบาทสำคัญในปรสิตภายในเซลล์ PSACs ไม่มีความคล้ายคลึงที่ชัดเจน ถึงยีนของช่องสัญญาณโฮสต์ที่รู้จัก 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide และ niflunomide เป็นสารยับยั้งการขนส่ง anion ที่มีศักยภาพ ยาเช่น glyburide, meglitinide และ tolbutamide ยับยั้งการไหลเข้าของโคลีนเข้าสู่เซลล์เม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อปรสิต 60,61
รูปแบบเลือดของ Plasmodium falciparum อาศัยไกลโคไลซิสเกือบทั้งหมดสำหรับการผลิตพลังงาน โดยไม่มีการเก็บพลังงานมันอาศัยการดูดซึมกลูโคสอย่างต่อเนื่อง ปรสิตจะเปลี่ยนไพรูเวตเป็นแลคเตทเพื่อผลิต ATP ซึ่งจำเป็นสำหรับการจำลองแบบภายในเซลล์เม็ดเลือดแดง62 กลูโคสถูกขนส่งครั้งแรกไปยังเม็ดเลือดแดงที่เป็นปรสิตโดยการผสมผสานระหว่างตัวขนส่งกลูโคสของเซลล์เจ้าบ้าน GLUT1 ใน เยื่อหุ้มเม็ดเลือดแดงและ 'เส้นทางการซึมผ่านแบบใหม่' ที่เกิดจากปรสิต 63 กลูโคสถูกขนส่งไปยังปรสิตโดยตัวขนส่ง Plasmodium falciparum hexose (PFHT) PFHT มีลักษณะการขนส่งน้ำตาลทั่วไปบางอย่าง GLUT1 เป็นตัวเลือกสำหรับ D-glucose ในขณะที่ PFHT สามารถขนส่งได้ ดี-กลูโคสและดี-ฟรุกโตส ดังนั้น ความแตกต่างในอันตรกิริยาของ GLUT1 และ PFHT กับซับสเตรตแนะนำว่าการยับยั้งแบบคัดเลือกของ PFHT เป็นเป้าหมายใหม่ที่มีแนวโน้มดีสำหรับการพัฒนายาต้านมาเลเรียชนิดใหม่64 อนุพันธ์ของ O-3-hexose แบบสายยาว (สารประกอบ 3361) ยับยั้งการดูดซึมกลูโคสและฟรุกโตสโดย PFHT แต่ไม่ยับยั้งการขนส่งเฮกโซสโดยตัวขนส่งกลูโคสและฟรุกโตสของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่สำคัญ (GLUT1 และ 5) สารประกอบ 3นอกจากนี้ 361 ยังยับยั้งการดูดซึมกลูโคสโดย P. vivax ของ PFHT ในการศึกษาก่อนหน้านี้ สารประกอบ 3361 ฆ่า P. falciparum ในวัฒนธรรม และลดการสร้าง P. berghei ในแบบจำลองเมาส์65
การจัดกลุ่มเลือดในพลาสโมเดียมส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับไกลโคไลซิสแบบไม่ใช้ออกซิเจนสำหรับการเจริญเติบโตและการพัฒนา60 เซลล์เม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อปรสิตดูดซับกลูโคสได้เร็วกว่าเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ไม่ติดเชื้อ 100 เท่า ปรสิตจะเผาผลาญกลูโคสผ่านไกลโคลิซิสไปยังแลคเตท ซึ่งส่งออกจากปรสิตผ่านแลคเตท: กลไก H+ symporter ในสภาพแวดล้อมภายนอก66 การส่งออกแลคเตทและการดูดซึมกลูโคสมีความสำคัญต่อการรักษาความต้องการพลังงาน ค่า pH ภายในเซลล์ และความเสถียรของออสโมติกของปรสิตการยับยั้งระบบ Lactate:H+ symporter เป็นเป้าหมายใหม่ที่มีแนวโน้มดีสำหรับการพัฒนายาใหม่ สารประกอบหลายชนิด เช่น MMV007839 และ MMV000972 ฆ่าปรสิต P. falciparum ในเลือดที่ไม่อาศัยเพศโดยการยับยั้ง lactate:H+ transporter
