Мэта Ацаніць пабочныя эфекты (НЯ), звязаныя з фосфомицином, фармакокінетику і змены ўзроўню натрыю ў нованароджаных з клінічным сэпсісам.
У перыяд з сакавіка 2018 г. па люты 2019 г. 120 нованароджаных ва ўзросце ≤28 дзён атрымалі стандартныя антыбіётыкі лячэння сэпсісу: ампіцылін і гентаміцін.
Умяшанне Мы выпадковым чынам размеркавалі палову ўдзельнікаў для дадатковага ўнутрывеннага ўвядзення фосфомицина з наступным пероральным прыёмам фосфомицина ў дозе 100 мг/кг двойчы ў дзень на працягу 7 дзён (SOC-F) і назіралі на працягу 28 дзён.
Вынікі 61 і 59 немаўлятаў ва ўзросце ад 0 да 23 дзён былі аднесены да SOC-F і SOC адпаведна. Няма доказаў таго, што фосфоміцін аказвае ўплыў на сыроваткунатрыюабо страўнікава-кішачныя пабочныя эфекты. Падчас перыядаў назірання ў 1560 і 1565 дзён немаўлятаў мы назіралі 50 НЯ ў 25 удзельнікаў SOC-F і 34 удзельнікаў SOC адпаведна (2,2 супраць 3,2 падзеі / 100 дзён немаўлятаў; розніца ў паказчыках -0,95 падзеі / 100 немаўлятаў ) дзень (95% CI -2,1 да 0,20)).Чатыры ўдзельніка SOC-F і тры SOC памерлі. З 238 фармакакінетычных узораў, мадэляванне паказала, што большасці дзяцей патрабуецца доза 150 мг/кг нутравенна двойчы ў дзень для дасягнення фармакадынамічных мэтаў, і для нованароджаных ва ўзросце <7 дзён або вагой <1500 г у суткі Дозу зніжалі да 100 мг/кг двойчы.
Высновы і прыналежнасць Фосфомицин мае патэнцыял як даступны варыянт лячэння сепсісу нованароджаных з дапамогай простага рэжыму дазавання. Яго бяспеку неабходна дадаткова вывучаць у большай кагорце шпіталізаваных нованароджаных, у тым ліку вельмі неданошаных нованароджаных або цяжкахворых пацыентаў. Падаўленне рэзістэнтнасці можа быць дасягнута толькі супраць найбольш адчувальных арганізмаў, таму рэкамендуецца выкарыстоўваць фосфомицин ў спалучэнні з іншым антыбактэрыйным сродкам.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Гэта артыкул з адкрытым доступам, якая распаўсюджваецца па ліцэнзіі Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0), якая дазваляе іншым капіраваць, распаўсюджваць, рэміксаваць, трансфармаваць і ствараць гэтую працу для любых мэтаў, пры ўмове, што яна правільна цытаваная. Арыгінальная праца даецца спасылка на ліцэнзію і ўказваецца, ці былі ўнесены змены. Глядзіце: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Устойлівасць да антымікробных прэпаратаў стварае пагрозу для выжывання нованароджаных, і існуе вострая патрэба ў даступных новых варыянтах лячэння.
Пры ўнутрывенным увядзенні фосфомицина існуе значная нагрузка натрыем, а пероральные прэпараты фосфомицина ўтрымліваюць вялікую колькасць фруктозы, але ёсць абмежаваныя дадзеныя аб бяспецы ў нованароджаных.
Рэкамендацыі па дазоўцы для ўнутрывеннага ўвядзення фосфомицина для дзяцей і нованароджаных адрозніваюцца, і няма апублікаваных схем перорально прыёму.
Нутравенныя і пероральные фосфамицин ў дозе 100 мг/кг два разы на дзень, адпаведна, не аказвалі ўплыву на сыроваткунатрыюабо страўнікава-кішачныя пабочныя эфекты.
