Javascript şu anda tarayıcınızda devre dışı. Bu web sitesinin bazı özellikleri javascript devre dışı bırakıldığında çalışmayacaktır.
Özel bilgileriniz ve ilgilendiğiniz özel ilaç ile kaydolun, sağladığınız bilgileri kapsamlı veritabanımızdaki makalelerle eşleştirelim ve size hemen bir PDF kopyasını e-posta ile gönderelim.
Tafere Mulaw Belete Farmakoloji Anabilim Dalı, Tıp ve Sağlık Bilimleri Fakültesi, Gondar Üniversitesi, Gondar, Etiyopya Yazışma: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-posta [e-posta korumalı] Özet: Sıtma, her yıl önemli mortalite ve morbiditeye neden olan önemli bir küresel sağlık sorunudur Oran .Tedavi seçenekleri azdır ve sıtma kontrolüne önemli bir engel teşkil eden dirençli parazit suşlarının ortaya çıkmasıyla büyük ölçüde zorlanır. Potansiyel halk sağlığı acil durumlarını önlemek için, tek doz tedavi, geniş terapötik potansiyel ve yeni etki mekanizmaları ile yeni sıtma önleyici ilaçlar Antimalaryal ilaç geliştirme, mevcut ilaçların modifikasyonundan yeni hedefleri hedefleyen yeni ilaçların tasarımına kadar çeşitli yaklaşımları izleyebilir. Parazit biyolojisindeki modern gelişmeler ve farklı genomik teknolojilerin mevcudiyeti, çok çeşitli yeni hedefler sağlar. yeni terapötiklerin geliştirilmesi için. Birkaç umut verici targson yıllarda ilaç müdahalesi için ets'ler ortaya çıkarılmıştır. Bu nedenle, bu derleme, yeni sıtma önleyici ilaçların keşfi ve geliştirilmesindeki en son bilimsel ve teknolojik gelişmelere odaklanmaktadır. Şimdiye kadar incelenen en ilginç sıtma önleyici hedef proteinler arasında proteazlar, protein kinazlar, plazmodyum şeker yer almaktadır. taşıyıcı inhibitörleri, aquaporin 3 inhibitörleri, kolin transport inhibitörleri, dihidroorotat dehidrojenaz inhibitörleri, pentadien biyosentez inhibitörü, farnesiltransferaz inhibitörü ve lipid metabolizması ve DNA replikasyonunda yer alan enzimler. Bu derleme, antimalaryal ilaç geliştirme ve inhibitörleri için yeni moleküler hedefleri özetlemektedir.Anahtar kelimeler: ilaç direnci , yeni hedefler, sıtma ilaçları, etki şekli, sıtma paraziti
Sıtma, özellikle Sahra altı Afrika, Asya ve Güney Amerika'nın bazı bölgelerinde, yıkıcı bir paraziter bulaşıcı hastalıktır. Çeşitli çabalara rağmen, günümüzde özellikle hamile kadınlar ve çocuklarda önde gelen morbidite ve mortalite nedenlerinden biridir. Örgütün (WHO) 2018 raporu, dünya genelinde 228 milyon sıtma vakası ve 405.000 ölüm vardı. Dünya nüfusunun neredeyse yarısı sıtma riski altında, vakaların çoğu (%93) ve ölümler (%94) Afrika'da meydana geliyor.Hakkında Her yıl 125 milyon hamile kadın sıtma riski altındadır ve 5 yaşın altındaki 272.000 çocuk sıtmadan ölmektedir.1 Sıtma aynı zamanda yoksulluğun bir nedenidir ve özellikle Afrika'da ekonomik kalkınmanın önünde büyük bir engeldir.2 Tanımlanan beş tür sıtma İnsanlarda sıtmaya neden olan Plasmodium türleri P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ve P. falciparum'dur. Bunlardan Plasmodium falciparum, Plasmodium'un en öldürücü ve yaygın türüdür.3
Etkili bir aşının yokluğunda, sıtma hastalığını yönetmenin ve önlemenin tek yolu sıtma önleyici ilaçların terapötik kullanımı olmaya devam etmektedir. Birkaç çalışma, ilaca dirençli Plasmodium spp.4'teki acil durumlarda çoğu sıtma önleyici ilacın etkinliğinin tehlikeye girdiğini göstermiştir. hemen hemen tüm mevcut sıtma ilaçları ile rapor edilmiştir, mevcut onaylanmış hedeflere karşı yeni sıtma önleyici ilaçların geliştirilmesini ve bulaşmanın gametofitik aşaması, özellikle dirençli parazit türlerinde eritrositlerde aseksüel çoğalma üzerinde de etkili olabilir.6 Birkaç enzim, iyon kanallar, taşıyıcılar, etkileşen moleküller Kırmızı kan hücresi (RBC) istilası ve parazit oksidatif stresinden, lipid metabolizmasından ve hemoglobin bozulmasından sorumlu moleküller, hızla mutasyona uğrayan sıtmaya karşı yeni sıtma önleyici ilaçların geliştirilmesinin anahtarıdır. Protozoa için umut verici yeni hedefler.7
Yeni sıtma önleyici ilaçların potansiyeli, çeşitli gereksinimlere göre değerlendirilir: yeni bir etki şekli, mevcut sıtma önleyici ilaçlara çapraz direnç olmaması, tek doz tedavi, hem aseksüel kan aşamasına hem de bulaşmadan sorumlu gametositlere karşı etkinlik. sıtma önleyici ilaçlar enfeksiyonu önlemede (kemoprotektanlar) ve karaciğeri P. vivax hipnotiklerinden (nüks önleyici maddeler) temizlemede etkili olmalıdır.8
