Javascript зараз адключаны ў вашым браўзеры. Некаторыя функцыі гэтага вэб-сайта не будуць працаваць, калі javascript адключаны.
Зарэгіструйцеся з вашымі канкрэтнымі дадзенымі і канкрэтным прэпаратам, які вас цікавіць, і мы суаднесем інфармацыю, якую вы падаеце, з артыкуламі ў нашай шырокай базе дадзеных і неадкладна адправім вам копію PDF па электроннай пошце.
Tafere Mulaw Belete Кафедра фармакалогіі, факультэт медыцыны і медыцынскіх навук Універсітэта Гондар, Гондар, Эфіопія Перапіска: Tafere Mulaw Belete Тэл +251 918045943Email [email protected] Анатацыя: малярыя з'яўляецца галоўнай глабальнай праблемай аховы здароўя, якая кожны год выклікае значную смяротнасць ад Рабі. .Варыянты лячэння нешматлікія і сур'ёзныя з-за з'яўлення ўстойлівых штамаў паразітаў, якія ствараюць значную перашкоду для барацьбы з малярыяй. Для прадухілення патэнцыйных надзвычайных сітуацый у галіне аховы здароўя, новыя супрацьмалярыйныя прэпараты з аднаразовай тэрапіяй, шырокім тэрапеўтычным патэнцыялам і новымі механізмамі дзеяння неабходныя тэрмінова. Распрацоўка супрацьмалярыйных прэпаратаў можа прытрымлівацца розных падыходаў, пачынаючы ад мадыфікацыі існуючых лекаў і заканчваючы распрацоўкай новых лекаў, накіраваных на новыя мэты. Сучасныя дасягненні ў біялогіі паразітаў і наяўнасць розных геномных тэхналогій забяспечваюць шырокі спектр новых мэтаў для распрацоўкі новых тэрапеўтычных сродкаў.Некалькі перспектыўных таргУ апошнія гады былі выяўленыя сродкі для медыкаментознага ўмяшання. Такім чынам, гэты агляд прысвечаны апошнім навуковым і тэхналагічным дасягненням у адкрыцці і распрацоўцы новых супрацьмалярыйных прэпаратаў. Найбольш цікавыя супрацьмалярыйныя мэтавыя бялкі, вывучаныя да гэтага часу, уключаюць протеазы, протеинкиназы, цукар плазмодыю інгібітары транспарцёраў, інгібітары аквапорина 3, інгібітары транспарту холін, інгібітары дигидрооротатдегидрогеназы, інгібітары біясінтэзу пентадиена, інгібітары фарнезилтрансферазы і ферменты, якія ўдзельнічаюць у метабалізме ліпідаў і рэплікацыі ДНК. Гэты агляд абагульняе новыя малекулярныя мэты для распрацоўкі супрацьмалярыйных прэпаратаў і іх словы: інгібітары лекавай рэзістэнтнасці. , новыя мішэні, супрацьмалярыйныя прэпараты, спосаб дзеяння, малярыйны паразіт
Малярыя з'яўляецца разбуральнай паразітарнай інфекцыйнай хваробай, асабліва ў краінах Афрыкі на поўдзень ад Сахары, у некаторых частках Азіі і Паўднёвай Амерыкі. Нягледзячы на некалькі намаганняў, сёння яна з'яўляецца адной з галоўных прычын захворвання і смяротнасці ў асноўным цяжарных жанчын і дзяцей. Паводле звестак Сусветнага аховы здароўя У справаздачы Арганізацыі (СААЗ) за 2018 год ва ўсім свеце зарэгістравана 228 мільёнаў выпадкаў малярыі і 405 000 смерцяў. Амаль палова насельніцтва свету знаходзіцца ў групе рызыкі малярыі, прычым большасць выпадкаў (93%) і смерцяў (94%) адбываюцца ў Афрыцы. 125 мільёнаў цяжарных жанчын штогод падвяргаюцца рызыцы малярыі, а 272 000 дзяцей ва ўзросце да 5 гадоў паміраюць ад малярыі.1 Малярыя таксама з'яўляецца прычынай беднасці і сур'ёзнай перашкодай для эканамічнага развіцця, галоўным чынам у Афрыцы.2 Пяць выяўленых відаў Плазмодыі, якія выклікаюць малярыю ў людзей, - гэта P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria і P. falciparum. З іх Plasmodium falciparum з'яўляецца найбольш смяротным і распаўсюджаным відам плазмодыю.3
Пры адсутнасці эфектыўнай вакцыны тэрапеўтычнае выкарыстанне супрацьмалярыйных прэпаратаў застаецца адзіным спосабам барацьбы з малярыйнай хваробай і прафілактыкі. Некалькі даследаванняў паказалі, што эфектыўнасць большасці супрацьмалярыйных прэпаратаў парушаецца ў выніку надзвычайных сітуацый пры ўстойлівых да лекаў Plasmodium spp.4 Устойлівасць да лекаў Паведамляецца, што амаль усе даступныя супрацьмалярыйныя прэпараты ўзмацняюць распрацоўку новых супрацьмалярыйных прэпаратаў супраць існуючых пацверджаных мішэняў і пошук гаметафітнай стадыі перадачы можа таксама ўздзейнічаць на бясполую праліферацыі ў эрытрацытах, асабліва ў устойлівых відаў паразітаў.6 Некалькі ферментаў, іёны каналы, транспарцёры, узаемадзейнічаючыя малекулы Інвазія эрытрацытаў (эрытрацытаў) і малекулы, адказныя за акісляльны стрэс паразітаў, метабалізм ліпідаў і дэградацыю гемаглабіну, з'яўляюцца ключом да распрацоўкі новых супрацьмалярыйных прэпаратаў супраць малярыі, якая хутка муціруе. Перспектыўныя новыя мэты для найпростых.7
