Javascript hiện đã bị tắt trong trình duyệt của bạn. Một số tính năng của trang web này sẽ không hoạt động khi javascript bị tắt.
Đăng ký với các chi tiết cụ thể và loại thuốc cụ thể mà bạn quan tâm và chúng tôi sẽ đối sánh thông tin bạn cung cấp với các bài báo trong cơ sở dữ liệu phong phú của chúng tôi và nhanh chóng gửi cho bạn một bản PDF qua email.
Tafere Mulaw Belete Khoa Dược, Khoa Y và Khoa học Sức khỏe, Đại học Gondar, Gondar, Ethiopia Thư từ: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstract: Sốt rét là một vấn đề sức khỏe toàn cầu gây tử vong và bệnh tật đáng kể hàng năm Tỷ lệ Các lựa chọn điều trị khan hiếm và bị thách thức rất nhiều do sự xuất hiện của các chủng ký sinh trùng kháng thuốc, gây trở ngại đáng kể cho việc kiểm soát bệnh sốt rét. Việc phát triển thuốc chống sốt rét có thể theo nhiều cách tiếp cận khác nhau, từ việc sửa đổi các loại thuốc hiện có đến thiết kế các loại thuốc mới nhắm vào các mục tiêu mới. để phát triển các phương pháp trị liệu mới.Các phương pháp can thiệp bằng thuốc đã được tiết lộ trong những năm gần đây. chất ức chế vận chuyển, chất ức chế aquaporin 3, chất ức chế vận chuyển choline, chất ức chế dihydroorotate dehydrogenase, chất ức chế sinh tổng hợp pentadiene, chất ức chế farnesyltransferase và các enzym liên quan đến chuyển hóa lipid và sao chép DNA. , mục tiêu mới, thuốc điều trị sốt rét, phương thức hoạt động, ký sinh trùng sốt rét
Sốt rét là một bệnh truyền nhiễm do ký sinh trùng tàn phá, đặc biệt là ở châu Phi cận Sahara, châu Á và Nam Mỹ. Báo cáo của Tổ chức (WHO) năm 2018, có 228 triệu ca sốt rét và 405.000 ca tử vong trên toàn cầu. Hầu hết một nửa dân số thế giới có nguy cơ mắc bệnh sốt rét, với phần lớn các trường hợp mắc bệnh (93%) và tử vong (94%) xảy ra ở Châu Phi. 125 triệu phụ nữ mang thai có nguy cơ mắc bệnh sốt rét mỗi năm và 272.000 trẻ em dưới 5 tuổi chết vì bệnh sốt rét.1 Sốt rét cũng là một nguyên nhân gây ra đói nghèo và là một trở ngại lớn cho sự phát triển kinh tế, chủ yếu ở Châu Phi.2 Năm loài được xác định là Plasmodium gây bệnh sốt rét ở người là P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. SR và P. falciparum.
Trong trường hợp không có vắc xin hiệu quả, việc sử dụng thuốc điều trị sốt rét vẫn là cách duy nhất để quản lý và ngăn ngừa bệnh sốt rét. đã được báo cáo với hầu hết tất cả các loại thuốc trị sốt rét hiện có, củng cố sự phát triển của các loại thuốc điều trị sốt rét mới chống lại các mục tiêu hiện có đã được xác nhận và việc tìm kiếm Giai đoạn truyền giao tử cũng có thể hoạt động trên sự tăng sinh vô tính trong hồng cầu, đặc biệt là ở các loài ký sinh trùng kháng thuốc.6 Một số enzym, ion các kênh, chất vận chuyển, các phân tử tương tác Sự xâm nhập của tế bào hồng cầu (RBC) và các phân tử chịu trách nhiệm về stress oxy hóa ký sinh trùng, chuyển hóa lipid và phân hủy hemoglobin là chìa khóa cho sự phát triển của các loại thuốc điều trị sốt rét mới chống lại bệnh sốt rét đột biến nhanh Hứa hẹn những mục tiêu mới cho động vật nguyên sinh.7
Tiềm năng của các loại thuốc điều trị sốt rét mới được đánh giá bởi một số yêu cầu: một phương thức hoạt động mới, không có đề kháng chéo với các loại thuốc điều trị sốt rét hiện tại, điều trị một liều duy nhất, hiệu quả chống lại cả giai đoạn máu vô tính và các tế bào giao tử chịu trách nhiệm truyền tải. thuốc chống sốt rét nên có hiệu quả trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng (thuốc bảo vệ hóa học) và làm sạch gan của thuốc ngủ P. vivax (thuốc chống tái phát) .8
