Мета Оцінити побічні ефекти (НЯ), пов’язані з фосфоміцином, фармакокінетику та зміни рівня натрію у новонароджених із клінічним сепсисом.
У період з березня 2018 року по лютий 2019 року 120 новонароджених віком ≤28 днів отримали антибіотики стандартного лікування (SOC) для лікування сепсису: ампіцилін та гентаміцин.
Втручання Ми випадковим чином розподілили половину учасників для додаткового внутрішньовенного введення фосфоміцину, а потім перорального фосфоміцину в дозі 100 мг/кг двічі на день протягом 7 днів (SOC-F) та спостереження протягом 28 днів.
Результати 61 і 59 немовлят віком 0-23 дні були віднесені до SOC-F і SOC відповідно. Немає доказів впливу фосфоміцину на сироваткунатріюабо побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Протягом періодів спостереження 1560 та 1565 днів немовлят ми спостерігали 50 НЯ у 25 учасників SOC-F та 34 учасників SOC відповідно (2,2 проти 3,2 події/100 днів немовлят; різниця в частоті -0,95 випадків/100 немовлят ) день (95% ДІ -2,1 до 0,20)).Чотири учасника SOC-F і троє учасників SOC померли. З 238 фармакокінетичних зразків моделювання показало, що більшості дітей потрібна доза 150 мг/кг внутрішньовенно двічі на день для досягнення фармакодинамічних цілей, і для новонароджених віком <7 днів або з масою тіла <1500 г на добу Дозу знижували до 100 мг/кг двічі.
Висновки та релевантність Фосфоміцин має потенціал як доступний варіант лікування неонатального сепсису за допомогою простого режиму дозування. Його безпеку необхідно додатково вивчати у більшій когорті госпіталізованих новонароджених, включаючи дуже недоношених новонароджених або пацієнтів у критичному стані. Придушення резистентності можна досягти лише проти найбільш чутливих організмів, тому рекомендується застосовувати фосфоміцин у поєднанні з іншим антибактеріальним засобом.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Це стаття з відкритим доступом, що розповсюджується за ліцензією Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), яка дозволяє іншим копіювати, перерозповсюджувати, реміксувати, трансформувати та створювати цю роботу для будь-яких цілей, за умови, що вона правильно цитується Оригінальна робота дається посилання на ліцензію та вказівка на те, чи були внесені зміни. Див.: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Стійкість до протимікробних препаратів становить загрозу для виживання новонароджених, і існує нагальна потреба в доступних нових варіантах лікування.
При внутрішньовенному введенні фосфоміцину є значне навантаження на натрій, а препарати фосфоміцину для перорального прийому містять велику кількість фруктози, але дані щодо безпеки для новонароджених обмежені.
Рекомендації щодо дозування внутрішньовенного фосфоміцину для дітей та новонароджених відрізняються, і немає опублікованих схем перорального дозування.
Внутрішньовенне та пероральне введення фосфоміцину в дозі 100 мг/кг двічі на добу, відповідно, не впливало на сироватку кровінатріюабо побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту.
Більшості дітей може знадобитися внутрішньовенне введення фосфоміцину 150 мг/кг двічі на добу для досягнення цілей ефективності, а для новонароджених віком до 7 днів або з масою тіла менше 1500 г внутрішньовенне введення фосфоміцину 100 мг/кг двічі на добу.
Фосфоміцин може поєднуватися з іншими протимікробними засобами для лікування неонатального сепсису без застосування карбапенемів у разі підвищеної антимікробної резистентності.
