تقدم جديد في البحث والتطوير لعقاقير جديدة مضادة للملاريا

Javascript معطل حاليًا في متصفحك. لن تعمل بعض ميزات هذا الموقع عند تعطيل javascript.
قم بالتسجيل مع التفاصيل الخاصة بك والأدوية المحددة التي تهمك وسنطابق المعلومات التي تقدمها مع المقالات الموجودة في قاعدة البيانات الشاملة الخاصة بنا وسنرسل إليك على الفور نسخة بتنسيق PDF عبر البريد الإلكتروني.
Tafere Mulaw Belete قسم الصيدلة ، كلية الطب والعلوم الصحية ، جامعة جوندار ، جوندار ، إثيوبيا المراسلات: تافير مولاو بيليت هاتف +251 918045943 البريد الإلكتروني [البريد الإلكتروني محمي] الملخص: الملاريا هي مشكلة صحية عالمية كبيرة تسبب الوفيات والمراضة بشكل كبير كل عام المعدل خيارات العلاج نادرة وتتحدى بشكل كبير ظهور سلالات طفيليات مقاومة ، والتي تشكل عقبة كبيرة أمام مكافحة الملاريا. لمنع حالات الطوارئ المحتملة للصحة العامة ، عقاقير جديدة مضادة للملاريا بجرعة واحدة من العلاج ، وإمكانات علاجية واسعة ، وآليات جديدة للعمل. يمكن أن يتبع تطوير الأدوية المضادة للملاريا مجموعة متنوعة من الأساليب ، بدءًا من تعديل الأدوية الحالية إلى تصميم عقاقير جديدة تستهدف أهدافًا جديدة. توفر التطورات الحديثة في بيولوجيا الطفيليات وتوافر تقنيات جينومية مختلفة مجموعة واسعة من الأهداف الجديدة لتطوير علاجات جديدة. عدة أهداف واعدةتم الكشف عن التدخلات الدوائية في السنوات الأخيرة ، لذلك تركز هذه المراجعة على أحدث التطورات العلمية والتكنولوجية في اكتشاف وتطوير عقاقير جديدة مضادة للملاريا ، وتشمل البروتينات المستهدفة المضادة للملاريا الأكثر إثارة للاهتمام التي تمت دراستها حتى الآن البروتياز ، والبروتين كينازات ، وسكر البلازموديوم. مثبطات الناقل ، مثبطات أكوابورين 3 ، مثبطات نقل الكولين ، مثبطات نازعة هيدروجين ثنائي هيدرووروتيت ، مثبطات التخليق الحيوي البنتاديين ، مثبط فارنيسيل ترانسفيراز والإنزيمات المشاركة في استقلاب الدهون وتكرار الحمض النووي ، وتلخص هذه المراجعة الأهداف الجزيئية الجديدة لتطوير الأدوية المضادة للملاريا ومثبطاتها. ، أهداف جديدة ، الأدوية المضادة للملاريا ، طريقة العمل ، طفيلي الملاريا
تعد الملاريا مرضًا طفيليًا معديًا مدمرًا ، خاصة في إفريقيا جنوب الصحراء وأجزاء من آسيا وأمريكا الجنوبية ، وعلى الرغم من الجهود العديدة ، إلا أنها تعد اليوم أحد الأسباب الرئيسية للمراضة والوفيات بشكل رئيسي عند النساء الحوامل والأطفال. تقرير منظمة (WHO) لعام 2018 ، كان هناك 228 مليون حالة ملاريا و 405000 حالة وفاة على مستوى العالم ، ما يقرب من نصف سكان العالم معرضون لخطر الإصابة بالملاريا ، مع حدوث غالبية الحالات (93٪) والوفيات (94٪) في إفريقيا. 125 مليون امرأة حامل معرضة لخطر الإصابة بالملاريا كل عام ، ويموت 272000 طفل دون سن الخامسة بسبب الملاريا. 1 الملاريا هي أيضًا سبب للفقر وعقبة رئيسية أمام التنمية الاقتصادية ، لا سيما في إفريقيا. المتصورة المتصورة التي تسبب الملاريا في البشر هي المتصورة النشيطة والمتصورة النولسية والمتصورة البيضية والمتصورة الملاريا والمتصورة المنجلية ، ومن بين هذه الأنواع المتصورة المنجلية هي أكثر أنواع المتصورة فتكًا وانتشارًا.
في حالة عدم وجود لقاح فعال ، يظل الاستخدام العلاجي للأدوية المضادة للملاريا هو الطريقة الوحيدة للتحكم في مرض الملاريا والوقاية منه ، وقد أظهرت العديد من الدراسات أن فعالية معظم الأدوية المضادة للملاريا تتعرض للخطر بسبب حالات الطوارئ في Plasmodium spp. تم الإبلاغ عن جميع الأدوية المضادة للملاريا تقريبًا ، مما يعزز تطوير عقاقير جديدة مضادة للملاريا ضد الأهداف المصادق عليها الحالية والبحث عن مرحلة الانتقال المشيجي يمكن أن تعمل أيضًا على الانتشار اللاجنسي داخل كريات الدم الحمراء ، خاصة في أنواع الطفيليات المقاومة .6 العديد من الإنزيمات ، الأيونات القنوات والناقلات والجزيئات المتفاعلة غزو خلايا الدم الحمراء (RBC) والجزيئات المسؤولة عن الإجهاد التأكسدي للطفيلي ، وأيض الدهون ، وتدهور الهيموجلوبين ، كلها عوامل أساسية لتطوير عقاقير جديدة مضادة للملاريا ضد الملاريا سريعة التحور والوعد بأهداف جديدة للطفيليات.
