Javascript is tans in jou blaaier gedeaktiveer. Sommige kenmerke van hierdie webwerf sal nie werk wanneer javascript gedeaktiveer is nie.
Registreer met jou spesifieke besonderhede en spesifieke dwelm van belang en ons sal die inligting wat jy verskaf met artikels in ons uitgebreide databasis pas en dadelik vir jou 'n PDF-kopie e-pos.
Tafere Mulaw Belete Departement Farmakologie, Fakulteit Geneeskunde en Gesondheidswetenskappe, Gondar Universiteit, Gondar, Ethiopië Korrespondensie: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-pos [e-pos beskerm] Opsomming: Malaria is 'n groot wêreldwye gesondheidsprobleem wat elke jaar beduidende mortaliteit en morbiditeit veroorsaak .Behandelingsopsies is skaars en word grootliks uitgedaag deur die opkoms van weerstandbiedende parasietstamme, wat 'n beduidende struikelblok vir malariabeheer inhou. Om potensiële openbare gesondheidsnoodgevalle te voorkom, nuwe antimalariamiddels met enkeldosisterapie, breë terapeutiese potensiaal en nuwe werkingsmeganismes word dringend benodig. Antimalaria-medisyne-ontwikkeling kan 'n verskeidenheid benaderings volg, wat wissel van die wysiging van bestaande middels tot die ontwerp van nuwe middels wat nuwe teikens teiken. Moderne vooruitgang in parasietbiologie en die beskikbaarheid van verskillende genomiese tegnologieë verskaf 'n wye reeks nuwe teikens vir die ontwikkeling van nuwe terapeutika.Verskeie belowende teikenets vir geneesmiddelintervensie is in onlangse jare aan die lig gebring.Daarom fokus hierdie oorsig op die jongste wetenskaplike en tegnologiese vooruitgang in die ontdekking en ontwikkeling van nuwe antimalariamiddels. Die interessantste antimalaria-teikenproteïene wat tot dusver bestudeer is, sluit in proteases, proteïenkinases, plasmodiumsuiker vervoerder inhibeerders, aquaporin 3 inhibeerders, cholien vervoer inhibeerders, dihidrorotaat dehidrogenase inhibeerders, pentadieen biosintese inhibeerder, farnesieltransferase inhibeerder en ensieme betrokke by lipiedmetabolisme en DNA replikasie.Hierdie oorsig gee 'n opsomming van nuwe molekulêre teikens vir hul woordinhiberende middel-weerstandigheid: ontwikkeling van middels teen malaria en K. , nuwe teikens, antimalariamiddels, werkingswyse, malariaparasiet
Malaria is 'n vernietigende parasitiese aansteeklike siekte, veral in Afrika suid van die Sahara, dele van Asië en Suid-Amerika. Ten spyte van verskeie pogings is dit vandag een van die hoofoorsake van morbiditeit en mortaliteit hoofsaaklik by swanger vroue en kinders. Volgens die Wêreldgesondheid Organisasie (WGO) se 2018-verslag, was daar 228 miljoen malariagevalle en 405 000 sterftes wêreldwyd. Byna die helfte van die wêreldbevolking loop die risiko van malaria, met die meerderheid gevalle (93%) en sterftes (94%) wat in Afrika voorkom. 125 miljoen swanger vroue loop elke jaar die risiko van malaria, en 272 000 kinders onder die ouderdom van 5 sterf aan malaria.1 Malaria is ook 'n oorsaak van armoede en 'n groot struikelblok vir ekonomiese ontwikkeling, hoofsaaklik in Afrika.2 Die vyf geïdentifiseerde spesies van Plasmodium wat malaria by mense veroorsaak, is P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria en P. falciparum. Hiervan is Plasmodium falciparum die dodelikste en algemeenste spesie van Plasmodium.3
In die afwesigheid van 'n doeltreffende entstof bly die terapeutiese gebruik van antimalariamiddels die enigste manier om malariasiekte te bestuur en te voorkom. is aangemeld met byna alle beskikbare antimalariamiddels, wat die ontwikkeling van nuwe antimalariamiddels teen bestaande bekragtigde teikens versterk en die soeke na Die gametofietstadium van oordrag kan ook op ongeslagtelike proliferasie binne eritrosiete inwerk, veral in weerstandbiedende parasietspesies.6 Verskeie ensieme, ioon kanale, vervoerders, interaksie molekules Rooibloedsel (RBC) indringing, en molekules verantwoordelik vir parasiet oksidatiewe stres, lipiedmetabolisme en hemoglobien degradasie is die sleutel tot die ontwikkeling van nuwe antimalaria middels teen vinnig muterende malaria Belowende nuwe teikens vir protosoë.7
Die potensiaal van nuwe antimalariamiddels word beoordeel deur verskeie vereistes: 'n nuwe werkingswyse, geen kruisweerstand teen huidige antimalariamiddels nie, enkeldosisbehandeling, doeltreffendheid teen beide die ongeslagtelike bloedstadium en die gametosiete wat vir oordrag verantwoordelik is. antimalariamiddels moet doeltreffend wees om infeksie (chemoprotectants) te voorkom en die lewer van P. vivax hipnotika (anti-terugval middels) skoon te maak.8
Tradisionele geneesmiddelontdekking volg 'n aantal benaderings tot die identifisering van 'n nuwe antimalariamiddel om malaria te beveg. Dit is die optimalisering van huidige geneesmiddelregimens en formulerings, die wysiging van bestaande antimalariamiddels, die sifting van natuurlike produkte, die isolering van weerstand-omkeermiddels, die gebruik van kombinasie-chemoterapie-benaderings, en die ontwikkeling van medisyne. vir ander gebruike.8,9
