تجربة معشاة ذات شواهد من fosfomycin في تعفن الدم الوليدي: الحرائك الدوائية والسلامة المرتبطة بالحمل الزائد للصوديوم

الهدف لتقييم الأحداث الضائرة المرتبطة بالفوسفوميسين (AEs) والحركية الدوائية والتغيرات في مستويات الصوديوم عند الولدان المصابين بالتسمم السريري.
بين مارس 2018 وفبراير 2019 ، تلقى 120 من حديثي الولادة تتراوح أعمارهم بين 28 يومًا مضادات حيوية قياسية للرعاية (SOC) للإنتان: الأمبيسلين والجنتاميسين.
التدخل قمنا بتعيين نصف المشاركين بشكل عشوائي لتلقي fosfomycin إضافي في الوريد متبوعًا بالفوسفوميسين عن طريق الفم بجرعة 100 مجم / كجم مرتين يوميًا لمدة 7 أيام (SOC-F) ومتابعتهم لمدة 28 يومًا.
النتائج 61 و 59 رضيعًا تتراوح أعمارهم بين 0-23 يومًا تم تعيينهم في SOC-F و SOC ، على التوالي. لا يوجد دليل على أن fosfomycin له تأثير على مصل الدمصوديومأو الآثار الجانبية المعدية المعوية: خلال فترات المراقبة 1560 و 1565 للرضع ، لاحظنا 50 AEs في 25 مشاركًا في SOC-F و 34 مشاركًا في SOC ، على التوالي (2.2 مقابل 3.2 حدث / 100 يوم رضيع ؛ فرق المعدل -0.95 حدث / 100 رضيع ) اليوم (95٪ CI -2.1 إلى 0.20)) توفي أربعة مشاركين من SOC-F وثلاثة مشاركين في SOC. من 238 عينة من الحرائك الدوائية ، أشارت النمذجة إلى أن معظم الأطفال يحتاجون إلى جرعة 150 مجم / كجم عن طريق الوريد مرتين يوميًا لتحقيق أهداف الديناميكية الدوائية ، و لحديثي الولادة أقل من 7 أيام أو بوزن أقل من 1500 غم يومياً تنخفض الجرعة إلى 100 مجم / كجم مرتين.

الاستنتاجات والأهمية يتمتع Fosfomycin بإمكانية كخيار علاجي ميسور لإنتان حديثي الولادة مع نظام جرعات بسيط. تحتاج سلامته إلى مزيد من الدراسة في مجموعة أكبر من الولدان في المستشفى ، بما في ذلك الخدج جدًا أو المرضى المصابين بأمراض خطيرة. لا يمكن تحقيق قمع المقاومة إلا ضد أكثر الكائنات الحية حساسية ، لذلك يوصى باستخدام fosfomycin مع عامل آخر مضاد للجراثيم.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) ، والذي يسمح للآخرين بنسخ هذا العمل وإعادة توزيعه وإعادة مزجه وتحويله وبناءه لأي غرض ، بشرط أن يتم الاستشهاد به بشكل صحيح العمل الأصلي يتم تقديم رابط إلى الترخيص ، وإشارة إلى ما إذا كانت التغييرات قد تم إجراؤها. انظر: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
تشكل مقاومة مضادات الميكروبات تهديدًا لبقاء الأطفال حديثي الولادة على قيد الحياة وهناك حاجة ملحة لخيارات علاج جديدة ميسورة التكلفة.
يوجد عبء صوديوم مهم عند استخدام الفوسفوميسين عن طريق الوريد ، وتحتوي مستحضرات الفوسفوميسين عن طريق الفم على كميات كبيرة من الفركتوز ، ولكن توجد بيانات أمان محدودة عند الولدان.
تختلف توصيات جرعات الأطفال وحديثي الولادة عن فوسفوميسين في الوريد ، ولا توجد أنظمة جرعات فموية منشورة.
