Javascript зараз вимкнено у вашому браузері. Деякі функції цього веб-сайту не працюватимуть, якщо JavaScript вимкнено.
Зареєструйтеся з вашими конкретними даними та конкретним препаратом, який вас цікавить, і ми порівняємо надану вами інформацію зі статтями в нашій великій базі даних і негайно надішлемо вам електронною поштою копію PDF.
Tafere Mulaw Belete Кафедра фармакології, факультет медицини та медико-санітарних наук, Gondar University, Gondar, Ethiopia Листування: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Анотація: малярія є основною глобальною проблемою охорони здоров’я, яка щороку спричиняє значну смертність від Рабі. .Варіанти лікування є мізерними та серйозними проблемами через появу стійких штамів паразитів, які становлять значну перешкоду для боротьби з малярією. Щоб запобігти потенційним надзвичайним ситуаціям у сфері охорони здоров'я, нові протималярійні препарати з одноразовою терапією, широким терапевтичним потенціалом та новими механізмами дії терміново необхідні. Розробка протималярійних ліків може здійснюватися за різними підходами, починаючи від модифікації існуючих ліків і закінчуючи розробкою нових ліків, спрямованих на нові цілі. Сучасні досягнення в біології паразитів і доступність різних геномних технологій забезпечують широкий спектр нових цілей для розробки нових терапевтичних засобів. Кілька перспективних цілейЗа останні роки були виявлені засоби для медикаментозного втручання. Тому цей огляд зосереджується на останніх наукових і технологічних досягненнях у відкритті та розробці нових протималярійних препаратів. Найцікавіші білки-мішені протималярійних препаратів, досліджені на даний момент, включають протеази, протеїнкінази, цукор плазмодія. інгібітори транспортера, інгібітори аквапорину 3, інгібітори транспорту холіну, інгібітори дигідрооротатдегідрогенази, інгібітори біосинтезу пентадієну, інгібітори фарнезилтрансферази та ферменти, що беруть участь у метаболізмі ліпідів та реплікації ДНК. У цьому огляді узагальнено нові молекулярні цілі для розробки протималярійних препаратів та їх слова: інгібітори лікарської стійкості. , нові мішені, протималярійні препарати, спосіб дії, малярійний паразит
Малярія є руйнівною паразитарною інфекційною хворобою, особливо в країнах Африки на південь від Сахари, деяких частинах Азії та Південної Америки. Незважаючи на численні зусилля, сьогодні вона є однією з провідних причин захворюваності та смертності переважно вагітних жінок та дітей. Згідно з даними World Health У звіті Організації (ВООЗ) за 2018 рік у всьому світі було зареєстровано 228 мільйонів випадків малярії та 405 000 смертей. Майже половина населення світу піддається ризику захворіти на малярію, причому більшість випадків (93%) і смертей (94%) відбуваються в Африці. 125 мільйонів вагітних жінок щороку піддаються ризику малярії, а 272 000 дітей у віці до 5 років помирають від малярії.1 Малярія також є причиною бідності та основною перешкодою для економічного розвитку, головним чином в Африці.2 П’ять ідентифікованих видів Плазмодіями, які викликають малярію у людей, є P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria та P. falciparum. З них Plasmodium falciparum є найбільш смертельним і поширеним видом плазмодія.3
За відсутності ефективної вакцини терапевтичне використання протималярійних препаратів залишається єдиним способом лікування та запобігання малярійному захворюванню. Кілька досліджень показали, що ефективність більшості протималярійних препаратів погіршується через надзвичайні ситуації у резистентних до ліків Plasmodium spp.4 Лікарська стійкість повідомлялося про майже всіх доступних протималярійних препаратів, що посилює розробку нових протималярійних препаратів проти існуючих підтверджених цілей і пошук гаметофітної стадії передачі може також впливати на безстатеву проліферацію в еритроцитах, особливо у стійких видів паразитів.6 Кілька ферментів, іон канали, транспортери, взаємодіючі молекули Вторгнення червоних кров'яних тілець (еритроцитів) і молекули, відповідальні за окислювальний стрес паразитів, метаболізм ліпідів і деградацію гемоглобіну, є ключовими для розробки нових протималярійних препаратів проти малярії, що швидко мутує. Перспективні нові цілі для найпростіших.7
Потенціал нових протималярійних препаратів визначається за кількома вимогами: новий спосіб дії, відсутність перехресної стійкості до сучасних протималярійних препаратів, лікування одноразовою дозою, ефективність як проти нестатевої стадії крові, так і проти гаметоцитів, відповідальних за передачу. Крім того, нові протималярійні препарати повинні бути ефективними щодо запобігання інфекції (хіміопротектори) та очищення печінки від снодійних засобів P. vivax (протирецидивні засоби).8
Традиційне відкриття ліків дотримується ряду підходів до визначення нового протималярійного препарату для боротьби з малярією. Це оптимізація поточних схем і рецептур ліків, модифікація існуючих протималярійних препаратів, скринінг натуральних продуктів, виділення засобів, що знижують резистентність, використання комбінованих підходів хіміотерапії та розробка ліків. для інших цілей.8,9
На додаток до традиційних методів виявлення ліків, які використовуються для виявлення нових протималярійних препаратів, знання біології та геному клітин плазмодія виявилося потужним інструментом для виявлення механізмів резистентності до ліків і має потенціал для розробки ліків з високою протималярійною та протималярійною активністю.Великий потенціал для нових ліків. Боротьба з можливістю переривання передачі малярії раз і назавжди.10 Генетичний скринінг Plasmodium falciparum виявив 2680 генів, важливих для безстатевого росту крові, таким чином визначивши ключові клітинні процеси, які є критичними для розробки нових ліків.10,11 Нове Ліки повинні: (i) усувати резистентність до ліків, (ii) діяти швидко, (iii) бути безпечними, особливо для дітей і вагітних жінок, і (iv) лікувати малярію в одній дозі.12 Завдання полягає в тому, щоб знайти ліки, які всі ці характеристики. Мета цього огляду — дати уявлення про нові цілі для лікування малярійних паразитів, які вивчаються кількома компаніями, щоб читачі могли бути проінформовані про попередні роботи.