Benewens tradisionele geneesmiddelontdekkingsmetodes wat gebruik word om nuwe antimalariamiddels te identifiseer, is kennis van die Plasmodium-selbiologie en genoom bewys as 'n kragtige hulpmiddel vir die ontdekking van geneesmiddelweerstandsmeganismes, en het dit die potensiaal om middels met hoë antimalaria- en antimalariaaktiwiteit te ontwerp.Groot potensiaal vir nuwe middels.Die stryd teen malaria se oordrag-onderbrekingspotensiaal eens en vir altyd.10 Genetiese sifting van Plasmodium falciparum het 2680 gene geïdentifiseer wat belangrik is vir ongeslagtelike bloedfasegroei, en sodoende sleutel sellulêre prosesse geïdentifiseer wat van kritieke belang is vir die ontwikkeling van nuwe middels.10,11 Nuut middels moet: (i) dwelmweerstand aanspreek, (ii) vinnig optree, (iii) veilig wees, veral by kinders en swanger vroue, en (iv) malaria in 'n enkele dosis genees.12 Die uitdaging is om 'n middel te vind wat al hierdie kenmerke.Die doel van hierdie resensie is om 'n idee te gee van nuwe teikens vir die behandeling van malariaparasiete, wat deur verskeie maatskappye bestudeer word, sodat lesers ingelig kan word oor vorige werk.
Tans teiken die meeste antimalariamiddels die ongeslagtelike stadium van malaria-infeksie wat simptomatiese siekte veroorsaak.Die pre-erytrositiese (lewer) stadium bly onaantreklik omdat geen kliniese simptome geproduseer word nie.Antimalariamiddels toon aansienlike faseselektiwiteit (sien Figuur 1). Malariabehandeling gebaseer op natuurlike produkte, semi-sintetiese en sintetiese verbindings wat sedert die 1940's ontwikkel is.13 Bestaande antimalariamiddels val in drie breë kategorieë: kinolienderivate, antifolate en artemisinienderivate.Geen enkele middel is nog ontdek of vervaardig wat alle spesies malariaparasiete kan uitroei nie. Daarom, om effektief te wees teen malaria-infeksie, word kombinasies van middels dikwels gelyktydig toegedien. Kinolien is die mees gebruikte antimalariamiddel vir die behandeling van malaria. Kinine, 'n alkaloïed wat uit die bas van die cinchonaboom geïsoleer is, was die eerste antimalariamiddel wat gebruik is om siekte in die 17de eeu te behandel.Van die middel 1800's tot die 1940's, quinege was die standaardbehandeling vir malaria.14 Benewens toksisiteit, het die opkoms van middelweerstandige stamme van P. falciparum die terapeutiese gebruik van kinien beperk. Kinien word egter steeds gebruik om ernstige malaria te behandel, meestal in kombinasie met 'n tweede middel om behandelingstyd te verkort en newe-effekte te minimaliseer.15,16
Figuur 1 Die lewensiklus van Plasmodium by mense. Stadiums en vorme van parasiete waarin verskillende tipes antimalariamiddels optree.
In 1925 het Duitse navorsers die eerste sintetiese antimalariamiddel, pamaquin, ontdek deur metileenblou te verander. Pamaquin het beperkte doeltreffendheid en toksisiteit en kan nie gebruik word om malaria te behandel nie. Maar pamaquin verskaf loodverbindings om beter antimalariamiddels te ontwikkel. Mepakrien (kinakrien) is 'n ander afgeleide van metileenblou wat tydens die Tweede Wêreldoorlog gebruik is om malaria te behandel.17
Chlorokien is tydens die Tweede Wêreldoorlog ontwikkel om malaria te behandel. Chlorokien is die middel van keuse vir die behandeling van malaria vanweë die doeltreffendheid, veiligheid en lae koste daarvan. Maar die irrasionele gebruik daarvan het gou gelei tot die opkoms van chlorokien-weerstandige P. falciparum spesies. 18 Primaquine word terapeuties gebruik om terugvallende Plasmodium vivax wat deur hipnose veroorsaak word, te behandel. Primaquine is 'n kragtige gametdodende middel teen Plasmodium falciparum. Primaquine veroorsaak hemolitiese anemie by pasiënte met glukose-6-fosfaatdehidrogenase (G6PD) tekort. -P.Dagaktiwiteit.19
Nuwe kinolienderivate is gesintetiseer, wat gelei het tot nuwe middels soos piperaquine en amodiaquine. Na die opkoms van chloorokienweerstand het amodiakien, 'n feniel-gesubstitueerde analoog van chlorokien, uitstekende doeltreffendheid teen chloorokien-weerstandige stamme van Plasmodium a Falciparinum getoon. basis antimalariamiddel wat in 1970 in China ontwikkel is. Dit is effektief teen middel-weerstandige stamme van P. falciparum, P. vivax, P. malaria en P. ovale. Pyronadrin is nou beskikbaar as ACT met artesunaat, wat uitstekende doeltreffendheid teen alle malariaparasiete.21 Mefloquine is in die middel-1980's ontwikkel en word tans aanbeveel vir chemopredding van malaria wat deur alle spesies veroorsaak word, insluitend chloorokien-weerstandige stamme. Die gebruik daarvan word egter geassosieer met sommige newe-effekte en middelweerstand.22 Kinolien-afgeleide middels werk hoofsaaklik op die bloedstadium van die parasiet, maar sommige antimalariamiddels werk op die lewerstadium. Hierdie middels inhibeer deur 'n kompl.eks met heem in die parasiet se voedselvakuole.Daarom word heempolimerisasie geblokkeer.Gevolglik versamel die heem wat tydens die afbreek van hemoglobien vrygestel word tot toksiese vlakke, wat die parasiet met giftige afval doodmaak.drie-en-twintig
Antifolate is antimalariamiddels wat die sintese van foliensuur inhibeer, wat noodsaaklik is vir die sintese van nukleotiede en aminosure.Antifolate blokkeer kerndeling van Plasmodium spesies tydens die skisontfase in eritrosiete en hepatosiete. Sulfadoksien het 'n soortgelyke struktuur as para-aminobensoësuur (PABA), 'n komponent van foliensuur. Hulle inhibeer dihidrofolaatsintese deur dihidrofolaatsintese, 'n sleutelensiem in nukleïensuurbiosintese, te inhibeer.