يتم الحكم على إمكانات الأدوية الجديدة المضادة للملاريا من خلال عدة متطلبات: طريقة عمل جديدة ، عدم وجود مقاومة متصالبة للأدوية الحالية المضادة للملاريا ، علاج بجرعة واحدة ، فعالية ضد كل من مرحلة الدم اللاجنسي والخلايا المشيمية المسؤولة عن الانتقال. يجب أن يكون للأدوية المضادة للملاريا فعالية في الوقاية من العدوى (العوامل الوقائية الكيميائية) وتطهير الكبد من المتصورة النشيطة المنومة (عوامل مضادة للانتكاس).
يتبع اكتشاف الأدوية التقليدية عددًا من الأساليب لتحديد دواء جديد مضاد للملاريا لمحاربة الملاريا ، وهي تحسين نظم الأدوية الحالية وتركيباتها ، وتعديل الأدوية الحالية المضادة للملاريا ، وفحص المنتجات الطبيعية ، وعزل عوامل عكس المقاومة ، واستخدام أساليب العلاج الكيميائي المركبة ، وتطوير الأدوية. لاستخدامات أخرى
بالإضافة إلى طرق اكتشاف الأدوية التقليدية المستخدمة لتحديد الأدوية الجديدة المضادة للملاريا ، فقد ثبت أن المعرفة ببيولوجيا خلايا البلازموديوم والجينوم أداة قوية للكشف عن آليات مقاومة الأدوية ، ولديها القدرة على تصميم عقاقير ذات نشاط عالٍ مضاد للملاريا ومضاد للملاريا.إمكانات كبيرة للأدوية الجديدة ، مكافحة احتمالية وقف انتقال الملاريا بشكل نهائي. ينبغي للأدوية أن: (1) تتصدى لمقاومة الأدوية ، (2) تتصرف بسرعة ، (3) تكون آمنة ، خاصة عند الأطفال والنساء الحوامل ، و (4) تعالج الملاريا بجرعة واحدة. 12 التحدي هو العثور على دواء يعالج كل هذه الخصائص والغرض من هذه المراجعة هو إعطاء فكرة عن أهداف جديدة لعلاج طفيليات الملاريا ، والتي تجري دراستها من قبل العديد من الشركات ، بحيث يمكن إطلاع القراء على الأعمال السابقة.
تستهدف معظم الأدوية المضادة للملاريا حاليًا المرحلة اللاجنسية من عدوى الملاريا التي تسبب أعراضًا ، وتظل مرحلة ما قبل كريات الدم الحمراء (الكبد) غير جذابة نظرًا لعدم ظهور أعراض إكلينيكية ، وتبدي الأدوية المضادة للملاريا انتقائية كبيرة في المرحلة (انظر الشكل 1). المنتجات الطبيعية والمركبات شبه الاصطناعية والاصطناعية التي تم تطويرها منذ الأربعينيات .13 تنقسم الأدوية الحالية المضادة للملاريا إلى ثلاث فئات واسعة: مشتقات الكينولين ومضادات الفولات ومشتقات الأرتيميسينين ، ولم يتم حتى الآن اكتشاف أو تصنيع أي دواء يمكنه القضاء على جميع أنواع طفيليات الملاريا. لذلك ، لكي تكون فعالة ضد عدوى الملاريا ، غالبًا ما يتم إعطاء مجموعات من الأدوية في وقت واحد. الكينولين هو أكثر الأدوية المضادة للملاريا استخدامًا في علاج الملاريا ، وكان الكوينين ، وهو قلويد معزول من لحاء شجرة الكينا ، أول دواء مضاد للملاريا تم استخدامه لعلاج الأمراض في القرن السابع عشر. من منتصف القرن التاسع عشر حتى الأربعينيات ، quiكان تسعة هو العلاج القياسي للملاريا .14 بالإضافة إلى السمية ، أدى ظهور سلالات مقاومة للأدوية من المتصورة المنجلية إلى الحد من الاستخدام العلاجي للكينين. ومع ذلك ، لا يزال الكينين يستخدم لعلاج الملاريا الشديدة ، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بـ الدواء الثاني لتقصير وقت العلاج وتقليل الآثار الجانبية .15،16
الشكل 1: دورة حياة المتصورة في الإنسان مراحل وأشكال الطفيليات التي تعمل فيها أنواع مختلفة من الأدوية المضادة للملاريا.
في عام 1925 ، اكتشف باحثون ألمان أول دواء اصطناعي مضاد للملاريا ، وهو الباماكين ، عن طريق تعديل الميثيلين الأزرق ، وله فعالية وسمية محدودة ولا يمكن استخدامه لعلاج الملاريا ، لكن الباماكين يوفر مركبات الرصاص لتطوير أفضل الأدوية المضادة للملاريا. مشتق من الميثيلين الأزرق المستخدم لعلاج الملاريا خلال الحرب العالمية الثانية
تم تطوير الكلوروكين خلال الحرب العالمية الثانية لعلاج الملاريا ، ويعتبر الكلوروكين هو الدواء المفضل لعلاج الملاريا نظرًا لفعاليته وسلامته وتكلفته المنخفضة ، ولكن سرعان ما أدى استخدامه غير العقلاني إلى ظهور أنواع المتصورة المنجلية المقاومة للكلوروكين. 18 يستخدم بريماكين علاجيًا لعلاج الانتكاس المتصورة النشيطة التي يسببها التنويم المغناطيسي. بريماكين هو مبيد قوي للجيميتيد ضد المتصورة المنجلية ، يسبب فقر الدم الانحلالي في المرضى الذين يعانون من نقص هيدروجيناز الجلوكوز 6 فوسفات (G6PD). -P. النشاط اليومي 19
تم تصنيع مشتقات الكينولين الجديدة ، مما أدى إلى ظهور عقاقير جديدة مثل البيبيراكين والأمودياكين. بعد ظهور مقاومة الكلوروكين ، أظهر الأمودياكين ، وهو نظير مستبدل بالفينيل للكلوروكين ، فعالية ممتازة ضد سلالات المتصورة المنجلية المقاومة للكلوروكين. تم تطوير العقار الأساسي المضاد للملاريا في الصين عام 1970 ، وهو فعال ضد السلالات المقاومة للأدوية من المتصورة المنجلية والمتصورة النشيطة والمتصورة الملاريا والمتصورة البيضية. طفيليات الملاريا .21 تم تطوير ميفلوكين في منتصف الثمانينيات ويوصى به حاليًا للوقاية الكيميائية من الملاريا التي تسببها جميع الأنواع ، بما في ذلك السلالات المقاومة للكلوروكين ، ومع ذلك ، يرتبط استخدامه ببعض الآثار الجانبية ومقاومة الأدوية .22 الأدوية المشتقة من الكينولين تعمل بشكل أساسي على مرحلة الدم لدى الطفيلي ، ولكن بعض الأدوية المضادة للملاريا تعمل في مرحلة الكبد. تثبط هذه الأدوية عن طريق تكوين شكوىex مع الهيم في فجوات طعام الطفيل ، لذلك يتم حظر بلمرة الهيم ، ونتيجة لذلك يتراكم الهيم المنطلق أثناء تكسير الهيموجلوبين إلى مستويات سامة ، مما يؤدي إلى قتل الطفيل بالنفايات السامة.