เช่นเดียวกับเซลล์ประเภทอื่นๆ เซลล์เม็ดเลือดแดงจะรักษาระดับ Na+ ภายในให้ต่ำ อย่างไรก็ตาม ปรสิตจะเพิ่มการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดงและอำนวยความสะดวกในการเข้าสู่ Na+ ส่งผลให้ความเข้มข้นของ Na+ ของเม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้นถึงระดับของตัวกลางภายนอกเซลล์ ดังนั้น ปรสิต พบตัวเองในสื่อที่มี Na+ สูงและต้องขับ Na+ ไอออนออกจากเยื่อหุ้มพลาสมาเพื่อรักษาระดับ Na+ ของไซโตพลาสซึมที่ต่ำเพื่อให้สามารถอยู่รอดได้แม้จะอยู่ในตำแหน่งภายในเซลล์ก็ตาม ในกรณีนี้ Na+ ที่ไหลเข้าสู่ปรสิตจะถูกควบคุมโดยใช้ P-type ATPase Transporter (PfATP4) ซึ่งทำหน้าที่เป็นกลไกหลักในการปั๊ม Na+-efflux ของปรสิต ดังแสดงในรูปที่ 3.68 ที่ยับยั้งการลำเลียงนี้ จะทำให้ปริมาณ Na+ ภายในปรสิตเพิ่มขึ้น ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การเสียชีวิตของ ปรสิตมาเลเรีย สารประกอบหลายชนิด รวมถึงซิปากามินในระยะที่ 2, (+)-SJ733 ในระยะที่ 1 และ KAE609 ในระยะที่ 2 มีกลไกการออกฤทธิ์ที่กำหนดเป้าหมาย PfATP4.67,69
รูปที่ 3 กลไกที่เสนอของ PfATP4 และ V-type H+-ATPase ที่เกิดจากปรสิตในการตายของเม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อหลังจากการยับยั้ง cipargamin
พลาสโมเดียมสปีชีส์ควบคุมระดับ Na+ โดยใช้ตัวขนส่ง ATPase ชนิด P นอกจากนี้ยังนำเข้า H+ ผ่านเส้นทางที่คล้ายกัน เพื่อควบคุมความเข้มข้นของ H+ ที่เพิ่มขึ้นและรักษา pH ภายในเซลล์ไว้ที่ 7.3 ปรสิตมาลาเรียใช้ตัวขนส่ง ATPase ชนิด V เสริมเพื่อ ขับไล่ H+ การพัฒนายาใหม่เป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้ม MMV253 ยับยั้ง V-type H+ ATPase เป็นกลไกของการกระทำโดยการเลือกการกลายพันธุ์และการจัดลำดับจีโนมทั้งหมด70,71
Aquaporin-3 (AQP3) เป็นโปรตีนช่อง aquaglycerol ที่อำนวยความสะดวกในการเคลื่อนที่ของน้ำและกลีเซอรอลในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม AQP3 ถูกเหนี่ยวนำในเซลล์ตับของมนุษย์เพื่อตอบสนองต่อการติดเชื้อปรสิตและมีบทบาทสำคัญในการจำลองแบบของปรสิต AQP3 ให้การเข้าถึงกลีเซอรอลใน P . berghei และอำนวยความสะดวกในการจำลองแบบของปรสิตในระยะสร้างเม็ดเลือดแดงที่ไม่อาศัยเพศ72 การพร่องทางพันธุกรรมของ AQP3 ช่วยยับยั้งภาระปรสิตในระยะตับของ P. berghei ได้อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ การรักษาด้วย AQP3 inhibitor auphen ยังช่วยลดภาระ P. berghei parasitemia ในตับและ P. พยาธิ falciparum ในเม็ดเลือดแดง ชี้ให้เห็นว่าโปรตีนจากโฮสต์มีบทบาทสำคัญในช่วงชีวิตต่างๆ ของปรสิต 73 สิ่งที่น่าสนใจที่สุดคือการหยุดชะงักของ AQP3 ในหนูที่มีพันธุกรรมไม่เป็นอันตรายถึงชีวิต ซึ่งบ่งชี้ว่าโปรตีนจากโฮสต์มีเป้าหมายในการรักษาใหม่ งานนี้เพิ่ม ความเข้าใจในกระบวนการตับของโฮสต์ที่ได้รับผลกระทบจากการติดเชื้อพลาสโมเดียมและเน้นย้ำถึงศักยภาพของโปรเหล่านี้ใช้เป็นยาต้านมาเลเรียในอนาคต71,72