Pirimetamien en proguanil is schizont-antimalariamiddels wat op die ongeslagtelike vorm van Plasmodium spesies inwerk. Hierdie middels inhibeer die ensiem dihidrofolaatreduktase (DHFR), wat die reduksie van dihidrofolaat tot tetrahidrofolaat inhibeer, wat noodsaaklik is vir die biosintese van aminosure en nukleïensure. Proguanil is 'n progeneesmiddel wat na sikliese guanidien gemetaboliseer word. Proguanil was die eerste antifolaatmiddel wat gebruik is in die behandeling van malaria. Die rede is dat dit die rooibloedselle vernietig voordat die parasiet hulle binnedring tydens hul toetrede tot die bloedstroom. Proguanil is ook 'n veilige middel.Pyrimetamien word hoofsaaklik saam met ander vinnigwerkende middels gebruik.Die gebruik daarvan het egter afgeneem as gevolg van middelweerstand.24,25
Atovaquone is die eerste goedgekeurde antimalariamiddel wat die mitochondria van die Plasmodium-parasiet teiken. Atovaquone inhibeer elektronvervoer deur op te tree as 'n ubikinoon-analoog om die sitochroom b-gedeelte van die sitochroom bc1-kompleks te blokkeer. Wanneer dit met proguanil gekombineer word, is atovakoon veilig en effektief vir swanger vroue en kinders.Atovaquone is effektief teen die seksuele stadium van die parasiet van die gasheer en muskiet. Dit inhibeer dus die oordrag van malaria van muskiete na mense.'n Vaste kombinasie met proguanil ontwikkel onder die handelsnaam Malarone.24,26
Artemisinien is in 1972 uit Artemisia annua onttrek. Artemisinien en sy afgeleides, insluitend artemeter, dihidroartemisinien, artemeter en artesunaat, het breë spektrum aktiwiteit. Artemisinien inhibeer alle parasietstadia binne rooibloedselle, veral in die vroeë stadiums van hul ontwikkeling. Dit inhibeer ook die oordrag. van gametosiete van mense na muskiete.27 Artemisinien en sy derivate is effektief teen chloorokien- en meflokienbestande stamme. Hulle is veilige, doeltreffende en vinnigwerkende bloedskisonte teen alle Plasmodium-spesies. Artemisinien het egter nie die hepatiese latensie van die parasiet.Hierdie middels het kort halfleeftye en swak biobeskikbaarheid, wat lei tot middelweerstandigheid, wat dit ondoeltreffend maak as monoterapie.Daarom word artemisinienderivate in kombinasie met ander antimalariamiddels aanbeveel.28
Die antimalaria-effek van artemisinien kan wees as gevolg van die generering van vrye radikale wat voortspruit uit die splitsing van artemisinien-endoperoksiedbruggies in parasietvoedselvesikels, waardeur parasietkalsium ATPase en proteasoom inhibeer.29,30 Artemether word as monoterapie gebruik.Vinnige orale absorpsie.Biobeskikbaarheid verdubbel wanneer dit in die teenwoordigheid van voedsel toegedien word. Sodra dit in die sistemiese sirkulasie is, word artemeter gehidroliseer na dihidro-artemisinien in die ingewande en lewer.
