Javascript jẹ alaabo lọwọlọwọ ninu ẹrọ aṣawakiri rẹ. Diẹ ninu awọn ẹya ti oju opo wẹẹbu yii kii yoo ṣiṣẹ nigbati JavaScript jẹ alaabo.
Forukọsilẹ pẹlu awọn alaye rẹ pato ati oogun iwulo kan pato ati pe a yoo baamu alaye ti o pese pẹlu awọn nkan ninu ibi ipamọ data nla wa ati firanṣẹ ẹda PDF kan si ọ ni kiakia.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Olukọ ti Oogun ati Awọn sáyẹnsì Ilera, Ile-ẹkọ giga Gondar, Gondar, Ethiopia Ibasọrọ: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] Abstract: Iba jẹ iṣoro ilera pataki agbaye ti o nfa iku pataki ati aarun ni gbogbo ọdun Oṣuwọn Awọn aṣayan itọju jẹ ṣọwọn ati pe o ni ipenija pupọ nipasẹ ifarahan ti awọn igara parasite ti sooro, eyiti o jẹ idiwọ nla si iṣakoso iba.Lati ṣe idiwọ awọn pajawiri ilera ti gbogbo eniyan, awọn oogun antimalarial tuntun pẹlu itọju iwọn lilo kan, agbara itọju nla, ati awọn ilana iṣe aramada ti iṣe. ti wa ni amojuto ni kiakia.Imudagba oogun Antimalarial le tẹle awọn ọna oriṣiriṣi, ti o wa lati iyipada ti awọn oogun ti o wa tẹlẹ si apẹrẹ ti awọn oogun aramada ti o ni ifojusi awọn ibi-afẹde tuntun. Awọn ilọsiwaju ode oni ni isedale parasite ati wiwa awọn imọ-ẹrọ ti o yatọ si genomic pese ọpọlọpọ awọn ibi-afẹde tuntun. fun awọn idagbasoke ti titun therapeutics.Several ni ileri targets fun oogun oogun ni a ti fi han ni awọn ọdun aipẹ.Nitorina, atunyẹwo yii da lori imọ-jinlẹ tuntun ati awọn ilọsiwaju imọ-ẹrọ ni wiwa ati idagbasoke ti aramada awọn oogun antimalarial.Awọn ọlọjẹ ọlọjẹ antimalarial ti o nifẹ julọ ti a ṣe iwadi titi di isisiyi pẹlu awọn proteases, protein kinases, suga plasmodium awọn oludena gbigbe, aquaporin 3 inhibitors, choline transport inhibitors, dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, pentadiene biosynthesis inhibitor, farnesyltransferase inhibitor ati awọn enzymu ti o ni ipa ninu iṣelọpọ ọra ati ẹda DNA. Atunwo yii ṣe akopọ awọn ibi-afẹde molikula tuntun fun idagbasoke oogun antimalarial ati awọn idiwọ oogun wọn:Key. , awọn ibi-afẹde tuntun, awọn oogun ajẹsara, ipo iṣe, parasite malaria
Iba jẹ arun ajakalẹ-arun parasitic ti o buruju, paapaa ni iha isale asale Sahara, awọn apakan Asia ati South America. Pelu awọn igbiyanju pupọ, loni o jẹ ọkan ninu awọn okunfa akọkọ ti aisan ati iku ni pataki ninu awọn aboyun ati awọn ọmọde.Gẹgẹbi Ilera Agbaye. Ijabọ Ajo (WHO) 2018, awọn ọran iba miliọnu 228 ati awọn iku 405,000 ni agbaye. O fẹrẹ to idaji awọn olugbe agbaye ni ewu ti iba, pẹlu ọpọlọpọ awọn ọran (93%) ati iku (94%) waye ni Afirika. Awọn aboyun 125 milionu ni o wa ninu ewu iba ni ọdun kọọkan, ati awọn 272,000 awọn ọmọde labẹ ọdun 5 ti o ku lati inu ibà. Plasmodium ti o fa iba ninu eniyan ni P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ati P. falciparum. Ninu awọn wọnyi, Plasmodium falciparum jẹ apaniyan julọ ti o si gbilẹ ti Plasmodium.3
Ni aini ti ajesara ti o munadoko, lilo itọju ailera ti awọn oogun antimalarial jẹ ọna kan ṣoṣo lati ṣakoso ati dena arun iba. Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ti fihan pe ipa ti ọpọlọpọ awọn oogun antimalarial jẹ ipalara nipasẹ awọn pajawiri ni Plasmodium spp.4 sooro oogun oogun. ti royin pẹlu fere gbogbo awọn oogun antimalarial ti o wa, ti o nmu idagbasoke idagbasoke awọn oogun antimalarial titun lodi si awọn ibi-afẹde ti o wa tẹlẹ ati wiwa fun Ipele gametophytic ti gbigbe tun le ṣiṣẹ lori isunmọ asexual laarin awọn erythrocytes, paapaa ni awọn eya parasite sooro.6 Orisirisi awọn enzymu, ion awọn ikanni, awọn olutọpa, awọn ohun elo ibaraenisepo Ibaṣepọ sẹẹli ẹjẹ pupa (RBC), ati awọn ohun elo ti o ni iduro fun aapọn oxidative parasite, iṣelọpọ ọra, ati ibajẹ haemoglobin jẹ bọtini si idagbasoke awọn oogun antimalarial tuntun lodi si ibà ti n yipada ni iyara N ṣe ileri awọn ibi-afẹde tuntun fun protozoa.7
Agbara ti awọn oogun antimalarial tuntun ni a ṣe idajọ nipasẹ awọn ibeere pupọ: ipo iṣe tuntun, ko si resistance-resistance si awọn oogun antimalarial lọwọlọwọ, itọju iwọn lilo ẹyọkan, ipa lodi si mejeeji ipele ẹjẹ asexual ati awọn gametocytes lodidi fun gbigbe. awọn oogun antimalarial yẹ ki o ni ipa ni idilọwọ ikolu (awọn chemoprotectants) ati imukuro ẹdọ ti P. vivax hypnotics (awọn aṣoju ipadasẹhin).8
