Mục tiêu Đánh giá các tác dụng ngoại ý (AE) liên quan đến fosfomycin và dược động học cũng như thay đổi nồng độ natri ở trẻ sơ sinh bị nhiễm trùng huyết lâm sàng.
Từ tháng 3 năm 2018 đến tháng 2 năm 2019, 120 trẻ sơ sinh từ ≤28 ngày tuổi được nhận thuốc kháng sinh tiêu chuẩn chăm sóc (SOC) cho nhiễm trùng huyết: ampicillin và gentamicin.
Can thiệp Chúng tôi chỉ định ngẫu nhiên một nửa số người tham gia nhận thêm fosfomycin tiêm tĩnh mạch, sau đó là fosfomycin uống với liều 100 mg / kg x 2 lần / ngày trong 7 ngày (SOC-F) và theo dõi trong 28 ngày.
Kết quả 61 và 59 trẻ 0-23 ngày tuổi được chỉ định cho SOC-F và SOC tương ứng. Không có bằng chứng cho thấy fosfomycin có ảnh hưởng đến huyết thanhnatrihoặc các tác dụng phụ về đường tiêu hóa. Trong khoảng thời gian quan sát ngày 1560 và 1565 ở trẻ sơ sinh, chúng tôi đã quan sát 50 AE ở 25 người tham gia SOC-F và 34 người tham gia SOC, tương ứng (2,2 so với 3,2 sự kiện / 100 ngày trẻ sơ sinh; chênh lệch tỷ lệ -0,95 sự kiện / 100 trẻ sơ sinh ) ngày (KTC 95% -2,1 đến 0,20)). Bốn người tham gia SOC-F và 3 SOC đã chết. Từ 238 mẫu dược động học, mô hình chỉ ra rằng hầu hết trẻ em cần liều 150 mg / kg tiêm tĩnh mạch hai lần mỗi ngày để đạt được các mục tiêu dược lực học, và Đối với trẻ sơ sinh <7 ngày tuổi hoặc cân nặng <1500 g mỗi ngày. Liều được giảm xuống 100 mg / kg hai lần.
Kết luận và Mức độ liên quan Fosfomycin có tiềm năng là một lựa chọn điều trị hợp lý cho nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh với một chế độ dùng thuốc đơn giản. Tính an toàn của nó cần được nghiên cứu thêm trong một nhóm lớn hơn những trẻ sơ sinh nhập viện, bao gồm cả trẻ sơ sinh rất non tháng hoặc bệnh nhân nặng. chống lại các sinh vật nhạy cảm nhất, vì vậy nên sử dụng fosfomycin kết hợp với một chất kháng khuẩn khác.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Đây là một bài viết truy cập mở được phân phối theo giấy phép Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), cho phép người khác sao chép, phân phối lại, phối lại, chuyển đổi và xây dựng tác phẩm này cho bất kỳ mục đích nào, miễn là nó được trích dẫn chính xác Tác phẩm gốc được cung cấp, liên kết đến giấy phép được cung cấp và dấu hiệu cho biết liệu các thay đổi đã được thực hiện hay chưa. Xem: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Kháng kháng sinh là mối đe dọa đối với sự sống còn của trẻ sơ sinh và đòi hỏi cấp thiết phải có các phương án điều trị mới phù hợp túi tiền.
Có một gánh nặng natri đáng kể khi dùng fosfomycin tiêm tĩnh mạch và các chế phẩm fosfomycin uống có chứa một lượng lớn fructose, nhưng dữ liệu an toàn ở trẻ sơ sinh còn hạn chế.
Các khuyến cáo về liều lượng cho trẻ em và trẻ sơ sinh đối với fosfomycin tiêm tĩnh mạch là khác nhau, và không có phác đồ liều lượng đường uống được công bố.
Fomycin tiêm tĩnh mạch và uống với liều 100 mg / kg x 2 lần / ngày, tương ứng không có tác dụng trên huyết thanhnatrihoặc tác dụng phụ đường tiêu hóa.