Стійкість до протимікробних препаратів (AMR) непропорційно впливає на населення в країнах з низьким і середнім рівнем доходу (LMICs). Зниження неонатальної смертності було нижчим, ніж у дітей старшого віку, принаймні чверть неонатальних смертей пов’язано з інфекцією.1 AMR посилює цей тягар, з множинною лікарською стійкістю (MDR) патогенами, які становлять приблизно 30% смертей від неонатального сепсису у всьому світі.2
ВООЗ рекомендує ампіцилін,пеніцилінабо клоксацилін (при підозрі на інфекцію S. aureus) плюс гентаміцин (першої лінії) і цефалоспорини третього покоління (другої лінії) для емпіричного лікування неонатального сепсису.3 Поряд з бета-лактамазою розширеного спектру (ESBL) і карбапенемаза, 4 клінічні ізоляти часто бувають нечутливими до цього режиму. 5 Утримання карбапенемів є важливим для контролю МЛС 6, а для усунення нестачі нових доступних антибіотиків рекомендується повторне введення традиційних антибіотиків.7
Фосфоміцин є непатентованим похідним фосфонової кислоти, яке було визнано ВООЗ «необхідним».8 Фосфоміцин є бактерицидним9 і проявляє активність щодо грампозитивних і грамнегативних бактерій, включаючи метицилін-резистентний Staphylococcus aureus, ESoBLcomycin-резистентний продуценти і може проникати в біоплівку.10 Фосфоміцин показав in vitro синергію з аміноглікозидами та карбапенемами 11, 12 і зазвичай використовується у дорослих з інфекціями сечовивідних шляхів, які страждають від МЛС.13
В даний час існують суперечливі рекомендації щодо дозування внутрішньовенного фосфоміцину в педіатрії, що становить від 100 до 400 мг/кг/добу, без опублікованого режиму перорального дозування. Чотири дослідження новонароджених оцінили період напіввиведення 2,4-7 годин після внутрішньовенного введення 25-50 мг/кг.14 15 Зв'язування з білками було мінімальним, а максимальні концентрації відповідали даним для дорослих.16 17 Бактерицидні ефекти вважалися пов'язаними або з часом вище мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) 16, або з площею під кривою (AUC): співвідношення MIC.18 19
Загалом 84 повідомлення про випадки новонароджених, які отримували фосфоміцин внутрішньовенно в дозі 120-200 мг/кг/добу, вказували на те, що він добре переносився. 330 мг натрію на грам — потенційна проблема безпеки для новонароджених, чия реабсорбція натрію обернено пропорційна гестаційному віку (GA).26 Крім того, пероральний фосфоміцин містить високе навантаження фруктозою (~1600 мг/кг/добу), що може спричинити шлунково-кишковий тракт. побічні ефекти та впливають на баланс рідини.27 28
Ми мали на меті оцінити фармакокінетику (ФК) та зміни рівня натрію у новонароджених із клінічним сепсисом, а також побічні ефекти (НЯ), пов’язані з внутрішньовенним введенням після перорального прийому фосфоміцину.
Ми провели відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, у якому порівнювали антибіотики стандартного лікування (SOC) окремо з SOC плюс IV з подальшим пероральним прийомом фосфоміцину у новонароджених із клінічним сепсисом у лікарні округу Кіліфі (KCH), Кенія.
Усі новонароджені, які були госпіталізовані до KCH, були обстежені. Критеріями включення були: вік ≤28 днів, маса тіла >1500 г, вагітність >34 тижні та критерії внутрішньовенного введення антибіотиків у рекомендаціях WHO3 та Kenya29. Якщо потрібна СЛР, гіпоксично-ішемічна енцефалопатія 3 ступеня, 30 натрій ≥150 ммоль/л, креатинін ≥150 мкмоль/л, жовтяниця, що вимагає обмінного переливання, алергія або протипоказання до фосфоміцину, специфічні ознаки іншого класу антибіотиків, новонародженого було виключено з іншої лікарні чи не в окрузі Кіліфі (Малюнок 1 ).
Спробуйте блок-схему. Цей оригінальний малюнок був створений CWO для цього рукопису. СЛР, серцево-легенева реанімація;ГІЕ, гіпоксично-ішемічна енцефалопатія;IV, внутрішньовенно;SOC, стандарт догляду;SOC-F, стандарт медичної допомоги плюс фосфоміцин.*Причини включають матері (46) або тяжке захворювання (6) після кесаревого розтину, виписку з лікарні (3), виписку за рекомендацією (3), відмову від матері (1) та участь у інше дослідження (1).†Один учасник SOC-F помер після завершення спостереження (день 106).
Учасники були зараховані протягом 4 годин після першої дози антибіотиків SOC до вересня 2018 року, коли поправки до протоколу подовжили цей термін до 24 годин, щоб включити госпіталізацію на ніч.
Учасникам було призначено (1:1) продовжувати приймати тільки антибіотики SOC або отримувати SOC плюс (до) 7 днів фосфоміцину (SOC-F) з використанням графіка рандомізації з випадковим розміром блоку (Додатковий малюнок S1 онлайн). Приховано послідовно пронумеровані непрозорі запечатані конверти.