Geleneksel ilaç keşfi, sıtmaya karşı savaşmak için yeni bir sıtma ilacı belirlemeye yönelik bir dizi yaklaşımı takip eder. Bunlar, mevcut ilaç rejimlerini ve formülasyonlarını optimize etmek, mevcut antimalaryal ilaçları değiştirmek, doğal ürünleri taramak, direnci tersine çeviren ajanları izole etmek, kombinasyon kemoterapi yaklaşımlarını kullanmak ve ilaç geliştirmektir. diğer kullanımlar için.8,9
Yeni sıtma önleyici ilaçları tanımlamak için kullanılan geleneksel ilaç keşif yöntemlerine ek olarak, Plasmodium hücre biyolojisi ve genom bilgisinin, ilaç direnci mekanizmalarını ortaya çıkarmak için güçlü bir araç olduğu ve yüksek antimalaryal ve antimalaryal aktiviteye sahip ilaçlar tasarlama potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.Yeni ilaçlar için büyük potansiyel. Sıtmanın iletim kesintisi potansiyeliyle tek seferde ve tamamen mücadele.10 Plasmodium falciparum'un genetik taraması, aseksüel kan fazı büyümesi için önemli 2680 gen tanımladı ve böylece yeni ilaçların geliştirilmesi için kritik olan temel hücresel süreçleri belirledi.10,11 Yeni ilaçlar: (i) ilaç direncini ele almalı, (ii) hızlı etki etmeli, (iii) özellikle çocuklarda ve hamile kadınlarda güvenli olmalı ve (iv) sıtmayı tek dozda tedavi etmelidir.12 Buradaki zorluk, aşağıdakileri gideren bir ilaç bulmaktır. tüm bu özellikler. Bu derlemenin amacı, okuyucuların daha önceki çalışmalardan haberdar olabilmeleri için birçok şirket tarafından araştırılan sıtma parazitlerinin tedavisi için yeni hedefler hakkında bir fikir vermektir.
Şu anda, sıtma önleyici ilaçların çoğu, semptomatik hastalığa neden olan sıtma enfeksiyonunun aseksüel aşamasını hedef almaktadır. Eritrositik öncesi (karaciğer) aşama, hiçbir klinik semptom üretilmediğinden çekici değildir. Sıtma ilaçları önemli bir faz seçiciliği sergiler (bkz. Şekil 1). 1940'lardan beri geliştirilen doğal ürünler, yarı sentetik ve sentetik bileşikler.13 Mevcut sıtma önleyici ilaçlar üç geniş kategoriye ayrılır: kinolin türevleri, antifolatlar ve artemisinin türevleri. Tüm sıtma parazit türlerini yok edebilecek tek bir ilaç henüz keşfedilmedi veya üretilmedi. Bu nedenle, sıtma enfeksiyonuna karşı etkili olmak için, ilaç kombinasyonları sıklıkla eşzamanlı olarak uygulanır. Kinolin, sıtma tedavisinde en yaygın kullanılan antimalaryal ilaçtır. Kınakına ağacının kabuğundan izole edilen bir alkaloid olan kinin, kullanılan ilk antimalaryal ilaçtır. 17. yüzyılda hastalıkları tedavi etmek için. 1800'lerin ortalarından 1940'lara kadar, quidokuz, sıtma için standart tedaviydi.14 Toksisiteye ek olarak, P. falciparum'un ilaca dirençli suşlarının ortaya çıkması, kininin terapötik kullanımını sınırladı. Bununla birlikte, kinin hala şiddetli sıtmayı tedavi etmek için kullanılmaktadır, çoğunlukla tedavi süresini kısaltmak ve yan etkileri en aza indirmek için ikinci ilaç.15,16
Şekil 1 İnsanlarda Plasmodium'un yaşam döngüsü. Farklı sıtma önleyici ilaçların etki gösterdiği parazitlerin aşamaları ve biçimleri.
1925'te Alman araştırmacılar metilen mavisini değiştirerek ilk sentetik antimalaryal ilaç olan pamaquin'i keşfettiler. İkinci Dünya Savaşı sırasında sıtmayı tedavi etmek için kullanılan metilen mavisi türevi.17
Klorokin, II. Dünya Savaşı sırasında sıtmayı tedavi etmek için geliştirilmiştir. Klorokin, etkinliği, güvenliği ve düşük maliyeti nedeniyle sıtma tedavisinde tercih edilen ilaçtır. Ancak irrasyonel kullanımı kısa sürede klorokine dirençli P. falciparum türlerinin ortaya çıkmasına neden olmuştur. 18 Primaquine, hipnozun neden olduğu nükseden Plasmodium vivax'ı tedavi etmek için terapötik olarak kullanılır.Primaquine, Plasmodium falciparum'a karşı güçlü gametisittir.Primaquine, glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD) eksikliği olan hastalarda hemolitik anemiye neden olur. Bu hemoliz, anti-antibiyotikli yeni ilaçlara olan ihtiyacı şiddetlendirir. -P.Günlük aktivite.19
