Amaç Klinik sepsisli yenidoğanlarda fosfomisine bağlı advers olayları (AE'ler) ve farmakokinetiği ve sodyum seviyelerindeki değişiklikleri değerlendirmek.
Mart 2018 ile Şubat 2019 arasında, ≤28 günlük 120 yenidoğan sepsis için standart bakım (SOC) antibiyotikleri aldı: ampisilin ve gentamisin.
Müdahale Katılımcıların yarısını 7 gün boyunca günde iki kez 100 mg/kg'lık bir dozda (SOC-F) ilave intravenöz fosfomisin ve ardından oral fosfomisin alacak şekilde rastgele atadık ve 28 gün boyunca takip ettik.
Sonuçlar 0-23 günlük 61 ve 59 bebek sırasıyla SOC-F ve SOC'ye atandı. Fosfomisinin serum üzerinde bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktur.sodyumveya gastrointestinal yan etkiler. 1560 ve 1565 bebek günü gözlem periyotları sırasında, sırasıyla 25 SOC-F katılımcısında ve 34 SOC katılımcısında 50 AE gözlemledik (2.2 ve 3.2 olay/100 bebek günü; oran farkı -0.95 olay/100 bebek) ) gün (%95 GA -2.1 ila 0.20)).Dört SOC-F ve üç SOC katılımcısı öldü. 238 farmakokinetik numuneden yapılan modelleme, çoğu çocuğun farmakodinamik hedeflere ulaşmak için günde iki kez 150 mg/kg'lık bir doza ihtiyaç duyduğunu gösterdi ve <7 günlük veya günde <1500 g ağırlığındaki yenidoğanlar için Doz iki kez 100 mg/kg'a düşürüldü.
Sonuçlar ve İlgililik Fosfomisin, basit bir doz rejimi ile yenidoğan sepsisi için uygun fiyatlı bir tedavi seçeneği olma potansiyeline sahiptir. Güvenliğinin, çok erken doğmuş yenidoğanlar veya kritik hastalar dahil olmak üzere hastaneye yatırılan daha büyük bir yenidoğan kohortunda daha fazla araştırılması gerekmektedir. Direnç baskılanması ancak başarılabilir. en hassas organizmalara karşı, bu nedenle fosfomisin başka bir antibakteriyel ajan ile kombinasyon halinde kullanılması tavsiye edilir.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Bu, Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) lisansı altında dağıtılan ve uygun şekilde alıntı yapılması koşuluyla, başkalarının bu çalışmayı herhangi bir amaçla kopyalamasına, yeniden dağıtmasına, yeniden düzenlemesine, dönüştürmesine ve oluşturmasına izin veren bir açık erişim makalesidir. verilir, lisansa bir bağlantı verilir ve değişiklik yapılıp yapılmadığına dair bir gösterge verilir. Bakınız: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiyal direnç, yenidoğanların hayatta kalması için bir tehdit oluşturuyor ve uygun fiyatlı yeni tedavi seçeneklerine acilen ihtiyaç var.
İntravenöz fosfomisin ile önemli bir sodyum yükü vardır ve oral fosfomisin preparatları büyük miktarlarda fruktoz içerir, ancak yenidoğanlarda sınırlı güvenlik verileri vardır.
İntravenöz fosfomisin için pediatrik ve neonatal dozlama önerileri farklıdır ve yayınlanmış oral dozlama rejimleri yoktur.
Sırasıyla günde iki kez 100 mg/kg intravenöz ve oral fosfomisin serum üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.sodyumveya gastrointestinal yan etkiler.
Çoğu çocuk, etkinlik hedeflerine ulaşmak için günde iki kez 150 mg/kg intravenöz fosfomisin ve <7 günlük veya <1500 g ağırlığındaki yenidoğanlar için günde iki kez intravenöz fosfomisin 100 mg/kg gerektirebilir.
Fosfomisin, artan antimikrobiyal direnç ortamında karbapenemler kullanılmadan neonatal sepsisi tedavi etmek için diğer antimikrobiyallerle kombine edilme potansiyeline sahiptir.