Việc khám phá thuốc truyền thống tuân theo một số cách tiếp cận để xác định một loại thuốc chống sốt rét mới để chống lại bệnh sốt rét. cho các mục đích sử dụng khác. 8,9
Ngoài các phương pháp phát hiện thuốc truyền thống được sử dụng để xác định các loại thuốc trị sốt rét mới, kiến thức về bộ gen và sinh học tế bào Plasmodium đã được chứng minh là một công cụ mạnh mẽ để khám phá cơ chế kháng thuốc và có tiềm năng thiết kế các loại thuốc có hoạt tính chống sốt rét và sốt rét cao.Tiềm năng tuyệt vời cho các loại thuốc mới. Khả năng gián đoạn lây truyền của bệnh sốt rét một lần và mãi mãi.10 Sàng lọc di truyền của Plasmodium falciparum đã xác định được 2680 gen quan trọng đối với sự phát triển giai đoạn máu vô tính, do đó xác định các quá trình tế bào chính quan trọng để phát triển các loại thuốc mới.10,11 Mới thuốc phải: (i) giải quyết tình trạng kháng thuốc, (ii) tác dụng nhanh chóng, (iii) an toàn, đặc biệt ở trẻ em và phụ nữ có thai, và (iv) chữa khỏi bệnh sốt rét với một liều duy nhất.12 Thách thức là tìm một loại thuốc giải quyết Mục đích của tổng quan này là đưa ra ý tưởng về các mục tiêu mới trong điều trị ký sinh trùng sốt rét, đang được một số công ty nghiên cứu, để người đọc có thể được thông báo về các công trình trước đây.
Hiện nay, hầu hết các loại thuốc điều trị sốt rét nhắm vào giai đoạn vô tính của nhiễm trùng sốt rét gây ra bệnh có triệu chứng. Giai đoạn tiền hồng cầu (gan) vẫn không hấp dẫn vì không có triệu chứng lâm sàng. Các sản phẩm tự nhiên, các hợp chất bán tổng hợp và tổng hợp được phát triển từ những năm 1940.13 Các loại thuốc điều trị sốt rét hiện có được chia thành ba loại chính: dẫn xuất quinoline, thuốc chống nấm và dẫn xuất artemisinin. Do đó, để có hiệu quả chống nhiễm trùng sốt rét, người ta thường dùng phối hợp nhiều loại thuốc với nhau. để điều trị bệnh vào thế kỷ 17.Từ giữa những năm 1800 đến những năm 1940, quichín là phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh sốt rét.14 Ngoài độc tính, sự xuất hiện của các chủng P.falciparum kháng thuốc đã hạn chế việc sử dụng quinine trong điều trị. Tuy nhiên, quinine vẫn được sử dụng để điều trị sốt rét ác tính, thường là kết hợp với thuốc thuốc thứ hai để rút ngắn thời gian điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. 15,16
Hình 1 Vòng đời của Plasmodium ở người. Các giai đoạn và dạng ký sinh trùng trong đó các loại thuốc trị sốt rét khác nhau hoạt động.
Vào năm 1925, các nhà nghiên cứu Đức đã phát hiện ra loại thuốc trị sốt rét tổng hợp đầu tiên, pamaquin, bằng cách điều chỉnh xanh methylen. dẫn xuất của xanh methylen được sử dụng để điều trị bệnh sốt rét trong Thế chiến II.17
Chloroquine được phát triển trong Chiến tranh thế giới thứ hai để điều trị bệnh sốt rét. 18 Primaquine được sử dụng trong điều trị để điều trị tái phát Plasmodium vivax do thôi miên. -P.Diurnal hoạt động.19
Các dẫn xuất quinoline mới được tổng hợp, tạo ra các loại thuốc mới như piperaquine và amodiaquine. Thuốc trị sốt rét cơ bản được phát triển ở Trung Quốc vào năm 1970, có hiệu quả chống lại các chủng kháng thuốc của P. falciparum, P. vivax, P. SR và P. ovale. ký sinh trùng sốt rét. 21 Mefloquine được phát triển vào giữa những năm 1980 và hiện được khuyến cáo dùng để phòng chống bệnh sốt rét do hóa chất gây ra bởi tất cả các loài, bao gồm cả các chủng kháng chloroquine. hoạt động chủ yếu trên giai đoạn máu của ký sinh trùng, nhưng một số loại thuốc trị sốt rét hoạt động trên giai đoạn gan.Ví dụ với heme trong không bào thức ăn của ký sinh trùng.