Yeni kinolin türevleri sentezlendi ve piperakin ve amodiakuin gibi yeni ilaçlar elde edildi. Klorokin direncinin ortaya çıkmasından sonra, klorokinin fenil ikameli bir analoğu olan amodiakuin, Plasmodium falciparum'un klorokine dirençli suşlarına karşı mükemmel etkinlik gösterdi.20 Pirronadrin bir Mannich'tir. 1970 yılında Çin'de geliştirilen baz antimalaryal ilaç. İlaca dirençli P. falciparum, P. vivax, P. sıtma ve P. ovale suşlarına karşı etkilidir. Pyronadrine, artesunatlı ACT olarak mevcuttur ve tüm ilaçlara karşı mükemmel etkinlik göstermiştir. sıtma parazitleri.21 Meflokin, 1980'lerin ortalarında geliştirildi ve şu anda, klorokine dirençli suşlar da dahil olmak üzere tüm türlerin neden olduğu sıtmanın kimyasal olarak önlenmesi için tavsiye ediliyor. Ancak kullanımı, bazı yan etkiler ve ilaç direnci ile ilişkilidir.22 Kinolin türevli ilaçlar öncelikle parazitin kan aşamasında etki eder, ancak bazı antimalaryal ilaçlar karaciğer aşamasında etki eder. Bu ilaçlar bir komplikasyon oluşturarak inhibe eder.parazitin besin vakuollerinde heme ile birlikte bulunur. Bu nedenle hem polimerizasyonu bloke olur. Bunun sonucunda hemoglobinin parçalanması sırasında açığa çıkan hem, toksik düzeylerde birikerek paraziti toksik atıklarla öldürür.Yirmi üç
Antifolatlar, nükleotidlerin ve amino asitlerin sentezi için gerekli olan folik asit sentezini inhibe eden antimalaryal ilaçlardır.Antifolatlar, eritrositler ve hepatositlerde şizont fazı sırasında Plasmodium türlerinin nükleer bölünmesini bloke eder.Sülfadoksin, para-aminobenzoik aside benzer bir yapıya sahiptir. (PABA), folik asidin bir bileşenidir. Nükleik asit biyosentezinde anahtar bir enzim olan dihidrofolat sentazı inhibe ederek dihidrofolat sentezini inhibe ederler.yirmi dört
Pirimetamin ve proguanil, Plasmodium türlerinin aseksüel formuna etki eden şizont antimalaryal ilaçlardır. Bu ilaçlar, dihidrofolatın amino asitlerin ve nükleik asitlerin biyosentezi için gerekli olan tetrahidrofolata indirgenmesini engelleyen enzim dihidrofolat redüktaz (DHFR) inhibe eder. Proguanil, siklik guanidine metabolize olan bir ön ilaçtır. Proguanil, sıtma tedavisinde kullanılan ilk antifolat ilaçtır. Bunun nedeni, kan dolaşımına girmeleri sırasında parazit onları istila etmeden önce kırmızı kan hücrelerini yok etmesidir. Ayrıca proguanil güvenlidir. ilaç. Pirimetamin daha çok diğer hızlı etkili ilaçlarla birlikte kullanılmaktadır. Ancak ilaç direnci nedeniyle kullanımı azalmıştır.24,25
Atovaquone, Plasmodium parazitinin mitokondrilerini hedef alan ilk onaylı antimalaryal ilaçtır. Atovaquone, sitokrom bc1 kompleksinin sitokrom b bölümünü bloke etmek için bir ubiquinone analogu olarak hareket ederek elektron taşınmasını engeller. Proguanil ile kombine edildiğinde, atovakuon hamile kadınlar için güvenli ve etkilidir. Atovaquone, konakçı ve sivrisinek parazitinin cinsel aşamasına karşı etkilidir. Böylece sıtmanın sivrisineklerden insanlara bulaşmasını engeller. Malarone ticari adı altında geliştirilen proguanil ile sabit bir kombinasyon.24,26
Artemisinin, 1972'de Artemisia annua'dan ekstrakte edildi. Artemether, dihidroartemisinin, artemether ve artesunat dahil Artemisinin ve türevleri, geniş spektrumlu aktiviteye sahiptir. Artemisinin, kırmızı kan hücreleri içindeki tüm parazit aşamalarını, özellikle gelişimlerinin erken aşamalarında inhibe eder. Ayrıca bulaşmayı da engeller. 27 Artemisinin ve türevleri, klorokin ve meflokin dirençli suşlara karşı etkilidir. Tüm Plasmodium türlerine karşı güvenli, etkili ve hızlı etkili kan şizontlarıdır. Bununla birlikte, artemisinin karaciğer gecikmesini temizlemedi. parazit.Bu ilaçların yarı ömürleri kısadır ve biyoyararlanımı zayıftır, bu da ilaç direncine yol açarak onları monoterapi olarak etkisiz hale getirir. Bu nedenle artemisinin türevlerinin diğer sıtma önleyici ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılması önerilir.28
Artemisinin antimalaryal etkisi, parazit gıda keseciklerinde artemisinin endoperoksit köprülerinin bölünmesinden kaynaklanan serbest radikallerin üretilmesine bağlı olabilir, bu nedenle parazit kalsiyum ATPaz ve proteazomu inhibe eder.29,30 Artemether monoterapi olarak kullanılır. Hızlı oral emilim.Biyoyararlanım gıda varlığında uygulandığında iki katına çıkar. Sistemik dolaşımda bir kez artemether, bağırsakta ve karaciğerde dihidroartemisine hidrolize edilir.