Патэнцыял новых супрацьмалярыйных прэпаратаў вызначаецца некалькімі патрабаваннямі: новы спосаб дзеяння, адсутнасць перакрыжаванай рэзістэнтнасці да сучасных супрацьмалярыйных прэпаратаў, аднаразовае лячэнне, эфектыўнасць як у бясполай стадыі крыві, так і супраць гаметацытаў, адказных за перадачу. Акрамя таго, новыя супрацьмалярыйныя прэпараты павінны быць эфектыўнымі ў прадухіленні інфекцый (химиопротекторы) і ачышчэнні печані ад снатворных сродкаў P. vivax (сродкі супраць рэцыдываў).8
Традыцыйнае адкрыццё лекаў прытрымліваецца шэрагу падыходаў да вызначэння новага супрацьмалярыйнага прэпарата для барацьбы з малярыяй. Гэта аптымізацыя сучасных схем лекавых сродкаў і складаў, мадыфікацыя існуючых супрацьмалярыйных прэпаратаў, скрынінг натуральных прадуктаў, ізаляцыя сродкаў, якія зніжаюць рэзістэнтнасць, выкарыстанне камбінаваных падыходаў да хіміятэрапіі і распрацоўка лекаў. для іншых мэтаў.8,9
У дадатак да традыцыйных метадаў выяўлення лекаў, якія выкарыстоўваюцца для ідэнтыфікацыі новых супрацьмалярыйных прэпаратаў, веданне біялогіі і геному клетак плазмодыю аказалася магутным інструментам для выяўлення механізмаў рэзістэнтнасці да лекаў і мае патэнцыял для распрацоўкі лекаў з высокай супрацьмалярыйнай і супрацьмалярыйнай актыўнасцю.Вялікі патэнцыял для новых лекаў. Барацьба з патэнцыялам перапынення перадачы малярыі раз і назаўжды.10 Генетычны скрынінг Plasmodium falciparum ідэнтыфікаваў 2680 генаў, важных для росту бясполай фазы крыві, тым самым ідэнтыфікаваўшы ключавыя клеткавыя працэсы, якія маюць вырашальнае значэнне для распрацоўкі новых лекаў.10,11 Новае прэпараты павінны: (i) змагацца з устойлівасцю да лекаў, (ii) дзейнічаць хутка, (iii) быць бяспечнымі, асабліва ў дзяцей і цяжарных жанчын, і (iv) вылечваць малярыю ў адной дозе.12 Задача складаецца ў тым, каб знайсці прэпарат, усе гэтыя характарыстыкі. Мэта гэтага агляду - даць уяўленне аб новых мэтах для лячэння малярыйных паразітаў, якія вывучаюцца некалькімі кампаніямі, так што чытачы могуць быць праінфармаваныя аб папярэдняй працы.
У цяперашні час большасць супрацьмалярыйных прэпаратаў нацэлены на бясполую стадыю малярыйнай інфекцыі, якая выклікае сімптаматычнае захворванне. Предэритроцитарная (пячоначная) стадыя застаецца непрывабнай, таму што клінічныя сімптомы не выяўляюцца. Супрацьмалярыйныя прэпараты праяўляюць значную селектыўнасць фаз (гл. Малюнак 1). Лячэнне малярыі на аснове натуральныя прадукты, паўсінтэтычныя і сінтэтычныя злучэнні, распрацаваныя з 1940-х гадоў.13 Існуючыя супрацьмалярыйныя прэпараты падпадзяляюцца на тры шырокія катэгорыі: вытворныя хинолина, антифолаты і вытворныя артемизинина. Дагэтуль не знойдзена і не выраблена ніводнага прэпарата, які мог бы знішчыць усе віды малярыйных паразітаў. Такім чынам, каб быць эфектыўнымі супраць малярыйнай інфекцыі, камбінацыі прэпаратаў часта ўводзяцца адначасова. Хинолин з'яўляецца найбольш шырока выкарыстоўваным супрацьмалярыйным прэпаратам для лячэння малярыі. Хинин, алкалоідаў, вылучаны з кары хинного дрэва, быў першым супрацьмалярыйным прэпаратам, які выкарыстоўваўся для лячэння хвароб у 17 ст. З сярэдзіны 1800-х да 1940-х гг.дзевяць было стандартным метадам лячэння малярыі.14 Акрамя таксічнасці, з'яўленне ўстойлівых да лекаў штамаў P. falciparum абмежавала тэрапеўтычнае выкарыстанне хініну. Аднак хінін па-ранейшаму выкарыстоўваецца для лячэння цяжкай формы малярыі, часцей за ўсё ў спалучэнні з другі прэпарат для скарачэння часу лячэння і мінімізацыі пабочных эфектаў.15,16
Малюнак 1 Жыццёвы цыкл плазмодыю ў чалавека. Стадыі і формы паразітаў, на якіх дзейнічаюць розныя тыпы супрацьмалярыйных прэпаратаў.