Большасці дзяцей можа спатрэбіцца нутравеннае ўвядзенне фосфомицина 150 мг / кг два разы на дзень для дасягнення мэтаў эфектыўнасці, а нованароджаным ва ўзросце <7 дзён або вагой <1500 г - нутравенныя 100 мг / кг два разы на дзень.
Фосфомицин мае патэнцыял для камбінавання з іншымі антымікробнымі сродкамі для лячэння неонатального сепсісу без выкарыстання карбапенемов пры падвышанай рэзістэнтнасці да антымікробным прэпаратаў.
Устойлівасць да антымікробных прэпаратаў (УПП) непрапарцыйна ўплывае на насельніцтва ў краінах з нізкім і сярэднім узроўнем даходу (СНСД). Зніжэнне неанатальнай смяротнасці было ніжэй, чым у дзяцей старэйшага ўзросту, прынамсі чвэрць смерцяў нованароджаных абумоўліваецца інфекцыяй.1 AMR пагаршае гэты цяжар, з узбуджальнікамі множнай лекавай устойлівасці (MDR), якія складаюць прыкладна 30% смерцяў ад сепсісу нованароджаных у свеце.2
СААЗ рэкамендуе ампіцылін,пеніцылінабо клоксацылін (пры падазрэнні на інфекцыю S. aureus) плюс гентаміцін (першая лінія) і цефалоспорины трэцяга пакалення (другая лінія) для эмпірычнага лячэння неонатального сепсісу.3 Разам з бэта-лактамазой пашыранага спектру (ESBL) і карбапенемазы, 4 клінічныя ізаляты часта неадчувальныя да гэтага рэжыму.5 Затрымка карбапенемов важная для кантролю над МЛУ 6, а паўторнае ўвядзенне традыцыйных антыбіётыкаў прапагандуецца для ліквідацыі недахопу новых даступных антыбіётыкаў.7
Фосфомицин з'яўляецца непатэнтаваным вытворным фосфоновой кіслаты, якое СААЗ прызнала «неабходным».8 Фосфомицин з'яўляецца бактэрыцыдным9 і праяўляе актыўнасць у дачыненні да грамположительных і грамотріцательных бактэрый, уключаючы метицилинрезистентный Staphylococcus aureus, Entertainment vancomycus-рэзістэнтны вытворцаў і можа пранікаць у біяплёнку.10 Фосфомицин прадэманстраваў in vitro сінэргію з амінагліказідамі і карбапенемами 11, 12 і звычайна выкарыстоўваецца ў дарослых з МЛУ інфекцыямі мачавых шляхоў.13
У цяперашні час існуюць супярэчлівыя рэкамендацыі па дазоўцы ўнутрывеннага фосфомицина ў педыятрыі, у межах ад 100 да 400 мг/кг/сут, без апублікаванага рэжыму перорально прыёму. У чатырох даследаваннях нованароджаных перыяд полувыведенія складае 2,4-7 гадзін пасля ўнутрывеннага ўвядзення 25-50 мг/кг. 14 15 Звязванне з вавёркамі было мінімальным, а максімальныя канцэнтрацыі адпавядалі дадзеным для дарослых. 16 17 Бактэрыцыдныя эфекты лічылі асацыяванымі альбо з часам вышэй за мінімальную інгібіруючую канцэнтрацыю (MIC) 16, альбо з плошчай пад крывой. (AUC): каэфіцыент MIC.18 19
У агульнай складанасці 84 справаздачы аб выпадках нованароджаных, якія атрымлівалі нутравенныя фосфомицин ў дозе 120-200 мг/кг/сут, паказалі, што ён добра пераносіўся.20-24 Таксічнасць, па-відаць, ніжэй у дарослых і дзяцей старэйшага ўзросту.25 Аднак парэнтэральны фосфомицин змяшчае 14,4 ммоль/ 330 мг натрыю на грам - патэнцыйная праблема бяспекі для нованароджаных, у якіх реабсорбцыя натрыю зваротна прапарцыйная тэрміну цяжарнасці (GA).26 Акрамя таго, пероральный фосфомицин змяшчае высокую нагрузку фруктозы (~1600 мг/кг/сут), што можа выклікаць страўнікава-кішачны тракт пабочныя эфекты і ўплываюць на баланс вадкасці.27 28
Мы мелі на мэце ацаніць фармакокінетику (ФК) і змены ўзроўню натрыю ў нованароджаных з клінічным сэпсісам, а таксама пабочныя з'явы (НЯ), звязаныя з нутравенным увядзеннем пасля перорально фосфомицина.