Згідно з рекомендаціями ВООЗ та Кенійської педіатричної системи, SOC включають ампіцилін або клоксацилін (при підозрі на стафілококову інфекцію) плюс гентаміцин як антибіотики першого ряду або цефалоспорини третього покоління (наприклад, цефтриаксон) як антибіотики другого ряду.3 29 Учасників рандомізовано до SOC. -F також отримував внутрішньовенний фосфоміцин протягом щонайменше 48 годин, переходячи на пероральний прийом, коли адекватне годування було перенесено, щоб припустити адекватне всмоктування перорального препарату. Фосфоміцин (внутрішньовенне або перорально) вводили протягом 7 днів або до виписки, залежно від того, що відбулося раніше. Фоміцит 40 мг/мл розчин фосфоміцину натрію для внутрішньовенної інфузії (Infectopharm, Німеччина) та фосфоцин 250 мг/5 мл суспензії фосфоміцину кальцію для перорального прийому (Laboratorios ERN, Іспанія) двічі на день у дозі 100 мг/кг.
За учасниками спостерігали протягом 28 днів. Усіх учасників обслуговували в одному і тому ж відділенні високої залежності, щоб регулювати моніторинг НЯ. Повний аналіз крові та біохімію (включаючи натрій) проводили під час надходження, на 2 і 7 дні, і повторювали за клінічними показаннями. кодуються відповідно до MedDRA V.22.0. Ступінь тяжкості була класифікована відповідно до DAIDS V.2.1. НЯ спостерігалися до клінічного зникнення або визнано хронічними та стабільними на момент лікування. «Очікувані» НЯ були попередньо визначені як ті, що, як очікується, будуть поширеними у цій популяції, включаючи можливе погіршення стану при народженні (протокол у додатковому файлі 1 онлайн).
Після першого внутрішньовенного та першого перорального прийому фосфоміцину пацієнти, яким призначено SOC-F, були рандомізовані на один ранній (через 5, 30 або 60 хвилин) і один пізній (через 2, 4 або 8 годин) зразок фармакокинетики. Був зібраний несистематичний п’ятий зразок. для учасників, які все ще були госпіталізовані на 7-й день. Зразки опортуністичної спинномозкової рідини (КСР) були відібрані з клінічно показаної люмбальної пункції (ЛП). Обробка зразків і вимірювання фосфоміцину описані в Додатковому файлі 2 онлайн.
Ми переглянули дані про госпіталізація між 2015 і 2016 роками та підрахували, що середній вміст натрію у 1785 новонароджених з масою >1500 г становив 139 ммоль/л (SD 7,6, діапазон 106-198). За винятком 132 новонароджених з вмістом натрію в сироватці >150 ммоль/л критерії виключення), решта 1653 новонароджених мали середній вміст натрію 137 ммоль/л (SD 5,2). Потім було розраховано розмір вибірки 45 на групу, щоб переконатися, що різниця в 5 ммоль/л у плазмі натрію на 2 день може бути визначається з потужністю >85% на основі місцевих попередніх даних про розподіл натрію.
Для ФК розмір вибірки 45 забезпечив >85% потужності для оцінки параметрів ФК щодо кліренсу, об’єму розподілу та біодоступності, при цьому 95% ДІ оцінювали за допомогою моделювання з точністю ≥20%. З цією метою була розроблена модель утилізації дорослих. було використано, масштабуючи вік і розмір новонароджених, додаючи поглинання першого порядку та передбачувану біодоступність.31 Щоб урахувати відсутні зразки, ми прагнули набрати 60 новонароджених у групу.
Відмінності в базових параметрах перевіряли за допомогою тесту χ2, t-критерію Стьюдента або тесту суми рангів Вілкоксона. Відмінності в 2-й і 7-й день натрію, калію, креатиніну та аланінамінотрансферази перевіряли за допомогою аналізу коваріації, скоригованого на вихідні значення. Для НЯ, серйозних побічних явищ (SAE) та побічних реакцій на ліки ми використовували STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Техас, США).