Iwaridii oogun ti aṣa tẹle awọn ọna pupọ lati ṣe idanimọ oogun antimalarial tuntun lati jagun iba.Awọn wọnyi ni iṣapeye awọn ilana oogun lọwọlọwọ ati awọn agbekalẹ, iyipada awọn oogun antimalarial ti o wa tẹlẹ, ibojuwo awọn ọja adayeba, ipinya awọn aṣoju ipadasẹhin resistance, lilo awọn isunmọ chemotherapy apapọ, ati idagbasoke awọn oogun oogun. fún ìlò mìíràn.8,9
Ni afikun si awọn ọna wiwa oogun ibile ti a lo lati ṣe idanimọ awọn oogun ajẹsara aramada tuntun, imọ ti isedale sẹẹli Plasmodium ati jiomejiini ti han lati jẹ ohun elo ti o lagbara fun ṣiṣafihan awọn ilana atako oogun, ati pe o ni agbara lati ṣe apẹrẹ awọn oogun pẹlu iṣẹ ṣiṣe antimalarial giga ati antimalarial.Agbara nla fun awọn oogun tuntun. Ijakadi agbara idalọwọduro iba iba lekan ati fun gbogbo.10 Ṣiṣayẹwo jiini ti Plasmodium falciparum ṣe idanimọ awọn jiini 2680 pataki fun idagbasoke ipele-ẹjẹ asexual, nitorinaa ṣe idanimọ awọn ilana cellular pataki ti o ṣe pataki fun idagbasoke awọn oogun tuntun.10,11 Tuntun Awọn oogun yẹ: (i) koju oogun oogun, (ii) ṣiṣẹ ni iyara, (iii) jẹ ailewu, paapaa ni awọn ọmọde ati awọn alaboyun, ati (iv) wo aro iba ni iwọn kan.12 Ipenija ni lati wa oogun ti o koju gbogbo awọn abuda wọnyi. Idi ti atunyẹwo yii ni lati funni ni imọran ti awọn ibi-afẹde tuntun fun itọju awọn parasites iba, eyiti awọn ile-iṣẹ pupọ ti nṣe iwadi, ki awọn oluka le ni ifitonileti ti iṣẹ iṣaaju.
Lọwọlọwọ, ọpọlọpọ awọn oogun antimalarial fojusi ipele asexual ti akoran iba ti o fa arun aisan.Ipele erythrocytic (ẹdọ) ṣaaju ko ni ifamọra nitori ko si awọn ami aisan ti ile-iwosan ti a ṣe. adayeba awọn ọja, ologbele-synthetic ati sintetiki agbo ni idagbasoke niwon awọn 1940.13 tẹlẹ antimalarial oloro ṣubu si meta gbooro isori: quinoline awọn itọsẹ, antifolates ati artemisinin itọsẹ. Nitori naa, lati ni imunadoko lodi si akoran ibà, awọn akojọpọ awọn oogun ni a maa n ṣakoso ni igbakanna.Quinoline jẹ oogun ajẹsara ti o gbajumo julọ ti a lo fun itọju iba. lati tọju arun ni 17th orundun.Lati aarin-1800s si awọn 1940s, quimẹsan ni itọju apewọn fun iba.14 Ni afikun si majele ti, ifarahan ti awọn igara ti ko ni oogun ti P. falciparum ti ni opin lilo itọju ti quinine. Sibẹsibẹ, quinine ti wa ni ṣi lo lati ṣe itọju ibà ti o lagbara, pupọ julọ ni apapo pẹlu kan. oogun keji lati kuru akoko itọju ati dinku awọn ipa ẹgbẹ.15,16
Ṣe nọmba 1 Igbesi aye igbesi aye ti Plasmodium ninu eniyan. Awọn ipele ati awọn fọọmu ti parasites ninu eyiti awọn oriṣiriṣi awọn oogun antimalarial ṣiṣẹ.
Ni 1925, awọn oniwadi German ṣe awari oogun antimalarial synthetic akọkọ, pamaquin, nipa iyipada methylene blue.Pamaquin ti ni opin ipa ati majele ati pe a ko le lo lati ṣe itọju malaria.Ṣugbọn pamaquin pese awọn agbo ogun asiwaju lati ṣe agbekalẹ awọn oogun antimalarial to dara julọ.Mepacrine (quinacrine) jẹ miiran. itọsẹ buluu methylene ti a lo lati tọju iba nigba Ogun Agbaye II.17
Chloroquine ni idagbasoke lakoko Ogun Agbaye II lati tọju iba. 18 Primaquine ti wa ni lilo therapeutically lati toju ifasẹyin Plasmodium vivax ṣẹlẹ nipasẹ hypnosis.Primaquine jẹ alagbara gameticidal lodi si Plasmodium falciparum.Primaquine fa hemolytic ẹjẹ ninu awọn alaisan ti o ni glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) aini. -P.Diurnal aṣayan iṣẹ-ṣiṣe.19
Awọn itọsẹ quinoline tuntun ni a ti ṣajọpọ, ti o yọrisi awọn oogun tuntun bii piperaquine ati amodiaquine.Lẹhin ifarahan ti resistance chloroquine, amodiaquine, analog-apọpo phenyl ti chloroquine, ṣe afihan ipa ti o dara julọ lodi si awọn igara-sooro chloroquine ti Plasmodium falciparonchrine is Phenyl. oogun antimalarial ipilẹ ti o ni idagbasoke ni Ilu China ni ọdun 1970.O munadoko lodi si awọn igara ti oogun-oògùn ti P. falciparum, P. vivax, P. malaria ati P. ovale.Pyronadrine wa bayi bi ACT pẹlu artesunate, eyiti o ṣe afihan ipa ti o dara julọ si gbogbo wọn. iba parasites.21 Mefloquine ti ni idagbasoke ni aarin-1980 ati ki o ti wa ni Lọwọlọwọ niyanju fun chemoprevention ti iba ṣẹlẹ nipasẹ gbogbo eya, pẹlu chloroquine-sooro igara.Sibẹsibẹ, awọn oniwe lilo ni nkan ṣe pẹlu diẹ ninu awọn ẹgbẹ ipa ati oògùn resistance.22 Quinoline-ti ari oloro. sise nipataki lori ipele ẹjẹ ti parasite, ṣugbọn diẹ ninu awọn oogun antimalarial n ṣiṣẹ lori ipele ẹdọ. Awọn oogun wọnyi ṣe idiwọ nipasẹ dida complex with heme in the parasite's food vacuoles.Nitorina, heme polymerization ti wa ni idinamọ.Bi abajade, heme ti a tu silẹ lakoko idinku ti haemoglobin n ṣajọpọ si awọn ipele majele, ti o pa parasite pẹlu egbin oloro. ogun mẹta.