Antimikrobiyal direnç (AMR), düşük ve orta gelirli ülkelerdeki (LMIC'ler) popülasyonları orantısız bir şekilde etkiler. Yenidoğan ölümlerindeki azalma, daha büyük çocuklara göre daha düşüktü ve yenidoğan ölümlerinin en az dörtte biri enfeksiyona atfedilebilir.1 AMR bu yükü daha da artırıyor, dünya çapında neonatal sepsis ölümlerinin yaklaşık %30'unu oluşturan çoklu ilaca dirençli (MDR) patojenlerle.2
DSÖ ampisilin önerir,penisilinveya kloksasilin (S. aureus enfeksiyonundan şüpheleniliyorsa) artı gentamisin (birinci sıra) ve yenidoğan sepsisinin ampirik tedavisi için üçüncü kuşak sefalosporinler (ikinci sıra).3 Genişletilmiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ve karbapenemaz, 4 klinik izolatın sıklıkla bu rejime duyarsız olduğu bildirilmektedir.5 Karbapenemlerin tutulması ÇİD kontrolü için önemlidir,6 ve geleneksel antibiyotiklerin yeniden başlanması, uygun fiyatlı yeni antibiyotiklerin eksikliğini gidermek için savunulmaktadır.7
Fosfomisin, WHO tarafından "gerekli" kabul edilen tescilli olmayan bir fosfonik asit türevidir.8 Fosfomisin bakterisittir9 ve metisiline dirençli Staphylococcus aureus, vankomisine dirençli Enterokok, GSBL dahil olmak üzere Gram pozitif ve Gram negatif bakterilere karşı aktivite gösterir. Fosfomisin, aminoglikozitler ve karbapenemler ile in vitro sinerji göstermiştir 11 12 ve MDR idrar yolu enfeksiyonu olan erişkinlerde yaygın olarak kullanılmaktadır.13
Pediatride, yayınlanmış bir oral doz rejimi olmaksızın 100 ila 400 mg/kg/gün arasında değişen intravenöz fosfomisin dozlaması için halihazırda çelişkili öneriler bulunmaktadır. 25-50 mg/kg.14 15 Protein bağlanması minimaldi ve maksimum konsantrasyonlar yetişkin verileriyle uyumluydu.16 17 Bakterisidal etkilerin, minimum inhibitör konsantrasyonun (MIC) üzerindeki zamanla veya eğrinin altındaki alanla ilişkili olduğu düşünüldü. (AUC):MIC oranı.18 19
120-200 mg/kg/gün intravenöz fosfomisin alan toplam 84 yenidoğan vaka raporu iyi tolere edildiğini göstermiştir.20-24 Toksisite yetişkinlerde ve daha büyük çocuklarda daha düşük görünmektedir.25 Bununla birlikte, parenteral fosfomisin 14.4 mmol/ Gram başına 330 mg sodyum—sodyum geri emilimi gebelik yaşı (GA) ile ters orantılı olan yenidoğanlar için potansiyel bir güvenlik sorunudur.26 Ek olarak, oral fosfomisin yüksek fruktoz yükü (~1600 mg/kg/gün) içerir ve bu da gastrointestinal hastalığa neden olabilir. yan etkiler ve sıvı dengelerini etkiler.27 28
Klinik olarak sepsisli yenidoğanlarda farmakokinetik (PK) ve sodyum seviyesi değişikliklerinin yanı sıra oral fosfomisini takiben intravenöz ile ilişkili advers olayları (AE'ler) değerlendirmeyi amaçladık.
Kenya'daki Kilifi İlçe Hastanesinde (KCH) klinik sepsisli yenidoğanlarda tek başına standart bakım (SOC) antibiyotiklerini SOC artı IV ve ardından oral fosfomisin ile karşılaştıran açık etiketli randomize kontrollü bir çalışma yürüttük.