Мы правялі адкрытае рандомізірованное кантраляванае даследаванне, у якім параўноўваліся стандартныя антыбіётыкі (SOC) толькі з SOC плюс IV з наступным пероральным прыёмам фосфомицина ў нованароджаных з клінічным сэпсісам у бальніцы акругі Кіліфі (KCH), Кенія.
Усе нованароджаныя, якія паступілі на KCH, былі абследаваны. Крытэрыямі ўключэння былі: узрост ≤28 дзён, маса цела >1500 г, цяжарнасць >34 тыдні і крытэрыі для ўнутрывеннага ўвядзення антыбіётыкаў у рэкамендацыях СААЗ 3 і Кеніі29. Калі патрабуецца СЛР, гіпаксічная-ішэмічная энцэфалапатыя 3 ступені, 30 натрый ≥150 ммоль/л, креатініна ≥150 мкмоль/л, жаўтуха, якая патрабуе абменнага пералівання, алергія або супрацьпаказанне да фосфомицина, спецыфічныя прыкметы захворвання іншага класа антыбіётыкаў, нованароджаны быў выключаны з іншай бальніцы або не ў акрузе Кіліфі (малюнак 1 ).
Паспрабуйце блок-схему. Гэты арыгінальны малюнак быў створаны CWO для гэтага рукапісу. СЛР, сардэчна-лёгачная рэанімацыя;HIE, гіпаксічная-ішэмічная энцэфалапатыя;IV, нутравенна;SOC, стандарт абслугоўвання;SOC-F, стандарт медыцынскай дапамогі плюс фосфаміцын.*Прычыны ўключаюць маці (46) або цяжкую хваробу (6) пасля кесарава сячэння, выпіску з бальніцы (3), выпіску супраць рэкамендацыі (3), адмову маці (1) і ўдзел у іншае даследаванне (1).† Адзін з удзельнікаў SOC-F памёр пасля завяршэння назірання (дзень 106).
Удзельнікі былі залічаныя на працягу 4 гадзін пасля першай дозы антыбіётыкаў SOC да верасня 2018 года, калі папраўкі ў пратакол падоўжылі гэта да 24 гадзін, каб уключыць прыём на ноч.
Удзельнікам было прызначана (1:1) працягваць прыём толькі антыбіётыкаў SOC або атрымліваць SOC плюс (да) 7 дзён фосфомицина (SOC-F) з выкарыстаннем графіка рандомізацыі з выпадковым памерам блока (дадатковы малюнак S1 онлайн). Схаваны паслядоўна пранумараваныя непразрыстыя запячатаныя канверты.
У адпаведнасці з рэкамендацыямі СААЗ і Кеніі па педыятрыі, SOC ўключаюць ампіцылін або клоксацылін (пры падазрэнні на стафілакокавай інфекцыі) плюс гентаміцін ў якасці антыбіётыкаў першага шэрагу або цефалоспорины трэцяга пакалення (напрыклад, цефтриаксон) у якасці антыбіётыкаў другога шэрагу.3 29 удзельнікаў рандомізірованы ў SOC. -F таксама атрымліваў нутравенныя ўвядзенне фосфомицина на працягу па меншай меры 48 гадзін, пераход на перорально, калі адэкватнае кармленне пераносілася, каб выказаць здагадку адэкватную абсорбцыю перорального прэпарата. Фосфомицин (нутравенна або перорально) уводзіўся на працягу 7 дзён або да выпіскі, у залежнасці ад таго, што наступіла раней. Фомицит 40 мг/мл раствор фосфомицина натрыю для ўнутрывеннага ўлівання (Infectopharm, Германія) і Fosfocin 250 мг/5 мл завісі фосфомицина кальцыя для перорально прыёму (Laboratorios ERN, Іспанія) двойчы ў дзень з увядзеннем 100 мг/кг/дозу.