Thuốc chống sốt rét là thuốc chống sốt rét ức chế sự tổng hợp axit folic, chất cần thiết cho việc tổng hợp nucleotide và axit amin. (PABA), một thành phần của axit folic. Chúng ức chế tổng hợp dihydrofolate bằng cách ức chế tổng hợp dihydrofolate, một loại enzyme quan trọng trong sinh tổng hợp axit nucleic. Hai mươi bốn
Pyrimethamine và proguanil là những loại thuốc trị sốt rét thể phân liệt hoạt động trên hình thức vô tính của các loài Plasmodium. Những loại thuốc này ức chế enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), ức chế sự khử dihydrofolate thành tetrahydrofolate, chất cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp axit amin và axit nucleic. Proguanil là một tiền chất được chuyển hóa thành guanidine theo chu kỳ. Thuốc.yrimethamine chủ yếu được sử dụng với các loại thuốc tác dụng nhanh khác, tuy nhiên, việc sử dụng nó đã giảm do kháng thuốc. 24,25
Atovaquone là loại thuốc trị sốt rét đầu tiên được phê duyệt nhắm vào ty thể của ký sinh trùng Plasmodium. và trẻ em.
Artemisinin được chiết xuất từ Artemisia annua vào năm 1972. Artemisinin và các dẫn xuất của nó bao gồm artemether, dihydroartemisinin, artemether và artesunate có hoạt tính phổ rộng. của các tế bào giao tử từ người sang muỗi. 27 Artemisinin và các dẫn xuất của nó có hiệu quả chống lại các chủng kháng chloroquine và mefloquine. ký sinh trùng: Các loại thuốc này có thời gian bán hủy ngắn và sinh khả dụng kém, dẫn đến kháng thuốc, làm cho chúng không hiệu quả như đơn trị liệu.
Tác dụng chống sốt rét của artemisinin có thể do tạo ra các gốc tự do do sự phân cắt các cầu endoperoxide của artemisinin trong túi thức ăn của ký sinh trùng, do đó ức chế canxi ATPase và proteasome của ký sinh trùng. 29,30 Artemether được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu. Tăng gấp đôi khi dùng khi có thức ăn. Khi vào tuần hoàn toàn thân, artemether bị thủy phân thành dihydroartemisinin trong ruột và gan.
Artesunate là một dẫn xuất bán tổng hợp do tác dụng chống sốt rét nhanh chóng, không có khả năng kháng thuốc đáng kể và khả năng hòa tan trong nước cao hơn.
Tetracycline và macrolide là những loại thuốc trị sốt rét tác dụng chậm được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ với quinine trong bệnh sốt rét do falciparum. Trước đây, WHO khuyến cáo điều trị kết hợp dựa trên artemisinin (ACT) là phương pháp điều trị đầu tay đối với bệnh sốt rét do falciparum không biến chứng.
ACT có chứa thành phần artemisinin mạnh có tác dụng nhanh chóng loại bỏ ký sinh trùng và một loại thuốc tác dụng kéo dài giúp loại bỏ ký sinh trùng còn sót lại và giảm kháng artemisinin. ACTs được WHO khuyến nghị là artesunate / amodiaquine, artemether / benzfluorenol, artesunate / mefloquine, artesunate / pyrrolidine, dihydroartemisinin / piperaquine, Artesunate / sulfadoxine / pyrimethamine, artemether / piperaquine và artemisinin / piperaquine / primaquine.Chloroquine cộng với primaquine vẫn là thuốc hàng đầu để diệt trừ Plasmodium vivax. tác dụng và chống chỉ định ở trẻ em và phụ nữ có thai34.