Antifolates jẹ awọn oogun antimalarial ti o dẹkun iṣelọpọ ti folic acid, eyiti o ṣe pataki fun iṣelọpọ ti awọn nucleotides ati amino acids.Antifolates dènà pipin iparun ti awọn eya Plasmodium lakoko akoko schizont ninu awọn erythrocytes ati hepatocytes.Sulfadoxine ni eto ti o jọra si para-aminobenzoic acid acid. (PABA), paati ti folic acid.Wọn ṣe idiwọ iṣelọpọ dihydrofolate nipasẹ didi dihydrofolate synthase, enzymu bọtini kan ninu nucleic acid biosynthesis.twenty four
Pyrimethamine ati proguanil jẹ awọn oogun antimalarial schizont ti o ṣiṣẹ lori fọọmu asexual ti eya Plasmodium.Awọn oogun wọnyi dẹkun enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), eyiti o dẹkun idinku dihydrofolate si tetrahydrofolate, eyiti o ṣe pataki fun biosynthesis ti amino acids ati awọn acids nucleic. Proguanil jẹ prodrug metabolized si cyclic guanidine.Proguanil jẹ oogun antifolate akọkọ ti a lo ninu itọju ti iba. Idi ni pe o pa awọn sẹẹli ẹjẹ pupa run ṣaaju ki parasite naa wọ wọn lakoko titẹ wọn sinu ẹjẹ.Pẹlupẹlu, proguanil jẹ ailewu ailewu. oogun.Pyrimethamine ni a maa n lo pẹlu awọn oogun miiran ti n ṣiṣẹ ni iyara.Sibẹsibẹ, lilo rẹ ti dinku nitori idiwọ oogun.24,25
Atovaquone jẹ oogun antimalarial akọkọ ti a fọwọsi ti o fojusi si mitochondria ti parasite Plasmodium.Atovaquone ṣe idiwọ gbigbe elekitironi nipasẹ ṣiṣe bi afọwọṣe ubiquinone lati dènà ipin cytochrome b ti eka cytochrome bc1. Nigbati a ba darapọ pẹlu proguanil, atovaquone jẹ ailewu ati munadoko fun awọn aboyun aboyun. ati awọn ọmọde.Atovaquone jẹ doko lodi si ipele ibalopo ti parasite ti ogun ati ẹfọn.Nitorina, o dẹkun gbigbe ti iba lati awọn efon si eniyan.Apapọ ti o wa titi pẹlu proguanil ni idagbasoke labẹ orukọ iṣowo Malarone.24,26
Artemisinin ti jade lati Artemisia annua ni 1972. Artemisinin ati awọn itọsẹ rẹ pẹlu artemether, dihydroartemisinin, artemether ati artesunate ni iṣẹ-ṣiṣe ti o gbooro. ti gametocytes lati ọdọ eniyan si awọn efon.27 Artemisinin ati awọn itọsẹ rẹ jẹ doko lodi si chloroquine- ati mefloquine-sooro igara.Wọn jẹ ailewu, doko ati ki o yara-ṣiṣẹ ẹjẹ schizonts lodi si gbogbo awọn Plasmodium eya.Sibẹsibẹ, artemisinin ko ko awọn lairi ẹdọforo ti awọn parasite.Awọn oogun wọnyi ni kukuru idaji-aye ati ailagbara bioavailability ti ko dara, ti o yori si ilodisi oogun, ti o jẹ ki wọn doko bi monotherapy.Nitorina, awọn itọsẹ artemisinin ni a ṣe iṣeduro ni idapo pẹlu awọn oogun antimalarial miiran.28
Ipa antimalarial ti artemisinin le jẹ nitori iran ti awọn ipilẹṣẹ ọfẹ ti o waye lati pipin awọn afara artemisinin endoperoxide ninu awọn vesicles ounjẹ parasite, nitorinaa ṣe idiwọ kalisiomu parasite ATPase ati proteasome.29,30 Artemether ni a lo bi monotherapy.Iwọn gbigba ẹnu ẹnu.Bioavailability ti ilọpo meji nigbati a ba nṣakoso ni iwaju ounjẹ.Ni kete ti o wa ninu iṣan-ara eto, artemether ti wa ni hydrolyzed si dihydroartemisinin ninu ikun ati ẹdọ.
