Idi Lati ṣe iṣiro awọn iṣẹlẹ ikolu ti o ni ibatan fosfomycin (AEs) ati awọn oogun elegbogi ati awọn iyipada ninu awọn ipele iṣuu soda ni awọn ọmọ tuntun pẹlu sepsis ile-iwosan.
Laarin Oṣu Kẹta ọdun 2018 ati Kínní ọdun 2019, awọn ọmọ tuntun 120 ti ọjọ ori ≤28 gba boṣewa ti itọju (SOC) awọn egboogi fun sepsis: ampicillin ati gentamicin.
Idawọle A sọtọ laileto idaji awọn olukopa lati gba afikun fosfomycin iṣan ti iṣan ti o tẹle pẹlu fosfomycin oral ni iwọn lilo 100 mg/kg lẹmeji lojumọ fun awọn ọjọ 7 (SOC-F) ati tẹle fun awọn ọjọ 28.
Awọn abajade 61 ati 59 awọn ọmọde ti o wa ni ọjọ 0-23 ni a yàn si SOC-F ati SOC, lẹsẹsẹ. Ko si ẹri pe fosfomycin ni ipa lori omi ara.iṣu sodatabi awọn ipa-ipa ikun-inu.Ni akoko 1560 ati 1565 awọn akoko akiyesi ọmọ-ọwọ, a ṣe akiyesi 50 AEs ni awọn alabaṣepọ 25 SOC-F ati awọn alabaṣepọ 34 SOC, lẹsẹsẹ (2.2 vs 3.2 iṣẹlẹ / 100 ọjọ ọmọde; iyatọ oṣuwọn -0.95 iṣẹlẹ / 100 awọn ọmọ ikoko ) ọjọ (95% CI -2.1 to 0.20)) .SOC-F mẹrin ati awọn olukopa SOC mẹta ku.Lati awọn ayẹwo pharmacokinetic 238, awoṣe ṣe afihan pe ọpọlọpọ awọn ọmọde nilo iwọn lilo 150 mg / kg ni iṣọn-ẹjẹ lẹmeji lojoojumọ lati ṣe aṣeyọri awọn ibi-afẹde pharmacodynamic, ati fun awọn ọmọ tuntun <7 ọjọ atijọ tabi iwọn <1500 g lojoojumọ A dinku iwọn lilo si 100 mg/kg lẹmeji.
Awọn ipari ati Ibaramu Fosfomycin ni agbara bi aṣayan itọju ti ifarada fun sepsis ọmọ tuntun pẹlu ilana iwọn lilo ti o rọrun.Aabo rẹ nilo lati ṣe iwadi siwaju sii ni ẹgbẹ nla ti awọn ọmọ tuntun ti ile-iwosan, pẹlu awọn ọmọ tuntun ti o ti wa tẹlẹ tabi awọn alaisan ti o ṣaisan. lodi si awọn oganisimu ti o ni itara julọ, nitorinaa o gba ọ niyanju lati lo fosfomycin ni apapo pẹlu oluranlowo antibacterial miiran.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Eyi jẹ nkan iraye si ṣiṣi ti o pin labẹ iwe-aṣẹ Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), eyiti o fun laaye awọn miiran lati daakọ, tun pin kaakiri, tunpo, yipada, ati kọ iṣẹ yii fun idi eyikeyi, ni ipese pe o tọka si deede iṣẹ atilẹba naa ni a fun, ọna asopọ si iwe-aṣẹ ni a fun, ati itọkasi boya awọn ayipada ti ṣe.Wo: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Idaduro antimicrobial jẹ irokeke ewu si iwalaaye ti awọn ọmọ ikoko ati pe iwulo iyara wa fun awọn aṣayan itọju tuntun ti ifarada.
Ẹru iṣuu soda pataki kan wa pẹlu fosfomycin iṣan, ati awọn igbaradi fosfomycin oral ni iye nla ti fructose ninu, ṣugbọn data ailewu lopin wa ninu awọn ọmọ tuntun.
Awọn iṣeduro iwọn lilo awọn ọmọde ati ọmọ tuntun fun fosfomycin iṣan ni o yatọ, ati pe ko si awọn ilana iwọn lilo ẹnu ti a tẹjade.