За ўдзельнікамі назіралі на працягу 28 дзён. За ўсімі ўдзельнікамі даглядалі ў адным і тым жа аддзяленні з высокай залежнасцю для рэгулявання маніторынгу AE. Поўны аналіз крыві і біяхімію (уключаючы натрый) праводзілі пры паступленні, на 2-й і 7-ы дні і паўтаралі пры наяўнасці клінічных паказанняў. кадуюцца ў адпаведнасці з MedDRA V.22.0. Ступень цяжару была класіфікавана ў адпаведнасці з DAIDS V.2.1. НЯ назіраліся да клінічнага вырашэння або прызнаны хранічнымі і стабільнымі на момант лячэння. "Чаканыя" НЯ былі папярэдне вызначаны як тыя, што чакаліся часта у гэтай групе насельніцтва, уключаючы магчымае пагаршэнне стану пры нараджэнні (пратакол у дадатковым файле 1 у Інтэрнэце).
Пасля першага ўнутранага і першага перорального прыёму фосфомицина пацыенты, прызначаныя для SOC-F, былі рандомізірованы ў адзін ранні (5, 30 або 60 хвілін) і адзін позні (2, 4 або 8 гадзін) узор фармакалагічнага аналізу. Быў сабраны бессістэматычны пяты ўзор. для ўдзельнікаў, якія ўсё яшчэ былі шпіталізаваны на дзень 7. Узоры ўмоўна-спінальнай вадкасці (СМЖ) былі ўзятыя з клінічна паказанай люмбальной пункцыі (LP). Апрацоўка пробы і вымярэння фосфомицина апісаны ў дадатковым файле 2 онлайн.
Мы прагледзелі дадзеныя аб паступленні ў перыяд з 2015 па 2016 год і падлічылі, што сярэдняе ўтрыманне натрыю ў 1785 нованароджаных з вагой >1500 г склала 139 ммоль/л (SD 7,6, дыяпазон 106-198). За выключэннем 132 нованароджаных з утрыманнем натрыю ў сыроватцы >150 ммоль/л крытэрыі выключэння), астатнія 1653 нованароджаных мелі сярэдняе ўтрыманне натрыю 137 ммоль/л (SD 5,2). Затым быў разлічаны памер выбаркі 45 на групу, каб пераканацца, што розніца ў 5 ммоль/л у плазме натрыю на 2 дзень можа быць вызначаецца з магутнасцю >85% на аснове мясцовых папярэдніх дадзеных размеркавання натрыю.
Для PK памер выбаркі 45 забяспечыў >85% магутнасці для ацэнкі параметраў PK для клірансу, аб'ёму размеркавання і біядаступнасці, а 95% дзі ацэньвалі з дапамогай мадэлявання з дакладнасцю ≥20%. З гэтай мэтай была створана мадэль распараджэння дарослага чалавека. быў выкарыстаны для маштабавання ўзросту і памеру нованароджаных, дадаўшы паглынанне першага парадку і меркаваную біодоступность.31 Каб улічыць адсутныя ўзоры, мы імкнуліся набраць 60 нованароджаных у групу.
Адрозненні ў зыходных параметрах былі правераны з дапамогай χ2-крытэрыю, t-крытэрыю Стьюдента або тэсту сумы рангаў Уілкаксана. Адрозненні ў 2-й і 7-ы дзень натрыю, калія, креатініна і аланинаминотрансферазы былі правераны з дапамогай аналізу ковариации з папраўкай на зыходныя значэння. Для НЯ, сур'ёзных пабочных з'яў (SAE) і пабочных рэакцый на лекі мы выкарыстоўвалі STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Тэхас, ЗША).