KCH'ye kabul edilen tüm yenidoğanlar tarandı. Dahil edilme kriterleri: yaş ≤28 gün, vücut ağırlığı >1500 g, gebelik >34 hafta ve WHO3 ve Kenya29 kılavuzlarındaki intravenöz antibiyotik kriterleri idi.KPR gerekliyse, Grade 3 hipoksik-iskemik ensefalopati, 30 sodyum ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, kan değişimi gerektiren sarılık, fosfomisine alerji veya kontrendikasyon, başka bir antibiyotik sınıfı hastalığının spesifik belirtisi, yenidoğan Kilifi İlçesinde başka bir hastaneden çıkarıldı veya alınmadı (Şekil 1 ).
Akış şemasını deneyin. Bu orijinal şekil, bu el yazması için CWO tarafından oluşturulmuştur. CPR, kardiyopulmoner resüsitasyon;HIE, hipoksik-iskemik ensefalopati;IV, intravenöz;SOC, bakım standardı;SOC-F, standart bakım artı fosfomisin.*Nedenler arasında anne (46) veya sezaryen sonrası ağır hastalık (6), hastaneden taburculuk (3), öneriye karşı taburculuk (3), anne tarafından terk (1) ve doğuma katılma yer alır. başka bir çalışma (1).†Bir SOC-F katılımcısı, takibi tamamladıktan sonra öldü (106. Gün).
Katılımcılar, protokol değişikliklerinin gece kabullerini de içerecek şekilde 24 saate uzattığı Eylül 2018'e kadar ilk SOC antibiyotik dozundan sonraki 4 saat içinde kaydedildi.
Katılımcılara, tek başına SOC antibiyotiklerine devam etmek veya rastgele blok boyutuna sahip bir randomizasyon programı (çevrimiçi Ek Şekil S1) kullanılarak SOC artı (en fazla) 7 günlük fosfomisin (SOC-F) almak üzere (1:1) atandı. numaralı opak mühürlü zarflar.
DSÖ ve Kenya pediatrik kılavuzlarına göre, SOC'ler ampisilin veya kloksasilin (stafilokok enfeksiyonundan şüpheleniliyorsa) artı birinci basamak antibiyotikler olarak gentamisin veya ikinci sıra antibiyotikler olarak üçüncü nesil sefalosporinleri (örn., seftriakson) içerir.3 29 Katılımcılar SOC'ye randomize edilmiştir. -F ayrıca en az 48 saat süreyle intravenöz fosfomisin aldı, oral ilacın yeterli emilimini sağlamak için yeterli besleme tolere edildiğinde oral tedaviye geçildi. Fosfomisin (intravenöz veya oral), hangisi önce gerçekleşirse, 7 gün boyunca veya taburcu olana kadar uygulandı. Fomicyt 40 mg/mL fosfomisin sodyum intravenöz infüzyon için solüsyon (Infectopharm, Almanya) ve Fosfocin 250 mg/5 mL oral uygulama için fosfomisin kalsiyum süspansiyonu (Laboratorios ERN, İspanya) günde iki kez 100 mg/kg/doz ile uygulanır.
Katılımcılar 28 gün boyunca takip edildi. Tüm katılımcıların bakımı, AE izlemesini düzenlemek için aynı yüksek düzeyde bağımlı birimde tutuldu. Tam kan sayımları ve biyokimya (sodyum dahil) başvuruda, 2. ve 7. günlerde yapıldı ve klinik olarak gerekliyse tekrarlandı. AE'ler MedDRA V.22.0'a göre kodlanmıştır. Şiddet DAIDS'e göre sınıflandırılmıştır V.2.1.AE'ler klinik çözülene kadar takip edildi veya tedavi sırasında kronik ve stabil olarak değerlendirildi.”Beklenen” AE'ler, yaygın olması beklenenler olarak önceden tanımlandı doğumda olası bozulma da dahil olmak üzere bu popülasyonda (çevrimiçi Ek dosya 1'deki protokol).