Fosfomycin iṣan ati ẹnu ni 100 mg / kg lẹmeji lojumọ, lẹsẹsẹ, ko ni ipa lori omi ara.iṣu sodatabi awọn ipa ẹgbẹ nipa ikun.
Pupọ julọ awọn ọmọde le nilo fosfomycin iṣan 150 mg/kg lẹmeji lojumọ lati ṣaṣeyọri awọn ibi-afẹde ipa, ati fun awọn ọmọ tuntun <7 ọjọ atijọ tabi iwọn <1500 g, fosfomycin iṣan 100 mg/kg lẹmeji lojumọ.
Fosfomycin ni agbara lati ni idapo pelu awọn antimicrobials miiran lati ṣe itọju sepsis ọmọ tuntun laisi lilo awọn carbapenems ni eto ti o pọ si ipakokoro antimicrobial.
Idaabobo Antimicrobial (AMR) ni aiṣedeede yoo ni ipa lori awọn eniyan ni awọn orilẹ-ede kekere- ati arin-owo oya (LMICs) . Idinku ninu iku ọmọ tuntun jẹ kekere ju ti awọn ọmọde agbalagba, pẹlu o kere ju idamẹrin awọn iku ọmọ tuntun ti o jẹ ti ikolu.1 AMR nmu ẹru yii pọ si, pẹlu awọn kokoro-arun ti ko ni oogun pupọ (MDR) ṣe iṣiro isunmọ 30% ti awọn iku sepsis tuntun ni agbaye.2
WHO ṣeduro ampicillin,pẹnisilini, tabi cloxacillin (ti a ba fura si ikolu S. aureus) pẹlu gentamicin (ila akọkọ) ati awọn cephalosporins iran kẹta (ila-keji) fun itọju ti iṣan ti sepsis tuntun.3 Pẹlú pẹlu gbooro-spectrum beta-lactamase (ESBL) ati carbapenemase, awọn isolates ile-iwosan 4 nigbagbogbo ni a sọ pe wọn ko ni ifarabalẹ si ilana yii.5 Idaduro awọn carbapenems jẹ pataki fun iṣakoso MDR, 6 ati isọdọtun ti awọn oogun oogun ti ibile ti wa ni iṣeduro lati koju aini awọn oogun ajẹsara titun ti ifarada.7
Fosfomycin jẹ itọsẹ phosphonic acid ti kii ṣe ohun-ini ti o jẹ pe o jẹ “pataki” nipasẹ WHO.8 Fosfomycin jẹ bactericidal9 ati ṣafihan iṣẹ ṣiṣe lodi si Gram-positive ati Gram-negative kokoro arun, pẹlu methicillin-sooro Staphylococcus aureus, vancomycin-sooro EnteroBL. producers and may penetrate biofilm.10 Fosfomycin ti ṣe afihan in vitro synergy with aminoglycosides and carbapenems 11 12 ati pe a maa n lo ninu awọn agbalagba ti o ni arun MDR urinary tract.13
Awọn iṣeduro rogbodiyan lọwọlọwọ wa fun iwọn lilo fosfomycin inu iṣọn-ẹjẹ ni awọn itọju ọmọ wẹwẹ, ti o wa lati 100 si 400 mg / kg / ọjọ, laisi ilana iwọn lilo ti oral ti a tẹjade. 25-50 mg / kg.14 15 Amuaradagba amuaradagba jẹ iwonba, ati awọn ifọkansi ti o pọju ni ibamu pẹlu data agbalagba. (AUC):Ipin MIC.18 19
Lapapọ awọn ijabọ ọran 84 ti awọn ọmọ tuntun ti n gba fosfomycin iṣan ni 120-200 mg / kg / ọjọ fihan pe o farada daradara. 330 mg iṣuu soda fun giramu-aabo aabo ti o pọju fun awọn ọmọ tuntun ti iṣuu soda reabsorption jẹ idakeji si ọjọ-ori oyun (GA) .26 Ni afikun, fosfomycin oral ni fifuye fructose ti o ga (~ 1600 mg / kg / ọjọ), eyiti o le fa ikun ati ikun. Egbe ati ki o ni ipa lori iwọntunwọnsi omi.27 28
A ṣe ifọkansi lati ṣe ayẹwo awọn elegbogi elegbogi (PK) ati awọn iyipada ipele iṣuu soda ni awọn ọmọ tuntun sepsis ti ile-iwosan, bakanna bi awọn iṣẹlẹ aiṣedeede (AEs) ti o ni nkan ṣe pẹlu iṣọn-inu ni atẹle fosfomycin ẹnu.