لم يكن للفوسفوميسين الوريدي والفموي بتركيز 100 مجم / كجم مرتين يوميًا ، على التوالي ، أي تأثير على مصل الدم.صوديومأو الآثار الجانبية المعدية المعوية.
قد يحتاج معظم الأطفال إلى حقن فوسفوميسين في الوريد 150 مجم / كجم مرتين يوميًا لتحقيق أهداف الفعالية ، وبالنسبة للأطفال حديثي الولادة الذين تقل أعمارهم عن 7 أيام أو الذين يبلغ وزنهم أقل من 1500 جم ، يتم إعطاء فوسفوميسين في الوريد 100 مجم / كجم مرتين يوميًا.
يمتلك الفوسفوميسين القدرة على الاندماج مع مضادات الميكروبات الأخرى لعلاج تعفن الدم الوليدي دون استخدام الكاربابينيمات في وضع مقاومة متزايدة لمضادات الميكروبات.
تؤثر مقاومة مضادات الميكروبات (AMR) بشكل غير متناسب على السكان في البلدان منخفضة ومتوسطة الدخل (LMICs) ، وكان الانخفاض في وفيات الأطفال حديثي الولادة أقل من الأطفال الأكبر سنًا ، مع ما لا يقل عن ربع وفيات الولدان التي تُعزى إلى العدوى. مع مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة (MDR) التي تمثل ما يقرب من 30 ٪ من وفيات الإنتان الوليدي على مستوى العالم.

منظمة الصحة العالمية توصي الأمبيسلين ،البنسلين، أو كلوكساسيللين (في حالة الاشتباه في عدوى بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية) بالإضافة إلى الجنتاميسين (الخط الأول) والجيل الثالث من السيفالوسبورينات (الخط الثاني) للعلاج التجريبي للإنتان الوليدي. غالبًا ما يتم الإبلاغ عن كاربابينيماز ، 4 عزلات إكلينيكية بأنها غير حساسة لهذا النظام.
Fosfomycin هو مشتق من حمض الفوسفونيك غير مملوك والذي تم اعتباره "ضروريًا" من قبل منظمة الصحة العالمية .8 Fosfomycin مبيد للجراثيم 9 ويعرض نشاطًا ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين والمكورات المعوية المقاومة للفانكومايسين ، ESBL المنتجين وقد يخترق الغشاء الحيوي .10 أظهر فوسفوميسين تآزرًا في المختبر مع أمينوغليكوزيدات وكاربابينيمات 11 12 ويستخدم بشكل شائع في البالغين المصابين بعدوى المسالك البولية MDR.
توجد حاليًا توصيات متضاربة لجرعات فوسفوميسين في الوريد في طب الأطفال ، تتراوح من 100 إلى 400 مجم / كجم / يوم ، مع عدم نشر نظام الجرعات الفموية. قدرت أربع دراسات لحديثي الولادة أن نصف عمر التخلص من 2.4-7 ساعات بعد الحقن في الوريد. 25-50 مجم / كجم .14 15 كان ارتباط البروتين في حده الأدنى ، وكانت التركيزات القصوى متوافقة مع بيانات البالغين. (AUC): نسبة MIC 18 19
أشار ما مجموعه 84 تقرير حالة لحديثي الولادة الذين يتلقون الفوسفوميسين في الوريد عند 120-200 ملغم / كغم / يوم إلى أنه كان جيد التحمل .20-24 يبدو أن السمية أقل عند البالغين والأطفال الأكبر. 330 مجم صوديوم لكل جرام - مصدر قلق محتمل لسلامة الأطفال حديثي الولادة الذين يكون امتصاص الصوديوم لديهم متناسبًا عكسياً مع عمر الحمل (GA). 26 بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي الفوسفوميسين الفموي على حمولة عالية من الفركتوز (حوالي 1600 مجم / كجم / يوم) ، مما قد يسبب الجهاز الهضمي الآثار الجانبية وتؤثر على موازين السوائل 27 28
نحن نهدف إلى تقييم الحرائك الدوائية (PK) والتغيرات في مستوى الصوديوم في حديثي الولادة الإنتان سريريًا ، وكذلك الأحداث الضائرة (AEs) المرتبطة بالحقن الوريدي بعد الفوسفوميسين عن طريق الفم.