Оцінки параметрів PK на основі моделі були виконані в NONMEM V.7.4.32 з використанням умовних оцінок першого порядку із взаємодіями, повна інформація щодо розробки моделі PK та моделювання наведена в іншому місці.32
Моніторинг на місці проводив DNDi/GARDP, а нагляд забезпечував незалежний комітет із безпеки та моніторингу даних.
З 19 березня 2018 року по 6 лютого 2019 року було зараховано 120 новонароджених (61 SOC-F, 59 SOC) (рис. 1), з яких 42 (35%) були зараховані до перегляду протоколу.Група. Середній вік, вага та GA становили 1 день (IQR 0-3), 2750 г (2370-3215) і 39 тижнів (38-40) відповідно. Базові характеристики та лабораторні параметри представлені в таблиці 1 та онлайн Додаткова таблиця S1.
Бактеремію було виявлено у двох новонароджених (Додаткова таблиця S2 онлайн). 2 з 55 новонароджених, які отримували ЛП, мали лабораторно підтверджений менінгіт (бактеремія Streptococcus agalactiae з лейкоцитами в спинномозковій рідині ≥20 клітин/мкл (SOC-F); позитивний тест на стрептококкову рідину і лейкоцити спинномозкової рідини ≥ 20 клітин/мкл (SOC)).
Одна новонароджена SOC-F неправильно отримувала лише антимікробні препарати SOC та була виключена з аналізу фармакологічної активності. Два SOC-F та один SOC Neonatal відкликали згоду, включаючи дані перед відміною. Усі, крім двох учасників SOC (клоксацилін плюс гентаміцин (n=1) ) і цефтриаксон (n=1)) отримували ампіцилін плюс гентаміцин під час надходження. Додаткова таблиця S3 в Інтернеті показує комбінації антибіотиків, які застосовувалися в учасників, які отримували антибіотики, відмінні від ампіциліну плюс гентаміцин, під час надходження або після зміни лікування. Десять учасників SOC-F були перетворені на терапію другої лінії через клінічне погіршення або менінгіт, п’ятеро з яких були до четвертого зразка фармакокинетики (додаткова таблиця S3 онлайн). Загалом 60 учасників отримали принаймні одну внутрішньовенну дозу фосфоміцину, а 58 – принаймні одну пероральну дозу.
Шість (чотири SOC-F, два SOC) учасників померли в лікарні (Рисунок 1). Один учасник SOC помер через 3 дні після виписки (день 22). Один учасник SOC-F пропустив подальше спостереження і пізніше було встановлено, що помер у день 106 (поза навчальним спостереженням);дані були включені до 28 дня. Три немовляти SOC-F були втрачені для подальшого спостереження. Загальна кількість немовлят/днів спостереження за SOC-F та SOC становила 1560 та 1565 відповідно, з яких 422 та 314 були госпіталізовані.
У день 2 середнє (SD) значення натрію в плазмі для учасників SOC-F становило 137 ммоль/л (4,6) проти 136 ммоль/л (3,7) для учасників SOC;середня різниця +0,7 ммоль/л (95% ДІ) -1,0 до +2,4). На 7 день середні (SD) значення натрію становили 136 ммоль/л (4,2) і 139 ммоль/л (3,3);середня різниця -2,9 ммоль/л (95% ДІ -7,5 до +1,8) (табл. 2).
На 2 день середні (SD) концентрації калію в SOC-F були дещо нижчими, ніж у SOC-F немовлят: 3,5 ммоль/л (0,7) проти 3,9 ммоль/л (0,7), різниця -0,4 ммоль/л (95% ДІ Від -0,7 до -0,1). Не було доказів того, що інші лабораторні параметри відрізнялися між двома групами (табл. 2).
Ми спостерігали 35 НЯ у 25 учасників SOC-F і 50 НЯ у 34 учасників SOC;2,2 події/100 днів немовляти та 3,2 події/100 днів немовлят відповідно: IRR 0,7 (95% ДІ 0,4–1,1), IRD -0,9 події/100 днів немовлят (95% ДІ -2,1–+0,2, p=0,11).