Hầu hết trẻ em có thể cần fosfomycin 150 mg / kg tiêm tĩnh mạch hai lần mỗi ngày để đạt được mục tiêu hiệu quả, và đối với trẻ sơ sinh <7 ngày tuổi hoặc cân nặng <1500 g, fosfomycin 100 mg / kg tiêm tĩnh mạch hai lần mỗi ngày.
Fosfomycin có khả năng được kết hợp với các kháng sinh khác để điều trị nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh mà không cần sử dụng carbapenems trong việc tăng cường kháng thuốc.
Kháng thuốc kháng sinh (AMR) ảnh hưởng không tương xứng đến dân số ở các nước có thu nhập thấp và trung bình (LMIC). Tỷ lệ tử vong sơ sinh giảm thấp hơn so với trẻ lớn hơn, với ít nhất 1/4 số ca tử vong sơ sinh do nhiễm trùng.1 AMR làm trầm trọng thêm gánh nặng này, với mầm bệnh đa kháng thuốc (MDR) chiếm khoảng 30% số ca tử vong do nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh trên toàn cầu.2
WHO khuyến nghị ampicillin,penicillin, hoặc cloxacillin (nếu nghi ngờ nhiễm S. aureus) cộng với gentamicin (dòng đầu tiên) và cephalosporin thế hệ thứ ba (dòng thứ hai) để điều trị theo kinh nghiệm nhiễm trùng huyết ở trẻ sơ sinh.3 Cùng với beta-lactamase phổ mở rộng (ESBL) và carbapenemase, 4 chủng phân lập lâm sàng thường được báo cáo là không nhạy cảm với phác đồ này.5 Việc lưu giữ carbapenem là quan trọng để kiểm soát MDR, 6 và việc tái sử dụng kháng sinh truyền thống được ủng hộ để giải quyết tình trạng thiếu kháng sinh mới giá cả phải chăng.7
Fosfomycin là một dẫn xuất axit photphonic không độc quyền đã được WHO coi là “thiết yếu ”.8 Fosfomycin có tác dụng diệt khuẩn9 và thể hiện hoạt tính chống lại vi khuẩn Gram dương và Gram âm, bao gồm Staphylococcus aureus kháng methicillin, Enterococcus kháng vancomycin, ESBL nhà sản xuất và có thể thâm nhập vào màng sinh học.10 Fosfomycin đã cho thấy sức mạnh tổng hợp in vitro với aminoglycosid và carbapenems 11 12 và thường được sử dụng ở người lớn bị nhiễm trùng đường tiết niệu MDR.13
Hiện có nhiều khuyến cáo mâu thuẫn về liều lượng fosfomycin tiêm tĩnh mạch ở trẻ em, dao động từ 100 đến 400 mg / kg / ngày, không có chế độ dùng thuốc uống được công bố. 25-50 mg / kg.14 15 Liên kết với protein là tối thiểu và nồng độ tối đa phù hợp với dữ liệu của người lớn.16 17 Tác dụng diệt khuẩn được coi là có liên quan đến thời điểm trên nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) 16 hoặc diện tích dưới đường cong (AUC): Tỷ lệ MIC.18 19
Tổng số 84 trường hợp báo cáo trẻ sơ sinh được tiêm tĩnh mạch fosfomycin với liều 120-200 mg / kg / ngày cho thấy rằng nó được dung nạp tốt. 20-24 Độc tính dường như thấp hơn ở người lớn và trẻ lớn hơn.25 Tuy nhiên, fosfomycin đường tiêm chứa 14,4 mmol / 330 mg natri mỗi gam — một mối quan tâm tiềm ẩn về an toàn đối với trẻ sơ sinh có sự tái hấp thu natri tỷ lệ nghịch với tuổi thai (GA) .26 Ngoài ra, fosfomycin uống có chứa một lượng fructose cao (~ 1600 mg / kg / ngày), có thể gây rối loạn tiêu hóa tác dụng phụ và ảnh hưởng đến cân bằng chất lỏng. 27 28
Chúng tôi nhằm mục đích đánh giá dược động học (PK) và sự thay đổi nồng độ natri ở trẻ sơ sinh nhiễm trùng huyết trên lâm sàng, cũng như các tác dụng ngoại ý (AE) liên quan đến fosfomycin đường uống sau tiêm tĩnh mạch.