İlk IV ve ilk oral fosfomisinden sonra, SOC-F'ye atanan hastalar bir erken (5, 30 veya 60 dakika) ve bir geç (2, 4 veya 8 saat) PK örneğine randomize edildi. Sistematik olmayan bir beşinci örnek toplandı. 7. günde hala hastanede yatan katılımcılar için Fırsatçı beyin omurilik sıvısı (BOS) örnekleri klinik olarak belirtilen bir lomber ponksiyondan (LP) toplanmıştır. Örnek işleme ve fosfomisin ölçümleri Ek dosya 2'de çevrimiçi olarak açıklanmıştır.
2015 ve 2016 yılları arasındaki kabul verilerini gözden geçirdik ve >1500 g ağırlığındaki 1785 yenidoğanın ortalama sodyum içeriğinin 139 mmol/L (SD 7.6, aralık 106-198) olduğunu hesapladık. Serum sodyumu >150 mmol/L olan 132 yenidoğan (bizimki hariç tutma kriterleri), kalan 1653 yenidoğanın ortalama sodyum içeriği 137 mmol/L'dir (SD 5.2). Ardından, 2. günde plazma sodyumundaki 5 mmol/L'lik farkın yerel önceki sodyum dağılım verilerine göre >%85 güçle belirlendi.
PK için 45'lik bir numune boyutu, klirens, dağılım hacmi ve biyoyararlanım için PK parametrelerini tahmin etmek için >%85 güç sağladı ve %95 CI'ler simülasyonlar kullanılarak ≥%20 doğrulukla tahmin edildi. Bu amaçla, bir yetişkin eğilim modeli kullanıldı, yenidoğanlara yaş ve boyut ölçeklendi, birinci dereceden absorpsiyon ve varsayılan biyoyararlanım eklendi.31 Eksik numunelere izin vermek için grup başına 60 yenidoğan almayı hedefledik.
Temel parametrelerdeki farklılıklar, χ2 testi, Student's t-testi veya Wilcoxon's rank-sum testi kullanılarak test edildi. 2. ve 7. gün sodyum, potasyum, kreatinin ve alanin aminotransferazdaki farklılıklar, temel değerler için ayarlanmış kovaryans analizi kullanılarak test edildi. AE'ler, ciddi advers olaylar (SAE'ler) ve advers ilaç reaksiyonları için STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, ABD) kullandık.
FK parametrelerinin modele dayalı tahminleri, etkileşimlerle birlikte birinci dereceden koşullu tahminler kullanılarak NONMEM V.7.4.32'de gerçekleştirilmiştir, FK modeli geliştirme ve simülasyonların tüm ayrıntıları başka bir yerde verilmiştir.32
Yerinde izleme, bağımsız bir veri güvenliği ve izleme komitesi tarafından sağlanan gözetim ile DNDi/GARDP tarafından gerçekleştirildi.
19 Mart 2018 ve 6 Şubat 2019 arasında 120 yenidoğan (61 SOC-F, 59 SOC) alındı (Şekil 1) ve bunların 42'si (%35) protokol revizyonundan önce alındı.Grup.Ortanca (IQR) yaş, ağırlık ve GA sırasıyla 1 gün (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) ve 39 hafta (38-40) idi. Temel özellikler ve laboratuvar parametreleri Tablo 1 ve çevrimiçi Ek Tablo S1.
İki yenidoğanda bakteriyemi tespit edildi (çevrimiçi Ek Tablo S2). LP alan 55 yenidoğandan2'sinde laboratuvar tarafından doğrulanmış menenjit vardı (BOS lökositleri ≥20 hücre/µL (SOC-F) olan Streptococcus agalactiae bakteriyemisi (SOC-F); pozitif Streptococcus pneumoniae beyin omurilik sıvısı antijen testi) ve BOS lökositleri ≥ 20 hücre/uL (SOC)).