Ацэнкі параметраў PK на аснове мадэлі былі выкананы ў NONMEM V.7.4.32 з выкарыстаннем умоўных ацэнак першага парадку з узаемадзеяннямі, поўная інфармацыя аб распрацоўцы мадэлі PK і мадэляванні прадстаўлена ў іншым месцы.32
Маніторынг на месцы ажыццяўляўся DNDi/GARDP, а нагляд ажыццяўляўся незалежным камітэтам па бяспецы і маніторынгу дадзеных.
У перыяд з 19 сакавіка 2018 г. па 6 лютага 2019 г. было залічана 120 нованароджаных (61 SOC-F, 59 SOC) (малюнак 1), з якіх 42 (35%) былі залічаны да перагляду пратакола.Група. Сярэдні ўзрост, вага і GA складалі 1 дзень (IQR 0-3), 2750 г (2370-3215) і 39 тыдняў (38-40) адпаведна. Базавыя характарыстыкі і лабараторныя параметры прадстаўлены ў табліцы 1 і Інтэрнэт дадатковая табліца S1.
Бактэрыямія была выяўлена ў двух нованароджаных (дадатковая табліца S2 у Інтэрнэце).2 з 55 нованароджаных, якія атрымлівалі LP, мелі лабараторна пацверджаны менінгіт (бактэрыямія Streptococcus agalactiae з лейкацытамі ў ЦСЖ ≥20 клетак/мкл (SOC-F); станоўчы тэст на Streptococcus agalactiae на антыбактэрыйную вадкасць і лейкацытаў СМЖ ≥ 20 клетак/мкл (SOC)).
Адно нованароджанае SOC-F няправільна атрымлівала толькі антымікробныя прэпараты SOC і было выключана з аналізу фармакалагічнага аналізу. Два SOC-F і адзін SOC Neonatal адклікалі згоду - у тым ліку даныя перад адкліканнем. Усе, акрамя двух удзельнікаў SOC (клоксацылін плюс гентаміцін (n=1) ) і цефтрыаксон (n=1)) атрымлівалі ампіцылін плюс гентаміцін пры паступленні. Дадатковая табліца S3 у інтэрнэце паказвае камбінацыі антыбіётыкаў, якія выкарыстоўваюцца ва ўдзельнікаў, якія атрымлівалі іншыя антыбіётыкі, акрамя ампіцыліну плюс гентаміцін пры паступленні або пасля змены лячэння. Дзесяць удзельнікаў SOC-F былі ператвораныя на тэрапію другой лініі з-за пагаршэння клінічнага стану або менінгіту, пяць з якіх былі да чацвёртага ўзору ФК (дадатковая табліца S3 онлайн). У цэлым 60 удзельнікаў атрымалі па меншай меры адну нутравенную дозу фосфомицина і 58 атрымалі па меншай меры адну дозу перорально.
Шэсць удзельнікаў (чатыры SOC-F, два SOC) памерлі ў бальніцы (малюнак 1). Адзін удзельнік SOC памёр праз 3 дні пасля выпіскі (дзень 22). Адзін удзельнік SOC-F прапусціў наступнае назіранне, і пазней было ўстаноўлена, што ён памёр у дзень 106 (па-за даследаваннем);Дадзеныя былі ўключаны да 28-га дня. Тры немаўляты SOC-F былі страчаны для назірання. Усяго немаўлятаў / дзён назірання за SOC-F і SOC склала 1560 і 1565 адпаведна, з якіх 422 і 314 былі шпіталізаваны.