Дванадцять SAE виникли у 11 учасників SOC-F і 14 SAE у 12 учасників SOC (SOC 0,8 подій/100 днів немовлят проти 1,0 подій/100 днів немовлят; IRR 0,8 (95% ДІ 0,4 до 1,8), IRD -0,2 подій/10 днів (95% ДІ -0,9 до +0,5, p=0,59). Гіпоглікемія була найпоширенішою НЯ (5 SOC-F та 6 SOC); 3 з 4 у кожній групі, 3 SOC-F та 4 учасники SOC мали помірну або тяжку тромбоцитопенія і добре почувалися без переливання тромбоцитів на 28-й день. 13 учасників SOC-F і 13 учасників SOC мали AE, класифіковані як «очікувані» (Додаткова таблиця S5 онлайн). 3 учасників SOC були повторно госпіталізовані (пневмонія (n=2) та фебрильна хвороба невідомого походження (n=1)) Усі були виписані додому живими. Один учасник SOC-F мав легкий висип на промежині, а інший учасник SOC-F мав помірну діарею через 13 днів після виписки; обидва зникли без наслідків. Після виключення смертності, п’ятдесят Неприємні прояви зникли, а 27 зникли без змін або наслідків (онлайн-додаткова таблиця S6). Жодних побічних ефектів не було пов’язано з досліджуваним препаратом.
У 60 учасників було зібрано щонайменше один зразок фармакокинетики для внутрішньовенного введення. П’ятдесят п’ять учасників надали повні чотири набори зразків, а 5 учасників надали часткові зразки. Шість учасників взяли зразки на 7-й день. Всього 238 зразків плазми (119 для в/в та 119 для перорального фосфоміцину) та 15 зразків спинномозкової рідини. Жодні зразки не мали рівні фосфоміцину нижче межі кількісного визначення.32
Розробка популяційної моделі PK та результати моделювання детально описані в іншому місці.32 Коротко, двокомпонентна модель фармакологічної диспозиції з додатковим відділенням лікворної рідини забезпечила хорошу відповідність даним, з кліренсом та об’ємом у стабільному стані для типових учасників (маса тіла ( WT) 2805 г, постнатальний вік (PNA) 1 день, постменструальний вік (PMA) 40 тижнів) становили 0,14 л/год (0,05 л/год/кг) і 1,07 л (0,38 л/кг) відповідно. На додаток до фіксованого аллометричний ріст та очікуване дозрівання PMA на основі функції нирок31, PNA асоціюється зі збільшенням кліренсу протягом першого постнатального тижня. Оцінка біодоступності при пероральному прийомі на основі моделі становила 0,48 (95% ДІ від 0,35 до 0,78), а відношення спинномозкова рідина/плазма становило 0,32 (95% ДІ від 0,27 до 0,41).
Додатковий онлайновий малюнок S2 ілюструє змодельовані стаціонарні профілі концентрації-часу в плазмі. На малюнках 2 і 3 представлено AUC ймовірності досягнення цілі (PTA) для досліджуваної популяції (маса тіла >1500 г): порогові значення MIC для бактеріостазу, 1 log знищення та інгібування резистентності, використовуючи порогові значення MIC від менших новонароджених.дані для висновку. Враховуючи швидке збільшення кліренсу протягом першого тижня життя, моделювання було додатково стратифіковано за допомогою PNA (додаткова таблиця S7 онлайн).
Цілі вірогідності досягнуті при внутрішньовенному введенні фосфоміцину. Неонатальні субпопуляції. Група 1: WT >1,5 кг +PNA ≤7 днів (n=4391), Група 2: WT >1,5 кг +PNA >7 днів (n=2798), Група 3: WT ≤1,5 кг +PNA ≤7 днів (n=1534), група 4: WT ≤1,5 кг + PNA >7 днів (n=1277). Групи 1 і 2 представляли пацієнтів, подібних до тих, які відповідали нашим критеріям включення. Групи 3 і 4 представляють екстраполяції на невивчених недоношених новонароджених у нашій популяції. Цю оригінальну цифру створив ZK для цього рукопису. BID, двічі на день;IV, внутрішньовенна ін’єкція;МІК, мінімальна інгібуюча концентрація;ПНА, постнатальний вік;Вага, вага.