Artesunate jẹ itọsẹ ologbele-synthetic nitori ipa ipa antimalarial iyara rẹ, aini itọju oogun pataki ati isodipupo omi nla. Iṣeduro bi oogun laini akọkọ fun iba lile.31
Tetracyclines ati macrolides jẹ awọn oogun antimalarial ti o lọra-ṣiṣẹ ti a lo bi itọju ailera si quinine ni iba iba falciparum.Doxycycline tun lo fun chemoprophylaxis ni awọn agbegbe ti o ni agbara giga. Ilana ti a ti lo ni akoko ti o ti kọja nipasẹ lilo awọn akojọpọ ti o wa titi.WHO ṣe iṣeduro itọju ailera ti o da lori artemisinin (ACT) gẹgẹbi itọju ila akọkọ fun iba iba falciparum ti ko ni idiju. Idi ni pe apapo awọn oogun n dinku idiwọ oògùn ati awọn ipa ẹgbẹ.33
ACT ni paati artemisinin ti o ni agbara ti o yara lati yọ awọn parasites kuro, ati oogun ti o ni pipẹ ti o mu awọn parasites ti o ku kuro ati dinku resistance artemisinin.Awọn ACT ti WHO ṣe iṣeduro ni artesunate/amodiaquine, artemether/ benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrrolidine, dihydroartemisini piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine ati artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine maa wa ni oogun laini akọkọ fun imukuro Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline ti o ga julọ, ṣugbọn oṣuwọn ti o ga julọ ni cucumbers. ipa ati ki o jẹ contraindicated ninu awọn ọmọde ati awọn aboyun34.
Mefloquine, atovaquone / proguanil, tabi doxycycline ni a ṣe iṣeduro ni awọn ilana chemoprevention fun awọn aririn ajo lati awọn agbegbe ti kii ṣe ailopin si awọn agbegbe ti o pọju. .36 Halofantrine ko dara fun lilo itọju ailera nitori cardiotoxicity rẹ.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, ati sulfonamides ni a yọkuro kuro ninu lilo itọju ailera nitori awọn ipa-ipa wọn. 1.
Awọn oogun antimalarial ti o wa lọwọlọwọ da lori awọn iyatọ ninu awọn ipa ọna iṣelọpọ pataki laarin awọn eya Plasmodium ati awọn agbalejo wọn. Awọn ipa ọna iṣelọpọ pataki ti parasite, pẹlu heme detoxification, fatty acid synthesis, nucleic acid synthesis, fatty acid synthesis, and oxidative stress, are some of the novel sites for drug design.38,39 Bó tilẹ̀ jẹ́ pé a ti lo ọ̀pọ̀lọpọ̀ àwọn oògùn agbógunti ibà fún ọ̀pọ̀lọpọ̀ ọdún, lílò wọn ní ààlà lọ́wọ́lọ́wọ́ nítorí ìforígbárí oògùn.Gẹ́gẹ́ bí àwọn ìwé náà ṣe sọ, a kò tí ì rí àwọn oògùn agbógunti ìbànújẹ́ tí ń dènà àwọn ìfojúsùn oògùn tí a mọ̀.7,40 In iyatọ, ọpọlọpọ awọn oogun antimalarial ni a ṣe awari ni eranko ni vivo tabi awọn ẹkọ awoṣe in vitro.Nitorina, ipo iṣe ti ọpọlọpọ awọn oogun antimalarial ko wa ni idaniloju.Pẹlupẹlu, awọn ilana ti resistance si ọpọlọpọ awọn oogun antimalarial ko ṣe akiyesi.39
Iṣakoso iba nilo awọn ilana iṣọpọ gẹgẹbi iṣakoso fekito, awọn oogun ajẹsara ti o munadoko ati ailewu, ati awọn oogun ajesara ti o munadoko.Gbikita iku giga ati aarun iba, awọn pajawiri ati itankale oogun oogun, ailagbara ti awọn oogun antimalarial ti o wa tẹlẹ lodi si ti kii-erythrocyte ati awọn ipele ibalopo , idanimọ ti awọn oogun apakokoro tuntun nipa agbọye awọn ipa ọna iṣelọpọ ipilẹ ti iba.Awọn oogun iba jẹ pataki.parasites.Lati ṣaṣeyọri ibi-afẹde yii, iwadii oogun yẹ ki o fojusi tuntun, awọn ibi-afẹde ti a fọwọsi lati ya sọtọ awọn agbo ogun tuntun.39,41
Awọn idi pupọ lo wa fun iwulo lati ṣe idanimọ awọn ibi-afẹde iṣelọpọ tuntun. Ni akọkọ, laisi awọn oogun atovaquone ati artemisinin, ọpọlọpọ awọn oogun antimalarial kii ṣe iyatọ ti kemikali, eyiti o le ja si resistance-resistance.Ikeji, nitori ọpọlọpọ oriṣiriṣi ti awọn ibi-afẹde chemotherapeutic putative, ọpọlọpọ ko tii ni ifọwọsi.Ti o ba jẹ ifọwọsi, o le mu diẹ ninu awọn agbo ogun ti o munadoko ati ailewu. awọn iṣoro ti o dide lati ifarahan ti resistance si awọn oogun ti o wa tẹlẹ.40,41 Nitorina, iwadi ti aramada afojusun protein-specific inhibitors ti Plasmodium ti a ti lo fun idanimọ afojusun oògùn.Niwọn igba ti iṣafihan ti P. falciparum genome, ọpọlọpọ awọn afojusun titun fun oògùn ilowosi ti farahan.Awọn oogun ajẹsara ti o pọju wọnyi fojusi biosynthesis metabolite bọtini, gbigbe awo awọ ati awọn ọna ṣiṣe ifihan, ati awọn ilana ibajẹ haemoglobin.40,42
Plasmodium protease jẹ catalytic ti o wa ni ibi gbogbo ati enzymu ilana ti o ṣe ipa pataki ninu iwalaaye ti awọn parasites protozoan ati awọn arun ti wọn fa.O ṣe itọsi hydrolysis ti peptide bond. evasion, imuṣiṣẹ iredodo, ikọlu erythrocyte, didenukole ti haemoglobin ati awọn ọlọjẹ miiran, autophagy, ati idagbasoke parasite.44
Awọn ọlọjẹ iba (glutamic aspartic acid, cysteine, irin, serine ati threonine) jẹ awọn ibi-afẹde iwosan ti o ni ileri nitori idalọwọduro ti jiini protease ti iba n ṣe idiwọ ibajẹ ti haemoglobin ati ipele erythrocyte parasite naa.idagbasoke.45
Idinku ti awọn erythrocytes ati ikọlu ti o tẹle ti awọn merozoites nilo awọn proteases iba.A peptide sintetiki (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) ṣe idiwọ Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68.O ṣe idiwọ idagbasoke erythrocyte.This ati paracysites. ni imọran pe awọn proteases ṣe ipa pataki ninu ikọlu parasite ti awọn sẹẹli ẹjẹ pupa.Nitorina, awọn proteases jẹ ibi-afẹde ti o ni ileri fun idagbasoke oogun antimalarial.46
Ni Plasmodium falciparum ounje vacuoles, ọpọlọpọ awọn aspartic proteases (plasma proteases I, II, III, IV) ati cysteineproteases (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) ti a ti ya sọtọ, Lo lati degrade hemoglobin, bi han. ni aworan 2.