Наразі більшість протималярійних препаратів спрямовані на астатеву стадію малярійної інфекції, що викликає симптоматичне захворювання. Передеритроцитарна (печінкова) стадія залишається непривабливою, оскільки клінічні симптоми не виникають. Протималярійні препарати демонструють значну фазову селективність (див. Рисунок 1). Лікування малярії на основі натуральні продукти, напівсинтетичні та синтетичні сполуки, розроблені з 1940-х років.13 Існуючі протималярійні препарати поділяються на три великі категорії: похідні хіноліну, антифолати та похідні артемізиніну. Досі не було відкрито або виготовлено жодного препарату, який міг би знищити всі види малярійних паразитів. Тому, щоб бути ефективними проти малярійної інфекції, комбінації ліків часто вводять одночасно. Хінолін є найбільш широко використовуваним протималярійним препаратом для лікування малярії. Хінін, алкалоїд, виділений з кори хінного дерева, був першим протималярійним препаратом, який використовувався для лікування хвороб у 17 столітті. З середини 1800-х до 1940-х років qui9 було стандартним методом лікування малярії.14 Крім токсичності, поява стійких до ліків штамів P. falciparum обмежила терапевтичне використання хініну. Однак хінін все ще використовується для лікування важкої форми малярії, найчастіше в поєднанні з другий препарат для скорочення часу лікування та мінімізації побічних ефектів.15,16
Рисунок 1 Життєвий цикл плазмодія у людини. Стадії та форми паразитів, на яких діють різні види протималярійних препаратів.
У 1925 році німецькі дослідники виявили перший синтетичний протималярійний препарат, памаквін, шляхом модифікації метиленового синього. Памаквін має обмежену ефективність і токсичність і не може бути використаний для лікування малярії. Але памаквін забезпечує сполуки свинцю для розробки кращих протималярійних препаратів. Мепакрин (хінакрин) є ще одним похідне метиленового синього, яке використовувалося для лікування малярії під час Другої світової війни.17
Хлорохін був розроблений під час Другої світової війни для лікування малярії. Хлорохін є препаратом вибору для лікування малярії через його ефективність, безпеку та низьку вартість. Але його нераціональне використання незабаром призвело до появи стійких до хлорохіну видів P. falciparum. 18 Примаквін використовується в терапевтичних цілях для лікування рецидивів Plasmodium vivax, спричинених гіпнозом. Примаквін має потужний гаметицидний ефект проти Plasmodium falciparum. Примаквін викликає гемолітичну анемію у пацієнтів із глюкозо-6-фосфатдегідрогеназою (G6PD) з дефіцитом цього нового препарату. -П.Денна діяльність.19
Були синтезовані нові похідні хіноліну, в результаті чого були створені нові ліки, такі як піперахін і амодіахін. Після появи стійкості до хлорохіну амодіахін, фенілзаміщений аналог хлорохіну, показав чудову ефективність проти стійких до хлорохіну штамів Plasmoryparumniadrium 20. Базовий протималярійний препарат, розроблений в Китаї в 1970 році. Він ефективний проти стійких до ліків штамів P. falciparum, P. vivax, P. malaria і P. ovale. Піронадрин зараз доступний у вигляді ACT з артесунатом, який показав чудову ефективність проти всіх паразити малярії.21 Мефлохін був розроблений в середині 1980-х років і в даний час рекомендований для хіміопрофілактики малярії, спричиненої всіма видами, включаючи штами, стійкі до хлорохіну. Однак його використання пов'язане з деякими побічними ефектами та стійкістю до ліків.22 Ліки, що отримують хінолін. діють переважно на стадії крові паразита, але деякі протималярійні препарати діють на стадії печінки. Ці препарати пригнічують, утворюючи компл.ex з гемом у харчових вакуолях паразита. Тому полімеризація гему блокується. В результаті гем, що виділяється під час розпаду гемоглобіну, накопичується до токсичного рівня, вбиваючи паразита токсичними відходами. двадцять три
Антифолати – це протималярійні препарати, які пригнічують синтез фолієвої кислоти, необхідної для синтезу нуклеотидів та амінокислот. Антифолати блокують поділ ядра видів Plasmodium під час фази шизонта в еритроцитах і гепатоцитах. Сульфадоксин має структуру, подібну до параамінобензоїдної кислоти. (PABA), компонент фолієвої кислоти. Вони пригнічують синтез дигідрофолату, пригнічуючи дигідрофолатсинтазу, ключовий фермент біосинтезу нуклеїнових кислот. Двадцять чотири