مضادات الفولات هي عقاقير مضادة للملاريا تمنع تخليق حمض الفوليك ، وهو أمر ضروري لتخليق النيوكليوتيدات والأحماض الأمينية. تمنع مضادات الفولات الانقسام النووي لأنواع البلازموديوم خلال مرحلة الفصام في كريات الدم الحمراء وخلايا الكبد ، ولسلفادوكسين بنية مشابهة لحمض شبه أمينوبنزويك. (PABA) ، أحد مكونات حمض الفوليك ، حيث تمنع تخليق ثنائي الهيدروفولات عن طريق تثبيط سينسيز ثنائي الهيدروفولات ، وهو إنزيم رئيسي في التخليق الحيوي للحمض النووي.
Pyrimethamine و proguanil هما عقاقير شيزونت مضادة للملاريا تعمل على الشكل اللاجنسي لأنواع البلازموديوم. تمنع هذه الأدوية إنزيم اختزال ثنائي هيدرو فولات (DHFR) ، الذي يمنع اختزال ثنائي هيدرو فولات إلى رباعي هيدروفولات ، وهو أمر ضروري للتخليق الحيوي للأحماض الأمينية والنواة. Proguanil هو دواء أولي يتم استقلابه إلى الجوانيدين الدوري ، وكان Proguanil أول دواء مضاد للفولات يستخدم في علاج الملاريا ، والسبب هو أنه يدمر خلايا الدم الحمراء قبل أن يغزوها الطفيلي أثناء دخولها إلى مجرى الدم. يستخدم البيريميثامين بشكل رئيسي مع الأدوية الأخرى سريعة المفعول ، ومع ذلك ، فقد انخفض استخدامه بسبب مقاومة الأدوية.
Atovaquone هو أول دواء معتمد مضاد للملاريا يستهدف الميتوكوندريا لطفيل البلازموديوم. يثبط الأتوفاكون نقل الإلكترون من خلال العمل كمناظير يوبيكوينون لمنع جزء السيتوكروم ب من مركب السيتوكروم bc1 ، وعند دمجه مع البروجوانيل ، يكون أتوفاكون آمنًا وفعالًا للنساء الحوامل يعتبر الأتوفاكون فعالاً ضد المرحلة الجنسية لطفيلي العائل والبعوض ، وبالتالي فإنه يمنع انتقال الملاريا من البعوض إلى البشر. تركيبة ثابتة مع البروغوانيل تم تطويرها تحت الاسم التجاري Malarone.
تم استخلاص مادة الأرتيميسينين من مادة Artemisia annua في عام 1972. والأرتيميسينين ومشتقاته بما في ذلك مادة الأرتيميثير و dihydroartemisinin والأرتيميثير والأرتيسونات لها نشاط واسع الطيف ، حيث يثبط الأرتيميسينين جميع مراحل الطفيليات داخل خلايا الدم الحمراء ، خاصة في المراحل المبكرة من تطورها ، كما أنه يمنع انتقال العدوى. 27 مادة الأرتيميسينين ومشتقاتها فعالة ضد السلالات المقاومة للكلوروكين والميفلوكين ، فهي آمنة وفعالة وسريعة المفعول من شزونتات الدم ضد جميع أنواع المتصورات ، ومع ذلك ، فإن مادة الأرتيميسينين لم تزيل الكمون الكبدي. طفيلي: هذه الأدوية لها عمر نصف قصير وتوافر حيوي ضعيف ، مما يؤدي إلى مقاومة الأدوية ، مما يجعلها غير فعالة كعلاج وحيد ، لذلك يوصى باستخدام مشتقات الأرتيميسينين مع الأدوية الأخرى المضادة للملاريا.
قد يكون تأثير مادة الأرتيميسينين المضاد للملاريا ناتجًا عن تكوين الجذور الحرة الناتجة عن انشقاق جسور الأكسيد الداخلي المكون من مادة الأرتيميسينين في حويصلات الطعام الطفيلية ، وبالتالي تثبيط طفيلي الكالسيوم ATPase والبروتيازوم .29،30 يستخدم Artemether كعلاج أحادي. يتضاعف عند تناوله في وجود الطعام ، وبمجرد دخوله في الدورة الدموية الجهازية ، يتحلل مادة الأرتيميثير بالماء إلى ثنائي هيدروأرتيميسينين في الأمعاء والكبد.