أجرينا تجربة معشاة ذات شواهد مفتوحة التسمية تقارن المضادات الحيوية القياسية للرعاية (SOC) وحدها مع SOC plus IV متبوعًا بالفوسفوميسين الفموي عند الولدان المصابين بالإنتان السريري في مستشفى مقاطعة كيليفي (KCH) ، كينيا.
تم فحص جميع الأطفال حديثي الولادة الذين تم إدخالهم إلى مستشفى KCH ، وكانت معايير الإدماج: العمر 28 يومًا ، ووزن الجسم> 1500 غرام ، والحمل> 34 أسبوعًا ، ومعايير المضادات الحيوية الوريدية في إرشادات منظمة الصحة العالمية 3 وكينيا ، وإذا كان الإنعاش القلبي الرئوي مطلوبًا ، اعتلال الدماغ بنقص التأكسج من الدرجة 3 ، 30 صوديوم ≥150 مليمول / لتر ، كرياتينين 150 ميكرولتر / لتر ، اليرقان الذي يتطلب تبادل نقل الدم ، حساسية أو موانع لفوسفوميسين ، إشارة محددة لفئة أخرى من مرض المضادات الحيوية ، تم استبعاد الوليد من مستشفى آخر أو ليس في مقاطعة كيليفي (الشكل 1 ).
جرب المخطط الانسيابي تم إنشاء هذا الرقم الأصلي بواسطة CWO لهذه المخطوطة.HIE ، اعتلال الدماغ بنقص التأكسج الإقفاري.الرابع ، في الوريد.SOC ، معيار الرعاية ؛SOC-F ، معيار الرعاية بالإضافة إلى fosfomycin. * تشمل الأسباب الأم (46) أو المرض الشديد (6) بعد الولادة القيصرية ، والخروج من المستشفى (3) ، والتخلي عن التوصية (3) ، والتخلي من قبل الأم (1) والمشاركة في دراسة أخرى (1) † توفي أحد المشاركين في SOC-F بعد إكمال المتابعة (اليوم 106).
تم تسجيل المشاركين في غضون 4 ساعات من الجرعة الأولى من المضادات الحيوية SOC حتى سبتمبر 2018 ، عندما مددت تعديلات البروتوكول هذا في غضون 24 ساعة لتشمل القبول بين عشية وضحاها.
تم تعيين المشاركين (1: 1) للاستمرار في تناول المضادات الحيوية SOC وحدها أو لتلقي SOC plus (حتى) 7 أيام من fosfomycin (SOC-F) باستخدام جدول التوزيع العشوائي مع حجم الكتلة العشوائية (الشكل التكميلي S1 عبر الإنترنت). مغلفات مرقمة ومختومة غير شفافة.
وفقًا لإرشادات منظمة الصحة العالمية والكينية الخاصة بطب الأطفال ، تشتمل SOCs على الأمبيسلين أو كلوكساسيللين (في حالة الاشتباه في عدوى المكورات العنقودية) بالإضافة إلى الجنتاميسين كمضادات حيوية من الخط الأول ، أو الجيل الثالث من السيفالوسبورينات (على سبيل المثال ، سيفترياكسون) كمضادات حيوية من الدرجة الثانية. - تلقى F أيضًا فوسفوميسين في الوريد لمدة 48 ساعة على الأقل ، وانتقل إلى تناول الطعام عن طريق الفم عندما تم تحمل التغذية الكافية لتحمل الامتصاص الكافي للدواء الفموي. مجم / مل محلول فوسفوميسين الصوديوم للتسريب في الوريد (Infectopharm ، ألمانيا) و Fosfocin 250 مجم / 5 مل معلق الكالسيوم fosfomycin للإعطاء عن طريق الفم (Laboratorios ERN ، إسبانيا) مرتين يوميًا مع 100 مجم / كجم / جرعة تدار.