Imudara ti awọn parasites P. falciparum ti a gbin pẹlu awọn oludena protease leupeptin ati E-64 yorisi ikojọpọ ti globin ti ko ni irẹwẹsi.Leupeptin ṣe idiwọ cysteine ati diẹ ninu awọn proteases serine, ṣugbọn E-64 ṣe idiwọ awọn proteases cysteine pataki.47,48 Lẹhin itusilẹ. ti awọn parasites pẹlu aspartate protease inhibitor pepstatin, globin ko kojọpọ.Awọn ẹkọ-ẹkọ pupọ ti fihan pe awọn oludena cystatin kii ṣe idiwọ ibajẹ globin nikan, ṣugbọn tun ṣe idiwọ awọn igbesẹ ibẹrẹ ti haemoglobin didenukole, gẹgẹbi hemoglobin denaturation, heme release from globin, and heme production .49 Awọn abajade wọnyi ni imọran pe awọn proteases cysteine ni a nilo fun ipele akọkọ. Awọn igbesẹ ni ibajẹ ti hemoglobin nipasẹ Plasmodium falciparum. Mejeeji E-64 ati pepstatin synergistically dènà idagbasoke P. falciparum. Sibẹsibẹ, E-64 nikan ni idinamọ globin hydrolysis. 48,49 Ọpọlọpọ awọn inhibitors cysteine protease, gẹgẹbi fluoromethyl ketone ati vinyl sulfone, dẹkun idagbasoke P. falciparum ati hemoglobin degradation.Ninu awoṣe eranko ti iba, fluoromethyl ketone ṣe idiwọ iṣẹ-ṣiṣe P. vinckei protease ati ki o ṣe iwosan 80% ti awọn aarun iba-ara murine.Nitorina, awọn oludena protease jẹ awọn oludije ti o ni ileri fun awọn oogun antimalarial. Iṣẹ atẹle ti a mọ awọn inhibitors falcipain biologically ti nṣiṣe lọwọ, pẹlu chalcone ati phenothiazine. ti o dina parasite ti iṣelọpọ agbara ati idagbasoke.50
Serine proteases wa ni lowo ninu schizont rupture ati erythrocyte reinvasion nigba ti Plasmodium falciparum aye cycle.O le ti wa ni dina nipa orisirisi awọn serine protease inhibitors ati ki o jẹ ti o dara ju wun niwon ko eda eniyan enzymu homolog wa.The protease inhibitor LK3 ya sọtọ lati Streptomyces sp.degrades the malaria serine protease.51 Maslinic acid jẹ pentacyclic triterpenoid adayeba ti o ṣe idiwọ idagbasoke ti awọn parasites lati ipele oruka si ipele schizont, nitorina o fi opin si itusilẹ ti awọn merozoites ati ikọlu wọn. A jara ti agbara 2-pyrimidine nitrile idinamọ ti falcipain. -2 ati falcipain-3.52 statins ati idinamọ awọn proteases pilasima nipasẹ awọn oludena orisun allophenostatin ṣe idiwọ ibajẹ haemoglobin ati pa awọn parasites. .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) jẹ awọn enzymu ti o wa ni ibi gbogbo ti awọn lipids phosphorylate lati ṣe ilana imugboroja, iwalaaye, iṣowo, ati ifihan agbara inu. Idinamọ awọn enzymu wọnyi ni a ti mọ bi ibi-afẹde ti o pọju fun idagbasoke awọn oogun antimalarial pẹlu awọn profaili iṣẹ ṣiṣe ti o fẹ fun idena, itọju ati imukuro iba. (4) K ati ki o dẹkun idagbasoke intracellular ti awọn eya Plasmodium pupọ ni gbogbo ipele ti ikolu ti ogun.Nitorina, ifojusi (PI3K) ati PI (4) K le ṣii awọn ọna titun ti o da lori iṣawari oògùn ti a fojusi lati ṣe idanimọ awọn oogun antimalarial aramada.KAF156 wa lọwọlọwọ. ni Awọn idanwo ile-iwosan Phase II.55,56 MMV048 jẹ idapọ pẹlu iṣẹ ṣiṣe prophylactic ti o dara ni vivo lodi si P. cynomolgi ati agbara as a gbigbe dina oogun.MMV048 ti wa ni Lọwọlọwọ kqja Alakoso IIa isẹgun idanwo ni Ethiopia.11
Fun idagbasoke iyara ni awọn sẹẹli ẹjẹ pupa ti o ni akoran, awọn eya Plasmodium nilo iye awọn sobusitireti ti o to lati dẹrọ iṣelọpọ agbara agbara wọn.Nitorina, parasites mura awọn erythrocytes ogun silẹ nipasẹ jijẹ awọn olutọpa amọja ti o yatọ si pataki lati awọn gbigbe sẹẹli ogun ni gbigbe ati yiyọ awọn metabolites.Nitorina, awọn olutọpa fẹ Awọn ọlọjẹ ti ngbe ati awọn ikanni jẹ awọn ibi-afẹde ti o pọju nitori awọn ipa pataki wọn ninu gbigbe awọn metabolites, awọn elekitiroti ati awọn ounjẹ ounjẹ.57 Awọn wọnyi ni ikanni Plasmodium dada anion (PSAC) ati awọ-ara parasitic vacuolar membrane (PVM), eyiti o pese ipa ọna itankale lilọsiwaju fun awọn ounjẹ. si inu parasite.58