Піриметамін і прогуаніл є шизонтними протималярійними препаратами, які діють на безстатеву форму видів Plasmodium. Ці препарати пригнічують фермент дигідрофолатредуктазу (DHFR), який пригнічує відновлення дигідрофолату до тетрагідрофолату, необхідного для біосинтезу амінокислот і нуклеїнових кислот. Прогуаніл – це проліки, метаболізується до циклічного гуанідину. Прогуаніл був першим антифолатним препаратом, який використовується для лікування малярії. Причина в тому, що він руйнує еритроцити до того, як паразит вторгається в них під час потрапляння в кров. Крім того, прогуаніл є безпечним препарат. Піриметамін в основному використовується з іншими швидкодіючими препаратами. Однак його застосування зменшилося через резистентність до ліків.24,25
Атоваквон є першим затвердженим протималярійним препаратом, спрямованим на мітохондрії паразита Plasmodium. Атоваквон пригнічує транспорт електронів, діючи як аналог убіхінону, блокуючи частину цитохрому b комплексу цитохрому bc1. У поєднанні з прогуанілом атоваквон безпечний та ефективний для жінок перед вагітністю. і діти. Атоваквон ефективний проти статевої стадії паразита хазяїна та комара. Таким чином, він пригнічує передачу малярії від комарів до людини. Фіксована комбінація з прогуанілом розроблена під торговою назвою Malarone.24,26
Артемізинін був вилучений з Artemisia annua в 1972 році. Артемізинін та його похідні, включаючи артеметер, дигідроартемізинін, артеметер і артесунат, мають широкий спектр дії. Артемізинін пригнічує всі стадії паразитів в еритроцитах, особливо на ранніх стадіях їх розвитку. Він також гальмує передачу на стадії розвитку. гаметоцитів від людини до комарів.27 Артемізинін та його похідні ефективні проти штамів, стійких до хлорохіну та мефлохіну. Вони є безпечними, ефективними та швидкодіючими шизонтами крові проти всіх видів Plasmodium. Однак артемізинін не усуває латентність печінки паразити. Ці препарати мають короткий період напіввиведення та погану біодоступність, що призводить до лікарської стійкості, що робить їх неефективними як монотерапію. Тому похідні артемізиніну рекомендуються в комбінації з іншими протималярійними препаратами.28
Протималярійний ефект артемізиніну може бути пов’язаний із утворенням вільних радикалів, які є результатом розщеплення ендопероксидних містків артемізиніну в харчових везикулах паразитів, пригнічуючи тим самим паразитарну кальцієву АТФазу та протеасому.29,30 Артеметер використовується як монотерапія. Швидка пероральна абсорбція. подвоюється при введенні в присутності їжі. Потрапляючи в системний кровообіг, артеметер гідролізується до дигідроартемізиніну в кишечнику і печінці.
Артесунат є напівсинтетичним похідним завдяки швидкому протималярійному ефекту, відсутності значної лікарської стійкості та більшій розчинності у воді. Рекомендується як препарат першої лінії для лікування важкої форми малярії.31
Тетрацикліни та макроліди є протималярійними препаратами повільної дії, які використовуються як додаткова терапія до хініну при малярії falciparum. Доксициклін також використовується для хіміопрофілактики в районах з високою резистентністю.32 Сучасна стратегія, що використовується для боротьби зі стійкістю до протималярійних препаратів, полягає в терапевтичному застосуванні комбінації ліків. стратегія використовувалася в минулому з використанням фіксованих комбінацій. ВООЗ рекомендує комбіновану терапію на основі артемізиніну (ACT) як лікування першої лінії при неускладненій малярії falciparum. Причина в тому, що комбінація препаратів зменшує резистентність до ліків і побічні ефекти.33
ACT містить потужний компонент артемізиніну, який швидко знищує паразитів, і препарат тривалої дії, який усуває залишкові паразити та зменшує резистентність до артемізиніну. ACT, рекомендовані ВООЗ, – це артесунат/амодіахін, артеметер/бензфлуоренол, артесунат/мефлохін, артесунат/піролідін. піперахін, артесунат/сульфадоксин/піриметамін, артеметер/піперахін і артемізинін/піперахін/примахін. Хлорохін плюс примахін залишається препаратом першої лінії для знищення Plasmodium vivax. Хінін + тетрациклін має високу частоту побічних ефектів/доксицикліну. ефектів і протипоказаний дітям і вагітним жінкам34.