تمت متابعة المشاركين لمدة 28 يومًا ، وتم رعاية جميع المشاركين في نفس الوحدة شديدة الاعتماد لتنظيم مراقبة AE ، وتم إجراء تعداد الدم الكامل والكيمياء الحيوية (بما في ذلك الصوديوم) عند القبول ، في اليومين 2 و 7 ، وتكرار ذلك إذا استدعى ذلك سريريًا. تم ترميزها وفقًا لـ MedDRA V.22.0. تم تصنيف الشدة وفقًا لـ DAIDS V.2.1.AEs حتى حلها السريري أو الحكم عليها بأنها مزمنة ومستقرة في وقت العلاج. في هذه الفئة من السكان ، بما في ذلك التدهور المحتمل عند الولادة (البروتوكول في الملف التكميلي 1 عبر الإنترنت).
بعد أول فوسفوميسين عن طريق الوريد وأول فوسفوميسين عن طريق الفم ، تم اختيار المرضى الذين تم تعيينهم في SOC-F عشوائيًا لعينة واحدة مبكرة (5 أو 30 أو 60 دقيقة) وعينة PK متأخرة (2 أو 4 أو 8 ساعات). تم جمع عينة خامسة غير منتظمة بالنسبة للمشاركين الذين كانوا لا يزالون في المستشفى في اليوم السابع ، تم جمع عينات السائل النخاعي الداعم من البزل القطني المحدد سريريًا (LP). تم وصف معالجة العينات وقياسات الفوسفوميسين في الملف التكميلي 2 عبر الإنترنت.

قمنا بمراجعة بيانات القبول بين عامي 2015 و 2016 وحسبنا أن متوسط ​​محتوى الصوديوم لـ 1785 حديثي الولادة وزنهم> 1500 جم كان 139 مليمول / لتر (SD 7.6 ، المدى 106-198) باستثناء 132 حديثي الولادة مع مصل الصوديوم> 150 مليمول / لتر (لدينا معايير الاستبعاد) ، كان لدى الولدان الباقين البالغ عددهم 1653 مولودًا متوسط ​​محتوى صوديوم قدره 137 مليمول / لتر (SD 5.2). ثم تم حساب حجم العينة 45 لكل مجموعة للتأكد من أن الفرق 5 مليمول / لتر في صوديوم البلازما في اليوم 2 يمكن أن يكون تم تحديده باستخدام طاقة> 85٪ بناءً على بيانات توزيع الصوديوم المحلية السابقة.
بالنسبة لـ PK ، قدم حجم عينة من 45> طاقة 85٪ لتقدير معلمات PK للتخليص وحجم التوزيع والتوافر البيولوجي ، مع 95٪ CIs المقدرة باستخدام عمليات المحاكاة بدقة ≥20٪. تم استخدامه ، وقياس العمر والحجم لحديثي الولادة ، وإضافة الامتصاص من الدرجة الأولى والتوافر البيولوجي المفترض .31 للسماح بالعينات المفقودة ، كنا نهدف إلى تجنيد 60 وليداً لكل مجموعة.
تم اختبار الاختلافات في معلمات خط الأساس باستخدام اختبار χ2 أو اختبار الطالب t أو اختبار مجموع رتبة ويلكوكسون. تم اختبار الاختلافات في اليوم الثاني واليوم السابع من الصوديوم والبوتاسيوم والكرياتينين والألانين باستخدام تحليل التغاير المعدل للقيم الأساسية. بالنسبة إلى AEs ، والأحداث الضائرة الخطيرة (SAEs) ، والتفاعلات الدوائية الضارة ، استخدمنا STATA V.15.1 (StataCorp ، College Station ، تكساس ، الولايات المتحدة الأمريكية).