Artesunate is 'n semi-sintetiese afgeleide vanweë sy vinnige antimalaria-effek, gebrek aan beduidende middelweerstand en groter wateroplosbaarheid.Aanbeveel as 'n eerstelynmiddel vir ernstige malaria.31
Tetrasikliene en makroliede is stadigwerkende antimalariamiddels wat gebruik word as bykomende terapie vir kinien in falciparum malaria.Doksisiklien word ook gebruik vir chemoprofilakse in gebiede met hoë weerstand.32 Die huidige strategie wat gebruik word om antimalariamiddelweerstand te bestry, is die terapeutiese gebruik van geneesmiddelkombinasies. strategie is in die verlede gebruik deur vaste kombinasies te gebruik.WGO beveel artemisinien-gebaseerde kombinasieterapie (ACT) aan as die eerste-lyn behandeling vir ongekompliseerde falciparum malaria.Die rede is dat die kombinasie van middels middelweerstand en newe-effekte verminder.33
ACT bevat 'n kragtige artemisinien-komponent wat parasiete vinnig skoonmaak, en 'n langwerkende middel wat oorblywende parasiete uitskakel en artemisinienweerstand verminder. Die ACT's wat deur die WGO aanbeveel word, is artesunaat/amodiakien, artemeter/bensfluorenol, artesunaat/meflokien, artesunaat/pirroledienien,in piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimetamine, artemether/piperakiine en artemisinin/piperakiine/primaquine.Chloroquine plus primaquine bly die eerstelyn-middel vir die uitwissing van Plasmodium vivax.Kinien + tetrasiklien/doksisiklien het 'n hoë genesingstempo, maar dit het ernstige newe-tempo effekte en is teenaangedui by kinders en swanger vroue34.
Meflokien, atovakoon/proguanil of doksisiklien word aanbeveel in chemoprevensieregimes vir reisigers van nie-endemiese tot endemiese gebiede.35 Intermitterende voorkomende behandeling in hoërisikogroepe word voorgestaan, insluitend sulfadoksien/pirimetamien tydens swangerskap en amodiakien/sulfadoksien-pirimetopamien as seisoenale .36 Halofantrine is nie geskik vir terapeutiese gebruik as gevolg van sy kardiotoksisiteit nie.Dapson, mepalilien, amodiaquine en sulfonamiede is weens hul newe-effekte van terapeutiese gebruik onttrek.36,37 Sommige bekende antimalariamiddels en hul newe-effekte word in tabel gelys. 1.
Tans beskikbare antimalariamiddels is gebaseer op verskille in hoofmetaboliese weë tussen Plasmodium-spesies en hul gashere. Die parasiet se belangrikste metaboliese weë, insluitend heemontgifting, vetsuursintese, nukleïensuursintese, vetsuursintese en oksidatiewe stres, is van die nuwe terreine vir geneesmiddelontwerp.38,39 Alhoewel die meeste antimalariamiddels al vir etlike jare gebruik word, is die gebruik daarvan tans beperk weens middelweerstand.Volgens die literatuur is geen antimalariamiddels gevind wat bekende geneesmiddelteikens inhibeer nie.7,40 In daarenteen word die meeste antimalariamiddels in diere in vivo of in vitro modelstudies ontdek.Daarom bly die werking van die meeste antimalariamiddels onseker.Verder is die meganismes van weerstand teen meeste antimalariamiddels onduidelik.39
Malariabeheer vereis gekoördineerde strategieë soos vektorbeheer, effektiewe en veilige antimalariamiddels en doeltreffende entstowwe. Met inagneming van die hoë mortaliteit en morbiditeit van malaria, noodgevalle en die verspreiding van middelweerstand, die ondoeltreffendheid van bestaande antimalariamiddels teen nie-eritrosiet- en seksuele stadiums , identifikasie van nuwe antimalariamiddels deur die basiese metaboliese weë van malaria te verstaan.Malariamedisyne is van kardinale belang.parasiete.Om hierdie doel te bereik, moet geneesmiddelnavorsing nuwe, bekragtigde teikens teiken om nuwe hoofverbindings te isoleer.39,41
Daar is verskeie redes vir die behoefte om nuwe metaboliese teikens te identifiseer. Eerstens, met die uitsondering van atovakoon en artemisinien-afgeleide middels, is die meeste antimalariamiddels nie chemies divers nie, wat tot kruisweerstand kan lei.Tweedens, as gevolg van die wye verskeidenheid van vermeende chemoterapeutiese teikens, baie moet nog bekragtig word. As dit gevalideer word, kan dit sommige verbindings oplewer wat doeltreffend en veilig is. Die identifisering van nuwe geneesmiddelteikens en die ontwerp van nuwe verbindings wat op die nuwe teikens inwerk word vandag wêreldwyd wyd gebruik om aan te spreek probleme wat voortspruit uit die opkoms van weerstand teen bestaande middels.40,41 Daarom is die studie van nuwe teikenproteïenspesifieke inhibeerders van Plasmodium vir geneesmiddelteikenidentifikasie gebruik.Sedert die onthulling van die P. falciparum-genoom is verskeie nuwe teikens vir geneesmiddel intervensie het na vore gekom. Hierdie potensiële antimalariamiddels teiken sleutelmetabolietbiosintese, membraanvervoer en seinstelsels, en hemoglobienafbraakprosesse.40,42
Plasmodium protease is 'n alomteenwoordige katalitiese en regulerende ensiem wat 'n sleutelrol speel in die oorlewing van protosoë parasiete en die siektes wat hulle veroorsaak. Dit kataliseer die hidrolise van peptiedbindings.43 Die rolle van proteases in malaria siekte patogenese sluit in sel/weefsel penetrasie, immuun ontduiking, aktivering van inflammasie, eritrosiet indringing, afbreek van hemoglobien en ander proteïene, outofagie en parasietontwikkeling.44
Malaria proteases (glutamine asparaginsuur, sisteïen, metaal, serien en treonien) is belowende terapeutiese teikens omdat ontwrigting van die malaria protease geen die afbraak van hemoglobien en die parasiet se eritrosiet stadium inhibeer.ontwikkeling.45
Die afbreek van eritrosiete en die daaropvolgende indringing van merosoïete vereis malariaproteases. 'n Sintetiese peptied (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibeer die Plasmodium falciparum schizont sisteïenprotease Pf 68. Dit inhibeer parasietontwikkeling in erasie en trosiet. dui daarop dat proteases 'n sleutelrol speel in die parasiet se indringing van rooibloedselle. Daarom is proteases 'n belowende teiken vir antimalariamiddelontwikkeling.46
In Plasmodium falciparum voedselvakuole is verskeie asparaginproteases (plasmaproteases I, II, III, IV) en sisteïenproteases (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) geïsoleer, gebruik om hemoglobien af te breek, soos getoon in Figuur 2.