ฟอสโฟลิปิดมีบทบาทสำคัญในวงจรชีวิตภายในเม็ดเลือดแดงของ Plasmodium falciparum ทั้งที่เป็นส่วนประกอบโครงสร้างของเยื่อหุ้มเซลล์และเป็นโมเลกุลควบคุมที่ควบคุมการทำงานของเอนไซม์ต่างๆ โมเลกุลเหล่านี้มีความจำเป็นสำหรับการสืบพันธุ์ของปรสิตภายในเซลล์เม็ดเลือดแดง หลังจากการบุกรุกของเม็ดเลือดแดง ระดับฟอสโฟลิปิดเพิ่มขึ้น ซึ่งฟอสฟาติดิลโคลีนเป็นไขมันหลักในส่วนประกอบเยื่อหุ้มเซลล์ของพวกมัน ปรสิตสังเคราะห์ฟอสฟาติดิลโคลีนเดอโนโวโดยใช้โคลีนเป็นสารตั้งต้น เส้นทางเดอโนโวนี้มีความสำคัญต่อการเจริญเติบโตและการอยู่รอดของปรสิต ยับยั้งการขนส่งโคลีนไปสู่ปรสิตและยับยั้งการสังเคราะห์ฟอสฟาติดิลโคลีน ส่งผลให้ปรสิตเสียชีวิต 74 Albitiazolium ยาที่เข้าสู่การทดลอง Phase II ทำงานโดยการยับยั้งการขนส่งโคลีนเข้าสู่ปรสิต Albitiazolium สะสมใน Plasmodium ได้ถึง 1,000 เท่าและยับยั้งการเจริญเติบโตของปรสิตโดยไม่เกิดซ้ำ มีประสิทธิภาพในสภาวะที่รุนแรง สภาพที่น่าสังเกตคือการฉีดเพียงครั้งเดียวรักษาให้ p . สูงarasitemia ระดับ.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase เป็นขั้นตอนการจำกัดอัตราการสังเคราะห์ phosphatidylcholine ของ de novo 77 สารประกอบแอมโมเนียม diquaternary G25 และสารบ่งชี้ T3 ยับยั้งการสังเคราะห์ phosphatidylcholine ในปรสิต G25 มีความเป็นพิษน้อยกว่า 1,000 เท่าต่อสายเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเป็นตะกั่วที่สำคัญ ยาเหล่านี้ สารประกอบในการค้นคว้าและพัฒนายาต้านมาเลเรีย78,79
ขั้นตอนสำคัญในการแพร่กระจายของสายพันธุ์ Plasmodium ในมนุษย์คือการแบ่ง DNA ปรสิตอย่างกว้างขวางและรวดเร็ว ซึ่งขึ้นอยู่กับความพร้อมของสารเมแทบอไลต์ที่จำเป็น เช่น pyrimidines ในพลาสโมเดียม pyrimidine nucleotides มีบทบาทสำคัญในการสังเคราะห์ DNA, phospholipids และ ไกลโคโปรตีน การสังเคราะห์นิวคลีโอไทด์เป็นไปตามวิถีทางหลักสองทาง: วิถีการกอบกู้และวิถีแห่งเดอ โนโว Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) เป็นเอนไซม์สำคัญที่เร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของไดไฮโดรโรเตตเป็น orotate ซึ่งเป็นขั้นตอนที่จำกัดอัตราการในเดอโนโว ไพริมิดีน การสังเคราะห์ DH O แสดงถึงเป้าหมายที่มีแนวโน้มเป็นไปได้สำหรับการพัฒนายาต้านมาเลเรีย80 เซลล์ของมนุษย์ได้รับ pyrimidines โดยการช่วยเหลือ pyrimidines ที่ก่อตัวขึ้นแล้วหรือโดยการสังเคราะห์ de novo หากเส้นทางการสังเคราะห์ทางชีวภาพของ de novo ถูกยับยั้ง เซลล์จะต้องพึ่งพาวิถีทางกอบกู้และเซลล์จะไม่ตาย อย่างไรก็ตาม การยับยั้ง de novo pyrimidine biosynthesis ในปรสิตส่งผลให้เซลล์เหล่านี้ตายเพราะปรสิตมาลาเรียขาดวิถีการกอบกู้ pyrimidine ซึ่งทำให้ปรสิตเสี่ยงต่อการถูกยับยั้งโดย DHODH.81 DSM190 และ DSM265 เป็นตัวยับยั้งการคัดเลือกของเอนไซม์ DHODH ของปรสิต ซึ่งขณะนี้อยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 P218 เป็นตัวยับยั้ง DHODH ที่มีผลกับ pyrimethamine- ทั้งหมด สายพันธุ์ดื้อยาที่อยู่ในระยะที่ 1.KAF156 (Ganaplacide) อยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2b กับ phenylfluorenol.82