Chúng tôi đã tiến hành một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên nhãn mở so sánh kháng sinh tiêu chuẩn chăm sóc (SOC) đơn thuần với SOC cộng với IV, sau đó là fosfomycin đường uống ở trẻ sơ sinh bị nhiễm trùng huyết lâm sàng tại Bệnh viện Kilifi County (KCH), Kenya.
Tất cả trẻ sơ sinh nhập viện KCH đều được sàng lọc. 30 natri ≥150 mmol / L, creatinin ≥150 µmol / L, vàng da cần truyền máu, dị ứng hoặc chống chỉ định với fosfomycin, dấu hiệu cụ thể của một nhóm bệnh kháng sinh khác, trẻ sơ sinh đã được loại trừ khỏi bệnh viện khác hoặc không ở Hạt Kilifi (Hình 1 ).
Hãy thử xem lưu đồ. Hình gốc này do CWO tạo ra cho bản thảo này.CPR, hồi sinh tim phổi;HIE, bệnh não thiếu oxy-thiếu máu cục bộ;IV, tiêm tĩnh mạch;SOC, tiêu chuẩn chăm sóc;SOC-F, tiêu chuẩn chăm sóc cộng với fosfomycin. * Nguyên nhân bao gồm mẹ (46) hoặc bệnh nặng (6) sau khi sinh mổ, xuất viện (3), xuất viện không theo khuyến cáo (3), mẹ bỏ rơi (1) và tham gia một nghiên cứu khác (1). † Một người tham gia SOC-F đã chết sau khi hoàn thành quá trình theo dõi (Ngày 106).
Những người tham gia đã được đăng ký trong vòng 4 giờ kể từ liều kháng sinh SOC đầu tiên cho đến tháng 9 năm 2018, khi các sửa đổi giao thức kéo dài thời gian này trong vòng 24 giờ để bao gồm cả việc nhập viện qua đêm.
Những người tham gia được chỉ định (1: 1) để tiếp tục sử dụng kháng sinh SOC một mình hoặc nhận SOC cộng với (tối đa) 7 ngày fosfomycin (SOC-F) bằng cách sử dụng lịch trình ngẫu nhiên với kích thước khối ngẫu nhiên (Hình S1 bổ sung trực tuyến). phong bì niêm phong mờ đục được đánh số.
Theo hướng dẫn của WHO và nhi khoa Kenya, SOCs bao gồm ampicillin hoặc cloxacillin (nếu nghi ngờ nhiễm tụ cầu) cộng với gentamicin làm kháng sinh hàng đầu hoặc cephalosporin thế hệ thứ ba (ví dụ: ceftriaxone) làm kháng sinh dòng thứ hai.3 29 Người tham gia được phân nhóm ngẫu nhiên vào SOC -F cũng nhận được fosfomycin tiêm tĩnh mạch trong ít nhất 48 giờ, chuyển sang uống khi dung nạp đủ thức ăn để cho rằng thuốc uống được hấp thu đầy đủ. mg / mL dung dịch fosfomycin natri để truyền tĩnh mạch (Infectopharm, Đức) và Fosfocin 250 mg / 5 mL dung dịch fosfomycin canxi để uống (Laboratorios ERN, Tây Ban Nha) hai lần mỗi ngày với 100 mg / kg / liều dùng.
Những người tham gia được theo dõi trong 28 ngày Tất cả những người tham gia được chăm sóc trong cùng một đơn vị phụ thuộc cao để điều chỉnh việc theo dõi AE. được mã hóa theo MedDRA V.22.0. Một số được phân loại theo DAIDS V.2.1. trong dân số này, bao gồm cả tình trạng suy giảm khả năng xảy ra khi sinh (giao thức trong tệp Phụ lục 1 trực tuyến).