A ṣe idanwo idanimọ aileto ti aami-ìmọ ti o ṣe afiwe boṣewa ti itọju (SOC) awọn egboogi ajẹsara nikan pẹlu SOC pẹlu IV ti o tẹle fosfomycin oral ni awọn ọmọ tuntun pẹlu sepsis ile-iwosan ni Ile-iwosan Kilifi County (KCH), Kenya.
Gbogbo awọn ọmọ tuntun ti a gba wọle si KCH ni a ṣe ayẹwo. Awọn iyasọtọ ifisi ni: ọjọ ori ≤28 ọjọ, iwuwo ara> 1500 g, oyun> ọsẹ 34, ati awọn ilana fun awọn oogun aporo inu iṣọn ni WHO3 ati awọn itọnisọna Kenya29. Ti o ba nilo CPR, Grade 3 hypoxic-ischemic encephalopathy, 30 sodium ≥150 mmol/L, creatinine ≥150 µmol/L, jaundice ti o nilo ifunpaṣipaarọ, aleji tabi contraindication si fosfomycin, itọkasi pato ti kilasi miiran ti arun apakokoro, a yọ ọmọ tuntun kuro ni ile-iwosan miiran tabi kii ṣe ni Kilifi County (Aworan 1 ).
Gbiyanju iwe-kikọ ṣiṣan naa.Eya atilẹba yii ni a ṣẹda nipasẹ CWO fun iwe afọwọkọ yii.CPR, isọdọtun inu ọkan ati ẹjẹ;HIE, hypoxic-ischemic encephalopathy;IV, iṣan iṣan;SOC, boṣewa ti itọju;SOC-F, boṣewa itọju pẹlu fosfomycin. * Awọn idi pẹlu iya (46) tabi aisan ti o lagbara (6) lẹhin apakan caesarean, itusilẹ lati ile-iwosan (3), itusilẹ lodi si iṣeduro (3), iyasilẹ nipasẹ iya (1) ati ikopa ninu iwadi miiran (1) † Ọkan SOC-F alabaṣe ku lẹhin ti o ti pari atẹle (Ọjọ 106).
Awọn olukopa ti forukọsilẹ laarin awọn wakati 4 ti iwọn lilo akọkọ ti awọn ajẹsara SOC titi di Oṣu Kẹsan 2018, nigbati awọn atunṣe ilana gbooro eyi si laarin awọn wakati 24 lati pẹlu awọn gbigba wọle ni alẹ.
Awọn olukopa ni a yàn (1: 1) lati tẹsiwaju lori awọn egboogi SOC nikan tabi lati gba SOC pẹlu (to) awọn ọjọ 7 ti fosfomycin (SOC-F) nipa lilo iṣeto aileto pẹlu iwọn idinaduro (Afikun Nọmba S1 lori ayelujara) .Ti fi pamọ nipasẹ lẹsẹsẹ. nomba akomo kü envelopes.
Gẹgẹbi awọn itọnisọna WHO ati Kenya, awọn SOC pẹlu ampicillin tabi cloxacillin (ti a ba fura si ikolu staphylococcal) pẹlu gentamicin gẹgẹbi awọn egboogi-ila akọkọ, tabi cephalosporins iran-kẹta (fun apẹẹrẹ, ceftriaxone) gẹgẹbi awọn egboogi-ila keji.3 29 Awọn olukopa ti a sọtọ si SOC. -F tun gba fosfomycin inu iṣan fun o kere wakati 48, ti o yipada si ẹnu nigbati o ba jẹ ki ifunni ti o yẹ lati ro pe o gba deede ti oogun oogun naa. miligiramu / mL fosfomycin soda ojutu fun idapo iṣọn-ẹjẹ (Infectopharm, Germany) ati Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin calcium idadoro fun iṣakoso ẹnu (Laboratorios ERN, Spain) lẹmeji lojoojumọ pẹlu 100 mg/kg/ dose ti a nṣakoso.