Artesunate, hızlı antimalaryal etkisi, önemli ilaç direnci olmaması ve suda daha fazla çözünürlüğü nedeniyle yarı sentetik bir türevdir. Şiddetli sıtma için birinci basamak ilaç olarak önerilir.31
Tetrasiklinler ve makrolidler, falciparum sıtmasında kinin'e yardımcı tedavi olarak kullanılan yavaş etkili antimalaryal ilaçlardır. Doksisiklin, yüksek dirençli bölgelerde kemoprofilaksi için de kullanılmaktadır.32 Antimalaryal ilaç direnciyle mücadelede kullanılan mevcut strateji, ilaç kombinasyonlarının terapötik kullanımıdır. stratejisi geçmişte sabit kombinasyonlar kullanılarak kullanılmıştır. WHO, komplike olmayan falciparum sıtması için birinci basamak tedavi olarak artemisinin bazlı kombinasyon tedavisini (ACT) önermektedir. Bunun nedeni, ilaç kombinasyonunun ilaç direncini ve yan etkileri azaltmasıdır.33
ACT, parazitleri hızla temizleyen güçlü bir artemisinin bileşeni ve artık parazitleri ortadan kaldıran ve artemisinin direncini azaltan uzun etkili bir ilaç içerir. WHO tarafından önerilen ACT'ler artesunat/amodiaquine, artemether/ benzfluorenol, artesunat/mefloquine, artesunat/pirrolidin, dihidroartemisinin/ piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine ve artemisinin/piperaquine/primaquine. Klorokin artı primakuin, Plasmodium vivax eradikasyonunda birinci basamak ilaç olmaya devam etmektedir. Kinin + tetrasiklin/doksisiklin ciddi bir kür oranına sahiptir. etkiler ve çocuklarda ve hamile kadınlarda kontrendikedir34.
Endemik olmayan bölgelerden endemik bölgelere seyahat edenler için kemoprevensiyon rejimlerinde meflokin, atovakuon/proguanil veya doksisiklin önerilir.35 Yüksek risk gruplarında, hamilelik sırasında sülfadoksin/pirimetamin ve mevsimsel olarak amodiakin/sülfadoksin-pirimetamin dahil olmak üzere aralıklı önleyici tedavi önerilmektedir. .36 Halofantrin kardiyotoksisitesi nedeniyle tedavi amaçlı kullanıma uygun değildir. Dapson, mepalilin, amodiakin ve sülfonamidler yan etkilerinden dolayı tedavi amaçlı kullanımdan kaldırılmıştır.36,37 Bilinen bazı sıtma önleyici ilaçlar ve yan etkileri Tablo'da listelenmiştir. 1.
Şu anda mevcut olan antimalaryal ilaçlar, Plasmodium türleri ve konakları arasındaki ana metabolik yollardaki farklılıklara dayanmaktadır. Parazitin heme detoksifikasyonu, yağ asidi sentezi, nükleik asit sentezi, yağ asidi sentezi ve oksidatif stres dahil olmak üzere ana metabolik yolları, yeni olanlardan bazılarıdır. 38,39 Sıtma önleyici ilaçların çoğu birkaç yıldır kullanılmasına rağmen, ilaç direnci nedeniyle kullanımları şu anda sınırlıdır. Literatüre göre, bilinen ilaç hedeflerini engelleyen hiçbir sıtma ilacı bulunmamıştır.7,40 Buna karşılık, çoğu antimalaryal ilaç, hayvanlarda in vivo veya in vitro model çalışmalarında keşfedilmiştir. Bu nedenle, çoğu antimalaryal ilacın etki şekli belirsizliğini korumaktadır. Ayrıca, çoğu antimalaryal ilaca direnç mekanizmaları belirsizdir.39
Sıtma kontrolü, vektör kontrolü, etkili ve güvenli antimalaryal ilaçlar ve etkili aşılar gibi koordineli stratejiler gerektirir. Sıtmanın yüksek mortalite ve morbiditesi, acil durumlar ve ilaç direncinin yayılması, mevcut antimalaryal ilaçların eritrosit olmayan ve cinsel aşamalara karşı etkisizliği göz önüne alındığında , sıtmanın temel metabolik yollarını anlayarak yeni sıtma önleyici ilaçların tanımlanması.Sıtma ilaçları çok önemlidir.parazitler.Bu hedefe ulaşmak için ilaç araştırmaları, yeni öncü bileşikleri izole etmek için yeni, doğrulanmış hedefleri hedeflemelidir.39,41
Yeni metabolik hedefler belirleme ihtiyacının birkaç nedeni vardır. Birincisi, atovakuon ve artemisinin türevli ilaçlar dışında, çoğu antimalaryal ilaç kimyasal olarak çeşitli değildir ve bu da çapraz dirence yol açabilir. varsayılan kemoterapötik hedefler, birçoğu henüz doğrulanmamıştır. Doğrulanırsa, etkili ve güvenli bazı bileşikler verebilir. Yeni ilaç hedeflerinin tanımlanması ve yeni hedefler üzerinde etki eden yeni bileşiklerin tasarımı, bugün dünya çapında yaygın olarak kullanılmaktadır. mevcut ilaçlara direncin ortaya çıkmasından kaynaklanan problemler.40,41 Bu nedenle, yeni hedef proteine özgü Plasmodium inhibitörlerinin çalışması, ilaç hedefi tanımlaması için kullanılmıştır. P. falciparum genomunun ortaya çıkmasından bu yana, ilaç için birkaç yeni hedef müdahale ortaya çıkmıştır. Bu potansiyel antimalaryal ilaçlar, temel metabolit biyosentezini, membran taşıma ve sinyal sistemlerini ve hemoglobin bozunma süreçlerini hedefler.40,42
Plasmodium proteaz, protozoan parazitlerin hayatta kalmasında ve neden oldukları hastalıklarda anahtar rol oynayan, her yerde bulunan katalitik ve düzenleyici bir enzimdir. Peptit bağlarının hidrolizini katalize eder.43 Sıtma hastalığı patogenezinde proteazların rolleri, hücre/doku penetrasyonu, immüniteyi içerir. kaçınma, inflamasyon aktivasyonu, eritrosit istilası, hemoglobin ve diğer proteinlerin parçalanması, otofaji ve parazit gelişimi.44
Sıtma proteazları (glutamik aspartik asit, sistein, metal, serin ve treonin), sıtma proteaz geninin bozulması hemoglobinin bozulmasını ve parazitin eritrosit aşamasını engellediği için umut verici terapötik hedeflerdir.geliştirme.45
Eritrositlerin parçalanması ve ardından merozoitlerin istilası, sıtma proteazlarını gerektirir. Sentetik bir peptit (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Plasmodium falciparum schizont sistein proteazı Pf 68'i inhibe eder. Eritrosit istilasını ve parazit gelişimini engeller. proteazların, parazitin kırmızı kan hücrelerini işgalinde anahtar bir rol oynadığını öne sürüyor. Bu nedenle, proteazlar, sıtma önleyici ilaç geliştirme için umut verici bir hedeftir.46
Plasmodium falciparum gıda vakuollerinde, birkaç aspartik proteaz (plazma proteazları I, II, III, IV) ve sistein proteazları (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) izole edilmiştir, Gösterildiği gibi hemoglobini parçalamak için kullanılır Şekil 2'de.