أرتيسونات هو مشتق شبه اصطناعي بسبب تأثيره المضاد للملاريا السريع ، ونقص المقاومة الكبيرة للأدوية وقابلية أكبر للذوبان في الماء ، ويوصى به كدواء من الخط الأول في علاج الملاريا الحادة (31).
التتراسيكلين والماكروليدات هي أدوية بطيئة المفعول مضادة للملاريا تستخدم كعلاج مساعد للكينين في الملاريا المنجلية ، كما يستخدم الدوكسيسيكلين للوقاية الكيميائية في المناطق ذات المقاومة العالية .32 الاستراتيجية الحالية المستخدمة لمكافحة مقاومة الأدوية المضادة للملاريا هي الاستخدام العلاجي لتوليفات الأدوية. تم استخدام الاستراتيجية في الماضي عن طريق استخدام تركيبات ثابتة. وتوصي منظمة الصحة العالمية بالعلاج المركب القائم على مادة الأرتيميسينين (ACT) باعتباره خط العلاج الأول للملاريا المنجلية غير المعقدة ، والسبب هو أن الجمع بين الأدوية يقلل من مقاومة الأدوية والآثار الجانبية.
يحتوي ACT على مكون قوي من مادة الأرتيميسينين الذي يزيل الطفيليات بسرعة ، ودواء طويل المفعول يقضي على الطفيليات المتبقية ويقلل من مقاومة مادة الأرتيميسينين. بيبراكين ، أرتيسونات / سلفادوكسين / بيريميثامين ، أرتيميثير / بيبراكين وأرتيميسينين / بيبراكين / بريماكين. يظل الكلوروكين بالإضافة إلى بريماكين الدواء الأول للقضاء على المتصورة النشيطة. الآثار ، وهو بطلان في الأطفال والنساء الحوامل 34.
يوصى باستخدام ميفلوكين أو أتوفاكون / بروغوانيل أو دوكسيسيكلين في أنظمة الوقاية الكيميائية للمسافرين من المناطق غير المستوطنة إلى المناطق الموبوءة .35 يُنصح بالعلاج الوقائي المتقطع في المجموعات عالية الخطورة ، بما في ذلك سلفادوكسين / بيريميثامين أثناء الحمل والأمودياكين / سلفادوكسين-بيريميثامين كالموسمية. 36 هالوفانترين غير مناسب للاستخدام العلاجي بسبب تسمم القلب. تم سحب الدابسون ، والميباليلين ، والأمودياكين ، والسلفوناميدات من الاستخدام العلاجي بسبب آثارها الجانبية. 1.
تعتمد الأدوية المضادة للملاريا المتوفرة حاليًا على الاختلافات في المسارات الأيضية الرئيسية بين أنواع البلازموديوم ومضيفيها. تعد المسارات الأيضية الرئيسية للطفيلي ، بما في ذلك إزالة سموم الهيم ، وتخليق الأحماض الدهنية ، وتخليق الأحماض النووية ، وتخليق الأحماض الدهنية ، والإجهاد التأكسدي ، بعضًا من المستجدات. مواقع تصميم الأدوية. على النقيض من ذلك ، تم اكتشاف معظم الأدوية المضادة للملاريا في دراسات النماذج الحيوانية في الجسم الحي أو في المختبر ، لذلك لا يزال أسلوب عمل معظم الأدوية المضادة للملاريا غير مؤكد ، علاوة على ذلك ، فإن آليات مقاومة معظم الأدوية المضادة للملاريا غير واضحة.
تتطلب مكافحة الملاريا استراتيجيات منسقة مثل مكافحة النواقل ، والأدوية المضادة للملاريا الفعالة والآمنة ، واللقاحات الفعالة ، مع الأخذ في الاعتبار ارتفاع معدل الوفيات والمراضة بسبب الملاريا ، وحالات الطوارئ وانتشار مقاومة الأدوية ، وعدم فعالية الأدوية المضادة للملاريا الموجودة ضد غير الكريات الحمراء والمراحل الجنسية ، وتحديد الأدوية الجديدة المضادة للملاريا من خلال فهم المسارات الأيضية الأساسية للملاريا.تعتبر أدوية الملاريا أمرًا بالغ الأهمية ، والطفيليات ، ولتحقيق هذا الهدف ، يجب أن تستهدف الأبحاث الدوائية أهدافًا جديدة تم التحقق من صحتها لعزل مركبات الرصاص الجديدة.
هناك عدة أسباب للحاجة إلى تحديد أهداف استقلابية جديدة ، أولاً ، باستثناء الأدوية المشتقة من الأتوفاكون والأرتيميسينين ، فإن معظم الأدوية المضادة للملاريا ليست متنوعة كيميائيًا ، مما قد يؤدي إلى مقاومة متصالبة. أهداف العلاج الكيميائي المفترضة ، العديد منها لم يتم التحقق من صحتها بعد ، إذا تم التحقق من صحتها ، فقد ينتج عنها بعض المركبات الفعالة والآمنة. يتم استخدام تحديد أهداف دوائية جديدة وتصميم مركبات جديدة تعمل على الأهداف الجديدة على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم اليوم للتصدي المشاكل الناشئة عن ظهور المقاومة للأدوية الموجودة. ظهرت التدخلات العلاجية ، حيث تستهدف هذه الأدوية المضادة للملاريا التخليق الحيوي للمستقلبات الرئيسية ، ونقل الغشاء وأنظمة الإشارات ، وعمليات تدهور الهيموغلوبين.