A ṣe atẹle awọn olukopa fun awọn ọjọ 28. Gbogbo awọn olukopa ni a ṣe abojuto ni iwọn kanna ti o gbẹkẹle iṣakoso AE. Awọn iṣiro ẹjẹ pipe ati biochemistry (pẹlu iṣuu soda) ni a ṣe lori gbigba, awọn ọjọ 2, ati 7, ati tun ṣe bi a ba ṣe afihan iwosan.AEs ti wa ni koodu ni ibamu si MedDRA V.22.0.Severity ti a tito lẹšẹšẹ ni ibamu si DAIDS V.2.1.AEs won tẹle titi isẹgun ipinnu tabi idajọ onibaje ati idurosinsin ni akoko ti itọju. ninu olugbe yii, pẹlu ibajẹ ti o ṣee ṣe ni ibimọ (ilana ni Faili Afikun 1 lori ayelujara).
Lẹhin IV akọkọ ati fosfomycin oral akọkọ, awọn alaisan ti a yàn si SOC-F ni a sọtọ si kutukutu kan (5, 30, tabi 60 iṣẹju) ati ọkan pẹ (2, 4, tabi 8 wakati) apẹẹrẹ PK. Ayẹwo karun ti ko ni eto ni a gba. fun awọn olukopa ti o tun wa ni ile iwosan ni ọjọ 7.Opportunistic cerebrospinal fluid (CSF) awọn ayẹwo ni a gba lati inu iṣọn-ẹjẹ lumbar lumbar (LP) ti a fihan ni iwosan.
A ṣe ayẹwo awọn alaye gbigba laarin 2015 ati 2016 ati ṣe iṣiro pe akoonu iṣuu soda ti 1785 neonates ti o ni iwọn> 1500 g jẹ 139 mmol / L (SD 7.6, ibiti 106-198) . Laisi awọn ọmọ inu 132 pẹlu omi ara soda> 150 mmol / L (wa) awọn iyasọtọ iyasoto), awọn ọmọ tuntun 1653 ti o ku ni iwọn iṣuu soda ti 137 mmol / L (SD 5.2) . Iwọn ayẹwo ti 45 fun ẹgbẹ kan lẹhinna ṣe iṣiro lati rii daju pe iyatọ 5 mmol / L ni pilasima soda ni ọjọ 2 le jẹ pinnu pẹlu> 85% agbara ti o da lori agbegbe saju data pinpin iṣuu soda.
Fun PK, iwọn ayẹwo ti 45 ti a pese> 85% agbara lati ṣe iṣiro awọn iṣiro PK fun imukuro, iwọn didun ti pinpin, ati bioavailability, pẹlu 95% CI ti a pinnu nipa lilo awọn iṣeṣiro pẹlu deede ti ≥20% Ni ipari yii, awoṣe isọdi agba agba. ti lo, ọjọ-ori iwọn ati iwọn si awọn ọmọ tuntun, fifi gbigba gbigba akọkọ-akọkọ ati pe a ti pinnu bioavailability.31 Lati gba fun awọn ayẹwo ti o padanu, a ni ero lati gba awọn ọmọ tuntun 60 fun ẹgbẹ kan.
Awọn iyatọ ti o wa ninu awọn ipilẹ-ipilẹ ti a ṣe ayẹwo ni a ṣe ayẹwo nipa lilo idanwo χ2, T-Test Student, tabi Wilcoxon's Rank-sum test.Awọn iyatọ ni ọjọ 2 ati ọjọ 7 sodium, potasiomu, creatinine, ati alanine aminotransferase ni a ṣe idanwo nipa lilo iṣeduro ti iṣọkan ti a ṣe atunṣe fun awọn iye ipilẹ. Fun AEs, awọn iṣẹlẹ ikolu ti o ṣe pataki (SAEs), ati awọn aati oogun ti ko dara, a lo STATA V.15.1 (StataCorp, Ibusọ Kọlẹji, Texas, USA).
Awọn iṣiro ti o da lori awoṣe ti awọn paramita PK ni a ṣe ni NONMEM V.7.4.32 nipa lilo awọn iṣiro ipo akọkọ-akọkọ pẹlu awọn ibaraẹnisọrọ, awọn alaye kikun ti idagbasoke awoṣe PK ati awọn iṣere ti pese ni ibomiiran.32
Abojuto lori aaye ni a ṣe nipasẹ DNDi/GARDP, pẹlu abojuto ti a pese nipasẹ aabo data ominira ati igbimọ abojuto.