Kültürlenmiş P. falciparum parazitlerinin proteaz inhibitörleri leupeptin ve E-64 ile inkübasyonu, bozulmamış globin birikmesine neden oldu. Leupeptin, sistein ve bazı serin proteazları inhibe eder, ancak E-64, sistein proteazlarını spesifik olarak inhibe eder.47,48 İnkübasyondan sonra aspartat proteaz inhibitörü pepstatin ile parazitlerin, globin birikmedi. Birkaç çalışma, sistatin inhibitörlerinin sadece globin bozulmasını engellemekle kalmayıp, aynı zamanda hemoglobin denatürasyonu, globinden hem salınımı ve hem üretimi gibi hemoglobin yıkımının erken aşamalarını da engellediğini göstermiştir. .49 Bu sonuçlar, ilk aşama için sistein proteazlarının gerekli olduğunu göstermektedir. Hemoglobinin Plasmodium falciparum tarafından parçalanmasındaki adımlar. Hem E-64 hem de pepstatin, P. falciparum gelişimini sinerjik olarak bloke eder. Ancak sadece E-64, globin hidrolizini bloke eder. 48,49 Florometil keton ve vinil sülfon gibi çeşitli sistein proteaz inhibitörleri, P. falciparum büyümesini ve hemoglobin degrasını inhibe eder.Bir hayvan sıtma modelinde, florometil keton, P. vinckei proteaz aktivitesini inhibe eder ve murin sıtma enfeksiyonlarının %80'ini tedavi eder. Bu nedenle, proteaz inhibitörleri, sıtma önleyici ilaçlar için umut verici adaylardır. Sonraki çalışma, kalkon ve fenotiyazin dahil olmak üzere biyolojik olarak aktif falcipain inhibitörlerini tanımladı, parazit metabolizmasını ve gelişimini engelleyen.50
Serin proteazlar, Plasmodium falciparum yaşam döngüsü sırasında şizont rüptürü ve eritrosit yeniden istilasında yer alır. Birkaç serin proteaz inhibitörü tarafından bloke edilebilir ve hiçbir insan enzim homologu bulunmadığından en iyi seçimdir. Proteaz inhibitörü LK3, Streptomyces sp.sıtma serin proteazını bozar.51 Maslinik asit, parazitlerin halka aşamasından şizont aşamasına olgunlaşmasını engelleyen, böylece merozoitlerin salınımını ve bunların istilasını sonlandıran doğal bir pentasiklik triterpenoiddir. Falcipainin bir dizi güçlü 2-pirimidin nitril inhibisyonu -2 ve falcipain-3.52 statinleri ve allofenostatin bazlı inhibitörler tarafından plazma proteazlarının inhibisyonu, hemoglobin bozulmasını önler ve parazitleri öldürür. Epoxomisin, laktasistin, MG132, WEHI-842, WEHI-916 ve kimostatin dahil olmak üzere çeşitli sistein proteaz blokerleri mevcuttur. .
Fosfoinositid lipid kinazlar (PIK'ler), proliferasyon, hayatta kalma, insan ticareti ve hücre içi sinyalleşmeyi düzenlemek için lipidleri fosforile eden her yerde bulunan enzimlerdir. 53 parazitte en çok çalışılan PIK sınıfları, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) ve fosfatidilinositol 4-kinazdır (PI4K). Bu enzimlerin inhibisyonu, sıtmanın önlenmesi, tedavisi ve ortadan kaldırılması için arzu edilen aktivite profillerine sahip antimalaryal ilaçların geliştirilmesi için potansiyel bir hedef olarak tanımlanmıştır.54 UCT943, imidazopirazin (KAF156) ve aminopiridinler, PI'yi hedefleyen yeni bir antimalaryal bileşik sınıfıdır. (4)K ve konak enfeksiyonunun her aşamasında birden fazla Plasmodium türünün hücre içi gelişimini inhibe eder. Bu nedenle, hedefleme (PI3K) ve PI(4)K, yeni antimalaryal ilaçları tanımlamak için hedeflenen ilaç keşfine dayalı yeni yollar açabilir. KAF156 şu anda Faz II klinik deneylerinde.55,56 MMV048, P. cynomolgi'ye karşı iyi in vivo profilaktik aktiviteye sahip bir bileşiktir ve potansiyel olarakbir iletim bloke edici ilaçtır.MMV048 şu anda Etiyopya'da Faz IIa klinik denemelerinden geçmektedir.11
Plasmodium türleri, enfekte olmuş kırmızı kan hücrelerinde hızlı büyüme için, güçlü metabolizmalarını kolaylaştırmak için yeterli miktarda substrat gerektirir. Bu nedenle, parazitler, metabolitlerin alımı ve uzaklaştırılmasında konak hücre taşıyıcılarından önemli ölçüde farklı olan özel taşıyıcıları indükleyerek konakçı eritrositleri hazırlar. taşıyıcı proteinler ve kanallar, metabolitlerin, elektrolitlerin ve besinlerin taşınmasındaki önemli rolleri nedeniyle potansiyel hedeflerdir.57 Bunlar, besinler için sürekli bir difüzyon yolu sağlayan Plasmodium yüzey anyon kanalı (PSAC) ve parazitik vakuolar membrandır (PVM). hücre içi parazite.58