PSAC jẹ ibi-afẹde ti o ni ileri julọ nitori pe o wa ni awọn oriṣiriṣi awọn ounjẹ ti o yatọ (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid ati choline) lati gba awọn ipa pataki ninu parasites intracellular.PSAC ko ni homology ti o daju. to known host channel genes.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, and niflunomide are the mighty anion transport blockers.Oògùn gẹgẹbi glyburide, meglitinide, ati tolbutamide ṣe idiwọ ṣiṣan ti choline sinu awọn sẹẹli ẹjẹ pupa ti o ni arun parasitic.60,61
Fọọmu ẹjẹ ti Plasmodium falciparum da lori glycolysis patapata fun iṣelọpọ agbara, laisi ipamọ agbara;o da lori gbigba glukosi nigbagbogbo. Parasite naa yi pyruvate pada si lactate lati ṣe ATP, eyiti o nilo fun isọdọtun inu awọn sẹẹli ẹjẹ pupa. awo erythrocyte ati parasite ti nfa 'ọna ipa ọna tuntun'.63 Glucose ti wa ni gbigbe sinu parasites nipasẹ Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT) PFHT ni diẹ ninu awọn abuda gbigbe gaari deede.GLUT1 jẹ yiyan fun D-glukosi, lakoko ti PFHT le gbe lọ. D-glucose ati D-fructose.Nitorina, awọn iyatọ ninu awọn ibaraẹnisọrọ GLUT1 ati PFHT pẹlu awọn sobusitireti daba pe idinamọ ti a yan ti PFHT jẹ ibi-afẹde tuntun ti o ni ileri fun idagbasoke awọn oogun antimalarial aramada.64 O-3-hexose itọsẹ gun-gun (compound) 3361) ṣe idiwọ glukosi ati gbigba fructose nipasẹ PFHT, ṣugbọn ko ṣe idiwọ gbigbe hexose nipasẹ glukosi mammalian pataki ati awọn gbigbe fructose (GLUT1 ati 5) .Compound 3361 tun ṣe idiwọ gbigba glucose nipasẹ P. vivax of PFHT.Ninu awọn ẹkọ iṣaaju, yellow 3361 pa P. falciparum ni aṣa ati dinku atunse P. berghei ni awọn awoṣe asin.65
Pipọpọ ẹjẹ Plasmodium jẹ igbẹkẹle pupọ lori glycolysis anaerobic fun idagbasoke ati idagbasoke.60 Awọn sẹẹli ẹjẹ pupa ti o ni ajakalẹ-arun fa glukosi ni awọn akoko 100 yiyara ju awọn sẹẹli ẹjẹ pupa ti ko ni arun lọ. Parasite naa ṣe iṣelọpọ glucose nipasẹ glycolysis si lactate, eyiti o jẹ okeere lati inu parasite nipasẹ lactate: ilana H + symporter sinu agbegbe ita.66 Lactate okeere ati gbigba glucose jẹ pataki fun mimu awọn ibeere agbara, pH intracellular, ati iduroṣinṣin osmotic parasite.Lactate:H + symporter system inhibition is a profired new targeted for the development of new drugs. Orisirisi awọn agbo ogun, gẹgẹ bi awọn MMV007839 ati MMV000972, pa asexual ẹjẹ-ipele P. falciparum parasites nipa idinamọ awọn lactate: H + transporter.67
Gẹgẹbi awọn iru sẹẹli miiran, awọn sẹẹli ẹjẹ pupa n ṣetọju awọn ipele Na + kekere ti inu. Sibẹsibẹ, awọn parasites mu alekun ti awọ-ara erythrocyte pọ si ati dẹrọ titẹsi Na +, ti o yori si ilosoke ninu ifọkansi cytoplasmic erythrocyte cytoplasmic Na + si ipele ti alabọde extracellular.Bayi, parasites wa ara wọn ni media giga Na + ati pe o gbọdọ yọ awọn ions Na + kuro lati inu awo inu pilasima wọn lati ṣetọju awọn ipele cytoplasmic Na + kekere lati le yege laibikita wiwa wọn ni awọn aaye inu inu. transporter (PfATP4), eyi ti o ìgbésẹ bi awọn SAAW ká jc Na + -efflux fifa ẹrọ, bi o han ni Figure 3.68, inhibiting yi transporter O yoo ja si ilosoke ninu iye ti Na + inu awọn parasite, eyi ti yoo bajẹ ja si iku ti awọn parasite malaria.Ọpọlọpọ awọn agbo ogun, pẹlu sipagamin ni ipele 2, (+) -SJ733 ni ipele 1, ati KAE609 ni ipele 2, ni ilana ti iṣẹ ti o fojusi PfATP4.67,69
Ṣe nọmba 3. Ilana ti a ṣe iṣeduro ti PfATP4 ti parasite-induced ati V-type H + -ATPase ni iku erythrocyte ti o ni arun lẹhin idinamọ cipargamin.