إنزيم المتصورة البروتياز هو إنزيم تحفيزي وتنظيمي في كل مكان يلعب دورًا رئيسيًا في بقاء الطفيليات الأولية والأمراض التي تسببها ، كما أنه يحفز التحلل المائي للروابط الببتيدية. التهرب ، تنشيط الالتهاب ، غزو كرات الدم الحمراء ، انهيار الهيموجلوبين والبروتينات الأخرى ، الالتهام الذاتي ، وتطور الطفيليات 44
إن بروتياز الملاريا (حمض الغلوتاميك الأسبارتيك ، السيستين ، المعدن ، السيرين ، الثريونين) أهداف علاجية واعدة لأن تعطيل جين بروتياز الملاريا يمنع تدهور الهيموجلوبين ومرحلة كريات الدم الحمراء للطفيلي.التنمية 45
تفكك كريات الدم الحمراء والغزو اللاحق للميروزويت يتطلب بروتياز الملاريا ، الببتيد الاصطناعي (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) يمنع Plasmodium falciparum schizont cysteine ​​protease Pf 68 وهو يمنع غزو كرات الدم الحمراء وتطور الطفيليات. يقترح أن البروتياز يلعب دورًا رئيسيًا في غزو الطفيلي لخلايا الدم الحمراء ، وبالتالي فإن البروتياز هو هدف واعد لتطوير الأدوية المضادة للملاريا.
في فجوات الغذاء المتصورة المنجلية ، تم عزل العديد من بروتياز الأسبارتيك (بروتياز البلازما الأول والثاني والثالث والرابع) وبروتياز السيستين (فالسيبين -1 ، فالسيبين -2 / ، فالسيبين -3) ، وتستخدم لتحلل الهيموجلوبين ، كما هو موضح في الشكل 2.
أدى احتضان طفيليات P. المنجلية المستزرعة مع مثبطات الأنزيم البروتيني leupeptin و E-64 إلى تراكم الغلوبين غير المتحلل. يثبط اللوبيبتين السيستين وبعض بروتياز السيرين ، لكن E-64 يثبط على وجه التحديد بروتياز السيستين. من الطفيليات التي تحتوي على بيبستاتين مثبط بروتياز الأسبارتات ، لم يتراكم الغلوبين. أظهرت العديد من الدراسات أن مثبطات السيستاتين لا تمنع فقط تحلل الغلوبين ، ولكنها تمنع أيضًا الخطوات المبكرة لانهيار الهيموغلوبين ، مثل تمسخ الهيموغلوبين ، وإطلاق الهيم من الغلوبين ، وإنتاج الهيم .49 تشير هذه النتائج إلى أن بروتياز السيستين مطلوب للمرحلة الأولية. خطوات في تحلل الهيموجلوبين بواسطة Plasmodium falciparum. كل من E-64 و pepstatin يحجبان تطور P. falciparum بشكل تآزري ، ومع ذلك ، فإن E-64 فقط منع التحلل المائي للجلوبين. 48،49 العديد من مثبطات إنزيم بروتياز السيستين ، مثل فلوروميثيل كيتون و فينيل سلفون ، تمنع نمو المتصورة المنجلية وهيموجلوبين ديجرافي نموذج حيواني من الملاريا ، يثبط فلوروميثيل كيتون نشاط الأنزيم البروتيني P. vinckei ويعالج 80٪ من عدوى ملاريا الفئران ، لذلك فإن مثبطات الأنزيم البروتيني مرشحة واعدة للأدوية المضادة للملاريا. التي تمنع استقلاب الطفيليات وتطورها 50
تشارك سيرين بروتياز في تمزق الفصام وإعادة غزو كرات الدم الحمراء خلال دورة حياة المتصورة المنجلية ، ويمكن حظرها بواسطة العديد من مثبطات الأنزيم البروتيني السيرين وهو الخيار الأفضل نظرًا لعدم توفر إنزيم متماثل بشري.يحلل بروتين سيرين الملاريا .51 حمض الماسلينيك عبارة عن ترايتيربينويد خماسي حلقي طبيعي يمنع نضوج الطفيليات من مرحلة الحلقة إلى مرحلة الشيزونت ، وبالتالي إنهاء إطلاق الميروزويت وغزوها. -2 و falcipain-3.52 الستاتين وتثبيط إنزيم بروتياز البلازما بواسطة مثبطات أساسها ألوفينوستاتين يمنع تحلل الهيموجلوبين ويقتل الطفيليات. تتوفر العديد من حاصرات بروتياز السيستين ، بما في ذلك الإيبوكسوميسين ، اللاكتاسيستين ، MG132 ، WEHI-842 ، WEHI-916 ، والكيموستاتين .