Laarin Oṣu Kẹta Ọjọ 19, Ọdun 2018, ati Oṣu Kẹta Ọjọ 6, Ọdun 2019, awọn ọmọ tuntun 120 (61 SOC-F, 59 SOC) ti forukọsilẹ (Aworan 1), eyiti 42 (35%) ti forukọsilẹ ṣaaju atunyẹwo Ilana naa.Ẹgbẹ.Median (IQR) ọjọ ori, iwuwo ati GA jẹ ọjọ 1 (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) ati awọn ọsẹ 39 (38-40), lẹsẹsẹ. Awọn abuda ipilẹ ati awọn iṣiro yàrá ni a gbekalẹ ni Table 1 ati online Àfikún Table S1.
Bacteremia ni a rii ni awọn ọmọ tuntun meji (Afikun Tabili S2 lori ayelujara).2 ti awọn ọmọ tuntun 55 ti o gba LP ni meningitis ti o jẹrisi yàrá (Streptococcus agalactiae bacteremia pẹlu CSF leukocytes ≥20 ẹyin/µL (SOC-F); rere Streptococcus pneumoniae cere antigen fluid ati CSF leukocytes ≥ 20 ẹyin/µL (SOC)).
Ọkan SOC-F neonate ti ko tọ gba awọn antimicrobials SOC nikan ati pe a yọkuro lati inu itupalẹ PK. SOC-Fs meji ati SOC Neonatal kan yọ aṣẹ kuro - pẹlu data yiyọkuro iṣaaju. Gbogbo ṣugbọn awọn olukopa SOC meji (cloxacillin pẹlu gentamicin (n=1) ) ati ceftriaxone (n=1)) gba ampicillin pẹlu gentamicin lori gbigba.Online Supplementary Table S3 fihan awọn akojọpọ aporo ti a lo ninu awọn olukopa ti o gba awọn egboogi miiran yatọ si ampicillin plus gentamicin ni gbigba tabi lẹhin iyipada itọju. Awọn alabaṣepọ SOC-F mẹwa ni iyipada. si itọju ila-keji nitori ibajẹ ile-iwosan tabi meningitis, marun ninu awọn ti o wa ṣaaju ayẹwo PK kẹrin (Suppplementary Table S3 online) .Iwoye, awọn alabaṣepọ 60 gba o kere ju ọkan ninu iṣọn-ẹjẹ fosfomycin ati 58 gba o kere ju iwọn lilo ẹnu kan.
Awọn ọmọ ẹgbẹ mẹfa (SOC-F mẹrin, SOC meji) ku ni ile-iwosan (Nọmba 1) . Ọkan SOC alabaṣe ku 3 ọjọ lẹhin igbasilẹ (ọjọ 22) . Ọkan SOC-F alabaṣe padanu atẹle ati lẹhinna ri pe o ti ku ni ọjọ. 106 (ni ita ti iwadi atẹle);data ti o wa nipasẹ ọjọ 28. Awọn ọmọ-ọwọ SOC-F mẹta ti sọnu lati tẹle-tẹle. Lapapọ awọn ọmọ-ọwọ / ọjọ ti akiyesi fun SOC-F ati SOC jẹ 1560 ati 1565, lẹsẹsẹ, eyiti 422 ati 314 wa ni ile iwosan.
Ni Ọjọ 2, iye iṣuu soda pilasima tumọ (SD) fun awọn alabaṣepọ SOC-F jẹ 137 mmol / L (4.6) dipo 136 mmol / L (3.7) fun awọn alabaṣepọ SOC;iyatọ iyatọ + 0.7 mmol / L (95% CI) -1.0 si + 2.4) . Ni ọjọ 7, awọn iye iṣuu soda (SD) jẹ 136 mmol / L (4.2) ati 139 mmol / L (3.3);iyatọ iyatọ -2.9 mmol / L (95% CI -7.5 si + 1.8) (Table 2).