Sau lần tiêm tĩnh mạch đầu tiên và fosfomycin đường uống đầu tiên, bệnh nhân được chỉ định SOC-F được chọn ngẫu nhiên vào một mẫu sớm (5, 30 hoặc 60 phút) và một mẫu PK muộn (2, 4 hoặc 8 giờ). Đối với những người tham gia vẫn nhập viện vào ngày thứ 7, các mẫu dịch não tủy (CSF) dịch não tủy (CSF) được lấy từ một vết chọc thắt lưng (LP) được chỉ định lâm sàng. Quá trình xử lý mẫu và các phép đo fosfomycin được mô tả trong tệp bổ sung 2 trực tuyến.
Chúng tôi đã xem xét dữ liệu nhập viện từ năm 2015 đến năm 2016 và tính toán rằng hàm lượng natri trung bình của 1785 trẻ sơ sinh nặng> 1500 g là 139 mmol / L (SD 7,6, phạm vi 106-198). Loại trừ 132 trẻ sơ sinh có natri huyết thanh> 150 mmol / L (của chúng tôi tiêu chuẩn loại trừ), 1653 trẻ sơ sinh còn lại có hàm lượng natri trung bình là 137 mmol / L (SD 5,2). Cỡ mẫu là 45 cho mỗi nhóm sau đó được tính toán để đảm bảo rằng sự khác biệt 5 mmol / L trong natri huyết tương vào ngày thứ 2 có thể là được xác định với công suất> 85% dựa trên dữ liệu phân phối natri trước đây tại địa phương.
Đối với PK, cỡ mẫu 45 cung cấp> 85% sức mạnh để ước tính các thông số PK về độ thanh thải, thể tích phân phối và sinh khả dụng, với 95% CI được ước tính bằng cách sử dụng mô phỏng với độ chính xác ≥20%. đã được sử dụng, chia tỷ lệ tuổi và kích thước cho trẻ sơ sinh, bổ sung khả năng hấp thụ bậc nhất và sinh khả dụng giả định.31 Để cho phép các mẫu bị thiếu, chúng tôi nhắm đến việc tuyển 60 trẻ sơ sinh cho mỗi nhóm.
Sự khác biệt trong các thông số cơ bản đã được kiểm tra bằng cách sử dụng thử nghiệm χ2, thử nghiệm t của Student hoặc thử nghiệm tổng xếp hạng của Wilcoxon. Đối với các tác dụng phụ, các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng (SAEs) và phản ứng có hại của thuốc, chúng tôi đã sử dụng STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Các ước tính dựa trên mô hình về các tham số PK được thực hiện trong NONMEM V.7.4.32 bằng cách sử dụng các ước tính có điều kiện bậc nhất với các tương tác, chi tiết đầy đủ về phát triển và mô phỏng mô hình PK được cung cấp ở những nơi khác.32
Giám sát tại chỗ do DNDi / GARDP thực hiện, với sự giám sát của một ủy ban giám sát và bảo mật dữ liệu độc lập.
Từ ngày 19 tháng 3 năm 2018 đến ngày 6 tháng 2 năm 2019, 120 trẻ sơ sinh (61 SOC-F, 59 SOC) đã được đăng ký (Hình 1), trong đó 42 (35%) đã được đăng ký trước khi sửa đổi giao thức.Nhóm. Tuổi, cân nặng và GA của người đàn ông (IQR) ở 1 ngày (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) và 39 tuần (38-40). trực tuyến Bảng bổ sung S1.
Nhiễm khuẩn huyết được phát hiện ở hai trẻ sơ sinh (Bảng bổ sung S2 trực tuyến) .2 trong số 55 trẻ sơ sinh được điều trị LP bị viêm màng não đã được phòng thí nghiệm xác nhận (vi khuẩn Streptococcus agalactiae bacteremia với bạch cầu dịch não tủy ≥20 tế bào / µL (SOC-F); xét nghiệm kháng nguyên dịch não tủy Streptococcus pneumoniae dương tính) và bạch cầu dịch não tủy ≥ 20 tế bào / µL (SOC)).