كينازات دهون الفوسفوينوزيتيد (PIKs) عبارة عن إنزيمات منتشرة في كل مكان تعمل على فسفوريلات الدهون لتنظيم الانتشار والبقاء والاتجار والإشارات داخل الخلايا. تم تحديد تثبيط هذه الإنزيمات كهدف محتمل لتطوير الأدوية المضادة للملاريا مع خصائص النشاط المرغوب للوقاية من الملاريا وعلاجها والقضاء عليها .54 UCT943 ، إيميدازوبيرازين (KAF156) وأمينوبيريدين هي فئة جديدة من المركبات المضادة للملاريا التي تستهدف PI (4) K وتثبيط التطور داخل الخلايا لأنواع متعددة من المتصورات في كل مرحلة من مراحل عدوى العائل ، لذلك قد يفتح استهداف (PI3K) و PI (4) K طرقًا جديدة بناءً على اكتشاف الأدوية المستهدفة لتحديد الأدوية الجديدة المضادة للملاريا. في المرحلة الثانية من التجارب السريرية ، 55،56 MMV048 هو مركب له نشاط وقائي جيد في الجسم الحي ضد P.وهو عقار يمنع انتقال العدوى ، ويخضع MMV048 حاليًا لتجارب إكلينيكية للمرحلة الثانية أ في إثيوبيا
للنمو السريع في خلايا الدم الحمراء المصابة ، تتطلب أنواع المتصورة كميات كافية من الركائز لتسهيل عملية التمثيل الغذائي النشط ، وبالتالي ، تقوم الطفيليات بإعداد كريات الدم الحمراء المضيفة عن طريق تحفيز ناقلات متخصصة تختلف اختلافًا كبيرًا عن ناقلات الخلايا المضيفة في امتصاص وإزالة المستقلبات. تعتبر البروتينات والقنوات الحاملة أهدافًا محتملة نظرًا لأدوارها المهمة في نقل المستقلبات والإلكتروليتات والمغذيات. 58
PSAC هو الهدف الواعد لأنه يوجد في أنواع مختلفة من العناصر الغذائية (هيبوكسانثين ، سيستين ، جلوتامين ، جلوتامات ، إيزولوسين ، ميثيونين ، برولين ، تيروزين ، حمض البانتوثنيك والكولين) لاكتساب أدوار رئيسية في الطفيليات داخل الخلايا. لجينات القناة المضيفة المعروفة. 58،59 Phloridizin و dantrolene و Furosemide و niflunomide هي حاصرات قوية لنقل الأنيون. تمنع الأدوية مثل الغليبوريد والميجليتينيد والتولبوتاميد تدفق الكولين إلى خلايا الدم الحمراء المصابة بالطفيليات.
يعتمد شكل الدم في المتصورة المنجلية بشكل كامل تقريبًا على تحلل السكر لإنتاج الطاقة ، مع عدم وجود تخزين للطاقة ؛يعتمد على الامتصاص المستمر للجلوكوز ، حيث يقوم الطفيل بتحويل البيروفات إلى اللاكتات لإنتاج ATP ، وهو أمر ضروري للتكاثر داخل خلايا الدم الحمراء. يُنقل الجلوكوز إلى طفيليات بواسطة ناقل سداسي البلازموديوم فالسيباروم (PFHT) ، ويتم نقل الجلوكوز إلى طفيليات بواسطة ناقل سداسي الكريات الحمر (PFHT) ، وله بعض خصائص نقل السكر النموذجية. D- الجلوكوز و D- الفركتوز ، وبالتالي ، تشير الاختلافات في تفاعلات GLUT1 و PFHT مع الركائز إلى أن التثبيط الانتقائي لـ PFHT هو هدف جديد واعد لتطوير عقاقير جديدة مضادة للملاريا .64 مشتق O-3-hexose طويل السلسلة (مركب 3361) يمنع امتصاص الجلوكوز والفركتوز بواسطة PFHT ، لكنه لا يمنع نقل الهكسوز بواسطة ناقلات الجلوكوز والفركتوز الرئيسية في الثدييات (GLUT1 و 5).361 أيضًا منع امتصاص P. vivax من PFHT للجلوكوز. في الدراسات السابقة ، قتل المركب 3361 المتصورة المنجلية في المزرعة وقلل تكاثر P. berghei في نماذج الفئران .65
تعتمد فصيلة الدم المتصورة إلى حد كبير على تحلل السكر اللاهوائي للنمو والتطور .60 تمتص خلايا الدم الحمراء المصابة بالطفيليات الجلوكوز 100 مرة أسرع من خلايا الدم الحمراء غير المصابة ، ويستقلب الطفيل الجلوكوز من خلال تحلل السكر إلى اللاكتات ، والذي يتم تصديره من الطفيل عبر اللاكتات: آلية مترابط مع H + في البيئة الخارجية .66 يعد تصدير اللاكتات وامتصاص الجلوكوز أمرًا بالغ الأهمية للحفاظ على متطلبات الطاقة ، ودرجة الحموضة داخل الخلايا ، والاستقرار التناضحي للطفيلي.اللاكتات: يُعد تثبيط نظام المتلازمة H + هدفًا جديدًا واعدًا لتطوير عقاقير جديدة. العديد من المركبات ، مثل MMV007839 و MMV000972 ، تقتل طفيليات المرحلة الدموية اللاجنسية P.
مثل أنواع الخلايا الأخرى ، تحافظ خلايا الدم الحمراء على مستويات منخفضة من الصوديوم الداخلي ، ومع ذلك تزيد الطفيليات من نفاذية غشاء كرات الدم الحمراء وتسهل دخول الصوديوم ، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الصوديوم في الكريات الحمر إلى مستوى الوسط خارج الخلية. يجدون أنفسهم في وسط عالي الصوديوم ويجب أن يطردوا أيونات الصوديوم من غشاء البلازما للحفاظ على مستويات منخفضة من الصوديوم في السيتوبلازم من أجل البقاء على قيد الحياة على الرغم من وجودهم في المواقع داخل الخلايا ، وفي هذه الحالة ، يتم تنظيم تدفق الصوديوم إلى الطفيل باستخدام P-type ATPase الناقل (PfATP4) ، الذي يعمل كآلية مضخة تدفق Na + الأولية للطفيلي ، كما هو موضح في الشكل 3.68 ، مما يؤدي إلى تثبيط هذا الناقل. سيؤدي إلى زيادة كمية الصوديوم داخل الطفيل ، مما سيؤدي في النهاية إلى موت طفيلي الملاريا. تمتلك العديد من المركبات ، بما في ذلك sipagamin في المرحلة 2 ، (+) - SJ733 في المرحلة 1 ، و KAE609 في المرحلة 2 ، آلية عمل تستهدف PfATP4.67،69
الشكل 3. الآلية المقترحة من PfATP4 الناجم عن الطفيلي و V-type H + -ATPase في موت كريات الدم الحمراء المصابة بعد تثبيط cipargamin.