Мефлохін, атоваквон/прогуаніл або доксициклін рекомендуються в схемах хіміопрофілактики для мандрівників з неендемічних в ендемічні райони.35 Рекомендується періодичне профілактичне лікування в групах високого ризику, включаючи сульфадоксин/піриметамін під час вагітності та амодіахін/сульфадоксин як сезонний піриметамін. .36 Галофантрин не підходить для терапевтичного застосування через його кардіотоксичність. Дапсон, мепалілін, амодиахін і сульфаніламіди були вилучені з терапевтичного застосування через їх побічні ефекти.36,37 Деякі добре відомі протималярійні препарати та їх побічні ефекти наведені в табл. 1.
Доступні в даний час протималярійні препарати засновані на відмінностях в основних метаболічних шляхах між видами Plasmodium і їх хазяїнами. Основні метаболічні шляхи паразита, включаючи детоксикацію гему, синтез жирних кислот, синтез нуклеїнових кислот, синтез жирних кислот і окислювальний стрес, є одними з нових. сайти для розробки лікарських засобів.38,39 Хоча більшість протималярійних препаратів використовувалися протягом кількох років, їхнє застосування наразі обмежене через резистентність до ліків. Згідно з літературними даними, не було знайдено жодних протималярійних препаратів, які б інгібували відомі мішені ліків.7,40 В На відміну від цього, більшість протималярійних препаратів виявлено під час модельних досліджень на тваринах in vivo або in vitro. Отже, механізм дії більшості протималярійних препаратів залишається невизначеним. Крім того, механізми резистентності до більшості протималярійних препаратів неясні.39
Боротьба з малярією вимагає скоординованих стратегій, таких як боротьба з переносчиками, ефективні та безпечні протималярійні препарати та ефективні вакцини. Враховуючи високу смертність та захворюваність малярією, надзвичайні ситуації та поширення резистентності до ліків, неефективність існуючих протималярійних препаратів проти нееритроцитарної та статевої стадії , визначення нових протималярійних препаратів шляхом розуміння основних метаболічних шляхів малярії.Ліки від малярії мають вирішальне значення. Паразити. Щоб досягти цієї мети, дослідження ліків має бути спрямовано на нові, підтверджені цілі для виділення нових сполук свинцю.39,41
Існує кілька причин необхідності визначення нових метаболічних мішеней. По-перше, за винятком атовакуну та препаратів, що походять від артемізиніну, більшість протималярійних препаратів не мають хімічної різноманітності, що може призвести до перехресної резистентності. По-друге, через широкий спектр передбачувані хіміотерапевтичні цілі, багато з них ще не підтверджені. Якщо підтверджено, це може дати деякі ефективні та безпечні сполуки. Визначення нових мішеней ліків та розробка нових сполук, які діють на нові цілі, широко використовуються у всьому світі сьогодні для вирішення проблеми, що виникають у зв'язку з появою резистентності до існуючих ліків.40,41 Тому дослідження нових цільових білкових інгібіторів плазмодія використовувалося для ідентифікації мішені ліків. З моменту відкриття геному P. falciparum кілька нових мішеней для ліків з’явилося втручання. Ці потенційні протималярійні препарати націлені на біосинтез ключових метаболітів, мембранні транспортні та сигнальні системи та процеси деградації гемоглобіну.40,42
Протеаза плазмодію є повсюдно поширеним каталітичним і регуляторним ферментом, який відіграє ключову роль у виживанні найпростіших паразитів та захворювань, які вони викликають. Вона каталізує гідроліз пептидних зв’язків.43 Ролі протеаз у патогенезі малярійного захворювання включають проникнення в клітини/тканини, проникнення в клітини/тканини. уникнення, активація запалення, інвазія еритроцитів, розпад гемоглобіну та інших білків, аутофагія та розвиток паразитів.44
Малярійні протеази (глутамінова аспарагінова кислота, цистеїн, метал, серин і треонін) є багатообіцяючими терапевтичними мішенями, оскільки порушення гена малярійної протеази пригнічує деградацію гемоглобіну та еритроцитарну стадію паразита.розвиток.45
Для розпаду еритроцитів і подальшої інвазії мерозоїтів необхідні малярійні протеази. Синтетичний пептид (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) інгібує цистеїнову протеазу Plasmodium falciparum schizont Pf 68. Цей пептид пригнічує розвиток паразиту і троциту. свідчить про те, що протеази відіграють ключову роль у вторгненні паразитів в еритроцити. Отже, протеази є перспективною мішенню для розробки протималярійних препаратів.46
У харчових вакуолях Plasmodium falciparum було виділено кілька аспарагінових протеаз (протеази плазми I, II, III, IV) і цистеїнових протеаз (фальципаїн-1, фальципаїн-2/, фальципаїн-3), які використовуються для деградації гемоглобіну, як показано. на малюнку 2.