У 1925 годзе нямецкія даследчыкі выявілі першы сінтэтычны супрацьмалярыйны прэпарат, памаквін, шляхам мадыфікацыі метиленового сіняга. Памаквін мае абмежаваную эфектыўнасць і таксічнасць і не можа быць выкарыстаны для лячэння малярыі. Але памаквін забяспечвае злучэнне свінцу для распрацоўкі лепшых супрацьмалярыйных прэпаратаў. Мепакрин (хинакрин) - яшчэ адзін вытворнае метиленового сіняга, якое выкарыстоўвалася для лячэння малярыі падчас Другой сусветнай вайны.17
Хлорахін быў распрацаваны падчас Другой сусветнай вайны для лячэння малярыі. Хлорахін з'яўляецца прэпаратам выбару для лячэння малярыі з-за яго эфектыўнасці, бяспекі і нізкай кошту. Але яго нерацыянальнае выкарыстанне неўзабаве прывяло да з'яўлення відаў P. falciparum, устойлівых да хлорахіну. 18. Primaquine выкарыстоўваецца ў тэрапеўтычных мэтах для лячэння рэцыдываў Plasmodium vivax, выкліканых гіпнозам. Primaquine з'яўляецца магутным гаметыцыдам супраць Plasmodium falciparum. Primaquine выклікае гемалітычная анемію ў пацыентаў з глюкоза-6-фосфатдегидрогеназой (G6PD) з-за дэфіцыту новых прэпаратаў. -П.Дзённая дзейнасць.19
Былі сінтэзаваныя новыя вытворныя хіноліна, у выніку чаго былі атрыманы такія новыя прэпараты, як піперахін і амодиахин. Пасля з'яўлення рэзістэнтнасці да хлорахіну амодиахин, фенілзамешчаны аналаг хлорохіну, прадэманстраваў выдатную эфектыўнасць супраць устойлівых да хлорахіну штамаў Falciparumonachnium 20. базавы супрацьмалярыйны прэпарат, распрацаваны ў Кітаі ў 1970 годзе. Ён эфектыўны супраць устойлівых да лекаў штамаў P. falciparum, P. vivax, P. malaria і P. ovale. Піронадрын цяпер даступны ў выглядзе ACT з артэсунатам, які паказаў выдатную эфектыўнасць супраць усіх малярыйныя паразіты.21 Мефлохин быў распрацаваны ў сярэдзіне 1980-х гадоў і ў цяперашні час рэкамендаваны для хіміяпрафілактыкі малярыі, выкліканай усімі відамі, у тым ліку ўстойлівымі да хлорохіну штамамі. Аднак яго выкарыстанне звязана з некаторымі пабочнымі эфектамі і лекавай устойлівасцю.22 Прэпараты, атрыманыя з хіноліну дзейнічаюць у першую чаргу на стадыю крыві паразіта, але некаторыя супрацьмалярыйныя прэпараты дзейнічаюць на стадыі печані.Гэтыя прэпараты інгібіруюць, утвараючы комплex з гемам у харчовых вакуолях паразіта. Такім чынам, полімерызацыя гема блакуецца. У выніку гем, які выдзяляецца пры распадзе гемаглабіну, назапашваецца да таксічнага ўзроўню, забіваючы паразіта таксічнымі адходамі. дваццаць тры
Антыфолаты - гэта супрацьмалярыйныя прэпараты, якія інгібіруюць сінтэз фалійнай кіслаты, якая мае важнае значэнне для сінтэзу нуклеатыдаў і амінакіслот.Антифолаты блакуюць дзяленне ядра відаў плазмодыю падчас фазы шызонта ў эрытрацытах і гепатацытах. Сульфадаксін мае структуру, падобную да пара-амінабензокіслаты. (PABA), кампанент фалійнай кіслаты. Яны інгібіруюць сінтэз дигидрофолата шляхам інгібіравання дигидрофолатсинтазы, ключавога фермента ў біясінтэзе нуклеінавых кіслот. дваццаць чатыры
Пірыметамін і прогуанил з'яўляюцца супрацьмалярыйнымі прэпаратамі шызонта, якія дзейнічаюць на бясполую форму відаў Plasmodium. Гэтыя прэпараты інгібіруюць фермент дигидрофолатредуктазу (DHFR), які інгібіруе аднаўленне дигидрофолата ў тетрагидрофолат, неабходны для біясінтэзу амінакіслот і нуклеінавых кіслот. Прогуаніл з'яўляецца пролекарством, метаболізірующимся ў цыклічны гуанідин. Прогуанил быў першым антифолатным прэпаратам, які выкарыстоўваўся пры лячэнні малярыі. Прычына ў тым, што ён разбурае эрытрацыты да таго, як паразіт уварваецца ў іх падчас паступлення ў кроў. Акрамя таго, прогуанил з'яўляецца бяспечным прэпарат. Пириметамин ў асноўным выкарыстоўваецца з іншымі хуткадзейнымі прэпаратамі. Аднак яго прымяненне скарацілася з-за лекавай рэзістэнтнасці.24,25