تتحكم أنواع البلازموديوم في مستويات الصوديوم الخاصة بها عن طريق استخدام ناقل ATPase من النوع P ، كما تستورد H + من خلال مسار مماثل. لتنظيم زيادة تركيز H + والحفاظ على الرقم الهيدروجيني داخل الخلايا البالغ 7.3 ، يستخدم طفيلي الملاريا ناقل تكميلي من النوع V من ATPase إلى طرد H + ، تطوير دواء جديد هو هدف واعد. MMV253 يثبط V-type H + ATPase كآلية للعمل عن طريق اختيار الطفرة وتسلسل الجينوم الكامل.
Aquaporin-3 (AQP3) هو بروتين قناة aquaglycerol الذي يسهل حركة الماء والجلسرين في خلايا الثدييات ، ويتم تحفيز AQP3 في خلايا الكبد البشرية استجابةً لعدوى الطفيليات وله دور مهم في تكاثر الطفيليات. يوفر AQP3 الوصول إلى الجلسرين في P berghei ويسهل تكاثر الطفيل في مرحلة كرات الدم الحمراء اللاجنسية 72. الاستنفاد الجيني لـ AQP3 قمع بشكل كبير عبء الطفيلي في مرحلة الكبد من P. طفيليات الدم المنجلية في كريات الدم الحمراء ، مما يشير إلى أن البروتينات المضيفة تلعب أدوارًا حاسمة في مراحل الحياة المختلفة للطفيلي. فهم عمليات الكبد المضيف المتأثرة بعدوى المتصورة ويسلط الضوء على إمكانات هذه المحترفينالإعانات كأدوية مستقبلية مضادة للملاريا
تلعب الفسفوليبيد دورًا رئيسيًا في دورة حياة خلايا الدم الحمراء في المتصورة المنجلية ، سواء كمكونات هيكلية للأغشية أو كجزيئات تنظيمية تنظم أنشطة الإنزيمات المختلفة ، فهذه الجزيئات ضرورية لتكاثر الطفيليات داخل خلايا الدم الحمراء. تزداد مستويات الفسفوليبيد ، والذي يعتبر الفوسفاتيديل كولين منه هو الدهون الرئيسية في مكونات غشاء الخلية. تقوم الطفيليات بتركيب فوسفاتيديل كولين دي نوفو باستخدام مادة الكولين ، وهذا المسار الجديد ضروري لنمو الطفيليات وبقائها ، ويمنع نقل الكولين إلى الطفيليات ويمنع التخليق الحيوي للفوسفاتيديل كولين. 74- دواء Albitiazolium الذي دخل المرحلة الثانية من التجارب ، يعمل بشكل أساسي عن طريق تثبيط نقل الكولين إلى الطفيلي ، حيث يتراكم الألبيتيازوليوم حتى 1000 ضعف في المتصورة ويمنع نمو الطفيليات دون انتكاس. الظروف ، وتجدر الإشارة إلى أن حقنة واحدة تم علاجها بنسبة عالية من pمستويات arasitemia 75،76
Phosphocholine cytidyltransferase هي الخطوة المحددة للمعدل في التخليق الحيوي de novo الحيوي لـ phosphatidylcholine. 77 مركب الأمونيوم ثنائي النواة G25 ومركب Dicationic T3 يمنع تخليق الفوسفاتيديل كولين في الطفيليات. G25 أقل سمية 1000 مرة لخطوط خلايا الثدييات. مركبات في اكتشاف وتطوير الأدوية المضادة للملاريا
تتمثل الخطوة الرئيسية في انتشار أنواع البلازموديوم في العوائل البشرية في الانقسام الواسع والسريع للحمض النووي للطفيلي ، والذي يعتمد على توافر المستقلبات الأساسية مثل البيريميدين. البروتينات السكرية: يتبع تخليق النيوكليوتيدات مسارين رئيسيين: مسار الإنقاذ ومسار دي نوفو ، إنزيم نازعة الهيدروجين (DHODH) هو إنزيم مهم يحفز أكسدة ثنائي هيدروأوروتات ، وهي خطوة الحد من المعدل في ديهيدروجينيز نوفو. يمثل هدفًا واعدًا محتملًا لتطوير الأدوية المضادة للملاريا .80 تكتسب الخلايا البشرية بيريميدينات عن طريق إنقاذ البيريميدينات المتكونة بالفعل أو عن طريق تخليق دي نوفو. إذا تم منع مسار التخليق الحيوي de novo ، ستعتمد الخلية على مسار الإنقاذ ولن تموت الخلية. ومع ذلك ، فإن تثبيط تخليق دي نوفو بيريميدين الحيوي في الطفيليات يؤدي إلى موت هذه الخلايا بسببيفتقر طفيلي الملاريا إلى مسار إنقاذ البيريميدين ، مما يجعل الطفيل عرضة للتثبيط بواسطة DHODH. 81 DSM190 و DSM265 هما مثبطان انتقائيان لإنزيم DHODH للطفيلي ، والذي يخضع حاليًا للمرحلة الثانية من التجارب السريرية. P218 هو مثبط DHODH فعال ضد جميع البيريميثامين- السلالات المقاومة حاليًا في المرحلة الأولى. KAF156 (جانابلاسيد) حاليًا في المرحلة 2 ب من التجارب السريرية مع فينيل فلورينول .82
الايزوبرينويدات مطلوبة لتعديل البروتينات بعد الترجمة والنسخ اللاجنسي من Plasmodium falciparum. يتم تصنيع الايزوبرينويدات من السلائف المكونة من خمسة كربون (IPP) أو أيزومير ثنائي ميثيل ثنائي الفوسفات (DMAPP) ، بواسطة واحد من مسارين مستقلين. المسار ومسار 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP). في معظم الكائنات الحية الدقيقة ، يكون هذان المساران متنافيان ، تعتمد البكتيريا والمتصورة المنجلية كليًا على مسار MEP ، في حين أن البشر ليسوا كذلك. يتم استكشاف مسار MEP كأهداف علاجية جديدة محتملة. يحفز Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) خطوة تحديد المعدل في مسار MEP ، مما يجعل هذا الإنزيم الطفيلي هدفًا واعدًا لتطوير عقاقير جديدة مضادة للملاريا .83،84 مثبطات PfDXR تثبط المتصورة المنجلية. ينمو البلازموديوم المنجلي وهو غير سام للخلايا البشرية. PfDXR هو هدف جديد محتمل فيتطوير الأدوية المضادة للملاريا .83 يعمل الفوسميدوميسين ، MMV019313 و MMV008138 على تثبيط DOXP reductoisomerase ، وهو إنزيم رئيسي لمسار DOXP الغائب في البشر ، نظرًا لأن تثبيط البروتين الأولي في المتصورة يعطل نمو الطفيليات اللاجنسية ، فهذا هدف محتمل لمكافحة الملاريا.