จำเป็นต้องใช้ไอโซพรีนอยด์สำหรับการดัดแปลงไขมันหลังการแปลของโปรตีนและการจำลองแบบไม่อาศัยเพศของพลาสโมเดียม ฟัลซิปารัม ไอโซพรีนอยด์ถูกสังเคราะห์จากสารตั้งต้นของคาร์บอนห้าตัวคือไอเพนทิลไดฟอสเฟต (IPP) หรือไอโซเมอร์ของมันไดเมทิลลิลลิลไดฟอสเฟต (DMAPP) โดยหนึ่งในสองวิถีทางที่เป็นอิสระ ทางเดินและวิถี 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) ในจุลินทรีย์ส่วนใหญ่ ทั้งสองวิถีทางนี้แยกจากกันไม่ได้ แบคทีเรียและพลาสโมเดียม ฟัลซิปารัมขึ้นอยู่กับวิถีของ MEP โดยสมบูรณ์ ในขณะที่มนุษย์ไม่ได้อยู่ ดังนั้น เอนไซม์ใน มีการสำรวจเส้นทางของ MEP เป็นเป้าหมายในการรักษาใหม่ Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) กระตุ้นขั้นตอนการจำกัดอัตราในเส้นทาง MEP ทำให้เอนไซม์ปรสิตนี้เป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้มสำหรับการพัฒนายาต้านมาเลเรียชนิดใหม่ .83,84 สารยับยั้ง PfDXR ยับยั้ง Plasmodium falciparum Plasmodium falciparum เติบโตและไม่เป็นพิษต่อเซลล์ของมนุษย์ PfDXR เป็นเป้าหมายใหม่ที่มีศักยภาพในการพัฒนายาต้านมาเลเรีย 83 Fosmidomycin, MMV019313 และ MMV008138 ยับยั้ง DOXP reductoisomerase ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญของวิถี DOXP ที่ไม่พบในมนุษย์ เนื่องจากการยับยั้งโปรตีน prenylation ใน Plasmodium ขัดขวางการเจริญเติบโตของปรสิตที่ไม่อาศัยเพศ จึงเป็นเป้าหมายในการต้านมาลาเรียที่เป็นไปได้85
โปรตีนพรีนีเลตมีบทบาทสำคัญในกระบวนการต่างๆ ของเซลล์ รวมทั้งการค้าถุงน้ำดี การส่งสัญญาณ การควบคุมการจำลองดีเอ็นเอ และการแบ่งเซลล์ การดัดแปลงหลังการแปลนี้อำนวยความสะดวกในการจับโปรตีนภายในเซลล์กับเยื่อหุ้มและอำนวยความสะดวกให้มีปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนกับโปรตีน Farnesyltransferase เร่งปฏิกิริยา การถ่ายโอนกลุ่มฟาร์เนซิลซึ่งเป็นหน่วยไขมันไอโซพรีนอยด์ 15 คาร์บอน จากฟาร์นีซิล ไพโรฟอสเฟตไปยังปลาย C ของโปรตีนที่มีบรรทัดฐานของ CaaX Farnesyltransferase เป็นเป้าหมายใหม่ที่มีแนวโน้มดีสำหรับการพัฒนายาต้านมาเลเรียเนื่องจากการยับยั้งของมันฆ่าปรสิต86
ก่อนหน้านี้ วิวัฒนาการของการดื้อต่อปรสิตโดยตัวยับยั้ง farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline แสดงให้เห็นการกลายพันธุ์ในโปรตีนของโดเมนที่จับกับสารตั้งต้นของเปปไทด์ ในการเลือก tetrahydroquinoline อีกตัวหนึ่งที่มี BMS-339,941 พบว่ามีการกลายพันธุ์ในกระเป๋าที่มีผลผูกพัน farnesyl pyrophosphate ในการศึกษาอื่น พบการกลายพันธุ์ในหน่วยย่อย farnesyltransferase beta ของสายพันธุ์ P. falciparum ที่ดื้อต่อ MMV019066 การศึกษาการสร้างแบบจำลองแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์บิดเบือนบริเวณที่มีปฏิสัมพันธ์หลักของโมเลกุลขนาดเล็กกับบริเวณที่ทำงานของ Farnesylation ส่งผลให้เกิดการดื้อยา .87