Mefloquine, atovaquone / proguanil, hoặc doxycycline được khuyến nghị trong các phác đồ phòng ngừa bằng hóa chất cho khách du lịch từ các vùng không có bệnh dịch đến các vùng đặc hữu.35 Điều trị dự phòng ngắt quãng ở các nhóm nguy cơ cao được ủng hộ, bao gồm sulfadoxine / pyrimethamine trong thời kỳ mang thai và amodiaquine / sulfadoxine-pyrimethamine như một biện pháp phòng ngừa hóa học theo mùa .36 Halofantrine không thích hợp để sử dụng trong điều trị do độc tính trên tim của nó. 1.
Các loại thuốc trị sốt rét hiện có sẵn dựa trên sự khác biệt về các con đường trao đổi chất chính giữa các loài Plasmodium và vật chủ của chúng. Địa điểm thiết kế thuốc. 38,39 Mặc dù hầu hết các loại thuốc điều trị sốt rét đã được sử dụng trong vài năm, việc sử dụng chúng hiện đang bị hạn chế do tình trạng kháng thuốc. Ngược lại, hầu hết các loại thuốc trị sốt rét đều được phát hiện trong các nghiên cứu trên mô hình in vivo hoặc in vitro trên động vật.
Kiểm soát bệnh sốt rét đòi hỏi các chiến lược phối hợp như kiểm soát véc tơ, thuốc chống sốt rét hiệu quả và an toàn, và vắc xin hiệu quả. , xác định các loại thuốc điều trị sốt rét mới bằng cách hiểu các con đường chuyển hóa cơ bản của bệnh sốt rét.Để đạt được mục tiêu này, nghiên cứu thuốc nên nhắm vào các mục tiêu mới, đã được xác thực để phân lập các hợp chất chì mới.39,41
Có một số lý do cho sự cần thiết phải xác định các mục tiêu chuyển hóa mới. Thứ nhất, ngoại trừ các thuốc có nguồn gốc từ atovaquone và artemisinin, hầu hết các loại thuốc điều trị sốt rét không đa dạng về mặt hóa học, có thể dẫn đến đề kháng chéo. Các mục tiêu hóa trị liệu giả định, nhiều mục tiêu vẫn chưa được xác thực. Nếu được xác nhận, nó có thể mang lại một số hợp chất có hiệu quả và an toàn. Các vấn đề nảy sinh do sự xuất hiện của sự đề kháng với các loại thuốc hiện có.40,41 Vì vậy, việc nghiên cứu các chất ức chế protein đích mới của Plasmodium đã được sử dụng để xác định mục tiêu thuốc. Các loại thuốc chống sốt rét tiềm năng này nhắm mục tiêu đến quá trình sinh tổng hợp chất chuyển hóa quan trọng, hệ thống truyền tín hiệu và vận chuyển màng cũng như các quá trình phân hủy hemoglobin.40,42
Plasmodium protease là một enzym xúc tác và điều hòa phổ biến, đóng vai trò quan trọng trong sự tồn tại của ký sinh trùng đơn bào và các bệnh do chúng gây ra, nó xúc tác quá trình thủy phân các liên kết peptit.43 Vai trò của protease trong cơ chế bệnh sinh bệnh sốt rét bao gồm thâm nhập tế bào / mô, miễn dịch trốn tránh, kích hoạt quá trình viêm, xâm nhập hồng cầu, phá vỡ huyết sắc tố và các protein khác, autophagy và sự phát triển của ký sinh trùng.44
Protease sốt rét (axit glutamic aspartic, cysteine, kim loại, serine và threonine) là những mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn vì sự phá vỡ gen protease sốt rét ức chế sự phân hủy hemoglobin và giai đoạn hồng cầu của ký sinh trùng.phát triển.45
Sự phân hủy hồng cầu và sự xâm nhập tiếp theo của merozoite đòi hỏi phải có protease sốt rét. Một peptit tổng hợp (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) ức chế Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68, ức chế sự xâm nhập hồng cầu và sự phát triển của ký sinh trùng. gợi ý rằng protease đóng một vai trò quan trọng trong sự xâm nhập của ký sinh trùng vào các tế bào hồng cầu.