Інкубація культивованих паразитів P. falciparum з інгібіторами протеази лейпептином та Е-64 призвела до накопичення нерозкладеного глобіну. Леупептин інгібує цистеїн і деякі серинові протеази, але Е-64 специфічно інгібує цистеїнові протеази.47,48 Після інкубації паразитів із інгібітором аспартат-протеази пепстатином глобін не накопичувався. Кілька досліджень показали, що інгібітори цистатину не тільки пригнічують деградацію глобіну, але й пригнічують ранні етапи розпаду гемоглобіну, такі як денатурація гемоглобіну, вивільнення гему з глобіну та вироблення гему .49 Ці результати свідчать про те, що цистеїнові протеази необхідні для початкової стадії. Етапи деградації гемоглобіну під впливом Plasmodium falciparum. І E-64, і пепстатин синергетично блокують розвиток P. falciparum. Однак лише E-64 блокує гідроліз глобіну. 48,49 Деякі інгібітори цистеїнової протеази, такі як фторметилкетон і вінілсульфон, пригнічують ріст P. falciparum і зниження гемоглобінуНа тваринній моделі малярії фторметилкетон пригнічує активність протеази P. vinckei і лікує 80% мишачих малярійних інфекцій. Отже, інгібітори протеази є перспективними кандидатами для протималярійних препаратів. Подальша робота виявила біологічно активні інгібітори фальципаїну, в тому числі халконофенот і халкон які блокують метаболізм і розвиток паразитів.50
Серинові протеази беруть участь у розриві шизонта та реінвазії еритроцитів під час життєвого циклу Plasmodium falciparum. Вона може блокуватися кількома інгібіторами серинової протеази і є найкращим вибором, оскільки немає гомолога людського ферменту. Інгібітор протеази LK3, виділений із Streptomyces sp.деградує малярійну серинову протеазу.51 Маслінова кислота є природним пентациклічним тритерпеноїдом, який пригнічує дозрівання паразитів від стадії кільця до стадії шизонта, таким чином припиняючи вивільнення мерозоїтів та їх інвазію. Серія потужних 2-піримідин-нітрилів пригнічує фальципаїн Статини -2 та фальципаїн-3,52 та інгібування протеаз плазми інгібіторами на основі алофеностатину запобігають деградації гемоглобіну та знищують паразитів. Доступні декілька блокаторів цистеїнової протеази, включаючи епоксоміцин, лактацистин, MG132, WEHInchymo16 та WEHInWE-94. .
Фосфоінозитидні ліпідкінази (PIKs) є повсюдно поширеними ферментами, які фосфорилюють ліпіди для регулювання проліферації, виживання, торгівлі та внутрішньоклітинної передачі сигналів. Найбільш широко вивченими класами PIK у 53 паразитів є фосфоінозитид 3-кіназа (PI3K) і PI3KF44T. Інгібування цих ферментів було визначено як потенційна мішень для розробки протималярійних препаратів із бажаними профілями активності для профілактики, лікування та ліквідації малярії.54 UCT943, імідазопіразин (KAF156) та амінопіридини є новим класом протималярійних сполук, які націлені на PI. (4)K і пригнічує внутрішньоклітинний розвиток багатьох видів Plasmodium на кожній стадії інфекції хазяїна. Отже, націлювання (PI3K) і PI(4)K можуть відкрити нові шляхи на основі цілеспрямованого відкриття ліків для виявлення нових протималярійних препаратів. KAF156 наразі є у фазі II клінічних випробувань.55,56 MMV048 є сполукою з хорошою профілактичною активністю in vivo щодо P. cynomolgi та потенційноює препаратом, що блокує передачу. Зараз MMV048 проходить фазу IIa клінічних випробувань в Ефіопії.11
Для швидкого росту інфікованих червоних кров’яних тілець, види Plasmodium потребують достатньої кількості субстратів для сприяння їх енергійному метаболізму. Таким чином, паразити готують еритроцити-господарі, індукуючи спеціалізовані транспортери, які значно відрізняються від транспортерів клітин-господарів у поглинанні та видаленні метаболітів. Тому транспортери, як Білки-переносники і канали є потенційними мішенями через їх важливу роль у транспорті метаболітів, електролітів і поживних речовин.57 Це поверхневий аніонний канал плазмодія (PSAC) і паразитарна вакуолярна мембрана (PVM), які забезпечують безперервний шлях дифузії для поживних речовин. у внутрішньоклітинний паразит.58