Ẹya Plasmodium n ṣakoso awọn ipele Na + wọn nipa lilo olutaja ATPase iru P.O tun gbe H + wọle nipasẹ ọna ti o jọra.Lati ṣe ilana ifọkansi H + ti o pọ si ati ṣetọju pH intracellular kan ti 7.3, parasite malaria nlo alabaṣe V-Iru ATPase gbigbe si yọ kuro H +. Ṣiṣe idagbasoke oogun titun kan jẹ ibi-afẹde ti o ni ileri.MMV253 ṣe idiwọ V-type H+ ATPase gẹgẹbi ilana iṣe rẹ nipasẹ yiyan iyipada ati ilana-ara-jiini gbogbo.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) jẹ amuaradagba ikanni aquaglycerol ti o jẹ ki iṣipopada omi ati glycerol ni awọn sẹẹli mammalian.AQP3 ti wa ni idasilẹ ninu awọn hepatocytes eniyan ni idahun si ikolu parasite ati pe o ni ipa pataki ninu atunṣe parasite.AQP3 pese wiwọle si glycerol sinu P. berghei ati ki o ṣe atunṣe parasites ni ipele erythrocyte asexual.72 Jiini idinku ti AQP3 ni pataki ti dinku ẹru parasite ni ipele ẹdọ ti P. berghei.Pẹlupẹlu, itọju pẹlu AQP3 inhibitor auphen dinku P. berghei parasitemia ninu hepatocytes ati P. falciparum parasitemia ninu awọn erythrocytes, ni iyanju pe awọn ọlọjẹ ogun ṣe awọn ipa pataki ni awọn ipele igbesi aye oriṣiriṣi ti parasite .73 Pupọ julọ iyalẹnu, idalọwọduro ti AQP3 ninu awọn eku jiini kii ṣe apaniyan, ni iyanju pe amuaradagba agbalejo ni o pọju ibi-afẹde itọju ailera tuntun. oye ti awọn ilana ẹdọ agbalejo ti o kan nipasẹ ikolu Plasmodium ati ṣe afihan agbara ti pro wọnyidanu bi oogun ibà ojo iwaju.71,72
Phospholipids ṣe ipa pataki ninu igbesi-aye intra-erythrocyte ti Plasmodium falciparum, mejeeji gẹgẹbi awọn ẹya ara ẹrọ ti awọn membran ati bi awọn ilana ilana ti o ṣe ilana awọn iṣẹ ti awọn orisirisi awọn enzymu.Awọn ohun elo wọnyi jẹ pataki fun ẹda parasite inu awọn ẹjẹ pupa.Lẹhin ikolu erythrocyte, Awọn ipele phospholipid pọ si, eyiti phosphatidylcholine jẹ ọra pataki ninu awọn paati awọ ara sẹẹli wọn.Parasites ṣe iṣelọpọ phosphatidylcholine de novo nipa lilo choline bi iṣaaju. Ọna de novo yii jẹ pataki fun idagbasoke parasite ati iwalaaye. Idilọwọ gbigbe choline sinu parasites ati idilọwọ awọn phosphatidylcholine biosynthesis. Abajade iku parasite.74 Albitiazolium, oogun kan ti o ti wọ awọn idanwo Ipele II, ṣiṣẹ nipataki nipasẹ didi gbigbe ti choline sinu parasite. ipo.Pataki, kan nikan abẹrẹ si bojuto ga parasitemia awọn ipele.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase jẹ igbesẹ ti o ni opin-oṣuwọn ni de novo biosynthesis of phosphatidylcholine.77 Diquaternary ammonium compound G25 ati awọn dicationic compound T3 dojuti phosphatidylcholine synthesis ni parasites.G25 jẹ 1000-agbo kere majele ti cell oloro si mammalian oloro. agbo ti o wa ninu awari oogun atako ati idagbasoke.78,79
Igbesẹ pataki kan ninu itankale eya Plasmodium ninu awọn ọmọ ogun eniyan ni pipin ati iyara iyara ti DNA parasite, eyiti o da lori wiwa ti awọn metabolites pataki gẹgẹbi pyrimidine. Ni Plasmodium, pyrimidine nucleotides ṣe awọn ipa pataki ninu iṣelọpọ DNA, phospholipids ati glycoproteins.Nucleotide synthesis tẹle awọn ọna akọkọ meji: ọna igbasilẹ ati ọna ọna de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) jẹ enzymu pataki ti o ṣe itọsi oxidation ti dihydroorotate si orotate, igbesẹ ti o ni idiwọn ni de novo pyrimidine synthesis.Therefore duro fun ibi-afẹde ti o ni ileri fun idagbasoke oogun antimalarial.80 Awọn sẹẹli eniyan gba awọn pyrimidines nipa gbigba awọn pyrimidines ti a ti ṣẹda tẹlẹ tabi nipasẹ isọdọkan de novo. Sibẹsibẹ, idinamọ ti de novo pyrimidine biosynthesis ninu awọn parasites ja si iku awọn sẹẹli wọnyi nitori peparasite malaria ko ni ipa ọna igbala pyrimidine, eyiti o jẹ ki parasite jẹ ipalara si idinamọ nipasẹ DHODH.81 DSM190 ati DSM265 jẹ awọn oludena yiyan ti parasite DHODH enzyme, eyiti o wa lọwọlọwọ ni awọn idanwo ile-iwosan Phase 2.P218 jẹ inhibitor DHODH munadoko lodi si gbogbo-pyrimethamine. awọn igara sooro lọwọlọwọ ni Alakoso 1.KAF156 (Ganaplacide) wa lọwọlọwọ ni idanwo ile-iwosan Alakoso 2b pẹlu phenylfluorenol.82
Isoprenoids ni a nilo fun iyipada lipid post-translational ti awọn ọlọjẹ ati ẹda asexual ti Plasmodium falciparum.Isoprenoids ti wa ni iṣelọpọ lati marun-erogba precursor isopentyl diphosphate (IPP) tabi isomer rẹ, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), nipasẹ ọkan ninu awọn ọna ominira meji.Mevalonate. ipa ọna ati 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) ipa ọna.Ni ọpọlọpọ awọn microorganisms, awọn ọna meji wọnyi jẹ iyasọtọ. Ona MEP ni a ṣawari bi awọn ibi-afẹde itọju ailera tuntun ti o pọju. .83,84 PfDXR inhibitors dojuti Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum dagba ati ki o jẹ ti kii majele ti si eda eniyan ẹyin.PfDXR ni a pọju titun afojusun niidagbasoke oogun antimalarial.83 Fosmidomycin, MMV019313 ati MMV008138 ṣe idiwọ DOXP reductoisomerase, enzymu bọtini kan ti ọna DOXP ti ko si ninu eniyan.Nitori idinamọ ti prenylation protein ni Plasmodium ṣe idiwọ idagba ti awọn parasites asexual, eyi jẹ agbara anti.