Trong không bào thực phẩm Plasmodium falciparum, một số protease aspartic (protease huyết tương I, II, III, IV) và protease cysteine (falcipain-1, falcipain-2 /, falcipain-3) đã được phân lập, được sử dụng để phân hủy hemoglobin, như được hiển thị trong Hình 2.
Ủ ký sinh trùng P. falciparum được nuôi cấy với các chất ức chế protease leupeptin và E-64 dẫn đến sự tích tụ của globin chưa phân loại. của ký sinh trùng với pepstatin, chất ức chế protease aspartate, globin không tích tụ. .49 Những kết quả này cho thấy rằng các protease cysteine là cần thiết cho giai đoạn đầu. Các bước trong quá trình phân giải hemoglobin bởi Plasmodium falciparum. 48,49 Một số chất ức chế protease cysteine, chẳng hạn như fluoromethyl ketone và vinyl sulfone, ức chế sự phát triển của P. falciparum và phân hủy hemoglobinTrong mô hình động vật bị sốt rét, fluoromethyl ketone ức chế hoạt động của P. vinckei protease và chữa khỏi 80% trường hợp nhiễm sốt rét ở chuột. ngăn chặn sự trao đổi chất và phát triển của ký sinh trùng.50
Protease huyết thanh tham gia vào quá trình vỡ phân liệt và tái xâm lấn hồng cầu trong chu kỳ sống của Plasmodium falciparum. Nó có thể bị chặn bởi một số chất ức chế protease serine và là lựa chọn tốt nhất vì không có sẵn chất tương đồng enzyme của người. Chất ức chế protease LK3 được phân lập từ Streptomyces sp.phân hủy protease serine của bệnh sốt rét.51 Axit maslinic là một triterpenoid năm vòng tự nhiên có tác dụng ức chế sự trưởng thành của ký sinh trùng từ giai đoạn vòng sang giai đoạn phân liệt, do đó chấm dứt sự giải phóng merozoit và sự xâm nhập của chúng. Một loạt các chất ức chế mạnh 2-pyrimidine nitrile của falcipain -2 và falcipain-3,52 statin và ức chế protease huyết tương bởi các chất ức chế dựa trên allophenostatin ngăn chặn sự phân hủy hemoglobin và tiêu diệt ký sinh trùng. .
Phosphoinositide lipid kinase (PIK) là các enzym phổ biến phosphoryl hóa lipid để điều chỉnh sự tăng sinh, tồn tại, buôn bán và truyền tín hiệu nội bào. Các lớp PIK được nghiên cứu rộng rãi nhất ở 53 loại ký sinh trùng là phosphoinositide 3-kinase (PI3K) và phosphatidylinositol 4-kinase (PI4K). Việc ức chế các enzym này đã được xác định là mục tiêu tiềm năng để phát triển các loại thuốc trị sốt rét có hoạt tính mong muốn để phòng ngừa, điều trị và loại bỏ bệnh sốt rét.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) và aminopyridine là một nhóm hợp chất chống sốt rét mới nhắm mục tiêu PI (4) K và ức chế sự phát triển nội bào của nhiều loài Plasmodium ở mọi giai đoạn lây nhiễm của vật chủ. trong các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II. 55,56 MMV048 là một hợp chất có hoạt tính dự phòng in vivo tốt chống lại P. cynomolgi và có khả năng alà một loại thuốc ngăn chặn sự lây truyền .MMV048 hiện đang trải qua các thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn IIa ở Ethiopia.11
Để phát triển nhanh chóng trong các tế bào hồng cầu bị nhiễm bệnh, các loài Plasmodium cần đủ lượng chất nền để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình trao đổi chất mạnh mẽ của chúng. các protein và kênh mang là mục tiêu tiềm năng vì vai trò quan trọng của chúng trong việc vận chuyển các chất chuyển hóa, chất điện giải và chất dinh dưỡng.57 Đây là kênh anion bề mặt Plasmodium (PSAC) và màng không bào ký sinh (PVM), cung cấp đường khuếch tán liên tục cho các chất dinh dưỡng vào ký sinh nội bào.58