Inkubasie van gekweekte P. falciparum-parasiete met die protease-inhibeerders leupeptien en E-64 het gelei tot die ophoping van ongegradeerde globien. Leupeptien inhibeer sisteïen en sommige serienproteases, maar E-64 inhibeer spesifiek sisteïenproteases.47,48 Na inkubasie van parasiete met die aspartaatprotease-inhibeerder pepstatien, het globien nie opgehoop nie.Verskeie studies het getoon dat sistatien-inhibeerders nie net globienafbraak inhibeer nie, maar ook die vroeë stappe van hemoglobienafbreek inhibeer, soos hemoglobiendenaturering, heemvrystelling uit globien en heemproduksie .49 Hierdie resultate dui daarop dat sisteïenproteases benodig word vir die aanvanklike stadium. Stappe in die afbraak van hemoglobien deur Plasmodium falciparum. Beide E-64 en pepstatien blokkeer P. falciparum ontwikkeling sinergisties. Slegs E-64 het egter globienhidrolise geblokkeer. 48,49 Verskeie sisteïenprotease-inhibeerders, soos fluorometielketoon en vinielsulfon, inhibeer P. falciparum-groei en hemoglobien-degradation.In 'n diermodel van malaria inhibeer fluorometielketoon P. vinckei-protease-aktiwiteit en genees 80% van muriene malaria-infeksies. Daarom is protease-inhibeerders belowende kandidate vir antimalariamiddels. Daaropvolgende werk het biologies aktiewe falcipain-inhibeerders en phenothiaezin geïdentifiseer. wat parasietmetabolisme en -ontwikkeling blokkeer.50
Serienproteases is betrokke by skisontbreuk en eritrosietherinval tydens die Plasmodium falciparum lewensiklus. Dit kan deur verskeie serienprotease-inhibeerders geblokkeer word en is die beste keuse aangesien geen menslike ensiem homoloog beskikbaar is nie. Die protease inhibeerder LK3 geïsoleer vanaf Streptomyces sp.breek die malaria-serienprotease af.51 Maslinic suur is 'n natuurlike pentasikliese triterpenoïed wat die rypwording van parasiete vanaf die ringstadium tot die skisontstadium inhibeer, en sodoende die vrystelling van merosoïete en hul indringing beëindig. -2- en falcipain-3.52-statiene en inhibisie van plasmaproteases deur allofenostatien-gebaseerde inhibeerders voorkom hemoglobienafbraak en maak parasiete dood. Verskeie sisteïenproteaseblokkers is beskikbaar, insluitend epoksomisien, laktasistien, MG132, WEHI-842, WEHI-842, WEHI-912, WEHI-912, WEHI-in, 600 .
Fosfoinositiedlipiedkinases (PIK's) is alomteenwoordige ensieme wat lipiede fosforileer om proliferasie, oorlewing, handel en intrasellulêre sein te reguleer. Die PIK-klasse wat die meeste bestudeer is in 53 parasiete is fosfoinositied 3-kinase (PI3K) en sitinositiedielase (PI4-fatidielase (PI3K) en fosfoinositiel (PI3K) en fosfoinositied-lipiedkinases. Inhibisie van hierdie ensieme is geïdentifiseer as 'n potensiële teiken vir die ontwikkeling van antimalariamiddels met gewenste aktiwiteitsprofiele vir die voorkoming, behandeling en uitskakeling van malaria.54 UCT943, imidazopirazine (KAF156) en aminopiridiene is 'n nuwe klas antimalariaverbindings wat PI teiken. (4)K en inhibeer die intrasellulêre ontwikkeling van veelvuldige Plasmodium spesies in elke stadium van gasheerinfeksie.Daarom kan teiken (PI3K) en PI(4)K nuwe weë oopmaak gebaseer op geteikende geneesmiddelontdekking om nuwe antimalariamiddels te identifiseer.KAF156 is tans in Fase II kliniese proewe.55,56 MMV048 is 'n verbinding met goeie in vivo profilaktiese aktiwiteit teen P. cynomolgi en potensiële as 'n oordrag blokkerende middel.MMV048 ondergaan tans Fase IIa kliniese proewe in Ethiopië.11
Vir vinnige groei in besmette rooibloedselle benodig Plasmodium-spesies voldoende hoeveelhede substrate om hul kragtige metabolisme te vergemaklik.Parasiete berei dus gasheer-eritrosiete voor deur gespesialiseerde vervoerders te induseer wat aansienlik van gasheersel-vervoerders verskil in opname en verwydering van metaboliete.Daarom kan vervoerders soos draerproteïene en kanale is potensiële teikens vanweë hul belangrike rolle in die vervoer van metaboliete, elektroliete en voedingstowwe.57 Dit is die Plasmodium-oppervlakanioonkanaal (PSAC) en die parasitiese vakuolêre membraan (PVM), wat 'n deurlopende diffusiepad vir voedingstowwe verskaf. in die intrasellulêre parasiet.58