Ni ọjọ 2, awọn ifọkansi potasiomu tumọ (SD) ni SOC-F jẹ kekere diẹ ju ti awọn ọmọ SOC-F: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), iyatọ -0.4 mmol/L (95% CI) -0.7 to -0.1) .Ko si ẹri pe awọn iyasọtọ yàrá miiran yatọ laarin awọn ẹgbẹ meji (Table 2).
A ṣe akiyesi 35 AEs ni awọn alabaṣepọ 25 SOC-F ati 50 AEs ni awọn alabaṣepọ 34 SOC;Awọn iṣẹlẹ 2.2 / 100 awọn ọjọ ọmọde ati awọn iṣẹlẹ 3.2 / 100 awọn ọjọ ọmọde, lẹsẹsẹ: IRR 0.7 (95% CI 0.4 si 1.1), IRD -0.9 iṣẹlẹ / 100 awọn ọjọ ọmọde (95% CI -2.1 si + 0.2, p = 0.11).
Awọn SAE mejila waye ni awọn alabaṣepọ 11 SOC-F ati 14 SAE ni awọn alabaṣepọ 12 SOC (SOC 0.8 iṣẹlẹ / 100 awọn ọjọ ọmọde vs 1.0 iṣẹlẹ / 100 ọjọ ọmọ; IRR 0.8 (95% CI 0.4 si 1.8) , IRD -0.2 iṣẹlẹ / 100 ọmọ ikoko awọn ọjọ (95% CI -0.9 si +0.5, p=0.59). thrombocytopenia ati pe wọn n ṣe daradara laisi ifasilẹ platelet ni ọjọ 28. 13 SOC-F ati awọn alabaṣe SOC 13 ni AE ti a pin si bi “ti a nireti” (Afikun Tabili S5 lori ayelujara). ti ipilẹṣẹ aimọ (n=1)) Gbogbo wọn ni a tu silẹ ni ile laaye laaye Alabaṣe SOC-F kan ni sisu perineal kekere kan ati alabaṣe SOC-F miiran ni igbe gbuuru iwọntunwọnsi ni ọjọ 13 lẹhin itusilẹ; mejeeji yanju laisi awọn atẹle.Lẹhin imukuro iku, ãdọta Awọn ipinnu AEs ati ipinnu 27 pẹlu ko si iyipada tabi awọn ipinnu atẹle (Table Iyọkuro ori ayelujara S6) Ko si AE ti o ni ibatan si oogun iwadi.
O kere ju ọkan ninu awọn ayẹwo PK inu iṣọn-ẹjẹ ti a gba lati ọdọ awọn alabaṣepọ 60. Awọn alabaṣepọ 55 ti pese awọn apẹrẹ ti o ni kikun mẹrin, ati awọn alabaṣepọ 5 ti pese awọn apẹẹrẹ apakan. 119 fun fosfomycin oral) ati awọn ayẹwo CSF 15 ni a ṣe atupale. Ko si awọn ayẹwo ti o ni awọn ipele fosfomycin ni isalẹ iye iwọn.32
Idagbasoke awoṣe PK olugbe ati awọn abajade kikopa ni a ṣe apejuwe ni awọn alaye ni ibomiiran.32 Ni ṣoki, awoṣe itusilẹ PK meji-iyẹwu pẹlu afikun afikun CSF ti a pese ni ibamu ti o dara si data naa, pẹlu idasilẹ ati iwọn didun ni ipo iduro fun awọn olukopa aṣoju (iwuwo ara (iwuwo ara) WT) 2805 g, ọjọ ori lẹhin ibimọ (PNA) ọjọ 1, ọjọ-ori postmenstrual (PMA) ọsẹ 40) jẹ 0.14 L / wakati (0.05 L / wakati / kg) ati 1.07 L (0.38 L / kg), lẹsẹsẹ.Ni afikun si ti o wa titi Idagba allometric ati idagbasoke PMA ti a nireti ti o da lori iṣẹ kidirin31, PNA ni nkan ṣe pẹlu imukuro ti o pọ si lakoko ọsẹ ifiweranṣẹ akọkọ.Iwọn ti o da lori awoṣe ti bioavailability oral jẹ 0.48 (95% CI 0.35 si 0.78) ati iwọn omi cerebrospinal / pilasima jẹ 0.32 (95% CI 0.27 si 0.41).