PSAC là mục tiêu hứa hẹn nhất vì nó được tìm thấy trong các loại chất dinh dưỡng khác nhau (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, axit pantothenic và choline) để có được những vai trò quan trọng trong ký sinh trùng nội bào. tới các gen của kênh vật chủ đã biết. 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide và niflunomide là những chất chẹn vận chuyển anion mạnh. Các loại thuốc như glyburide, meglitinide và tolbutamide ức chế dòng choline vào các tế bào hồng cầu bị nhiễm ký sinh
Dạng máu của Plasmodium falciparum hầu như dựa hoàn toàn vào quá trình đường phân để sản xuất năng lượng, không có dự trữ năng lượng;Nó dựa vào sự hấp thu liên tục của glucose. màng hồng cầu và 'con đường thẩm thấu mới' do ký sinh trùng gây ra.63 Glucose được vận chuyển vào ký sinh trùng nhờ chất vận chuyển plasmodium falciparum hexose (PFHT) .PFHT có một số đặc điểm vận chuyển đường điển hình. D-glucose và D-fructose Do đó, sự khác biệt trong tương tác GLUT1 và PFHT với các chất nền cho thấy ức chế chọn lọc PFHT là một mục tiêu mới đầy hứa hẹn cho việc phát triển các loại thuốc trị sốt rét mới.64 Một dẫn xuất O-3-hexose chuỗi dài (hợp chất 3361) ức chế sự hấp thu glucose và fructose bởi PFHT, nhưng nó không ức chế sự vận chuyển hexose bởi các chất vận chuyển glucose và fructose chính của động vật có vú (GLUT1 và 5).361 cũng ức chế sự hấp thu glucose của P. vivax của PFHT.
Sự phân nhóm máu của Plasmodium phần lớn phụ thuộc vào quá trình đường phân kỵ khí để tăng trưởng và phát triển. 60 Tế bào hồng cầu bị nhiễm ký sinh trùng hấp thụ glucose nhanh hơn 100 lần so với các tế bào hồng cầu không bị nhiễm ký sinh trùng. một cơ chế tác động H + vào môi trường bên ngoài.66 Xuất khẩu lactate và hấp thụ glucose là rất quan trọng để duy trì nhu cầu năng lượng, pH nội bào và sự ổn định thẩm thấu của ký sinh trùng.Lactate: Sự ức chế hệ thống giao cảm H + là một mục tiêu mới đầy hứa hẹn cho việc phát triển các loại thuốc mới.
Giống như các loại tế bào khác, tế bào hồng cầu duy trì nồng độ Na + trong tế bào thấp, tuy nhiên, ký sinh trùng làm tăng tính thấm của màng hồng cầu và tạo điều kiện thuận lợi cho Na + xâm nhập, dẫn đến tăng nồng độ Na + trong tế bào hồng cầu đến mức môi trường ngoại bào. tự tìm thấy mình trong môi trường Na + cao và phải đẩy các ion Na + ra khỏi màng sinh chất của chúng để duy trì nồng độ Na + trong tế bào chất thấp để tồn tại bất chấp sự hiện diện của chúng ở các vị trí nội bào. chất vận chuyển (PfATP4), hoạt động như cơ chế bơm Na + -efflux chính của ký sinh trùng, như trong Hình 3.68, ức chế chất vận chuyển này. Nó sẽ dẫn đến sự gia tăng lượng Na + bên trong ký sinh trùng, cuối cùng sẽ dẫn đến cái chết của ký sinh trùng sốt rét.
Hình 3. Cơ chế đề xuất của PfATP4 do KSTSR và H + -ATPase loại V gây chết hồng cầu bị nhiễm sau khi ức chế cipargamin.
Các loài Plasmodium kiểm soát nồng độ Na + của chúng bằng cách sử dụng chất vận chuyển ATPase loại P. Nó cũng nhập khẩu H + thông qua một con đường tương tự. loại bỏ H +. Phát triển một loại thuốc mới là một mục tiêu đầy hứa hẹn.