Atovaquone з'яўляецца першым зацверджаным супрацьмалярыйным прэпаратам, накіраваным на мітахондрыі паразіта Plasmodium. Atovaquone інгібіруе транспарт электронаў, дзейнічаючы як аналаг убихинона, блакіруючы частку цытахрому b комплексу цытахром bc1. У спалучэнні з прогуанилом атавакуон бяспечны і эфектыўны для жанчын да цяжарнасці. і дзяцей. Атоваквон эфектыўны супраць палавой стадыі паразіта гаспадара і камара. Такім чынам, ён перашкаджае перадачы малярыі ад камароў да чалавека. Фіксаваная камбінацыя з прогуанилом распрацавана пад гандлёвай назвай Malarone.24,26
Артемизинин быў выняты з Artemisia annua ў 1972 годзе. Артемизинин і яго вытворныя, уключаючы артемэтер, дигидроартемизинин, артеметер і артесунат, валодаюць шырокім спектрам дзеяння. Артемизинин інгібіруе ўсе стадыі паразітаў у эрытрацытах, асабліва на ранніх стадыях іх развіцця. Ён таксама перашкаджае перадачы гаметацытаў ад чалавека да камароў.27 Артемизинин і яго вытворныя эфектыўныя супраць штамаў, устойлівых да хлорохіну і мефлохину. Яны з'яўляюцца бяспечнымі, эфектыўнымі і хуткадзейнымі шызонтамі крыві супраць усіх відаў Plasmodium. Аднак артемизинин не ліквідаваў пячоначную латэнтнасць паразіт. Гэтыя прэпараты маюць кароткі перыяд полувыведенія і дрэнную біодоступность, што прыводзіць да лекавай рэзістэнтнасці, што робіць іх неэфектыўнымі ў якасці монотерапіі. Такім чынам, вытворныя артемизинина рэкамендуюцца ў камбінацыі з іншымі супрацьмалярыйнымі прэпаратамі.28
Супрацьмалярыйны эфект артемизинина можа быць абумоўлены генерацыяй свабодных радыкалаў, якія ўзнікаюць у выніку расшчаплення масткоў эндопероксида артемизинина ў харчовых везікулах паразітаў, тым самым інгібіруючы паразіт кальцыевую АТФазу і протеасому.29,30 Артеметер выкарыстоўваецца ў якасці монотерапіі. Хуткая пероральная абсорбцыя. падвойваецца пры ўвядзенні ў прысутнасці ежы. Патрапіўшы ў сістэмны кровазварот, артемэтер гідролізуецца да дигидроартемизинина ў кішачніку і печані.
Артесунат з'яўляецца паўсінтэтычным вытворным з-за яго хуткага супрацьмалярыйнага эфекту, адсутнасці значнай лекавай рэзістэнтнасці і большай растваральнасці ў вадзе. Рэкамендуецца ў якасці прэпарата першай лініі для лячэння цяжкай малярыі.31
Тэтрацыкліны і макролиды - гэта супрацьмалярыйныя прэпараты запаволенага дзеяння, якія выкарыстоўваюцца ў якасці дадатковай тэрапіі да хініну пры фальципаровой малярыі. Даксіцыклін таксама выкарыстоўваецца для хіміяпрафілактыкі ў раёнах з высокай рэзістэнтнасцю.32 Сучасная стратэгія, якая выкарыстоўваецца для барацьбы з рэзістэнтнасцю да супрацьмалярыйнай лекавай рэзістэнтнасці, - гэта тэрапеўтычнае выкарыстанне камбінацый лекаў. Стратэгія выкарыстоўвалася ў мінулым з выкарыстаннем фіксаваных камбінацый. СААЗ рэкамендуе камбінаваную тэрапію на аснове артемизинина (ACT) у якасці першай лініі лячэння няўскладненай малярыі falciparum. Прычына ў тым, што камбінацыя лекаў зніжае рэзістэнтнасць да лекаў і пабочныя эфекты.33
ACT змяшчае магутны кампанент артемизинина, які хутка ачышчае паразітаў, і прэпарат працяглага дзеяння, які ліквідуе рэшткавыя паразіты і зніжае рэзістэнтнасць да артемизинина. ACT, рэкамендаваныя СААЗ, - гэта артесунат / амодиаквин, артемэтер / бензфлуоренол, артезунат / мефлохин, артесунат / пирролидинамис піперахін, артесунат/сульфадоксин/пириметамин, артемэтер/пиперахин і артемизинин/пиперахин/примахин.Хлорохин плюс примахин застаецца прэпаратам першай лініі для ліквідацыі Plasmodium vivax.Хінін + тэтрацыклін, але мае сур'ёзны пабочны ўзровень/даксіцыклін. эфекты і проціпаказаны дзецям і цяжарным34.