تم إجراء التقديرات المستندة إلى النموذج لمعلمات PK في NONMEM V.7.4.32 باستخدام تقديرات شرطية من الدرجة الأولى مع التفاعلات ، ويتم توفير التفاصيل الكاملة لتطوير نموذج PK والمحاكاة في مكان آخر .32
تم إجراء المراقبة في الموقع من قبل DNDi / GARDP ، مع الإشراف المقدم من قبل لجنة مراقبة وأمن البيانات المستقلة.
بين 19 مارس 2018 و 6 فبراير 2019 ، تم تسجيل 120 وليداً (61 SOC-F و 59 SOC) (الشكل 1) ، منهم 42 (35٪) تم تسجيلهم قبل مراجعة البروتوكول.المجموعة: متوسط ​​العمر والوزن و GA كان يوم واحد (معدل الذكاء 0-3) ، 2750 جم (2370-3215) و 39 أسبوعًا (38-40) ، على التوالي ، يتم عرض خصائص خط الأساس والمعايير المختبرية في الجدول 1 و الجدول التكميلي S1 عبر الإنترنت.
تم الكشف عن تجرثم الدم في اثنين من الأطفال حديثي الولادة (الجدول التكميلي S2 عبر الإنترنت). 2 من 55 حديثي الولادة الذين تلقوا LP لديهم التهاب السحايا المؤكد مختبريًا (تجرثم الدم العقدية القاطعة للدم مع كريات الدم البيضاء النخاعية 20 خلية / ميكرولتر (SOC-F) ؛ اختبار مستضد السائل النخاعي العقدية الرئوية إيجابي وخلايا الدم البيضاء CSF ≥ 20 خلية / ميكرولتر (SOC)).
تلقى أحد الأطفال حديثي الولادة من SOC-F بشكل غير صحيح مضادات الميكروبات SOC فقط وتم استبعاده من تحليل PK. سحب اثنان من SOC-Fs ​​وواحد من SOC حديثي الولادة موافقته - بما في ذلك بيانات ما قبل السحب. ) وسيفترياكسون (ن = 1)) تلقى الأمبيسيلين بالإضافة إلى الجنتاميسين عند القبول. يوضح الجدول التكميلي S3 عبر الإنترنت تركيبات المضادات الحيوية المستخدمة في المشاركين الذين تلقوا مضادات حيوية غير الأمبيسيلين بالإضافة إلى الجنتاميسين عند القبول أو بعد تغيير العلاج. إلى علاج الخط الثاني بسبب التدهور السريري أو التهاب السحايا ، خمسة منهم كانوا قبل عينة PK الرابعة (الجدول التكميلي S3 عبر الإنترنت) بشكل عام ، تلقى 60 مشاركًا جرعة واحدة على الأقل في الوريد من fosfomycin وتلقى 58 منهم جرعة فموية واحدة على الأقل.
توفي ستة (أربعة من SOC-F ، اثنان من SOC) في المستشفى (الشكل 1). توفي أحد المشاركين في SOC بعد 3 أيام من الخروج (اليوم 22). 106 (خارج متابعة الدراسة)؛تم تضمين البيانات خلال اليوم 28. تم فقد ثلاثة أطفال من SOC-F للمتابعة. كان إجمالي الرضع / أيام الملاحظة لـ SOC-F و SOC 1560 و 1565 ، على التوالي ، تم إدخال 422 و 314 منهم إلى المستشفى.
في اليوم الثاني ، كان متوسط ​​قيمة الصوديوم في البلازما (SD) للمشاركين SOC-F هو 137 مليمول / لتر (4.6) مقابل 136 مليمول / لتر (3.7) للمشاركين في SOC ؛متوسط ​​الفرق +0.7 ملي مول / لتر (95٪ CI) -1.0 إلى +2.4) في اليوم السابع ، كان متوسط ​​قيم الصوديوم (SD) 136 ملي مول / لتر (4.2) و 139 ملي مول / لتر (3.3) ؛متوسط ​​الفرق -2.9 ملي مول / لتر (95٪ CI -7.5 إلى +1.8) (الجدول 2).