PSAC є найбільш перспективною мішенню, оскільки він міститься в різних типах поживних речовин (гіпоксантин, цистеїн, глутамін, глутамат, ізолейцин, метіонін, пролін, тирозин, пантотенова кислота та холін), щоб набути ключової ролі у внутрішньоклітинних паразитах. PSAC не мають чіткої схожості. до відомих генів каналу хазяїна. 58,59 Флоридизин, дантролен, фуросемід і ніфлуномід є потужними блокаторами транспортерів аніонів. Такі препарати, як глібурид, меглітинід і толбутамід, пригнічують приплив холіну в інфіковані паразитами еритроцити.60,61
Форма крові Plasmodium falciparum майже повністю залежить від гліколізу для виробництва енергії без накопичення енергії;він залежить від постійного поглинання глюкози. Паразит перетворює піруват в лактат для вироблення АТФ, який необхідний для реплікації всередині еритроцитів.62 Глюкоза спочатку транспортується до паразитованих еритроцитів за допомогою комбінації транспортера глюкози клітини-хазяїна, GLUT1, в мембрану еритроцитів і індукований паразитами «новий шлях проникнення».63 Глюкоза транспортується до паразитів за допомогою переносника гексози Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT має деякі типові характеристики транспортера цукру. GLUT1 є селективним щодо D-глюкози, тоді як PFHT може транспортувати D-глюкоза та D-фруктоза. Таким чином, відмінності у взаємодії GLUT1 та PFHT із субстратами свідчать про те, що селективне інгібування PFHT є новою багатообіцяючою метою для розробки нових протималярійних препаратів.64 Похідне довголанцюгового O-3-гексози (сполука 3361) пригнічує поглинання глюкози та фруктози PFHT, але не пригнічує транспортування гексози основними транспортерами глюкози та фруктози (GLUT1 та 5) ссавців. Сполука 3361 також інгібував поглинання глюкози P. vivax PFHT. У попередніх дослідженнях сполука 3361 вбивала P. falciparum в культурі та зменшувала розмноження P. berghei на моделях мишей.65
Група крові плазмодія значною мірою залежить від анаеробного гліколізу для росту і розвитку.60 Червоні кров’яні клітини, інфіковані паразитами, поглинають глюкозу в 100 разів швидше, ніж неінфіковані еритроцити. Паразит метаболізує глюкозу шляхом гліколізу до лактату, який експортується від паразита через лактат: механізм H+ symporter у зовнішнє середовище.66 Експорт лактату та поглинання глюкози є вирішальними для підтримки потреби в енергії, внутрішньоклітинного pH та осмотичної стабільності паразитів.Інгібування системи Lactate:H+ symporter є новою багатообіцяючою метою для розробки нових ліків. Кілька сполук, таких як MMV007839 і MMV000972, вбивають безстатевих паразитів P. falciparum в крові, інгібуючи транспортер лактат:H+.67
Як і інші типи клітин, еритроцити підтримують низький внутрішній рівень Na+. Однак паразити підвищують проникність мембрани еритроцитів і полегшують надходження Na+, що призводить до збільшення концентрації Na+ в цитоплазмі еритроцитів до рівня позаклітинного середовища. Таким чином, паразити опиняються в середовищі з високим вмістом Na+ і повинні видаляти іони Na+ зі своєї плазматичної мембрани, щоб підтримувати низький рівень Na+ в цитоплазмі, щоб вижити, незважаючи на їх присутність у внутрішньоклітинних ділянках. У цьому випадку приплив Na+ до паразита регулюється за допомогою АТФази Р-типу. транспортер (PfATP4), який діє як основний механізм витоку Na+ у паразита, як показано на малюнку 3.68, інгібуючи цей транспортер. Це призведе до збільшення кількості Na+ всередині паразита, що в кінцевому підсумку призведе до смерті Малярійний паразит. Кілька сполук, включаючи сипагамін у фазі 2, (+)-SJ733 у фазі 1 та KAE609 у фазі 2, мають механізм дії, спрямований на PfATP4.67,69
Рисунок 3. Запропонований механізм індукованого паразитами PfATP4 і H+-АТФази V-типу при загибелі інфікованих еритроцитів після інгібування ципаргаміну.