Aquaporin-3 (AQP3) là một protein kênh aquaglycerol tạo điều kiện thuận lợi cho sự di chuyển của nước và glycerol trong tế bào động vật có vú. . berghei và tạo điều kiện cho sự nhân lên của ký sinh trùng trong giai đoạn hồng cầu vô tính.72 Sự suy giảm di truyền của AQP3 đã ức chế đáng kể gánh nặng ký sinh trùng trong giai đoạn gan của P. berghei. Hơn nữa, điều trị bằng thuốc ức chế AQP3 sau đó làm giảm gánh nặng ký sinh trùng P. berghei trong tế bào gan và P. falciparum ký sinh trong hồng cầu, cho thấy rằng protein vật chủ đóng những vai trò quan trọng trong các giai đoạn sống khác nhau của ký sinh trùng .73 Điều hấp dẫn nhất là sự phá vỡ AQP3 ở chuột di truyền không gây chết người, cho thấy rằng protein vật chủ có một mục tiêu điều trị mới tiềm năng. hiểu biết về các quá trình gan của vật chủ bị ảnh hưởng bởi nhiễm Plasmodium và làm nổi bật tiềm năng của những pro nàykhông còn là thuốc điều trị sốt rét trong tương lai.71,72
Phospholipid đóng một vai trò quan trọng trong vòng đời nội hồng cầu của Plasmodium falciparum, vừa là thành phần cấu trúc của màng vừa là phân tử điều hòa điều chỉnh hoạt động của các enzym khác nhau. Mức phospholipid tăng lên, trong đó phosphatidylcholine là lipid chính trong các thành phần màng tế bào của chúng. Các sinh vật tổng hợp phosphatidylcholine de novo sử dụng choline làm tiền chất. Con đường de novo này rất quan trọng đối với sự phát triển và tồn tại của ký sinh trùng. dẫn đến cái chết của ký sinh trùng. 74 Albitiazolium, một loại thuốc đã được thử nghiệm ở giai đoạn II, hoạt động chủ yếu bằng cách ức chế sự vận chuyển của choline vào ký sinh trùng. Đáng chú ý, một mũi tiêm duy nhất chữa khỏi bệnh pmức độ rối loạn máu. 75,76
Phosphocholine cytidyltransferase là bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp de novo của phosphatidylcholine.77 Hợp chất amoni bậc hai G25 và hợp chất dication T3 ức chế tổng hợp phosphatidylcholine ở ký sinh trùng. G25 ít độc hơn 1000 lần đối với các dòng tế bào động vật có vú. các hợp chất trong việc phát hiện và phát triển thuốc trị sốt rét. 78,79
Một bước quan trọng trong sự lây lan của các loài Plasmodium trong vật chủ là người là sự phân chia rộng rãi và nhanh chóng của DNA ký sinh trùng, điều này phụ thuộc vào sự sẵn có của các chất chuyển hóa thiết yếu như pyrimidine. Sự tổng hợp glycoprotein. nucleotide theo hai con đường chính: con đường cứu vãn và con đường de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) là một enzyme quan trọng xúc tác quá trình oxy hóa dihydroorotate thành orotate, bước giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp de novo pyrimidine. đại diện cho một mục tiêu đầy hứa hẹn để phát triển thuốc điều trị sốt rét.80 Tế bào người thu nhận pyrimidin bằng cách giải cứu các pyrimidin đã được hình thành hoặc bằng cách tổng hợp de novo. Tuy nhiên, sự ức chế sinh tổng hợp de novo pyrimidine ở ký sinh trùng dẫn đến cái chết của các tế bào này vìký sinh trùng sốt rét thiếu con đường cứu cánh pyrimidine, khiến ký sinh trùng dễ bị ức chế bởi DHODH.81 DSM190 và DSM265 là những chất ức chế chọn lọc enzyme DHODH của ký sinh trùng, hiện đang trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2. 218 là chất ức chế DHODH có hiệu quả chống lại tất cả pyrimethamine- các chủng kháng thuốc hiện đang ở Giai đoạn 1.KAF156 (Ganaplacide) hiện đang trong thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2b với phenylfluorenol.82
Isoprenoids cần thiết cho quá trình biến đổi lipid sau dịch mã của protein và sao chép vô tính Plasmodium falciparum. ở hầu hết các vi sinh vật, hai con đường này loại trừ lẫn nhau. Vi khuẩn và Plasmodium falciparum hoàn toàn phụ thuộc vào con đường MEP, trong khi con người thì không. Con đường MEP được khám phá như là mục tiêu điều trị mới tiềm năng. .83,84 Chất ức chế PfDXR ức chế Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum phát triển và không độc hại đối với tế bào người.PfDXR là một mục tiêu mới tiềm năng trongThuốc trị sốt rét phát triển. 83 Fosmidomycin, MMV019313 và MMV008138 ức chế DOXP reductoisomerase, một enzym quan trọng của con đường DOXP không có ở người.