Мефлохин, атовакон/прогуанил або даксіцыклін рэкамендуюцца ў рэжымах хіміяпрафілактыкі для падарожнікаў з неэндэмічных у эндэмічных раёнаў.35 Рэкамендуецца перыядычнае прафілактычнае лячэнне ў групах высокага рызыкі, уключаючы сульфадоксин/піриметамин падчас цяжарнасці і амодиахин/сульфадахамоксін у якасці сезоннага пірымета .36 Галофантрин не падыходзіць для тэрапеўтычнага выкарыстання з-за яго кардыётоксичности. Дапсон, мепалілин, амодиаквин і сульфаніламіды былі зняты з тэрапеўтычнага выкарыстання з-за іх пабочных эфектаў.36,37 Некаторыя добра вядомыя супрацьмалярыйныя прэпараты і іх пабочныя эфекты пералічаныя ў табл. 1.
Наяўныя ў цяперашні час супрацьмалярыйныя прэпараты заснаваныя на адрозненнях у асноўных метабалічных шляхах паміж відамі Plasmodium і іх гаспадарамі. Асноўныя метабалічныя шляхі паразіта, уключаючы детоксікацію гема, сінтэз тоўстых кіслот, сінтэз нуклеінавых кіслот, сінтэз тоўстых кіслот і акісляльны стрэс, з'яўляюцца аднымі з новых. сайты для распрацоўкі лекаў.38,39 Нягледзячы на тое, што большасць супрацьмалярыйных прэпаратаў выкарыстоўваліся на працягу некалькіх гадоў, іх выкарыстанне ў цяперашні час абмежавана з-за лекавай рэзістэнтнасці. Паводле літаратуры, не было знойдзена супрацьмалярыйных прэпаратаў, якія інгібіруюць вядомыя мішэні лекаў.7,40 У Наадварот, большасць супрацьмалярыйных прэпаратаў выяўлена ў мадэльных даследаваннях на жывёл in vivo або in vitro. Такім чынам, спосаб дзеяння большасці супрацьмалярыйных прэпаратаў застаецца нявызначаным. Акрамя таго, механізмы рэзістэнтнасці да большасці супрацьмалярыйных прэпаратаў няясныя.39
Барацьба з малярыяй патрабуе скаардынаваных стратэгій, такіх як барацьба з пераносчыкамі, эфектыўныя і бяспечныя супрацьмалярыйныя прэпараты і эфектыўныя вакцыны. Улічваючы высокую смяротнасць і захворванне малярыяй, надзвычайныя сітуацыі і распаўсюджванне лекавай рэзістэнтнасці, неэфектыўнасць існуючых супрацьмалярыйных прэпаратаў супраць неэрытрацытарнай і палавой стадыі , ідэнтыфікацыя новых супрацьмалярыйных прэпаратаў шляхам разумення асноўных метабалічных шляхоў малярыі.Лекі ад малярыі маюць вырашальнае значэнне. Паразіты. Для дасягнення гэтай мэты даследаванні лекаў павінны быць накіраваны на новыя, пацверджаныя мэты для вылучэння новых злучэнняў свінцу.39,41
Існуе некалькі прычын неабходнасці выяўлення новых метабалічных мішэняў. Па-першае, за выключэннем атаквона і лекаў, атрыманых ад артэмізініну, большасць супрацьмалярыйных прэпаратаў не адрозніваюцца хімічнай разнастайнасцю, што можа прывесці да перакрыжаванай рэзістэнтнасці. Па-другое, з-за шырокага спектру меркаваныя хіміятэрапеўтычныя мішэні, многія з іх яшчэ не пацверджаны. Калі пацверджаны, гэта можа даць некаторыя злучэнні, якія з'яўляюцца эфектыўнымі і бяспечнымі. праблемы, якія ўзнікаюць у сувязі з узнікненнем рэзістэнтнасці да існуючых лекаў.40,41 Такім чынам, для ідэнтыфікацыі мішэні лекаў было выкарыстана вывучэнне новых мішэняў, спецыфічных для бялку інгібітараў плазмодыю. З моманту адкрыцця геному P. falciparum некалькі новых мэтаў для лекаў з'явілася ўмяшанне. Гэтыя патэнцыйныя супрацьмалярыйныя прэпараты накіраваны на біясінтэз ключавых метабалітаў, мембранныя транспартныя і сігнальныя сістэмы і працэсы дэградацыі гемаглабіну.40,42
Протеаза плазмодыю з'яўляецца паўсюдным каталітычным і рэгулятарным ферментам, які гуляе ключавую ролю ў выжыванні найпростых паразітаў і хвароб, якія яны выклікаюць. Яна каталізуе гідроліз пептыдных сувязяў.43 Ролі протеаз у патагенезе малярыйнай хваробы ўключаюць пранікненне ў клеткі/тканіны, пранікненне ў імунную сістэму. ухіленне, актывацыя запалення, інвазія эрытрацытаў, распад гемаглабіну і іншых бялкоў, аўтафагія і развіццё паразітаў.44