PSAC is die mees belowende teiken omdat dit in verskillende tipes voedingstowwe (hipoksantien, sisteïen, glutamien, glutamaat, isoleusien, metionien, prolien, tirosien, pantoteensuur en cholien) aangetref word om sleutelrolle in intrasellulêre parasiete te verkry. PSACs het geen duidelike homologie nie. na bekende gasheerkanaalgene.58,59 Phloridizin, dantroleen, furosemied en niflunomide is kragtige anioonvervoerderblokkeerders.Dwelms soos gliburied, meglitinied en tolbutamied inhibeer die invloei van cholien in parasitiese-geïnfekteerde rooibloedselle.60,61
Die bloedvorm van Plasmodium falciparum maak feitlik geheel en al staat op glikolise vir energieproduksie, met geen energieberging nie;dit maak staat op die konstante opname van glukose.Die parasiet skakel piruvaat om na laktaat om ATP te produseer, wat nodig is vir replikasie binne rooibloedselle.62 Glukose word eers na geparasiteerde eritrosiete vervoer deur 'n kombinasie van die gasheersel se glukose vervoerder, GLUT1, in die eritrosiet membraan en 'n parasiet-geïnduseerde 'nuwe permeasie pad'.63 Glukose word in parasiete vervoer deur die Plasmodium falciparum heksose vervoerder (PFHT). PFHT het 'n paar tipiese suiker vervoerder eienskappe. GLUT1 is selektief vir D-glukose, terwyl PFHT kan vervoer D-glukose en D-fruktose. Verskille in GLUT1- en PFHT-interaksies met substrate dui dus daarop dat selektiewe inhibisie van PFHT 'n belowende nuwe teiken is vir die ontwikkeling van nuwe antimalariamiddels.64 'n Langketting O-3-heksose-derivaat (verbinding). 3361) inhibeer glukose en fruktose opname deur PFHT, maar dit inhibeer nie heksose vervoer deur die belangrikste soogdier glukose en fruktose vervoerders (GLUT1 en 5). Verbinding 3361 het ook glukose-opname deur P. vivax van PFHT geïnhibeer. In vorige studies het verbinding 3361 P. falciparum in kultuur doodgemaak en P. berghei-reproduksie in muismodelle verminder.65
Plasmodium-bloedgroepering is grootliks afhanklik van anaërobiese glikolise vir groei en ontwikkeling.60 Parasiet-geïnfekteerde rooibloedselle absorbeer glukose 100 keer vinniger as onbesmette rooibloedselle. Die parasiet metaboliseer glukose deur glikolise na laktaat, wat vanaf die parasiet via laktaat uitgevoer word: 'n H+ simportermeganisme in die eksterne omgewing.66 Laktaatuitvoer en glukose-opname is van kritieke belang vir die handhawing van energievereistes, intrasellulêre pH en parasiet-osmotiese stabiliteit.Laktaat:H+ simporterstelsel-inhibisie is 'n belowende nuwe teiken vir die ontwikkeling van nuwe middels.Verskeie verbindings, soos MMV007839 en MMV000972, maak ongeslagtelike bloedstadium P. falciparum-parasiete dood deur die laktaat:H+-vervoerder te inhibeer.67
Soos ander seltipes, handhaaf rooibloedselle lae interne Na+-vlakke. Parasiete verhoog egter die deurlaatbaarheid van die eritrosietmembraan en vergemaklik Na+-toegang, wat lei tot 'n toename in die eritrosiet-sitoplasmiese Na+-konsentrasie tot die vlak van die ekstrasellulêre medium.Parasiete dus bevind hulself in hoë Na+ media en moet Na+ ione uit hul plasmamembraan verdryf om lae sitoplasmiese Na+ vlakke te handhaaf ten einde te oorleef ten spyte van hul teenwoordigheid in intrasellulêre terreine. In hierdie geval word Na+ invloei na die parasiet gereguleer deur die P-tipe ATPase te gebruik vervoerder (PfATP4), wat optree as die parasiet se primêre Na+-uitvloeipompmeganisme, soos in Figuur 3.68 getoon, wat hierdie vervoerder inhibeer Dit sal lei tot 'n toename in die hoeveelheid Na+ binne die parasiet, wat uiteindelik tot die dood van die parasiet sal lei. malariaparasiet. Verskeie verbindings, insluitend sipagamien in fase 2, (+)-SJ733 in fase 1, en KAE609 in fase 2, het 'n meganisme van werking wat PfATP4.67,69 teiken
Figuur 3. Voorgestelde meganisme van parasiet-geïnduseerde PfATP4 en V-tipe H+-ATPase in besmette eritrosiete dood na cipargamien inhibisie.