У дзень 2 сярэдняе (SD) значэнне натрыю ў плазме для ўдзельнікаў SOC-F склала 137 ммоль/л (4,6) супраць 136 ммоль/л (3,7) для ўдзельнікаў SOC;сярэдняя розніца +0,7 ммоль/л (95% дзі) -1,0 да +2,4).На 7 дзень сярэднія (SD) значэння натрыю склалі 136 ммоль/л (4,2) і 139 ммоль/л (3,3);сярэдняя розніца -2,9 ммоль / л (95% дзі -7,5 да +1,8) (табл. 2).
На 2 дзень сярэдняя (SD) канцэнтрацыя калію ў SOC-F была крыху ніжэй, чым у SOC-F немаўлятаў: 3,5 ммоль/л (0,7) супраць 3,9 ммоль/л (0,7), розніца -0,4 ммоль/л (95% CI Ад -0,7 да -0,1). Не было доказаў таго, што іншыя лабараторныя параметры адрозніваліся паміж дзвюма групамі (табл. 2).
Мы назіралі 35 НЯ ў 25 удзельнікаў SOC-F і 50 НЯ ў 34 удзельнікаў SOC;2,2 падзеі / 100 дзён немаўлятаў і 3,2 падзеі / 100 дзён немаўлятаў адпаведна: IRR 0,7 (95% дзі ад 0,4 да 1,1), IRD -0,9 падзеі / 100 дзён немаўлятаў (95% дзі -2,1 да +0,2, p=0,11).
Дванаццаць SAE адбыліся ў 11 удзельнікаў SOC-F і 14 SAE у 12 удзельнікаў SOC (SOC 0,8 падзеі / 100 дзён немаўлятаў супраць 1,0 падзей / 100 дзён немаўлятаў; IRR 0,8 (95% CI 0,4 да 1,8), IRD -0,2 падзеі /10 дзён (95% CI -0,9 да +0,5, p=0,59). Гіпаглікемія была найбольш распаўсюджанай НЯ (5 SOC-F і 6 SOC); 3 з 4 у кожнай групе, 3 SOC-F і 4 удзельнікаў SOC мелі ўмераную або цяжкую тромбоцітопенія і на 28 дзень адчувалі сябе добра без пералівання трамбацытаў. 13 удзельнікаў SOC-F і 13 удзельнікаў SOC мелі AE, класіфікаваныя як «чаканыя» (дадатковая табліца S5 онлайн). 3 удзельнікі SOC былі паўторна шпіталізаваны (пнеўманія (n=2) і ліхаманкавая хвароба). невядомага паходжання (n=1)) Усе былі выпісаны дадому жывымі. У аднаго ўдзельніка SOC-F была лёгкая сып у пахвіны, а ў іншага ўдзельніка SOC-F была ўмераная дыярэя праз 13 дзён пасля выпіскі; абодва прайшлі без наступстваў. Пасля выключэння смяротнасці пяцьдзесят НЯ ліквідаваны і 27 ліквідаваны без змен і наступстваў (дадатковая табліца S6 у Інтэрнэце). Ніякія НЯ не былі звязаныя з даследаваным прэпаратам.
У 60 удзельнікаў быў сабраны па меншай меры адзін нутравенны ўзор ФК. Пяцьдзесят пяць удзельнікаў далі чатыры поўныя наборы узораў, а 5 удзельнікаў далі частковыя ўзоры. У шасці ўдзельнікаў былі ўзяты ўзоры на 7 дзень. Усяго 238 узораў плазмы (119 для IV і Было прааналізавана 119 узораў фосфомицина для перорального прыёму) і 15 узораў СМЖ. Ні ў адным з узораў узровень фосфомицина не быў ніжэй за мяжу колькаснага вызначэння.32
Распрацоўка папуляцыйнай ФК-мадэлі і вынікі мадэлявання падрабязна апісаны ў іншым месцы.32 Коратка, двухкамерная мадэль распараджэння ФК з дадатковым адсекам ЦСЖ забяспечвала добрае адпаведнасць даным з клірансам і аб'ёмам у стабільным стане для тыповых удзельнікаў (маса цела ( WT) 2805 г, постнатальны ўзрост (PNA) 1 дзень, постменструальны ўзрост (PMA) 40 тыдняў) склалі 0,14 л/гадзіну (0,05 л/гадзіну/кг) і 1,07 л (0,38 л/кг) адпаведна. У дадатак да фіксаванай аламетрычны рост і чаканае паспяванне PMA на аснове функцыі нырак31, PNA асацыюецца з павелічэннем кліранс на працягу першага пасляродавага тыдня. Ацэнка пероральной біядаступнасці на аснове мадэлі склала 0,48 (95% дзі ад 0,35 да 0,78), а суадносіны спіннамазгавой вадкасці і плазмы - 0,32 (95% дзі ад 0,27 да 0,41).