Bir SOC-F yenidoğan yanlışlıkla yalnızca SOC antimikrobiyallerini aldı ve PK analizinden çıkarıldı. İki SOC-F ve bir SOC Yenidoğan, geri çekme öncesi veriler dahil onayı geri çekti.İki SOC katılımcısı hariç tümü (kloksasilin artı gentamisin (n=1) ) ve seftriakson (n=1)) başvuru sırasında ampisilin artı gentamisin aldı. Çevrimiçi Ek Tablo S3, başvuru sırasında veya bir tedavi değişikliği sonrasında ampisilin artı gentamisin dışında antibiyotik alan katılımcılarda kullanılan antibiyotik kombinasyonlarını göstermektedir. On SOC-F katılımcısı dönüştürülmüştür beşi dördüncü PK örneğinden önce olan klinik kötüleşme veya menenjit nedeniyle ikinci basamak tedaviye (çevrimiçi Ek Tablo S3). Genel olarak, 60 katılımcı en az bir intravenöz fosfomisin dozu ve 58'i en az bir oral doz aldı.
Altı (dört SOC-F, iki SOC) katılımcısı hastanede öldü (Şekil 1). Bir SOC katılımcısı taburcu olduktan 3 gün sonra öldü (22. gün).Bir SOC-F katılımcısı takibi kaçırdı ve daha sonra o gün öldüğü tespit edildi. 106 (çalışma takibi dışında);veriler 28. gün boyunca dahil edildi. Üç SOC-F bebeği takipten çıkarıldı. SOC-F ve SOC için toplam bebek/gün gözlemi sırasıyla 1560 ve 1565 idi, bunların 422 ve 314'ü hastaneye kaldırıldı.
2. Günde, SOC-F katılımcıları için ortalama (SD) plazma sodyum değeri 137 mmol/L (4.6) iken SOC katılımcıları için 136 mmol/L (3.7) idi;ortalama fark +0.7 mmol/L (%95 GA) -1.0 ila +2.4). 7. günde ortalama (SD) sodyum değerleri 136 mmol/L (4.2) ve 139 mmol/L (3.3);ortalama fark -2.9 mmol/L (%95 GA -7.5 ila +1.8) (Tablo 2).
2. günde, SOC-F'deki ortalama (SD) potasyum konsantrasyonları, SOC-F bebeklerindekinden biraz daha düşüktü: 3.5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), fark -0.4 mmol/L (% 95 GA -0.7 ila -0.1).İki grup arasında diğer laboratuvar parametrelerinin farklı olduğuna dair bir kanıt yoktu (Tablo 2).
25 SOC-F katılımcısında 35 AE ve 34 SOC katılımcısında 50 AE gözlemledik;Sırasıyla 2,2 olay/100 bebek günü ve 3,2 olay/100 bebek günü: IRR 0,7 (%95 GA 0,4 ila 1,1), IRD -0.9 olay/100 bebek günü (%95 GA -2.1 ila +0.2, p=0.11).
11 SOC-F katılımcısında on iki SAE ve 12 SOC katılımcısında 14 SAE meydana geldi (SOC 0,8 olay/100 bebek günü vs 1,0 olay/100 bebek günü; IRR 0,8 (%95 CI 0,4 ila 1,8), IRD -0,2 olay/100 bebek gün (%95 GA -0.9 ila +0.5, p=0.59) Hipoglisemi en yaygın AE idi (5 SOC-F ve 6 SOC); her grupta 4 kişiden 3'ü 3 SOC-F ve 4 SOC katılımcısında orta veya şiddetli trombositopeni ve 28. günde trombosit transfüzyonu olmadan iyi durumdaydı. 13 SOC-F ve 13 SOC katılımcısının “beklenen” olarak sınıflandırılan bir AE'si vardı (çevrimiçi Ek Tablo S5). 3 SOC katılımcısı tekrar kabul edildi (pnömoni (n=2) ve ateşli hastalık kökeni bilinmeyen (n=1)) Hepsi eve canlı olarak taburcu edildi.Bir SOC-F katılımcısında hafif perineal döküntü vardı ve diğer bir SOC-F katılımcısında taburcu olduktan 13 gün sonra orta derecede ishal vardı; her ikisi de sekel olmadan düzeldi. Mortalite hariç tutulduktan sonra, Elli AE'ler çözüldü ve 27 değişiklik olmadan çözüldü veya sekel çözüldü (çevrimiçi Ek Tablo S6) Çalışma ilacıyla ilgili hiçbir AE yoktu.