PSAC, hücre içi parazitlerde anahtar roller kazanmak için farklı besin türlerinde (hipoksantin, sistein, glutamin, glutamat, izolösin, metionin, prolin, tirozin, pantotenik asit ve kolin) bulunduğundan en umut verici hedeftir. PSAC'lerin net bir homolojisi yoktur. bilinen konakçı kanal genlerine.58,59 Phloridizin, dantrolen, furosemid ve niflunomid güçlü anyon taşıyıcı blokerlerdir. Gliburid, meglitinid ve tolbutamid gibi ilaçlar, kolinin parazitle enfekte kırmızı kan hücrelerine girişini engeller.60,61
Plasmodium falciparum'un kan formu, enerji depolaması olmaksızın enerji üretimi için neredeyse tamamen glikolize dayanır;sürekli glikoz alımına dayanır. Parazit, kırmızı kan hücreleri içinde replikasyon için gerekli olan ATP'yi üretmek için piruvatı laktata dönüştürür.62 Glikoz ilk önce konak hücrenin glikoz taşıyıcısı GLUT1'in bir kombinasyonu ile parazitlenmiş eritrositlere taşınır. eritrosit zarı ve parazit kaynaklı 'yeni geçiş yolu'.63 Glikoz, Plasmodium falciparum heksoz taşıyıcı (PFHT) tarafından parazitlere taşınır.PFHT'nin bazı tipik şeker taşıyıcı özellikleri vardır.GLUT1, D-glukoz için seçicidir, PFHT ise taşıyabilir D-glukoz ve D-fruktoz. Bu nedenle, substratlarla GLUT1 ve PFHT etkileşimlerindeki farklılıklar, PFHT'nin seçici inhibisyonunun yeni antimalaryal ilaçların geliştirilmesi için umut verici yeni bir hedef olduğunu düşündürmektedir.64 Uzun zincirli bir O-3-heksoz türevi (bileşik) 3361), PFHT tarafından glikoz ve fruktoz alımını inhibe eder, ancak başlıca memeli glikoz ve fruktoz taşıyıcıları (GLUT1 ve 5) tarafından heksoz taşınmasını inhibe etmez. Bileşik 3361 ayrıca PFHT'nin P. vivax tarafından glikoz alımını da inhibe etti. Önceki çalışmalarda, bileşik 3361 kültürde P. falciparum'u öldürdü ve fare modellerinde P. berghei üremesini azalttı.65
Plasmodium kan gruplaması, büyüme ve gelişme için büyük ölçüde anaerobik glikolize bağlıdır.60 Parazit ile enfekte olmuş kırmızı kan hücreleri, glikozu, enfekte olmayan kırmızı kan hücrelerinden 100 kat daha hızlı emer. Parazit, glikozu, glikoliz yoluyla laktata metabolize eder ve bu, parazitten laktat yoluyla ihraç edilir: dış ortama bir H+ simporter mekanizması.66 Laktat ihracatı ve glikoz alımı, enerji gereksinimlerinin, hücre içi pH'ın ve parazit ozmotik stabilitesinin korunması için kritik öneme sahiptir.Laktat:H+ simporter sistem inhibisyonu, yeni ilaçların geliştirilmesi için umut verici yeni bir hedeftir. MMV007839 ve MMV000972 gibi çeşitli bileşikler, laktat:H+ taşıyıcısını inhibe ederek aseksüel kan evresi P. falciparum parazitlerini öldürür.67
Diğer hücre tipleri gibi, kırmızı kan hücreleri de düşük iç Na+ seviyelerini korur. Ancak parazitler, eritrosit zarının geçirgenliğini arttırır ve Na+ girişini kolaylaştırır, bu da eritrosit sitoplazmik Na+ konsantrasyonunun hücre dışı ortam seviyesine yükselmesine neden olur. Böylece parazitler kendilerini yüksek Na+ ortamında bulurlar ve hücre içi sitelerde bulunmalarına rağmen hayatta kalabilmek için düşük sitoplazmik Na+ seviyelerini korumak için Na+ iyonlarını plazma membranlarından atmalıdırlar. Bu durumda, parazite Na+ akışı P-tipi ATPaz kullanılarak düzenlenir. Parazitin birincil Na+-atık pompa mekanizması olarak işlev gören taşıyıcı (PfATP4), Şekil 3.68'de gösterildiği gibi, bu taşıyıcıyı inhibe eder Parazitin içindeki Na+ miktarında bir artışa yol açacak ve sonunda parazitin ölümüne yol açacaktır. sıtma paraziti. Faz 2'de sipagamin, faz 1'de (+)-SJ733 ve faz 2'de KAE609 dahil olmak üzere birçok bileşik, PfATP4.67,69'u hedefleyen bir etki mekanizmasına sahiptir.
Şekil 3. Sipargamin inhibisyonunu takiben enfekte eritrosit ölümünde parazit kaynaklı PfATP4 ve V-tipi H+-ATPase'nin önerilen mekanizması.