Nọmba Imudara ori ayelujara S2 ṣe apejuwe awọn profaili akoko ifọkansi pilasima ti o duro dada-ipinlẹ. Awọn eeya 2 ati 3 ṣafihan iṣeeṣe AUC ti Ilọsiwaju Atokun (PTA) fun olugbe iwadi (iwuwo ara> 1500 g): Awọn ipilẹ MIC fun bacteriostasis, 1-log pa, ati idinamọ resistance, lilo awọn iloro MIC lati awọn ọmọ tuntun kekere.data lati infer.Fun ilosoke iyara ni imukuro lakoko ọsẹ akọkọ ti igbesi aye, awọn iṣeṣiro naa ni a ti sọ siwaju sii nipasẹ PNA (Afikun Tabili S7 lori ayelujara).
Awọn ibi-afẹde iṣeeṣe ti o waye pẹlu fosfomycin iṣan.Neonatal subpopulations.Group 1: WT>1.5 kg +PNA ≤7 ọjọ (n=4391), Ẹgbẹ 2: WT>1.5 kg +PNA>7 ọjọ (n=2798), Ẹgbẹ 3: WT ≤1.5 kg + PNA ≤7 Ọjọ (n=1534), Ẹgbẹ 4: WT ≤1.5 kg + PNA> 7 ọjọ (n=1277) .Awọn ẹgbẹ 1 ati 2 ni ipoduduro awọn alaisan ti o jọra si awọn ti o pade awọn ilana ifisi wa. Awọn ẹgbẹ 3 ati 4 ṣe aṣoju awọn afikun si awọn ọmọ tuntun ti ko ni ikẹkọ ninu awọn olugbe wa. Nọmba atilẹba yii ni a ṣẹda nipasẹ ZK fun iwe afọwọkọ yii.BID, lẹmeji lojoojumọ;IV, abẹrẹ inu iṣan;MIC, ifọkansi inhibitory ti o kere ju;PNA, ọjọ ori lẹhin ibimọ;WT, iwuwo.
Ibi-afẹde iṣeeṣe ti o waye pẹlu awọn doses fosfomycin oral.Neonatal subpopulations.Group 1: WT>1.5 kg +PNA ≤7 ọjọ (n=4391), Ẹgbẹ 2: WT>1.5 kg +PNA>7 ọjọ (n=2798), Ẹgbẹ 3: WT ≤1.5 kg + PNA ≤7 Ọjọ (n = 1534), Ẹgbẹ 4: WT ≤1.5 kg + PNA> 7 ọjọ (n=1277) . Awọn ẹgbẹ 1 ati 2 ṣe afihan awọn alaisan ti o jọra si awọn ti o pade awọn ilana ifisi wa. Awọn ẹgbẹ 3 ati 4 jẹ aṣoju afikun ti awọn ọmọ tuntun ti o ti wa tẹlẹ nipa lilo data ita gbangba ti a ko ṣe iwadi ni olugbe wa. A ṣe ẹda atilẹba yii nipasẹ ZK fun iwe afọwọkọ yii.BID, lẹmeji lojoojumọ;MIC, ifọkansi inhibitory ti o kere ju;PNA, ọjọ ori lẹhin ibimọ;PO, ẹnu;WT, iwuwo.
Fun awọn ohun alumọni pẹlu MIC> 0.5 mg / L, idinku resistance ko ni aṣeyọri nigbagbogbo pẹlu eyikeyi ninu awọn ilana dosing ẹlẹya (Awọn nọmba 2 ati 3) .Fun 100 mg / kg iv lẹmeji lojoojumọ, bacteriostasis ti waye pẹlu MIC ti 32 mg / L ti 100% PTA ni gbogbo awọn fẹlẹfẹlẹ ẹlẹgàn mẹrin (Figure 2) .Nipa 1-log pa, fun awọn ẹgbẹ 1 ati 3 pẹlu PNA ≤7 ọjọ, PTA jẹ 0.84 ati 0.96 pẹlu 100 mg / kg iv lẹmeji lojoojumọ ati MIC jẹ 32. mg / L, ṣugbọn ẹgbẹ naa ni PTA kekere, 0.19 ati 0.60 fun 2 ati 4 PNA> 7 ọjọ, lẹsẹsẹ. ati 0,91 ati 0,98 fun ẹgbẹ 4, lẹsẹsẹ.