60 katılımcıdan en az bir intravenöz PK örneği toplanmıştır.Elli beş katılımcı dört numune setinin tamamını ve 5 katılımcı kısmi numuneler sağlamıştır.Altı katılımcı 7. günde numune toplamıştır.Toplam 238 plazma numunesi (119 IV ve 119 oral fosfomisin için) ve 15 BOS numunesi analiz edildi. Hiçbir numunede kantitasyon limitinin altında fosfomisin seviyeleri yoktu.32
Popülasyon FK modeli geliştirme ve simülasyon sonuçları başka bir yerde ayrıntılı olarak açıklanmıştır.32 Kısaca, ek bir BOS bölmesine sahip iki bölmeli bir PK yerleştirme modeli, tipik katılımcılar için (vücut ağırlığı (vücut ağırlığı) sabit durumda açıklık ve hacim ile verilere iyi bir uyum sağlamıştır ( WT) 2805 g, doğum sonrası yaş ( PNA) 1 gün, adet sonrası yaş (PMA) 40 hafta) sırasıyla 0,14 L/saat (0,05 L/saat/kg) ve 1,07 L (0,38 L/kg) idi. allometrik büyüme ve böbrek fonksiyonuna dayalı olarak beklenen PMA olgunlaşması31, PNA, doğum sonrası ilk hafta boyunca artan klirens ile ilişkilidir. Modele dayalı oral biyoyararlanım tahmini 0.48 (%95 GA 0.35 ila 0.78) ve beyin omurilik sıvısı/plazma oranı 0.32 idi. (%95 GA 0,27 ila 0,41).
Çevrimiçi Ek Şekil S2, simüle edilmiş kararlı durum plazma konsantrasyonu-zaman profillerini gösterir. Şekil 2 ve 3, çalışma popülasyonu (vücut ağırlığı >1500 g) için AUC Hedefe Ulaşma Olasılığını (PTA) sunar: bakteriyostaz için MIC eşikleri, 1-log daha küçük yenidoğanlardan alınan MIC eşiklerini kullanarak öldürme ve direnç inhibisyonu.çıkarılacak veriler. Yaşamın ilk haftasında boşluktaki hızlı artış göz önüne alındığında, simülasyonlar PNA tarafından daha da katmanlaştırıldı (çevrimiçi Ek Tablo S7).
İntravenöz fosfomisin ile elde edilen olasılık hedefleri. Yenidoğan alt popülasyonları. Grup 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 gün (n=4391), Grup 2: WT >1.5 kg +PNA >7 gün (n=2798), Grup 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 Gün (n=1534), Grup 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 gün (n=1277). Grup 1 ve 2, dahil etme kriterlerimizi karşılayanlara benzer hastaları temsil etti.Grup 3 ve 4, popülasyonumuzdaki incelenmemiş preterm yenidoğanlara yönelik tahminleri temsil etmektedir. Bu orijinal rakam, bu el yazması için ZK tarafından oluşturulmuştur.BID, günde iki kez;IV, intravenöz enjeksiyon;MIC, minimum inhibitör konsantrasyon;PNA, doğum sonrası yaş;VT, ağırlık.
Oral fosfomisin dozları ile elde edilen olasılıksal hedef. Yenidoğan alt popülasyonları. Grup 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 gün (n=4391), Grup 2: WT >1.5 kg +PNA >7 gün (n=2798), Grup 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 Gün (n=1534), Grup 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 gün (n=1277). Grup 1 ve 2, dahil etme kriterlerimizi karşılayanlara benzer hastaları temsil etti.Grup 3 ve 4, popülasyonumuzda incelenmeyen harici veriler kullanılarak preterm yenidoğanların ekstrapolasyonunu temsil eder. Bu orijinal rakam, bu el yazması için ZK tarafından oluşturulmuştur.BID, günde iki kez;MIC, minimum inhibitör konsantrasyon;PNA, doğum sonrası yaş;PO, sözlü;VT, ağırlık.