Một trẻ sơ sinh SOC-F chỉ nhận được thuốc kháng sinh SOC không chính xác và bị loại khỏi phân tích PK. Hai SOC-F và một SOC Sơ sinh đã rút lại sự đồng ý - bao gồm cả dữ liệu trước khi rút tiền. Tất cả trừ hai người tham gia SOC (cloxacillin và gentamicin (n = 1) ) và ceftriaxone (n = 1)) đã nhận ampicillin cộng với gentamicin khi nhập viện. sang liệu pháp điều trị bậc hai do tình trạng xấu đi trên lâm sàng hoặc viêm màng não, năm người trong số họ trước mẫu PK thứ tư (Bảng bổ sung S3 trực tuyến). Nhìn chung, 60 người tham gia nhận được ít nhất một liều fosfomycin tiêm tĩnh mạch và 58 người nhận ít nhất một liều uống.
Sáu (bốn SOC-F, hai SOC) người tham gia đã chết trong bệnh viện (Hình 1). Một người tham gia SOC đã chết 3 ngày sau khi xuất viện (ngày 22). 106 (theo dõi ngoài nghiên cứu);Dữ liệu được đưa vào đến ngày 28. 3 trẻ SOC-F bị mất để theo dõi. Tổng số trẻ / ngày theo dõi đối với SOC-F và SOC lần lượt là 1560 và 1565, trong đó 422 và 314 trẻ phải nhập viện.
Vào ngày thứ 2, giá trị natri huyết tương trung bình (SD) cho những người tham gia SOC-F là 137 mmol / L (4,6) so với 136 mmol / L (3,7) cho những người tham gia SOC;chênh lệch trung bình +0,7 mmol / L (95% CI) -1,0 đến + 2,4). Vào ngày thứ 7, giá trị natri trung bình (SD) là 136 mmol / L (4,2) và 139 mmol / L (3,3);chênh lệch trung bình -2,9 mmol / L (KTC 95% -7,5 đến +1,8) (Bảng 2).
Vào ngày thứ 2, nồng độ kali trung bình (SD) trong SOC-F thấp hơn một chút so với trẻ sơ sinh SOC-F: 3,5 mmol / L (0,7) so với 3,9 mmol / L (0,7), chênh lệch -0,4 mmol / L (95% CI -0,7 đến -0,1). Không có bằng chứng cho thấy các thông số phòng thí nghiệm khác khác nhau giữa hai nhóm (Bảng 2).
Chúng tôi đã quan sát 35 AE trong 25 người tham gia SOC-F và 50 AE trong 34 người tham gia SOC;2,2 sự kiện / 100 ngày trẻ sơ sinh và 3,2 sự kiện / 100 ngày trẻ sơ sinh, tương ứng: IRR 0,7 (KTC 95% 0,4 đến 1,1), IRD -0,9 sự kiện / 100 ngày trẻ sơ sinh (KTC 95% -2,1 đến + 0,2, p = 0,11).
12 SAE xảy ra ở 11 người tham gia SOC-F và 14 SAE ở 12 người tham gia SOC (SOC 0,8 sự kiện / 100 ngày trẻ sơ sinh so với 1,0 sự kiện / 100 ngày trẻ sơ sinh; IRR 0,8 (95% CI 0,4 đến 1,8), IRD -0,2 sự kiện / 100 trẻ sơ sinh ngày (KTC 95% -0,9 đến +0,5, p = 0,59). Hạ đường huyết là AE thường gặp nhất (5 SOC-F và 6 SOC); 3 trong 4 người ở mỗi nhóm 3 SOC-F và 4 người tham gia SOC có mức độ trung bình hoặc nặng giảm tiểu cầu và hoạt động tốt mà không cần truyền tiểu cầu vào ngày 28. 13 SOC-F và 13 người tham gia SOC có AE được phân loại là “mong đợi” (Bảng bổ sung S5 trực tuyến). 3 người tham gia SOC đã được kiểm tra (viêm phổi (n = 2) và bệnh sốt không rõ nguồn gốc (n = 1)) Tất cả đều được xuất viện về nhà còn sống. Một người tham gia SOC-F bị phát ban nhẹ ở đáy chậu và một người tham gia SOC-F khác bị tiêu chảy vừa phải 13 ngày sau khi xuất viện; cả hai đều khỏi mà không có di chứng. Sau khi loại trừ tử vong, 50 Các AE được giải quyết và 27 giải quyết mà không có thay đổi hoặc di chứng được giải quyết (Bảng bổ sung trực tuyến S6). Không có AE nào liên quan đến thuốc nghiên cứu.