Імовірнісна ціль досягнута при пероральному прийомі доз фосфоміцину. Неонатальні субпопуляції. Група 1: WT >1,5 кг + PNA ≤7 днів (n=4391), Група 2: WT >1,5 кг +PNA >7 днів (n=2798), Група 3: WT ≤1,5 кг +PNA ≤7 днів (n=1534), група 4: WT ≤1,5 кг + PNA >7 днів (n=1277). Групи 1 і 2 представляли пацієнтів, подібних до тих, які відповідали нашим критеріям включення. Групи 3 і 4 представляють екстраполяцію недоношених новонароджених з використанням зовнішніх даних, не вивчених у нашій популяції. Цю оригінальну цифру створив ZK для цього рукопису. BID, двічі на день;МІК, мінімальна інгібуюча концентрація;ПНА, постнатальний вік;ПО, усний;Вага, вага.
Для організмів з МІК > 0,5 мг/л пригнічення резистентності не досягалося стабільно за допомогою жодної із імітаційних схем дозування (рисунки 2 і 3). Для 100 мг/кг внутрішньовенно двічі на добу бактеріостаз досягався при МІК 32 мг/л 100% PTA у всіх чотирьох імітаційних шарах (Малюнок 2). Щодо 1-log вбивства, для груп 1 і 3 з PNA ≤7 днів, PTA становив 0,84 і 0,96 при 100 мг/кг внутрішньовенно двічі на день, а MIC становив 32 мг/л, але група мала нижчий PTA, 0,19 і 0,60 протягом 2 і 4 PNA > 7 днів відповідно. При 150 і 200 мг/кг двічі на добу внутрішньовенно, 1-log знижений PTA становив 0,64 і 0,90 для групи 2 та 0,91 та 0,98 для групи 4 відповідно.
Значення PTA для груп 2 і 4 при 100 мг/кг перорально двічі на добу становили 0,85 і 0,96 відповідно (Малюнок 3), а значення PTA для груп 1-4 були 0,15, 0,004, 0,41 і 0,05 в 32 мг/л відповідно.Вбийте 1-лог під MIC.
Ми надали докази застосування фосфоміцину в дозі 100 мг/кг/дозу двічі на день у немовлят без ознак порушення вмісту натрію в плазмі (внутрішньовенне) або осмотичної діареї (перорально) порівняно з SOC. Наша основна мета безпеки, виявлення різниці в рівнях натрію в плазмі між дві групи лікування на 2-й день були достатньо потужними. Хоча наша вибірка була надто мала, щоб визначити відмінності між групами в інших подіях безпеки, за всіма новонародженими ретельно спостерігали, і повідомлення про події допомагають надати докази, що підтверджують потенційне використання фосфоміцину в цьому чутлива популяція з альтернативною емпіричною терапією сепсису. Однак підтвердження цих результатів у більших і важких когортах буде важливим.
Ми мали на меті залучити новонароджених віком ≤28 днів і не включали вибірково підозру на ранній початок сепсису. Проте 86% новонароджених були госпіталізовані протягом першого тижня життя, що підтверджує високий тягар ранньої неонатальної захворюваності, про який повідомлялося в подібних країнах із низьким рівнем доходу.33 -36 Патогени, які викликають ранній і пізній сепсис (включаючи ESBL E. coli і Klebsiella pneumoniae, спостережені) до емпіричних антимікробних препаратів,37-39, можуть бути отримані в акушерстві. У таких умовах антимікробне охоплення широкого спектру дії, включаючи фосфоміцин оскільки терапія першої лінії може покращити результати та уникнути застосування карбапенему.
Як і для багатьох протимікробних препаратів, 40 PNA є ключовою коваріатом, що описує кліренс фосфоміцину. Цей ефект, на відміну від GA та маси тіла, являє собою швидке дозрівання клубочкової фільтрації після народження. Місцево, 90% інвазивних Enterobacteriaceae мають MIC фосфоміцину ≤32 µg /мл15, а бактерицидна активність може вимагати >100 мг/кг/дозу внутрішньовенно новонародженим >7 днів (Малюнок 2). Для цільової 32 мкг/мл, якщо PNA >7 днів, рекомендується 150 мг/кг двічі на день для внутрішньовенна терапія. Після стабілізації, якщо потрібен перехід на пероральний фосфоміцин, дозу можна вибрати на основі неонатального WT, PMA, PNA та ймовірного MIC патогена, але слід враховувати біодоступність, про яку йдеться тут. Необхідні дослідження для подальшої оцінки безпека та ефективність цієї вищої дози, рекомендованої нашою моделлю фармакокінетики.
Час розміщення: 16.03.2022