في اليوم الثاني ، كانت تركيزات البوتاسيوم المتوسطة (SD) في SOC-F أقل قليلاً منها عند الرضع SOC-F: 3.5 مليمول / لتر (0.7) مقابل 3.9 مليمول / لتر (0.7) ، الفرق -0.4 مليمول / لتر (95٪ CI -0.7 إلى -0.1). لم يكن هناك دليل على اختلاف المعلمات المختبرية الأخرى بين المجموعتين (الجدول 2).
لاحظنا 35 AE في 25 مشاركًا من SOC-F و 50 AE في 34 مشاركًا من SOC ؛2.2 أحداث / 100 يوم رضيع و 3.2 أحداث / 100 يوم رضيع ، على التوالي: IRR 0.7 (95٪ CI 0.4 إلى 1.1) ، IRD -0.9 أحداث / 100 يوم رضيع (95٪ CI -2.1 إلى +0.2 ، p = 0.11).
حدث اثني عشر SAE في 11 مشاركًا في SOC-F و 14 SAE في 12 مشاركًا في SOC (أحداث SOC 0.8 / 100 يوم رضيع مقابل أحداث 1.0 / 100 يوم رضيع ؛ IRR 0.8 (95٪ CI 0.4 إلى 1.8) ، IRD -0.2 أحداث / 100 رضيع أيام (95٪ CI -0.9 to +0.5، p = 0.59). كان نقص السكر في الدم هو الأكثر شيوعًا AE (5 SOC-F و 6 SOC) ؛ 3 من 4 في كل مجموعة 3 SOC-F و 4 مشاركين في SOC كان لديهم متوسط ​​أو شديد قلة الصفيحات وكانت تعمل بشكل جيد دون عمليات نقل الصفائح الدموية في اليوم 28. كان لدى 13 مشاركًا في SOC-F و 13 مشاركًا في SOC تصنيف AE على أنه "متوقع" (الجدول التكميلي S5 عبر الإنترنت). تمت إعادة قبول 3 مشاركين في SOC (الالتهاب الرئوي (ن = 2) ومرض الحمى من أصل غير معروف (ن = 1)) خرجوا جميعًا إلى المنزل أحياءً. أحد المشاركين في SOC-F كان مصابًا بطفح جلدي عجان خفيف وكان مشارك آخر في SOC-F مصابًا بإسهال معتدل بعد 13 يومًا من الخروج ؛ تم حل كلاهما دون عقابيل. بعد استبعاد الوفيات ، خمسون تم حل AEs و 27 تم حلها دون تغيير أو حل عقابيل (الجدول التكميلي S6 عبر الإنترنت). لم تكن AEs مرتبطة بدراسة الدواء.
تم جمع عينة واحدة على الأقل من PK في الوريد من 60 مشاركًا ، وقدم خمسة وخمسون مشاركًا مجموعات العينات الأربعة الكاملة ، وقدم 5 مشاركين عينات جزئية ، وتم جمع عينات من ستة مشاركين في اليوم السابع ، ما مجموعه 238 عينة بلازما (119 عينة لـ IV و تم تحليل 119 عينة للفوسفوميسين عن طريق الفم) و 15 عينة من السائل الدماغي النخاعي. لم يكن هناك عينات تحتوي على مستويات فوسفوميسين أقل من الحد الكمي .32
تم وصف نتائج تطوير ومحاكاة نموذج PK الخاص بالسكان بالتفصيل في مكان آخر .32 باختصار ، نموذج التخلص من PK من جزأين مع مقصورة CSF إضافي يوفر ملاءمة جيدة للبيانات ، مع التخليص والحجم في حالة ثابتة للمشاركين النموذجيين (وزن الجسم ( وزن 2805 جم ، عمر ما بعد الولادة (PNA) يوم واحد ، عمر ما بعد الدورة الشهرية (PMA) 40 أسبوعًا) 0.14 لتر / ساعة (0.05 لتر / ساعة / كجم) و 1.07 لتر (0.38 لتر / كجم) على التوالي. النمو التفاضلي ونضج PMA المتوقع استنادًا إلى وظيفة الكلى ، يرتبط PNA بزيادة التخليص خلال الأسبوع الأول بعد الولادة. كان التقدير المستند إلى النموذج للتوافر الحيوي عن طريق الفم 0.48 (95٪ CI 0.35 إلى 0.78) وكانت نسبة السائل النخاعي / البلازما 0.32 (95٪ CI 0.27 حتى 0.41).