Ít nhất một mẫu PK qua đường tĩnh mạch đã được thu thập từ 60 người tham gia. 53 người tham gia cung cấp đầy đủ bốn bộ mẫu và 5 người tham gia cung cấp các mẫu một phần. 6 người tham gia đã lấy mẫu vào ngày thứ 7. Tổng số 238 mẫu huyết tương (119 cho IV và 119 đối với fosfomycin dạng uống) và 15 mẫu dịch não tủy được phân tích. Không mẫu nào có hàm lượng fosfomycin dưới giới hạn định lượng.32
Kết quả mô phỏng và phát triển mô hình PK quần thể được mô tả chi tiết ở phần khác.32 Tóm lại, một mô hình bố trí PK hai ngăn với một ngăn CSF bổ sung cung cấp sự phù hợp tốt với dữ liệu, với độ hở và thể tích ở trạng thái ổn định cho những người tham gia điển hình (trọng lượng cơ thể ( WT) 2805 g, tuổi sau sinh (PNA) 1 ngày, tuổi sau mãn kinh (PMA) 40 tuần) lần lượt là 0,14 L / giờ (0,05 L / giờ / kg) và 1,07 L (0,38 L / kg). tăng trưởng tử cung và trưởng thành PMA dự kiến dựa trên chức năng thận31, PNA có liên quan đến việc tăng độ thanh thải trong tuần đầu tiên sau khi sinh. Ước tính dựa trên mô hình về sinh khả dụng đường uống là 0,48 (KTC 95% 0,35 đến 0,78) và tỷ lệ dịch não tủy / huyết tương là 0,32 (KTC 95% 0,27 đến 0,41).
Hình S2 bổ sung trực tuyến minh họa các cấu hình thời gian-nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định được mô phỏng. tiêu diệt và ức chế đề kháng, sử dụng ngưỡng MIC từ trẻ sơ sinh nhỏ hơn.Với sự gia tăng nhanh chóng độ thanh thải trong tuần đầu tiên sau sinh, các mô phỏng được phân tầng thêm bằng PNA (Bảng bổ sung S7 trực tuyến).
Mục tiêu xác suất đạt được với fosfomycin tiêm tĩnh mạch. ≤1,5 kg + PNA ≤7 ngày (n = 1534), Nhóm 4: WT ≤1,5 kg + PNA> 7 ngày (n = 1277). Nhóm 1 và 2 đại diện cho bệnh nhân tương tự như những người đáp ứng tiêu chuẩn thu nhận của chúng tôi. Nhóm 3 và 4 đại diện cho phép ngoại suy đối với trẻ sinh non chưa được kiểm tra trong dân số của chúng ta.IV, tiêm tĩnh mạch;MIC, nồng độ ức chế tối thiểu;PNA, tuổi sau sinh;WT, trọng lượng.
Mục tiêu xác suất đạt được với liều fosfomycin uống. WT ≤1,5 kg + PNA ≤7 ngày (n = 1534), Nhóm 4: WT ≤ 1,5 kg + PNA> 7 ngày (n = 1277). Nhóm 1 và 2 đại diện cho những bệnh nhân tương tự như những người đáp ứng tiêu chuẩn thu nhận của chúng tôi. Nhóm 3 và 4 đại diện cho phép ngoại suy trẻ sinh non bằng cách sử dụng dữ liệu bên ngoài chưa được nghiên cứu trong dân số của chúng tôi. Con số ban đầu này được ZK tạo ra cho bản thảo này.BID, hai lần mỗi ngày;MIC, nồng độ ức chế tối thiểu;PNA, tuổi sau sinh;PO, bằng miệng;WT, trọng lượng.