Малярыйныя протеазы (глутамінавая аспарагиновая кіслата, цистеин, метал, серын і трэанін) з'яўляюцца перспектыўнымі тэрапеўтычнымі мішэнямі, таму што парушэнне гена малярыйнай протеазы інгібіруе дэградацыю гемаглабіну і эрытрацытную стадыю паразіта.развіццё.45
Для распаду эрытрацытаў і наступнай інвазіі меразоітаў неабходны малярыйныя протеазы. Сінтэтычны пептыд (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) інгібіруе цистеиновую протеазу Plasmodium falciparum schizont Pf 68. Гэты пептыд інгібіруе развіццё парацытаў і троцыты. мяркуе, што протеазы гуляюць ключавую ролю ва ўварванні паразітаў у эрытрацыты. Такім чынам, протеазы з'яўляюцца шматабяцальнай мішэнню для распрацоўкі супрацьмалярыйных прэпаратаў.46
У харчовых вакуолях Plasmodium falciparum вылучаюць некалькі аспарагиновых протеаз (плазматычных протеазы I, II, III, IV) і цистеиновых протеаз (фальципаин-1, фальципаин-2/, фальципаин-3), якія выкарыстоўваюцца для дэградацыі гемаглабіну, як паказана на малюнку 2.
Інкубацыя культываваных паразітаў P. falciparum з інгібітарамі протеазы лейпептином і Е-64 прывяла да назапашвання недэградаванага глобина. Леупептин інгібіруе цистеин і некаторыя серынавыя протеазы, але Е-64 спецыяльна інгібіруе цистеиновые протеазы.47,48 пасля інкубацыі Паразітаў з інгібітараў аспартатпротеазы пепстатином, Глабін не назапашваецца. Некалькі даследаванняў паказалі, што інгібітары цистатина не толькі інгібіруюць дэградацыю Глабіну, але і інгібіруюць раннія этапы распаду гемаглабіну, такія як дэнатурацыя гемаглабіну, вызваленне гема з Глабіну і вытворчасць гема .49 Гэтыя вынікі сведчаць аб тым, што для пачатковай стадыі неабходныя цистеиновые протеазы. Этапы дэградацыі гемаглабіну з дапамогай Plasmodium falciparum. І Е-64, і пепстацін сінэргічны блакуюць развіццё P. falciparum. Аднак толькі Е-64 блакіраваў гідроліз глабіну. 48,49 Некалькі інгібітараў цистеинпротеазы, такія як фторметилкетон і вінілсульфон, інгібіруюць рост P. falciparum і зніжэнне гемаглабінуdation.У жывёльнай мадэлі малярыі фторметилкетон інгібіруе актыўнасць протеазы P. vinckei і вылечвае 80% мышыных малярыйных інфекцый. Такім чынам, інгібітары протеазы з'яўляюцца перспектыўнымі кандыдатамі для супрацьмалярыйных прэпаратаў. У наступных работах былі выяўлены біялагічна актыўныя інгібітары фальципаина, у тым ліку халконы і халконызі якія блакуюць метабалізм і развіццё паразітаў.50
Серінавыя протеазы ўдзельнічаюць у разрыве шызонта і рэінвазіі эрытрацытаў падчас жыццёвага цыклу Plasmodium falciparum. Ён можа быць блакіраваны некалькімі інгібітарамі сериновой протеазы і з'яўляецца лепшым выбарам, паколькі няма гамолага чалавечага фермента. Інгібітар протеазы LK3, вылучаны з Streptomyces sp.дэградуе малярыйную сериновую протеазу.51 Маслиновая кіслата з'яўляецца прыродным пентациклическим трыцерпеноідам, які інгібіруе паспяванне паразітаў ад стадыі кольцы да стадыі шызонта, тым самым спыняючы вызваленне меразоітов і іх інвазію. Серыя магутных 2-пиримидиновых нітрылаў інгібіравання фальципаина Статыны -2 і фалципаин-3,52 і інгібіравання протеаз плазмы інгібітарамі на аснове алофеностатина прадухіляюць дэградацыю гемаглабіну і знішчаюць паразітаў. Даступныя некалькі блокаторов цистеинпротеазы, у тым ліку эпоксомицин, лактацистин, MG132, WEHInchymo-2, WEHI-16-94. .