Види Plasmodium контролюють рівень Na+ за допомогою транспортера АТФази P-типу. Він також імпортує H+ аналогічним шляхом. Щоб регулювати підвищення концентрації H+ і підтримувати внутрішньоклітинний pH 7,3, малярійний паразит використовує додатковий транспортер АТФази V-типу для вигнати H+. Розробка нового препарату є багатообіцяючою метою. MMV253 інгібує H+-АТФазу V-типу як механізм її дії шляхом відбору мутацій та секвенування всього геному.70,71
Аквапорин-3 (AQP3) є білком каналу аквагліцерину, який полегшує рух води та гліцерину в клітинах ссавців. AQP3 індукується в гепатоцитах людини у відповідь на інфекцію паразитів і відіграє важливу роль у реплікації паразитів. AQP3 забезпечує доступ до гліцерину в P berghei та полегшує реплікацію паразита на стадії безстатевого еритроциту.72 Генетичне виснаження AQP3 значно пригнічує паразитарне навантаження на печінковій стадії P. berghei. Крім того, лікування інгібітором AQP3 auphen зменшує навантаження на P. berghei паразитемії та ураження печінки P.berghei. falciparum parasitemia в еритроцитах, що свідчить про те, що білки-господарі відіграють важливу роль на різних етапах життя паразита.73 Найцікавіше те, що порушення AQP3 у генетичних мишей не є смертельним, що свідчить про те, що білок господаря має потенційну нову терапевтичну мішень. розуміння процесів печінки-господаря, уражених інфекцією Plasmodium, і підкреслює потенціал цих прояк майбутні протималярійні препарати.71,72
Фосфоліпіди відіграють ключову роль у внутрішньоеритроцитному життєвому циклі Plasmodium falciparum, як структурні компоненти мембран і як регуляторні молекули, які регулюють діяльність різних ферментів. Ці молекули необхідні для розмноження паразитів всередині еритроцитів. Після інвазії еритроцитів, Підвищуються рівні фосфоліпідів, з яких фосфатидилхолін є основним ліпідом у компонентах їх клітинної мембрани. Паразити синтезують фосфатидилхолін de novo, використовуючи холін як попередник. Цей шлях de novo є критичним для росту і виживання паразитів. Інгібує транспорт холіну в паразитів і пригнічує біосинділхолін. що призводить до загибелі паразита.74 Альбітазолій, препарат, який увійшов до фази II випробувань, діє в основному шляхом інгібування транспорту холіну до паразита. Альбітазолій накопичується до 1000 разів у Plasmodium і пригнічує ріст паразитів без рецидиву. Він ефективний у важких Примітно, що одна ін'єкція вилікувала високий ррівні араситемії.75,76
Фосфохолін цитидилтрансфераза є етапом, що обмежує швидкість біосинтезу фосфатидилхоліну de novo.77 Двочетвертинна амонієва сполука G25 і дикаціонна сполука T3 пригнічують синтез фосфатидилхоліну у паразитів. G25 є ключовим лікарським засобом у 1000 разів менш токсичним для клітин. сполук у відкритті та розробці протималярійних ліків.78,79
Ключовим кроком у поширенні видів Plasmodium серед людських хазяїв є широкий і швидкий поділ ДНК паразита, який залежить від доступності основних метаболітів, таких як піримідини. У Plasmodium піримідинові нуклеотиди відіграють важливу роль у синтезі ДНК, фосфоліпідів та глікопротеїни. Синтез нуклеотидів проходить двома основними шляхами: шлях порятунку та шлях de novo. Дигідрооротатдегідрогеназа (DHODH) є важливим ферментом, який каталізує окислення дигідрооротату до оротату, етапу, що обмежує швидкість у синтезі піримідину de novo, DHO. є потенційно багатообіцяючою мішенню для розробки протималярійних препаратів.80 Клітини людини отримують піримідини шляхом порятунку вже сформованих піримідинів або шляхом синтезу de novo. Якщо шлях біосинтезу de novo пригнічений, клітина буде покладатися на шлях порятунку, і клітина не загине. Однак пригнічення біосинтезу піримідину de novo у паразитів призводить до загибелі цих клітин, оскількиУ малярійного паразита відсутній шлях порятунку піримідину, що робить паразита вразливим до інгібування DHODH.81 DSM190 і DSM265 є селективними інгібіторами паразитного ферменту DHODH, який зараз проходить фазу 2 клінічних випробувань. P218 є інгібітором DHODH, ефективним проти будь-якого піриметаміну. стійкі штами в даний час у фазі 1.KAF156 (ганаплацид) в даний час у фазі 2b клінічних випробувань з фенілфлуоренолом.82
Ізопреноїди необхідні для посттрансляційної ліпідної модифікації білків та безстатевого реплікації Plasmodium falciparum. Ізопреноїди синтезуються з п'ятивуглецевого попередника ізопентилдифосфату (IPP) або його ізомеру, диметилаллілдифосфату (DMAPP), одним із двох незалежних шляхів. У більшості мікроорганізмів ці два шляхи є взаємовиключними. Бактерії та Plasmodium falciparum повністю залежать від шляху MEP, тоді як люди ні. Отже, ферменти в Шлях MEP досліджується як потенційні нові терапевтичні цілі. Plasmodium falciparum 1-дезокси-ксилулоза-5-фосфат-редуктоізомераза (pfDxr) каталізує етап, що обмежує швидкість у шляху MEP, що робить цей фермент-паразит перспективною мішенню для розробки нових ліків проти малярії. .83,84 Інгібітори PfDXR пригнічують Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum росте і є нетоксичним для клітин людини. PfDXR є потенційною новою мішенню вРозробка протималярійних препаратів.83 Фосмідоміцин, MMV019313 і MMV008138 інгібують редуктоізомеразу DOXP, ключовий фермент шляху DOXP, який відсутній у людей. Оскільки пригнічення пренілювання білка в плазмодії порушує ріст безстатевих паразитів5, це потенційна мішень антималярійної інфекції8.