Plasmodium türleri, Na+ seviyelerini P-tipi ATPase taşıyıcı kullanarak kontrol eder. Ayrıca benzer bir yoldan H+ ithal eder. Artan H+ konsantrasyonunu düzenlemek ve hücre içi pH'ı 7,3'te tutmak için, sıtma paraziti tamamlayıcı bir V-tipi ATPase taşıyıcısı kullanır. H+'yı dışarı atın. Yeni bir ilaç geliştirmek umut verici bir hedeftir.MMV253, mutasyon seçimi ve tam genom dizilimi yoluyla etki mekanizması olarak V-tipi H+ ATPaz'ı inhibe eder.70,71
Aquaporin-3 (AQP3), memeli hücrelerinde su ve gliserol hareketini kolaylaştıran bir aquagliserol kanal proteinidir. AQP3, parazit enfeksiyonuna yanıt olarak insan hepatositlerinde indüklenir ve parazit replikasyonunda önemli bir role sahiptir. AQP3, gliserolün P'ye erişimini sağlar. berghei ve parazitin eşeysiz eritrosit evresinde replikasyonunu kolaylaştırır.72 AQP3'ün genetik olarak tükenmesi, P. berghei'nin karaciğer evresindeki parazit yükünü önemli ölçüde bastırdı. Ayrıca, AQP3 inhibitörü auphen ile tedavi, hepatositlerde ve P. berghei parazitemi yükünü azalttı. . Plasmodium enfeksiyonundan etkilenen konak karaciğer süreçlerinin anlaşılması ve bu progeleceğin sıtma ilaçları olarak son buluyor.71,72
Fosfolipidler, Plasmodium falciparum'un eritrosit içi yaşam döngüsünde hem zarların yapısal bileşenleri olarak hem de çeşitli enzimlerin aktivitelerini düzenleyen düzenleyici moleküller olarak anahtar rol oynarlar. Bu moleküller, kırmızı kan hücrelerinde parazit üremesi için gereklidir. Eritrosit istilasından sonra, Fosfatidilkolin, hücre zarı bileşenlerinde ana lipid olan fosfolipid seviyeleri artar. Parazitler, kolini bir öncü olarak kullanarak fosfatidilkolin de novo sentezler. Bu de novo yol, parazit büyümesi ve hayatta kalması için kritik öneme sahiptir. Kolinin parazitlere taşınmasını engeller ve fosfatidilkolin biyosentezini engeller, parazit ölümüyle sonuçlanır.74 Faz II denemelerine girmiş bir ilaç olan Albitiazolium, öncelikle kolinin parazite taşınmasını engelleyerek çalışır. Albitiazolium Plasmodium'da 1000 kata kadar birikir ve nüks olmadan parazit büyümesini engeller. koşullar. Özellikle, tek bir enjeksiyonla kürlenmiş yüksek parasitemi seviyeleri.75,76
Fosfokolin sitidiltransferaz, fosfatidilkolinin de novo biyosentezindeki hız sınırlayıcı adımdır.77 İkili amonyum bileşiği G25 ve dikyonik bileşik T3, parazitlerde fosfatidilkolin sentezini inhibe eder. G25, memeli hücre hatları için 1000 kat daha az toksiktir. Bu ilaçlar temel kurşundur antimalaryal ilaç keşfi ve geliştirilmesinde bileşikler.78,79
Plasmodium türlerinin insan konakçılara yayılmasında önemli bir adım, pirimidinler gibi temel metabolitlerin mevcudiyetine bağlı olan parazit DNA'sının kapsamlı ve hızlı bölünmesidir. Plasmodium'da pirimidin nükleotidleri, DNA, fosfolipidler ve glikoproteinler.Nükleotid sentezi iki ana yolu takip eder: kurtarma yolu ve de novo yolu. Dihidroorotat dehidrojenaz (DHODH), de novo pirimidin sentezinde hız sınırlayıcı adım olan dihidroorotatın orotata oksidasyonunu katalize eden önemli bir enzimdir. Bu nedenle, DHODH antimalaryal ilaç gelişimi için potansiyel olarak umut verici bir hedefi temsil eder.80 İnsan hücreleri, halihazırda oluşturulmuş pirimidinleri kurtararak veya de novo sentez yoluyla pirimidinleri elde eder. De novo biyosentetik yol inhibe edilirse, hücre kurtarma yoluna güvenecek ve hücre ölmeyecektir. Bununla birlikte, parazitlerde de novo pirimidin biyosentezinin inhibisyonu, bu hücrelerin ölümüyle sonuçlanır, çünküsıtma paraziti, paraziti DHODH tarafından inhibisyona karşı savunmasız hale getiren bir pirimidin kurtarma yolundan yoksundur.81 DSM190 ve DSM265, şu anda Faz 2 klinik denemelerinde olan parazit DHODH enziminin seçici inhibitörleridir.P218, tüm pirimetaminlere karşı etkili bir DHODH inhibitörüdür. şu anda 1. Aşamada bulunan dirençli suşlar, KAF156 (Ganaplacide) şu anda fenilflorenol ile bir Faz 2b klinik denemesindedir.82