Дадатковая онлайн-малюнак S2 ілюструе змадэляваныя стацыянарныя профілі канцэнтрацыі ў плазме-час. На рысах 2 і 3 прадстаўлены AUC верагоднасці дасягнення мэты (PTA) для даследаванай папуляцыі (маса цела > 1500 г): парогі MIC для бактэрыястазу, 1 log забойства і інгібіравання рэзістэнтнасці, выкарыстоўваючы парогі MIC ад меншых нованароджаных.дадзеныя для высновы. Улічваючы хуткае павелічэнне клірансу на працягу першага тыдня жыцця, мадэляванне было дадаткова стратыфікавана PNA (дадатковая табліца S7 онлайн).
Мэты верагоднасці дасягнуты з дапамогай нутравеннага ўвядзення фосфомицина. Субпапуляцыі нованароджаных. Група 1: WT >1,5 кг +PNA ≤7 дзён (n=4391), група 2: WT >1,5 кг +PNA >7 дзён (n=2798), група 3: WT ≤1,5 кг +PNA ≤7 дзён (n=1534), група 4: WT ≤1,5 кг + PNA >7 дзён (n=1277). У групах 1 і 2 былі пацыенты, падобныя на тых, хто адпавядаў нашым крытэрам уключэння. Групы 3 і 4 прадстаўляюць экстрапаляцыю на недаследаваных неданошаных нованароджаных у нашай папуляцыі. Гэта арыгінальная лічба была створана ZK для гэтага рукапісу. BID, два разы на дзень;IV, нутравенныя ін'екцыі;МІК, мінімальная тармозіць канцэнтрацыя;ПНА, постнатальны ўзрост;Вага, вага.
Верагодная мэта, дасягнутая пры пероральных дозах фосфомицина. Субпапуляцыі нованароджаных. Група 1: WT >1,5 кг +PNA ≤7 дзён (n=4391), група 2: WT >1,5 кг +PNA >7 дзён (n=2798), група: WT ≤1,5 кг +PNA ≤7 дзён (n=1534), група 4: WT ≤1,5 кг + PNA >7 дзён (n=1277). У групах 1 і 2 былі пацыенты, падобныя на тых, хто адпавядаў нашым крытэрам уключэння. Групы 3 і 4 прадстаўляюць экстрапаляцыю неданошаных нованароджаных з выкарыстаннем знешніх дадзеных, не вывучаных у нашай папуляцыі. Гэта арыгінальная лічба была створана ZK для гэтага рукапісу. BID, два разы на дзень;МІК, мінімальная тармозіць канцэнтрацыя;ПНА, постнатальны ўзрост;ПО, вусна;Вага, вага.
Для арганізмаў з МІК > 0,5 мг/л падаўленне рэзістэнтнасці не дасягалася паслядоўна ні з адным з ідэальных рэжымаў дазавання (малюнкі 2 і 3). Для 100 мг/кг унутрана два разы на дзень бактэрыястаз дасягаўся пры МІК 32 мг/л 100% PTA ва ўсіх чатырох фіктыўных слаях (малюнак 2). Што тычыцца 1-log забойства, для груп 1 і 3 з PNA ≤7 дзён, PTA быў 0,84 і 0,96 пры 100 мг/кг унутрана два разы на дзень і MIC быў 32 мг/л, але група мела больш нізкі PTA, 0,19 і 0,60 на працягу 2 і 4 PNA > 7 дзён адпаведна. Пры нутравенных дозах 150 і 200 мг/кг двойчы ў дзень 1-log знішчэння PTA склаў 0,64 і 0,90 для групы 2 і 0,91 і 0,98 для групы 4 адпаведна.