Пренільовані білки відіграють вирішальну роль у різноманітних клітинних процесах, включаючи транспортування везикул, передачу сигналу, регуляцію реплікації ДНК та поділ клітин. Ця посттрансляційна модифікація полегшує зв’язування внутрішньоклітинних білків з мембранами та сприяє взаємодії білка та білка. Фарнезилтрансфераза каталізує перенесення фарнезильної групи, 15-вуглецевої ізопреноїдної ліпідної одиниці, від фарнезилпірофосфату до С-кінця білків, що містять мотив CaaX. Фарнезилтрансфераза є багатообіцяючою новою мішенню для розробки протималярійних препаратів, оскільки її інгібування вбиває паразита.86
Раніше еволюція резистентності до паразитів інгібітором фарнезилтрансферази BMS-388,891 тетрагідрохіноліну показала мутації в білку пептидного субстрат-зв’язуючого домену. При відборі іншого тетрагідрохіноліну з BMS-339,941 була виявлена мутація в пептиді попірофіностфазілл фарнескезіл. .В іншому дослідженні були виявлені мутації в субодиниці фарнезилтрансферази бета-резистентного до MMV019066 штаму P. falciparum. Дослідження моделювання показали, що мутація спотворює ключовий сайт взаємодії невеликої молекули з активним центром фарнезилювання, що призводить до стійкості до ліків. .87
Однією з перспективних цілей розробки нових ліків є блокування рибосоми P. falciparum, а також інших частин трансляційного механізму, відповідального за синтез білка. Види плазмодій мають три геноми: ядро, мітохондрії та акропласти (з залишкових хлоропластів). Для функціонування всіх геномів потрібен механізм трансляції. Інгібітори синтезу білка мають значний клінічний успіх як ефективні антибіотики. Доксициклін, кліндаміцин і азитроміцин мають протималярійну терапевтичну користь, оскільки вони пригнічують рибосоми в мітохондріях і апластопластах паразита, що робить ці органели цікавою непрацездатними88. Рибосома P. falciparum займає еволюційну середину між прокаріотами та еукаріотами, помітно відрізняючи її від рибосоми людини і, таким чином, є важливою перспективною новою мішенню. Фактор подовження 2 (pfEF2) є компонентом рибосоми, який каталізує транслокацію GTP-залежного рибосом вздовж безладenger РНК і є важливим для синтезу білка в еукаріотах. PfEF2 був виділений як нова мішень для розробки протималярійних ліків.87,89
Пригнічення синтезу білка Візьміть відкриття сордарину, природного продукту, який селективно блокує синтез білка грибами, пригнічуючи дріжджовий еукаріотичний фактор подовження 2. Так само, M5717 (раніше DDD107498), селективний інгібітор 80S P рибосоми, зараз взаємодіє у фазі взаємодії. 1 дослідження, що підтверджують потенціал PfEF2 як ефективної мішені для протималярійних препаратів.88,90
Основними ознаками важкої форми малярії є секвестрація інфікованих паразитами еритроцитів, запалення та блокування мікроциркуляторного русла. Plasmodium falciparum використовує гепарансульфат, оскільки він приєднується до ендотелію та інших клітин крові, викликаючи обструкцію кровотоку. Пригнічує ці аномальні клітини та патоген. -взаємодія ліків відновлює заблокований кровотік і впливає на ріст паразитів.91
Декілька досліджень показали, що севупарин, полісахарид проти адгезії, отриманий з гепарину, має антитромбін-елімінуючу дію. Севупарин пригнічує інвазію мерозоїтів в еритроцити, зв’язування інфікованих еритроцитів з неінфікованими та інфікованими еритроцитами та зв’язування з іншими клітинами судинного кровообігу і судинними клітинами. з N-кінцевою позаклітинною структурою, що зв’язує гепарансульфат, білка 1 еритроцитів Plasmodium falciparum, домену 1α, подібного до зв’язування Даффі (DBL1α), і вважається важливим фактором у секвеструванні інфікованих еритроцитів.92,93 У таблиці 2 узагальнено клінічні випробування на різних етапах.
Час розміщення: 24 березня 2022 р