เป้าหมายที่น่าสนใจประการหนึ่งสำหรับการพัฒนายาตัวใหม่คือการสกัดกั้น P. falciparum ribosome เช่นเดียวกับส่วนอื่นๆ ของกลไกการแปลที่รับผิดชอบในการสังเคราะห์โปรตีน พลาสโมเดียมมีสามจีโนม: นิวเคลียส ไมโทคอนเดรีย และอะโครพลาสต์ (จากคลอโรพลาสต์ที่ตกค้าง) จีโนมทั้งหมดต้องการกลไกการแปลในการทำงาน สารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนประสบความสำเร็จทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญในฐานะยาปฏิชีวนะที่มีประสิทธิผล ด็อกซีไซคลิน คลินดามัยซิน และอะซิโธรมัยซินมีประโยชน์ในการรักษาด้วยยาต้านมาเลเรีย เพราะพวกมันยับยั้งไรโบโซมในไมโทคอนเดรียและอะพลาสโตพลาสต์ของปรสิต ทำให้ออร์แกเนลล์เหล่านี้ไม่ทำงาน88 ที่น่าสนใจคือ ไรโบโซม P. falciparum ครอบครองพื้นที่กึ่งกลางของการวิวัฒนาการระหว่างโปรคาริโอตและยูคาริโอต โดยแยกแยะความแตกต่างจากไรโบโซมของมนุษย์ได้อย่างชัดเจน ดังนั้นจึงเป็นเป้าหมายใหม่ที่มีแนวโน้มว่าจะมีความสำคัญ ปัจจัยการยืดตัวของพลาสโมเดียม 2 (pfEF2) เป็นส่วนประกอบของไรโบโซมที่กระตุ้นการโยกย้ายโดยขึ้นกับ GTP ของไรโบโซมตามระเบียบสร้าง RNA และจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์โปรตีนในยูคาริโอต PfEF2 ถูกแยกออกเป็นเป้าหมายใหม่สำหรับการพัฒนายาต้านมาเลเรีย87,89
การยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน นำการค้นพบซอร์ดาริน ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่สกัดกั้นการสังเคราะห์โปรตีนจากเชื้อราโดยการยับยั้งปัจจัยการยืดตัวของยูคาริโอตของยีสต์ 2.ในทำนองเดียวกัน M5717 (เดิมคือ DDD107498) ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการคัดเลือกของ 80S ribosome-interacting PfEF2 อยู่ในระยะ 1 การศึกษาที่ตรวจสอบศักยภาพของ PfEF2 ในการเป็นเป้าหมายที่มีประสิทธิภาพสำหรับยาต้านมาเลเรีย88,90
ลักษณะสำคัญของโรคมาลาเรียขั้นรุนแรงคือการกักเก็บเม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อปรสิต การอักเสบ และการอุดตันของหลอดเลือดขนาดเล็ก Plasmodium falciparum ใช้ heparan sulfate เมื่อเกาะติดกับ endothelium และเซลล์เม็ดเลือดอื่นๆ ทำให้เกิดการอุดตันของการไหลเวียนของเลือด ยับยั้งเซลล์และเชื้อโรคที่ผิดปกติเหล่านี้ -ปฏิกิริยาระหว่างยาช่วยฟื้นฟูการไหลเวียนของเลือดที่อุดตันและส่งผลต่อการเจริญเติบโตของปรสิต91
ผลการศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าเซวูปาริน ซึ่งเป็นโพลิแซ็กคาไรด์ป้องกันการยึดเกาะที่ทำจากเฮปาริน มีฤทธิ์ในการกำจัดสารต้านโธรมบิน เซวูพารินยับยั้งการบุกรุกของเมโรซอยต์ในเม็ดเลือดแดง การผูกมัดของเม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อกับเม็ดเลือดแดงที่ไม่ติดเชื้อและติดเชื้อ และการจับกับเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่บุโพรงมดลูก กับโครงสร้างการจับซัลเฟตเฮปารานซัลเฟตนอกเซลล์ของพลาสโมเดียมฟัลซิพารัมโปรตีนเมมเบรน 1 โดเมนคล้ายดัฟฟี่ 1α (DBL1α) และคิดว่าเป็นปัจจัยสำคัญในการแยกเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ติดเชื้อ 92,93 ตารางที่ 2 สรุป การทดลองทางคลินิกในระยะต่างๆ