Фосфоинозитидлипидкиназы (PIKs) - гэта паўсюдна распаўсюджаныя ферменты, якія фасфарылююць ліпіды для рэгулявання праліферацыі, выжывання, гандлю і ўнутрыклеткавай перадачы сігналаў. Найбольш шырока вывучанымі класамі PIK у 53 паразітаў з'яўляюцца фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) і-тофаз-кіназа (PI3K) Інгібіраванне гэтых ферментаў было ідэнтыфікавана як патэнцыйная мішэнь для распрацоўкі супрацьмалярыйных прэпаратаў з жаданымі профілямі актыўнасці для прафілактыкі, лячэння і ліквідацыі малярыі.54 UCT943, имидазопиразин (KAF156) і амінапірыдыны з'яўляюцца новым класам супрацьмалярыйных злучэнняў, накіраваных на PI (4)K і інгібіруе ўнутрыклеткавае развіццё некалькіх відаў Plasmodium на кожнай стадыі інфекцыі гаспадара. Такім чынам, мэтанакіраванне (PI3K) і PI(4)K можа адкрыць новыя шляхі на аснове мэтанакіраванага адкрыцця лекаў для выяўлення новых супрацьмалярыйных прэпаратаў.KAF156 у цяперашні час у клінічных выпрабаваннях фазы II.55,56 MMV048 з'яўляецца злучэннем з добрай прафілактычнай актыўнасцю in vivo супраць P. cynomolgi і патэнцыйнымпрэпарат, які блакуе перадачу. MMV048 у цяперашні час праходзіць фазу IIa клінічных выпрабаванняў у Эфіопіі.11
Для хуткага росту інфіцыраваных эрытрацытаў відам Plasmodium патрабуецца дастатковая колькасць субстратаў для палягчэння іх інтэнсіўнага метабалізму. Такім чынам, паразіты рыхтуюць эрытрацыты гаспадара шляхам індукцыі спецыялізаваных транспарцёраў, якія значна адрозніваюцца ад транспарцёраў клеткі-гаспадара ў паглынанні і выдаленні метабалітаў. Такім чынам, транспарцёры, як вавёркі-носьбіты і каналы з'яўляюцца патэнцыйнымі мішэнямі з-за іх важнай ролі ў транспарце метабалітаў, электралітаў і пажыўных рэчываў.57 Гэта павярхоўны аніённы канал плазмодыю (PSAC) і паразітарная вакуолярная мембрана (PVM), якія забяспечваюць бесперапынны шлях дыфузіі для пажыўных рэчываў. ва ўнутрыклеткавага паразіта.58
PSAC з'яўляецца найбольш перспектыўнай мішэнню, таму што ён змяшчаецца ў розных тыпах пажыўных рэчываў (гіпаксанцін, цистеин, глютамін, глутамат, ізалейцын, метионин, пролин, тыразін, пантатэнавая кіслата і холін), каб набыць ключавыя ролі ва ўнутрыклеткавых паразітах. PSACs не маюць дакладнай гамалогіі. да вядомых генаў канала гаспадара. 58,59 флоридизин, дантролен, фурасемід і нифлуномид з'яўляюцца магутнымі блокаторами транспарцёраў аніёнаў. Такія прэпараты, як глибурид, меглитинид і толбутамид, інгібіруюць прыток холіну ў эрытрацыты, заражаныя паразітамі.60,61
Форма крыві Plasmodium falciparum амаль цалкам залежыць ад гліколізу для вытворчасці энергіі без назапашвання энергіі;ён абапіраецца на пастаяннае паглынанне глюкозы. Паразіт ператварае пируват ў лактат для вытворчасці АТФ, які неабходны для рэплікацыі ўнутры эрытрацытаў.62 Глюкоза спачатку транспартуецца ў паразітаваныя эрытрацыты з дапамогай камбінацыі пераносчыка глюкозы клеткі-гаспадара, GLUT1, у мембрану эрытрацытаў і індукаваны паразітамі «новы шлях пранікнення».63 Глюкоза транспартуецца да паразітаў транспарцёрам гексозы Plasmodium falciparum (PFHT). PFHT мае некаторыя тыповыя характарыстыкі пераносчыка цукру. GLUT1 з'яўляецца селектыўным для D-глюкозы, у той час як PFHT можа транспартаваць D-глюкоза і D-фруктоза. Такім чынам, адрозненні ва ўзаемадзеянні GLUT1 і PFHT з субстратамі сведчаць аб тым, што селектыўнае інгібіраванне PFHT з'яўляецца новай шматабяцальнай мэтай для распрацоўкі новых супрацьмалярыйных прэпаратаў.64 Вытворнае з доўгім ланцугом O-3-гексозы (злучэнне 3361) інгібіруе паглынанне глюкозы і фруктозы PFHT, але не інгібіруе транспарт гексозы асноўнымі транспарцёрамі глюкозы і фруктозы млекакормячых (GLUT1 і 5).Злучэнне 3361 таксама інгібіруе паглынанне глюкозы P. vivax PFHT. У папярэдніх даследаваннях злучэнне 3361 забівала P. falciparum у культуры і зніжала размнажэнне P. berghei на мадэлях мышэй.65