Значэнні PTA для груп 2 і 4 пры дозе 100 мг/кг перорально двойчы ў дзень былі 0,85 і 0,96 адпаведна (малюнак 3), а значэнні PTA для груп 1-4 былі 0,15, 0,004, 0,41 і 0,05 у 32 мг/л адпаведна.Забіце 1-log пад MIC.
Мы прадставілі доказы прымянення фосфомицина ў дозе 100 мг/кг/дозу двойчы ў дзень у немаўлятаў без прыкмет парушэння ўтрымання натрыю ў плазме (нутравенныя) або асматычнай дыярэі (перорально) у параўнанні з SOC. Наша асноўная мэта бяспекі, выяўленне розніцы ў плазменным узроўні натрыю паміж дзве групы лячэння на 2-й дзень былі дастаткова эфектыўныя. Хаця наш памер выбаркі быў занадта малы, каб вызначыць адрозненні паміж групамі ў іншых падзеях бяспекі, за ўсімі нованароджанымі ўважліва назіралі, і паведамленні пра падзеі дапамагаюць забяспечыць доказы магчымага выкарыстання фосфомицина ў гэтым адчувальная папуляцыя з альтэрнатыўнай эмпірычнай тэрапіяй сэпсісу. Аднак пацверджанне гэтых вынікаў у больш буйных і цяжкіх кагортах будзе важным.
Мы імкнуліся набраць нованароджаных ва ўзросце ≤28 дзён і выбарачна не ўключалі падазрэнні на ранні сепсіс. Аднак 86% нованароджаных былі шпіталізаваны на працягу першага тыдня жыцця, што пацвярджае высокі цяжар ранняй захваральнасці нованароджаных, пра які паведамляецца ў падобных LMICs.33 -36 Патагенныя мікраарганізмы, якія выклікаюць ранні і позні сэпсіс (у тым ліку назіраліся ESBL E. coli і Klebsiella pneumoniae) да эмпірычных антымікробных прэпаратаў37-39, могуць быць атрыманы ў акушэрстве. У такіх умовах антымікробны ахоп шырокага спектру дзеяння, уключаючы фосфомицин як тэрапія першай лініі можа палепшыць вынікі і пазбегнуць выкарыстання карбапенемов.
Як і ў многіх антымікробных прэпаратаў, 40 PNA з'яўляецца ключавым каварыятам, які апісвае кліранс фосфомицина. Гэты эфект, у адрозненне ад GA і масы цела, уяўляе сабой хуткае паспяванне клубочковой фільтрацыі пасля нараджэння. На мясцовым узроўні 90% інвазівных Enterobacteriaceae маюць MIC фосфомицина ≤32 µg /mL15, а бактэрыцыдная актыўнасць можа запатрабаваць >100 мг/кг/дозу нутравенна нованароджаным >7 дзён (малюнак 2).Для мэтавай 32 мкг/мл, калі PNA >7 дзён, рэкамендуецца 150 мг/кг двойчы ў дзень для нутравенная тэрапія. Пасля стабілізацыі, калі патрабуецца пераход на пероральный фосфомицин, дозу можна падабраць на аснове WT нованароджаных, PMA, PNA і верагоднага MIC ўзбуджальніка, але варта ўлічваць біодоступность, паведамленую тут. Неабходныя даследаванні для далейшай ацэнкі бяспека і эфектыўнасць гэтай больш высокай дозы, рэкамендаванай нашай мадэллю PK.
Час публікацыі: 16 сакавіка 2022 г