يوضح الشكل التكميلي S2 عبر الإنترنت ملامح وقت تركيز البلازما للحالة المستقرة المحاكاة. يوضح الشكلان 2 و 3 احتمالية تحقيق الهدف (PTA) لمجتمع الدراسة (وزن الجسم> 1500 جم): عتبات MIC للتوازن البكتيري ، سجل 1 قتل ، وتثبيط المقاومة ، باستخدام عتبات MIC من الولدان الأصغر.البيانات للاستدلال: نظرًا للزيادة السريعة في التطهير خلال الأسبوع الأول من العمر ، تم تقسيم عمليات المحاكاة إلى طبقات أخرى بواسطة PNA (الجدول التكميلي S7 عبر الإنترنت).
الأهداف الاحتمالية التي تم تحقيقها باستخدام الفوسفوميسين في الوريد. ≤1.5 كجم + PNA ≤7 أيام (ن = 1534) ، المجموعة 4: وزن 1.5 كجم + PNA> 7 أيام (ن = 1277) ، تمثل المجموعتان 1 و 2 مرضى مشابهين لأولئك الذين استوفوا معايير الاشتمال لدينا. 4 يمثل استقراء للخدج غير المدروس في مجتمعنا. تم إنشاء هذا الرقم الأصلي بواسطة ZK لهذه المخطوطة BID ، مرتين يوميًا ؛IV ، الحقن في الوريد.MIC ، تركيز مثبط أدنى ؛السلطة الوطنية الفلسطينية ، سن ما بعد الولادة ؛وزن الوزن.
تم تحقيق الهدف الاحتمالي مع جرعات فوسفوميسين عن طريق الفم. الوزن ≤1.5 كجم + PNA ≤7 أيام (العدد = 1534) ، المجموعة 4: الوزن 1.5 كجم + PNA> 7 أيام (العدد = 1277) ، تمثل المجموعتان 1 و 2 مرضى مشابهين لأولئك الذين استوفوا معايير الاشتمال لدينا. و 4 تمثل استقراء حديثي الولادة المبتسرين باستخدام بيانات خارجية لم تتم دراستها في مجتمعنا ، تم إنشاء هذا الرقم الأصلي بواسطة ZK لهذه المخطوطة BID ، مرتين يوميًا ؛MIC ، تركيز مثبط أدنى ؛السلطة الوطنية الفلسطينية ، سن ما بعد الولادة ؛PO عن طريق الفموزن الوزن.
بالنسبة للكائنات التي تحتوي على MIC> 0.5 مجم / لتر ، لم يتحقق قمع المقاومة بشكل متسق مع أي من نظم الجرعات الوهمية (الشكلان 2 و 3). بالنسبة لـ 100 مجم / كجم في الوريد مرتين يوميًا ، تم تحقيق استقامة الجراثيم باستخدام MIC البالغ 32 مجم / لتر من 100٪ PTA في جميع الطبقات الوهمية الأربع (الشكل 2). فيما يتعلق بقتل سجل واحد ، للمجموعتين 1 و 3 مع PNA 7 أيام ، كان PTA 0.84 و 0.96 مع 100 مجم / كجم IV مرتين يوميًا وكان MIC 32 ملغم / لتر ، لكن المجموعة كان لديها PTA أقل ، 0.19 و 0.60 لمدة 2 و 4 PNA> 7 أيام على التوالي ، عند 150 و 200 ملغم / كغم مرتين يوميًا عن طريق الوريد ، كان PTA لقتل سجل 1 0.64 و 0.90 للمجموعة 2 و 0.91 و 0.98 للمجموعة 4 على التوالي.