Awọn iye PTA fun awọn ẹgbẹ 2 ati 4 ni 100 miligiramu / kg ni ẹnu lẹẹmeji lojoojumọ jẹ 0.85 ati 0.96, lẹsẹsẹ (Ọpọlọpọ 3), ati awọn iye PTA fun awọn ẹgbẹ 1-4 jẹ 0.15, 0.004, 0.41, ati 0.05 ni 32 mg/L, lẹsẹsẹ.Pa 1-log labẹ MIC.
A pese ẹri ti fosfomycin ni 100 miligiramu / kg / iwọn lilo lẹmeji lojumọ ni awọn ọmọde ti ko ni ẹri ti idamu iṣuu soda pilasima (inu iṣọn-ẹjẹ) tabi gbuuru osmotic (oral) ni akawe pẹlu SOC.Our akọkọ aabo ibi, wiwa iyatọ ninu awọn ipele iṣuu soda pilasima laarin Awọn ẹgbẹ itọju meji ni ọjọ 2, ni agbara to ni agbara.Biotilẹjẹpe iwọn ayẹwo wa kere ju lati pinnu iyatọ laarin ẹgbẹ ni awọn iṣẹlẹ ailewu miiran, gbogbo awọn ọmọ tuntun ni a ṣe abojuto ni pẹkipẹki ati awọn iṣẹlẹ ti o royin ṣe iranlọwọ lati pese ẹri lati ṣe atilẹyin fun lilo agbara ti fosfomycin ni eyi. olugbe ti o ni ifaragba pẹlu sepsis yiyan empiric therapy.Sibẹsibẹ, ìmúdájú ti awọn abajade wọnyi ni awọn ẹgbẹ ti o tobi ati ti o buruju yoo jẹ pataki.
A ṣe ifọkansi lati gba awọn ọmọ tuntun ≤28 ọjọ ori ati pe ko ni yiyan pẹlu ifura ni ibẹrẹ-ibẹrẹ sepsis. Sibẹsibẹ, 86% ti awọn ọmọ tuntun wa ni ile-iwosan laarin ọsẹ akọkọ ti igbesi aye, ti o jẹrisi ẹru giga ti aarun ọmọ tuntun ti o royin ni iru LMICs.33 -36 Awọn aarun ti o fa ibẹrẹ ibẹrẹ ati sepsis ti o pẹ (pẹlu ESBL E. coli ati Klebsiella pneumoniae ti a ti ṣe akiyesi) si awọn antimicrobials ti o ni agbara, 37-39 ni a le gba ni awọn obstetrics.Ninu iru awọn eto, agbegbe antimicrobial ti o gbooro pẹlu fosfomycin. bi itọju ailera akọkọ le mu awọn abajade dara si ati ki o yago fun lilo carbapenem.
Bi pẹlu ọpọlọpọ awọn antimicrobials, 40 PNA jẹ bọtini covariate ti n ṣalaye imukuro fosfomycin. Ipa yii, ti o yatọ si GA ati iwuwo ara, duro fun idagbasoke iyara ti sisẹ glomerular lẹhin ibimọ. Ni agbegbe, 90% ti Invasive Enterobacteriaceae ni fosfomycin MIC ti ≤32 µg. / mL15, ati iṣẹ-ṣiṣe bactericidal le nilo> 100 mg / kg / iwọn lilo iṣan ni awọn ọmọ tuntun> ọjọ 7 (Figure 2) . Fun ibi-afẹde kan ti 32 µg / mL, ti PNA> ọjọ 7, 150 mg / kg lẹmeji lojoojumọ ni a ṣe iṣeduro fun itọju inu iṣọn-ẹjẹ.Ni kete ti diduro, ti o ba nilo iyipada si fosfomycin oral, a le yan iwọn lilo ti o da lori WT ọmọ tuntun, PMA, PNA, ati pe o ṣee ṣe MIC pathogen, ṣugbọn bioavailability ti o royin nibi yẹ ki o gbero. ailewu ati ipa ti iwọn lilo giga yii ti a ṣeduro nipasẹ awoṣe PK wa.
Akoko ifiweranṣẹ: Mar-16-2022