تلعب البروتينات المُسبقة أدوارًا حاسمة في مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية بما في ذلك تهريب الحويصلات ، ونقل الإشارات ، وتنظيم تكرار الحمض النووي ، وانقسام الخلايا ، ويسهل هذا التعديل اللاحق للترجمة ربط البروتينات داخل الخلايا بالأغشية ويسهل تفاعلات البروتين والبروتين. نقل مجموعة farnesyl ، وهي وحدة دهون إيزوبرينويد مكونة من 15 كربونًا ، من بيروفوسفات farnesyl إلى الطرف C للبروتينات التي تحتوي على شكل CaaX. يعتبر فارنيسيل ترانسفيراز هدفًا جديدًا واعدًا لتطوير الأدوية المضادة للملاريا لأن تثبيطه يقتل الطفيل.
في السابق ، أظهر تطور مقاومة الطفيليات بواسطة مثبط farnesyltransferase BMS-388891 رباعي هيدروكينولين طفرات في بروتين مجال ربط الركيزة الببتيد. في دراسة أخرى ، تم العثور على طفرات في الوحدة الفرعية farnesyltransferase beta لسلالة مقاومة MMV019066 من P. falciparum. أظهرت دراسات النمذجة أن الطفرة تشوه موقع التفاعل الرئيسي للجزيء الصغير مع موقع farnesylation النشط ، مما يؤدي إلى مقاومة الأدوية. .87
أحد الأهداف الواعدة لتطوير عقاقير جديدة هو منع P. falciparum ribosome ، بالإضافة إلى أجزاء أخرى من آلية الترجمة المسؤولة عن تخليق البروتين. تمتلك أنواع البلازموديوم ثلاثة جينومات: النواة ، والميتوكوندريا ، والأكروبلاستس (من البلاستيدات الخضراء المتبقية). تتطلب جميع الجينومات آلية ترجمة لتعمل ، وتحقق مثبطات تخليق البروتين نجاحًا سريريًا كبيرًا كمضادات حيوية فعالة ، وللدوكسيسيكلين والكليندامايسين والأزيثروميسين فائدة علاجية مضادة للملاريا لأنها تثبط الريبوسومات في الميتوكوندريا الطفيلية والبلاستوبلاست ، مما يجعل هذه العضيات غير صالحة للعمل. يحتل ريبوسوم المتصورة المنجلية أرضية وسطى تطورية بين بدائيات النوى وحقيقيات النوى ، مما يميزها بشكل ملحوظ عن الريبوسوم البشري وبالتالي توفير هدف جديد واعد مهم. من الريبوسومات على طول الفوضىenger RNA وهو ضروري لتخليق البروتين في حقيقيات النوى. تم عزل PfEF2 كهدف جديد لتطوير الأدوية المضادة للملاريا.
تثبيط تخليق البروتين لنأخذ اكتشاف السوردارين ، وهو منتج طبيعي يمنع بشكل انتقائي تخليق البروتين الفطري عن طريق تثبيط عامل استطالة الخميرة حقيقية النواة 2 ، وبالمثل ، M5717 (سابقًا DDD107498) ، وهو مثبط انتقائي لـ PfEF2 80S المتفاعل مع الريبوسوم ، في المرحلة الحالية أثبتت دراسات 1 ، التحقق من صحة إمكانات PfEF2 كهدف فعال للأدوية المضادة للملاريا
السمات الرئيسية للملاريا الحادة هي عزل كريات الدم الحمراء المصابة بالطفيلي والالتهاب وانسداد الأوعية الدموية الدقيقة ، ويستخدم البلازموديوم فالسيباروم كبريتات الهيباران لأنها تعلق على البطانة وخلايا الدم الأخرى ، مما يتسبب في إعاقة تدفق الدم. - التفاعلات الدوائية تعيد تدفق الدم وتؤثر على نمو الطفيليات
أظهرت العديد من الدراسات أن سيفوبارين ، وهو عديد السكاريد المضاد للالتصاق والمصنوع من الهيبارين ، له تأثيرات تقضي على مضاد الثرومبين ، حيث يمنع السيفوبارين غزو الكريات الحمر ، وربط كريات الدم الحمراء المصابة بكريات الدم الحمراء غير المصابة والمصابة بالعدوى ، ويرتبط بالخلايا البطانية الوعائية. إلى الهيكل المرتبط بكبريتات الهيباران خارج الخلية N لبروتين غشاء Plasmodium falciparum erythrocyte 1 ، المجال المشابه لربط Duffy 1α (DBL1α) ، ويُعتقد أنه عامل مهم في عزل كريات الدم الحمراء المصابة. 92،93 يلخص الجدول 2 التجارب السريرية في مراحل مختلفة.