Đối với các sinh vật có MIC> 0,5 mg / L, việc ức chế kháng thuốc không đạt được một cách nhất quán với bất kỳ chế độ dùng thuốc giả nào (Hình 2 và 3). của 100% PTA trong cả bốn lớp giả (Hình 2). Theo dõi tiêu diệt 1 log, đối với nhóm 1 và 3 với PNA ≤7 ngày, PTA là 0,84 và 0,96 với 100 mg / kg tiêm tĩnh mạch hai lần mỗi ngày và MIC là 32 mg / L, nhưng nhóm có PTA thấp hơn, tương ứng là 0,19 và 0,60 cho 2 và 4 PNA> 7 ngày. 150 và 200 mg / kg tiêm tĩnh mạch hai lần mỗi ngày, PTA giết 1 log là 0,64 và 0,90 đối với nhóm 2 và 0,91 và 0,98 lần lượt cho nhóm 4.
Giá trị PTA cho nhóm 2 và 4 ở 100 mg / kg uống hai lần mỗi ngày tương ứng là 0,85 và 0,96 (Hình 3), và giá trị PTA cho nhóm 1-4 là 0,15, 0,004, 0,41 và 0,05 ở 32 mg / L, tương ứng.Giết 1-log theo MIC.
Chúng tôi đã cung cấp bằng chứng về fosfomycin ở 100 mg / kg / liều hai lần mỗi ngày ở trẻ sơ sinh không có bằng chứng về rối loạn natri huyết tương (tiêm tĩnh mạch) hoặc tiêu chảy thẩm thấu (uống) so với SOC. Mặc dù kích thước mẫu của chúng tôi quá nhỏ để xác định sự khác biệt giữa các nhóm trong các trường hợp an toàn khác, nhưng tất cả trẻ sơ sinh đều được theo dõi chặt chẽ và các sự kiện được báo cáo giúp cung cấp bằng chứng hỗ trợ khả năng sử dụng fosfomycin trong trường hợp này. dân số nhạy cảm với liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm thay thế nhiễm trùng huyết.Tuy nhiên, việc xác nhận những kết quả này trong nhóm thuần tập lớn hơn và nghiêm trọng hơn sẽ rất quan trọng.
Chúng tôi nhắm đến tuyển trẻ sơ sinh dưới 28 ngày tuổi và không chọn lọc đưa vào các trường hợp nghi ngờ nhiễm trùng huyết sớm. -36 Các mầm bệnh gây nhiễm trùng huyết khởi phát sớm và khởi phát muộn (bao gồm E. coli ESBL và Klebsiella pneumoniae đã được quan sát thấy) đối với các thuốc kháng sinh theo kinh nghiệm, 37-39 có thể mắc phải trong sản khoa. vì liệu pháp đầu tay có thể cải thiện kết quả và tránh sử dụng carbapenem.
Cũng như nhiều loại thuốc kháng sinh khác, 40 PNA là hiệp biến chính mô tả độ thanh thải fosfomycin. Tác dụng này, khác với GA và trọng lượng cơ thể, thể hiện sự trưởng thành nhanh chóng của quá trình lọc cầu thận sau khi sinh. / mL15, và hoạt tính diệt khuẩn có thể cần> 100 mg / kg / liều tiêm tĩnh mạch ở trẻ sơ sinh> 7 ngày (Hình 2). Đối với mục tiêu 32 µg / mL, nếu PNA> 7 ngày, nên dùng 150 mg / kg x 2 lần / ngày. Sau khi ổn định, nếu cần chuyển sang dùng fosfomycin đường uống, có thể chọn liều dựa trên WT, PMA, PNA ở trẻ sơ sinh và MIC của mầm bệnh, nhưng cần xem xét khả dụng sinh học được báo cáo ở đây. tính an toàn và hiệu quả của liều cao hơn này được khuyến nghị bởi mô hình PK của chúng tôi.
Thời gian đăng: Mar-16-2022