MIC > 0,5 mg/L olan organizmalar için, sahte doz rejimlerinin hiçbiriyle tutarlı bir şekilde direnç baskılanması sağlanamadı (Şekil 2 ve 3). Günde iki kez 100 mg/kg iv için, 32 mg/L MIC ile bakteriyostaz sağlandı dört sahte katmanın tamamında %100 PTA (Şekil 2). PNA ≤7 gün olan grup 1 ve 3 için 1-log öldürme ile ilgili olarak, günde iki kez 100 mg/kg iv ile PTA 0.84 ve 0.96 ve MIC 32 idi. mg/L, ancak grup 2 ve 4 PNA > 7 gün için sırasıyla 0,19 ve 0,60 daha düşük PTA'ya sahipti. Günde iki kez 150 ve 200 mg/kg intravenöz olarak, grup 2 için 1-log öldürme PTA'sı 0.64 ve 0.90'dı. Grup 4 için sırasıyla 0.91 ve 0.98.
Grup 2 ve 4 için günde iki kez 100 mg/kg oral PTA değerleri sırasıyla 0,85 ve 0,96 (Şekil 3) ve 1-4 grupları için PTA değerleri 0,15, 0,004, 0,41 ve 0,05 idi. Sırasıyla 32 mg/L.MIC altında 1-log öldür.
SOC ile karşılaştırıldığında plazma sodyum bozukluğu (intravenöz) veya ozmotik diyare (oral) kanıtı olmayan bebeklerde günde iki kez 100 mg/kg/dozda fosfomisin kanıtı sağladık. 2. günde iki tedavi grubuna yeterince güç verildi. Örnek boyutumuz diğer güvenlik olaylarında gruplar arası farklılıkları belirlemek için çok küçük olmasına rağmen, tüm yenidoğanlar yakından izlendi ve bildirilen olaylar, bu durumda fosfomisinin potansiyel kullanımını desteklemek için kanıt sağlamaya yardımcı oldu. sepsis alternatif ampirik tedavisi olan duyarlı popülasyon. Bununla birlikte, bu sonuçların daha büyük ve daha şiddetli kohortlarda doğrulanması önemli olacaktır.
≤28 günlük yenidoğanları işe almayı amaçladık ve seçici olarak erken başlangıçlı sepsis şüphesini dahil etmedik. Bununla birlikte, yenidoğanların %86'sının yaşamın ilk haftasında hastaneye yatırılması, benzer LMIC'lerde bildirilen yüksek erken neonatal morbidite yükünü doğruladı.33 -36 Ampirik antimikrobiyallere erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı sepsise (GSBL E. coli ve Klebsiella pneumoniae dahil) neden olan patojenler,37-39 obstetrikte edinilebilir. Bu tür ortamlarda, fosfomisin dahil geniş spektrumlu antimikrobiyal kapsama alanı çünkü birinci basamak tedavi sonuçları iyileştirebilir ve karbapenem kullanımını önleyebilir.
Birçok antimikrobiyalde olduğu gibi, 40 PNA, fosfomisin klirensini tanımlayan anahtar bir değişkendir. GA ve vücut ağırlığından farklı olan bu etki, doğumdan sonra glomerüler filtrasyonun hızlı olgunlaşmasını temsil eder. Yerel olarak, invaziv Enterobacteriaceae'nin %90'ı ≤32 µg fosfomisin MIC'sine sahiptir. /mL15 ve bakterisidal aktivite >7 günlük yenidoğanlarda intravenöz olarak >100 mg/kg/doz gerektirebilir (Şekil 2). 32 µg/mL'lik bir hedef için, PNA >7 gün ise, günde iki kez 150 mg/kg önerilir. intravenöz tedavi. Stabilize edildikten sonra, oral fosfomisine geçiş gerekiyorsa, doz neonatal WT, PMA, PNA ve olası patojen MIC'e göre seçilebilir, ancak burada bildirilen biyoyararlanım dikkate alınmalıdır. PK modelimiz tarafından önerilen bu yüksek dozun güvenliği ve etkinliği.
Gönderim zamanı: Mart-16-2022