Plasmodium spesies beheer hul Na+ vlakke deur die P-tipe ATPase vervoerder te gebruik. Dit voer ook H+ in deur 'n soortgelyke pad. Om die toenemende H+ konsentrasie te reguleer en 'n intrasellulêre pH van 7.3 te handhaaf, gebruik die malariaparasiet 'n komplementêre V-tipe ATPase vervoerder om verdryf H+.Die ontwikkeling van 'n nuwe geneesmiddel is 'n belowende doelwit.MMV253 inhibeer V-tipe H+ ATPase as sy meganisme van werking deur mutasieseleksie en heelgenoomvolgordebepaling.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) is 'n akwagliserolkanaalproteïen wat die beweging van water en gliserol in soogdierselle vergemaklik.AQP3 word in menslike hepatosiete geïnduseer in reaksie op parasietinfeksie en speel 'n belangrike rol in parasietreplikasie.AQP3 verskaf toegang tot gliserol in P berghei en fasiliteer die parasiet se replikasie in die ongeslagtelike eritrosietstadium.72 Genetiese uitputting van AQP3 het parasietlas in die lewerstadium van P. berghei aansienlik onderdruk.Verder het behandeling met die AQP3-remmer auphen die P. berghei-parasietmielas in hepatosiete en P verminder. falciparum parasitemia in eritrosiete, wat daarop dui dat gasheerproteïene 'n kritieke rol speel in verskillende lewensfases van die parasiet. begrip van gasheer lewer prosesse wat geraak word deur Plasmodium infeksie en beklemtoon die potensiaal van hierdie processes as toekomstige antimalariamiddels.71,72
Fosfolipiede speel 'n sleutelrol in die intra-eritrosiet lewensiklus van Plasmodium falciparum, beide as strukturele komponente van membrane en as regulerende molekules wat die aktiwiteite van verskeie ensieme reguleer. Hierdie molekules is noodsaaklik vir parasiet voortplanting binne rooibloedselle. Na eritrosiet indringing, fosfolipiedvlakke neem toe, waarvan fosfatidielcholien die belangrikste lipied in hul selmembraankomponente is.Parasiete sintetiseer fosfatidielcholien de novo deur cholien as 'n voorloper te gebruik.Hierdie de novo-weg is van kritieke belang vir parasietgroei en -oorlewing. Inhibeer cholientransport na parasiete en inhibeer biofosfotidiel wat parasietdood tot gevolg het.74 Albitiazolium, 'n middel wat Fase II-proewe betree het, werk hoofsaaklik deur die vervoer van cholien in die parasiet te inhibeer. Albitiazolium versamel tot 1000-voudig in Plasmodium en inhibeer parasietgroei sonder terugval. Dit is effektief in harde werk. toestande.Veral, 'n enkele inspuiting genees hoë parasitemievlakke.75,76
Fosfocholien sitidieltransferase is die tempo-beperkende stap in die de novo biosintese van fosfatidielcholien.77 Die dikwaternare ammoniumverbinding G25 en die dikatiese verbinding T3 inhibeer fosfatidielcholiensintese in parasiete.G25 is 1000-voudig minder giftig vir soogdiermiddels is loodselle. verbindings in antimalariamiddelontdekking en -ontwikkeling.78,79
'n Sleutelstap in die verspreiding van Plasmodium spesies in menslike gashere is die uitgebreide en vinnige verdeling van parasiet DNA, wat afhang van die beskikbaarheid van noodsaaklike metaboliete soos pirimidiene. In Plasmodium speel pirimidien nukleotiede 'n kritieke rol in die sintese van DNA, fosfolipiede en glikoproteïene.Nukleotiedsintese volg twee hoofweë: die bergingsroete en die de novo-weg.Dihidroorotaatdehidrogenase (DHODH) is 'n belangrike ensiem wat die oksidasie van dihidroorotaat tot orotaat kataliseer, die tempo-beperkende stap in de novo pirimidiensintese,DHOrevir. verteenwoordig 'n potensieel belowende teiken vir antimalariamiddelontwikkeling.80 Menslike selle verkry pirimidiene deur reeds gevormde pirimidiene te red of deur de novo sintese.As die de novo biosintetiese pad geïnhibeer word, sal die sel staatmaak op die reddingsweg en die sel sal nie sterf nie. Inhibisie van de novo pirimidienbiosintese in parasiete lei egter tot die dood van hierdie selle omdat diemalariaparasiet het nie 'n pirimidien-herwinningsweg nie, wat die parasiet kwesbaar maak vir inhibisie deur DHODH.81 DSM190 en DSM265 is selektiewe inhibeerders van die parasiet DHODH-ensiem, wat tans in Fase 2 kliniese proewe is.P218 is 'n DHODH-inhibeerder wat effektief is teen alle pyrimetamien. weerstandbiedende stamme tans in Fase 1.KAF156 (Ganaplacide) is tans in 'n Fase 2b kliniese proef met fenielfluorenol.82
Isoprenoïede word benodig vir post-translasionele lipiedmodifikasie van proteïene en ongeslagtelike replikasie van Plasmodium falciparum.Isoprenoïede word gesintetiseer vanaf die vyfkoolstofvoorloper isopentieldifosfaat (IPP) of sy isomeer, dimetielallyldifosfaat (DMAPP), deur een van twee onafhanklike weë. pad en 2C-metiel-D-erytritol 4-fosfaat (MEP) pad.In die meeste mikroörganismes is hierdie twee weë wedersyds eksklusief.Bakterieë en Plasmodium falciparum is heeltemal afhanklik van die MEP pad, terwyl mense nie is nie.Daarom is ensieme in die MEP-weg word as potensiële nuwe terapeutiese teikens ondersoek. Plasmodium falciparum 1-deoksi-xilulose-5-fosfaatreduktoisomerase (pfDxr) kataliseer die tempo-beperkende stap in die MEP-weg, wat hierdie parasiet-ensiem 'n belowende teiken maak vir die ontwikkeling van nuwe antimalariamiddels .83,84 PfDXR inhibeerders inhibeer Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum groei en is nie-giftig vir menslike selle. PfDXR is 'n potensiële nuwe teiken inantimalaria geneesmiddelontwikkeling.83 Fosmidomisien, MMV019313 en MMV008138 inhibeer DOXP-reduktoisomerase, 'n sleutelensiem van die DOXP-weg wat by mense afwesig is.Omdat inhibisie van proteïenprenilering in Plasmodium die groei van ongeslagtelike potensiële a8-antimale parasiete ontwrig, is hierdie teikenpotensiële teiken5.