İzoprenoidler, proteinlerin translasyon sonrası lipid modifikasyonu ve Plasmodium falciparum'un aseksüel replikasyonu için gereklidir. İzoprenoidler, beş karbonlu öncü izopentil difosfattan (IPP) veya onun izomeri, dimetilalil difosfattan (DMAPP) iki bağımsız yoldan biriyle sentezlenir.Mevalonat yolu ve 2C-metil-D-eritritol 4-fosfat (MEP) yolu. Çoğu mikroorganizmada, bu iki yol birbirini dışlar. Bakteriler ve Plasmodium falciparum, MEP yoluna tamamen bağımlıdır, oysa insanlar değildir. MEP yolu, potansiyel yeni terapötik hedefler olarak araştırılmaktadır. Plasmodium falciparum 1-deoksi-ksilüloz-5-fosfat redüktoizomeraz (pfDxr), MEP yolundaki hız sınırlayıcı adımı katalize ederek bu parazit enzimini yeni sıtma önleyici ilaçların geliştirilmesi için umut verici bir hedef haline getirir. .83,84 PfDXR inhibitörleri Plasmodium falciparum'u inhibe eder.Plasmodium falciparum büyür ve insan hücreleri için toksik değildir.antimalaryal ilaç geliştirme.83 Fosmidomycin, MMV019313 ve MMV008138, DOXP yolunun insanlarda bulunmayan önemli bir enzimi olan DOXP redüktoizomerazı inhibe eder. Plasmodium'da protein prenilasyonunun inhibisyonu aseksüel parazitlerin büyümesini bozduğundan, bu potansiyel bir antimalaryal hedeftir.85
Prenile edilmiş proteinler vezikül trafiği, sinyal iletimi, DNA replikasyonunun düzenlenmesi ve hücre bölünmesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde çok önemli roller oynarlar. Bu çeviri sonrası modifikasyon, hücre içi proteinlerin zarlara bağlanmasını kolaylaştırır ve protein-protein etkileşimlerini kolaylaştırır. Farnesiltransferaz, 15 karbonlu bir izoprenoid lipid birimi olan farnesil grubunun, farnesil pirofosfattan CaaX motifini içeren proteinlerin C-terminaline transferi. Farnesiltransferaz, antimalaryal ilaçların geliştirilmesi için umut verici yeni bir hedeftir, çünkü inhibisyonu paraziti öldürür.86
Daha önce, farnesiltransferaz inhibitörü BMS-388,891 tetrahidrokinolin tarafından parazitlere karşı direnç gelişimi, peptit substrat bağlama alanının proteininde mutasyonlar gösterdi. BMS-339,941 ile başka bir tetrahidrokinolin seçiminde, farnesil pirofosfat bağlama cebinde bir mutasyon bulundu .Başka bir çalışmada, MMV019066'ya dirençli bir P. falciparum suşunun farnesiltransferaz beta alt biriminde mutasyonlar bulundu. Modelleme çalışmaları, mutasyonun, küçük molekülün farnesilasyon aktif bölgesi ile anahtar etkileşim bölgesini bozduğunu ve bunun ilaca dirençle sonuçlandığını göstermiştir. .87
Yeni ilaçlar geliştirmek için umut verici hedeflerden biri, P. falciparum ribozomunun yanı sıra protein sentezinden sorumlu translasyon makinesinin diğer kısımlarını bloke etmektir. Plasmodium türlerinin üç genomu vardır: çekirdek, mitokondri ve akroplastlar (artık kloroplastlardan). Tüm genomların çalışması için translasyon makineleri gerekir. Protein sentezi inhibitörleri, etkili antibiyotikler olarak önemli klinik başarıya sahiptir. Doksisiklin, klindamisin ve azitromisin, parazit mitokondri ve aplastoplastlardaki ribozomları inhibe ederek bu organelleri çalışmaz hale getirdiklerinden, antimalaryal terapötik kullanıma sahiptir.88 İlginç bir şekilde, P. falciparum ribozomu, prokaryotlar ve ökaryotlar arasında evrimsel bir orta zemini işgal eder, onu insan ribozomundan belirgin şekilde ayırır ve bu nedenle önemli ve umut verici yeni bir hedef sağlar. Plasmodium falciparum uzama faktörü 2 (pfEF2), GTP'ye bağlı translokasyonu katalize eden ribozomun bir bileşenidir karışıklık boyunca ribozomlarınenger RNA ve ökaryotlarda protein sentezi için gereklidir. PfEF2, sıtma önleyici ilaç geliştirme için yeni bir hedef olarak izole edildi.87,89
Protein sentezinin inhibisyonu Maya ökaryotik uzama faktörü 2'yi inhibe ederek mantar protein sentezini seçici olarak bloke eden doğal bir ürün olan sordarinin keşfini ele alalım. Benzer şekilde, 80S ribozom etkileşimli PfEF2'nin seçici bir inhibitörü olan M5717 (önceden DDD107498) şu anda fazda PfEF2'nin sıtma ilaçları için etkili bir hedef olarak potansiyelini doğrulayan 1 çalışma.88,90
Şiddetli sıtmanın ana özellikleri, parazitle enfekte olmuş eritrositlerin tutulması, iltihaplanma ve mikro damarların tıkanmasıdır. Plasmodium falciparum, endotelyuma ve diğer kan hücrelerine bağlanarak kan akışının tıkanmasına neden olan heparan sülfat kullanır. Bu anormal hücreleri ve patojeni inhibe eder. -ilaç etkileşimleri tıkanmış kan akışını geri kazandırır ve parazit büyümesini etkiler.91
Birkaç çalışma, heparinden yapılan bir anti-adhezyon polisakkariti olan sevuparinin, antitrombin-eliminasyon etkilerine sahip olduğunu göstermiştir. Sevuparin, eritrositlere merozoit istilasını, enfekte eritrositlerin enfekte olmamış ve enfekte eritrositlere bağlanmasını ve vasküler endotelyal hücrelere bağlanmasını engeller. Plasmodium falciparum eritrosit membran proteini 1, Duffy bağlayıcı benzeri alan 1α'nın (DBL1α) N-terminal hücre dışı heparan sülfat bağlayıcı yapısına bağlıdır ve enfekte eritrositlerin sekestre edilmesinde önemli bir faktör olduğu düşünülmektedir.92,93 Bazı Tablo 2 özetlenmektedir çeşitli aşamalarda klinik deneyler.
Gönderim zamanı: Mart-24-2022