Awọn ọlọjẹ ti a ti sọ tẹlẹ ṣe awọn ipa pataki ni ọpọlọpọ awọn ilana cellular pẹlu gbigbe kakiri vesicle, iyipada ifihan agbara, ilana ti ẹda DNA, ati pipin sẹẹli. Atunṣe iyipada lẹhin-itumọ yii jẹ ki asopọ ti awọn ọlọjẹ inu sẹẹli si awọn membran ati ṣiṣe awọn ibaraẹnisọrọ amuaradagba-amuaradagba.Farnesyltransferase ṣe itọsi gbigbe ti ẹgbẹ farnesyl, 15-carbon isoprenoid lipid unit, lati farnesyl pyrophosphate si C-terminus ti awọn ọlọjẹ ti o ni ero CaaX motif.Farnesyltransferase jẹ ibi-afẹde tuntun ti o ni ileri fun idagbasoke awọn oogun antimalarial nitori idinamọ rẹ npa parasite.86
Ni iṣaaju, itankalẹ ti resistance si awọn parasites nipasẹ inhibitor farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline ṣe afihan awọn iyipada ninu amuaradagba ti agbegbe substrate-binding peptide.Ninu yiyan tetrahydroquinoline miiran pẹlu BMS-339,941, a rii iyipada ninu apo pyrophosphate binding farnesyl. .Ninu iwadi miiran, awọn iyipada ti a ri ni farnesyltransferase beta subunit ti MMV019066-sooro igara ti P. falciparum. Awọn ẹkọ awoṣe ti fihan pe iyipada ti o ṣe iyipada aaye ibaraẹnisọrọ bọtini ti molikula kekere pẹlu aaye ti o nṣiṣe lọwọ farnesylation, ti o mu ki oogun naa duro. .87
Ọkan ninu awọn ibi-afẹde ti o ni ileri fun idagbasoke awọn oogun tuntun ni lati dènà P. falciparum ribosome, ati awọn ẹya miiran ti ẹrọ itumọ ti o ni iduro fun iṣelọpọ amuaradagba.Eya Plasmodium ni awọn genomes mẹta: nucleus, mitochondria, ati acroplasts (lati awọn chloroplast ti o ku). Gbogbo awọn genomes nilo ẹrọ itumọ lati ṣiṣẹ. Awọn oludena iṣelọpọ Protein ni aṣeyọri pataki ti ile-iwosan bi awọn oogun apakokoro ti o munadoko.Doxycycline, clindamycin, ati azithromycin ni awọn ohun elo itọju antimalarial nitori pe wọn dẹkun awọn ribosomes ninu parasite mitochondria ati aplastoplasts, ti n mu awọn ara-ara wọnyi ṣiṣẹ inoperatively, the8 Interesting8. P. falciparum ribosome wa ni aaye arin ti itiranya laarin awọn prokaryotes ati eukaryotes, ti o ṣe iyatọ ti o ṣe pataki lati ribosome eniyan ati nitorina o pese ipinnu pataki ti o ni ileri. ti ribosomes pẹlú idotinenger RNA ati pe o ṣe pataki fun iṣelọpọ amuaradagba ni eukaryotes.PfEF2 ti ya sọtọ gẹgẹbi ibi-afẹde tuntun fun idagbasoke oogun antimalarial.87,89
Idinamọ ti kolaginni amuaradagba Mu wiwa sordarin, ọja adayeba ti o yan ohun amorindun ti o ṣe idiwọ iṣelọpọ amuaradagba olu nipa didi iwukara eukaryotic elongation ifosiwewe 2. Bakanna, M5717 (eyiti o jẹ DDD107498 tẹlẹ), oludena yiyan ti 80S ribosome-ibaraṣepọ PEFEF2 lọwọlọwọ lọwọlọwọ Awọn ẹkọ 1, ti n ṣe afihan agbara ti PfEF2 gẹgẹbi ibi-afẹde ti o munadoko fun awọn oogun antimalarial.88,90
Awọn ẹya ara ẹrọ akọkọ ti iba ti o lagbara ni ifasilẹ awọn erythrocytes ti o ni ipalara ti parasite, igbona, ati idena ti microvasculature.Plasmodium falciparum nlo heparan sulfate bi o ṣe npa si endothelium ati awọn sẹẹli ẹjẹ miiran, ti o nfa idilọwọ ti sisan ẹjẹ. Idilọwọ awọn sẹẹli ajeji wọnyi ati pathogen pathogen. -Ìbáṣepọ̀ olóògùn ń mú ìṣàn ẹ̀jẹ̀ tí a dína padà bọ̀ sípò ó sì ń ba ìdàgbàsókè parasite.91
Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ti fihan pe sevuparin, polysaccharide anti-adhesion ti a ṣe lati inu heparin, ni awọn ipa imukuro antithrombin.Sevuparin ṣe idiwọ ikọlu merozoite sinu awọn erythrocytes, asopọ ti awọn erythrocytes ti o ni arun si awọn erythrocytes ti ko ni arun ati ti o ni arun, ati asopọ si awọn sẹẹli endothelial ti iṣan,vuurpathermore. si N-terminal extracellular heparan sulfate-binding be of Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1a), ati pe a ro pe o jẹ ifosiwewe pataki ni titẹkuro awọn erythrocytes ti o ni arun.92,93 Diẹ ninu Table 2 ṣe akopọ. isẹgun idanwo ni orisirisi awọn ipele.
Akoko ifiweranṣẹ: Mar-24-2022