Các protein được prenyl hóa đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình tế bào bao gồm vận chuyển túi, truyền tín hiệu, điều hòa sao chép DNA và phân chia tế bào. chuyển nhóm farnesyl, một đơn vị lipid isoprenoid 15 cacbon, từ farnesyl pyrophosphat đến đầu tận cùng C của các protein có chứa mô típ CaaX.
Trước đây, sự tiến hóa của khả năng kháng ký sinh trùng bằng chất ức chế farnesyltransferase BMS-388.891 tetrahydroquinoline cho thấy các đột biến trong protein của vùng liên kết cơ chất peptide. Trong một nghiên cứu khác, các đột biến đã được tìm thấy trong tiểu đơn vị farnesyltransferase beta của một chủng P. falciparum kháng MMV019066. 0,87
Một trong những mục tiêu đầy hứa hẹn để phát triển các loại thuốc mới là ngăn chặn P. falciparum ribosome, cũng như các bộ phận khác của bộ máy dịch mã chịu trách nhiệm tổng hợp protein. Tất cả các bộ gen đều yêu cầu máy dịch mã hoạt động. Các chất ức chế tổng hợp protein có thành công lâm sàng đáng kể như là thuốc kháng sinh hiệu quả.Doxycycline, clindamycin và azithromycin có công dụng điều trị sốt rét vì chúng ức chế các ribosome trong ty thể ký sinh trùng và các tế bào aplastoplast, khiến các bào quan này không hoạt động.88 Điều thú vị là P. falciparum ribosome chiếm vị trí trung gian tiến hóa giữa sinh vật nhân sơ và sinh vật nhân chuẩn, phân biệt rõ ràng nó với ribosome của người và do đó cung cấp một mục tiêu mới đầy hứa hẹn. của ribosome dọc theo mớ hỗn độnEnger RNA và cần thiết cho sự tổng hợp protein ở sinh vật nhân chuẩn.PfEF2 được phân lập như một mục tiêu mới để phát triển thuốc điều trị sốt rét.87,89
Ức chế tổng hợp protein Khám phá sordarin, một sản phẩm tự nhiên ngăn chặn có chọn lọc sự tổng hợp protein của nấm bằng cách ức chế yếu tố kéo dài của nấm men 2. Tương tự, M5717 (trước đây là DDD107498), một chất ức chế chọn lọc PfEF2 tương tác với ribosome 80S, hiện đang ở giai đoạn 1 nghiên cứu, xác nhận tiềm năng của PfEF2 như một mục tiêu hiệu quả cho thuốc điều trị sốt rét.88,90
Các đặc điểm chính của sốt rét ác tính là cô lập các hồng cầu bị nhiễm ký sinh trùng, viêm và tắc nghẽn vi mạch. -drug tương tác khôi phục lưu lượng máu bị tắc nghẽn và ảnh hưởng đến sự phát triển của ký sinh trùng.
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sevuparin, một polysaccharide chống kết dính được tạo ra từ heparin, có tác dụng loại bỏ chất chống nhiễm trùng huyết. Sevuparin ức chế sự xâm nhập của merozoite vào hồng cầu, liên kết hồng cầu bị nhiễm với hồng cầu không bị nhiễm và hồng cầu bị nhiễm và liên kết với tế bào nội mô mạch máu. Hơn nữa, liên kết sevuparin. với cấu trúc liên kết sulfat heparan ngoại bào tận cùng N của protein màng hồng cầu Plasmodium falciparum 1, vùng tương tự liên kết Duffy 1α (DBL1α), và được cho là yếu tố quan trọng trong việc cô lập các hồng cầu bị nhiễm bệnh. 92,93 Một số bảng 2 tóm tắt thử nghiệm lâm sàng ở các giai đoạn khác nhau.
Thời gian đăng: 24-03-2022