Prenyleerde proteïene speel deurslaggewende rolle in 'n verskeidenheid sellulêre prosesse, insluitend vesikelhandel, seintransduksie, regulering van DNA-replikasie en seldeling. Hierdie post-translasionele modifikasie fasiliteer die binding van intrasellulêre proteïene aan membrane en fasiliteer proteïen-proteïen-interaksies.Farnesieltransferase kataliseer die oordrag van die farnesielgroep, 'n 15-koolstof isoprenoïed-lipied-eenheid, vanaf farnesielpirofosfaat na die C-terminus van proteïene wat die CaaX-motief bevat.Farnesieltransferase is 'n belowende nuwe teiken vir die ontwikkeling van antimalariamiddels omdat die inhibisie daarvan die parasiet doodmaak.86
Voorheen het die evolusie van weerstand teen parasiete deur die farnesieltransferase-inhibeerder BMS-388,891 tetrahidrokinolien mutasies in die proteïen van die peptied-substraatbindende domein getoon. In die seleksie van 'n ander tetrahidrokinolien met BMS-339,941, is 'n mutasie gevind in die farnesiel-pocketpyrophosphate-binding .In 'n ander studie is mutasies gevind in die farnesieltransferase beta-subeenheid van 'n MMV019066-weerstandige stam van P. falciparum. Modelleringstudies het getoon dat die mutasie die sleutelinteraksieplek van die klein molekule met die farnesileringsaktiewe plek verwring, wat tot middelweerstandigheid lei. .87
Een van die belowende doelwitte vir die ontwikkeling van nuwe middels is om die P. falciparum-ribosoom, sowel as ander dele van die vertaalmasjinerie wat vir proteïensintese verantwoordelik is, te blokkeer.Plasmodium-spesies het drie genome: kern, mitochondria en akroplaste (van oorblywende chloroplaste). Alle genome benodig vertaalmasjinerie om te funksioneer.Proteïensintese-inhibeerders het beduidende kliniese sukses as effektiewe antibiotika.Doksisiklien, klindamisien en azitromisien het antimalaria-terapeutiese nut omdat hulle die ribosome in die parasietmitochondria en aplastoplaste inhibeer, wat hierdie organelle oninteressant maak,88 P. falciparum-ribosoom beslaan 'n evolusionêre middeweg tussen prokariote en eukariote, wat dit merkbaar van die menslike ribosoom onderskei en sodoende 'n belangrike belowende nuwe teiken verskaf. Plasmodium falciparum verlengingsfaktor 2 (pfEF2) is 'n komponent van die ribosoom wat GTP-afhanklike translokasie kataliseer. van ribosome langs gemorsenger RNA en is noodsaaklik vir proteïensintese in eukariote.PfEF2 is geïsoleer as 'n nuwe teiken vir antimalaria geneesmiddelontwikkeling.87,89
Inhibisie van proteïensintese Neem die ontdekking van sordarien, 'n natuurlike produk wat selektief swamproteïensintese blokkeer deur gis eukariotiese verlengingsfaktor 2 te inhibeer. Net so is M5717 (voorheen DDD107498), 'n selektiewe inhibeerder van die 80S PfEF2, tans besig om in fase-interaksie te werk. 1-studies, wat die potensiaal van PfEF2 as 'n effektiewe teiken vir antimalariamiddels bevestig.88,90
Die hoofkenmerke van ernstige malaria is die sekwestrasie van parasiet-geïnfekteerde eritrosiete, inflammasie en blokkasie van mikrovaskulatuur. Plasmodium falciparum gebruik heparansulfaat aangesien dit aan die endoteel en ander bloedselle heg, wat die bloedvloei verstop. Inhibeer hierdie abnormale selle en patogeen -geneesmiddelinteraksies herstel geblokkeerde bloedvloei en beïnvloed parasietgroei.91
Verskeie studies het getoon dat sevuparien, 'n anti-adhesie polisakkaried wat van heparien gemaak word, antitrombien-eliminerende effekte het. Sevuparien inhibeer merosoïet indringing in eritrosiete, binding van geïnfekteerde eritrosiete aan onbesmette en geïnfekteerde eritrosiete, en binding van die bloedvate aan die bloedvate. na die N-terminale ekstrasellulêre heparansulfaat-bindende struktuur van Plasmodium falciparum eritrosiet membraanproteïen 1, Duffy-binding-agtige domein 1α (DBL1α), en word beskou as 'n belangrike faktor in die sekwestrering van besmette eritrosiete.92,93 Sommige tabel 2 som op kliniese proewe op verskillende stadiums.
Postyd: 24 Maart 2022