كانت قيم PTA للمجموعات 2 و 4 عند 100 مغ / كغ شفوياً مرتين يومياً 0.85 و 0.96 ، على التوالي (الشكل 3) ، وكانت قيم PTA للمجموعات 1-4 0.15 و 0.004 و 0.41 و 0.05 في 32 مجم / لتر على التوالي.اقتل 1 سجل تحت MIC.
قدمنا ​​دليلًا على وجود فوسفوميسين عند 100 مجم / كجم / جرعة مرتين يوميًا عند الرضع مع عدم وجود دليل على اضطراب الصوديوم في البلازما (في الوريد) أو الإسهال التناضحي (عن طريق الفم) مقارنةً بـ SOC. كانت مجموعتان من مجموعات العلاج في اليوم الثاني تتمتعان بقوة كافية. على الرغم من أن حجم العينة كان صغيرًا جدًا لتحديد الاختلافات بين المجموعة في أحداث السلامة الأخرى ، فقد تمت مراقبة جميع حديثي الولادة عن كثب وتساعد الأحداث المبلغ عنها في تقديم دليل لدعم الاستخدام المحتمل للفوسفوميسين في هذا السكان المعرضون للإصابة بالعلاج التجريبي البديل للإنتان. ومع ذلك ، فإن تأكيد هذه النتائج في مجموعات أكبر وأكثر شدة سيكون مهمًا.
لقد استهدفنا تجنيد حديثي الولادة أكبر من 28 يومًا من العمر ولم نشمل بشكل انتقائي الإنتان المبكر المشتبه به. ومع ذلك ، تم إدخال 86٪ من الولدان إلى المستشفى خلال الأسبوع الأول من الحياة ، مما يؤكد العبء الكبير لمراضة حديثي الولادة المبكرة المبلغ عنها في البلدان منخفضة ومتوسطة الدخل. - 36 مسببات الأمراض التي تسبب الإنتان المبكر والمتأخر الظهور (بما في ذلك ESBL E. coli و Klebsiella pneumoniae وقد لوحظت) لمضادات الميكروبات التجريبية ، 37-39 يمكن الحصول عليها في التوليد. في مثل هذه الظروف ، تغطية واسعة النطاق لمضادات الميكروبات بما في ذلك fosfomycin لأن علاج الخط الأول قد يحسن النتائج ويتجنب استخدام الكاربابينيم.
كما هو الحال مع العديد من مضادات الميكروبات ، يعتبر 40 PNA متغيرًا رئيسيًا يصف تصفية fosfomycin ، ويمثل هذا التأثير ، المتميز عن GA ووزن الجسم ، نضجًا سريعًا للترشيح الكبيبي بعد الولادة. / مل 15 ، وقد يتطلب نشاط مبيد الجراثيم> 100 مجم / كجم / جرعة عن طريق الوريد عند الولدان> 7 أيام (الشكل 2) لهدف 32 ميكروجرام / مل ، إذا كان PNA> 7 أيام ، يوصى بـ 150 مجم / كجم مرتين يوميًا العلاج عن طريق الوريد: بمجرد الاستقرار ، إذا كان التحول إلى الفوسفوميسين الفموي مطلوبًا ، يمكن اختيار الجرعة بناءً على WT حديثي الولادة ، PMA ، PNA ، ومسببات الأمراض المحتملة MIC ، ولكن ينبغي النظر في التوافر البيولوجي المبلغ عنه هنا. سلامة وفعالية هذه الجرعة العالية الموصى بها من قبل نموذج PK الخاص بنا.