Група крыві плазмодыю ў значнай ступені залежыць ад анаэробнага гліколізу для росту і развіцця.60 Заражаныя паразітамі эрытрацыты паглынаюць глюкозу ў 100 разоў хутчэй, чым неінфікаваныя эрытрацыты. Паразіт метаболізіруе глюкозу шляхам гліколізу ў лактат, які экспартуецца з паразіта праз лактат: Механізм H+ symporter у знешняе асяроддзе.66 Экспарт лактата і паглынанне глюкозы маюць вырашальнае значэнне для падтрымання патрэбаў у энергіі, унутрыклеткавага рн і асматычнай стабільнасці паразітаў.Інгібіравання сістэмы лактат:H+ сімпортер з'яўляецца новай шматабяцальнай мэтай для распрацоўкі новых лекаў.Некалькі злучэнняў, такіх як MMV007839 і MMV000972, знішчаюць бясполых паразітаў P. falciparum у крывяной стадыі шляхам інгібіравання транспарцёра лактата:H+.67
Як і іншыя тыпы клетак, эрытрацыты падтрымліваюць нізкі ўнутраны ўзровень Na+.Аднак паразіты павялічваюць пранікальнасць мембраны эрытрацытаў і палягчаюць паступленне Na+, што прыводзіць да павышэння канцэнтрацыі Na+ у цытаплазматычнай эрытрацытах да ўзроўню пазаклеткавай асяроддзя.Такім чынам, паразіты знаходзяцца ў асяроддзях з высокім утрыманнем Na+ і павінны выгнаць іёны Na+ са сваёй плазматычнай мембраны, каб падтрымліваць нізкі ўзровень Na+ у цытаплазме, каб выжыць, нягледзячы на іх прысутнасць ва ўнутрыклеткавых участках. У гэтым выпадку прыток Na+ да паразіта рэгулюецца з дапамогай АТФазы Р-тыпу транспарцёр (PfATP4), які дзейнічае ў якасці асноўнага механізму адтоку Na+ паразіта, як паказана на малюнку 3.68, інгібіруе гэты транспарцёр. Гэта прывядзе да павелічэння колькасці Na+ ўнутры паразіта, што ў канчатковым выніку прывядзе да гібелі паразіта. малярыйны паразіт. Некалькі злучэнняў, у тым ліку сипагамин ў фазе 2, (+)-SJ733 у фазе 1 і KAE609 у фазе 2, маюць механізм дзеяння, накіраваны на PfATP4.67,69
Малюнак 3. Прапанаваны механізм індукаванага паразітамі PfATP4 і H+-АТФазы V-тыпу пры гібелі заражаных эрытрацытаў пасля інгібіравання ципаргамином.
Віды Plasmodium кантралююць узровень Na+ з дапамогай транспарцёра АТФазы P-тыпу. Ён таксама імпартуе H+ праз аналагічны шлях. Для рэгулявання павелічэння канцэнтрацыі H+ і падтрымання ўнутрыклеткавага pH 7,3, малярыйны паразіт выкарыстоўвае дадатковы транспарцёр АТФазы V-тыпу, каб выгнаць H+. Распрацоўка новага прэпарата з'яўляецца шматабяцальнай мэтай. MMV253 інгібіруе H+ АТФазу V-тыпу як механізм яго дзеяння шляхам адбору мутацый і секвенавання ўсяго геному.70,71
Аквапорин-3 (AQP3) з'яўляецца бялком канала акваглицерины, які палягчае рух вады і гліцэрыны ў клетках млекакормячых. AQP3 індукуецца ў гепатацытах чалавека ў адказ на заражэнне паразітамі і мае важную ролю ў рэплікацыі паразітаў. AQP3 забяспечвае доступ да гліцэрыны ў P berghei і палягчае рэплікацыю паразіта на стадыі бясполых эрытрацытаў.72 Генетычнае знясіленне AQP3 значна падавіла цяжар паразітаў у печані P. berghei. Акрамя таго, лячэнне інгібітарам AQP3 auphen памяншала цяжар паразітэміі P. berghei і паразітам печані P.berghei. falciparum parasitemia ў эрытрацытах, што сведчыць аб тым, што вавёркі гаспадара гуляюць вырашальную ролю на розных стадыях жыцця паразіта.73 Самае цікавае, што парушэнне AQP3 у генетычных мышэй не смяротнае, што сведчыць аб тым, што бялок гаспадара мае патэнцыйную новую тэрапеўтычную мішэнь. Гэтая праца павялічвае нашу разуменне працэсаў печані гаспадара, пацярпелых ад інфекцыі Plasmodium, і падкрэслівае патэнцыял гэтых працэсы як будучыя супрацьмалярыйныя прэпараты.71,72
Фасфаліпіды гуляюць ключавую ролю ва ўнутрыэрытрацытным жыццёвым цыкле Plasmodium falciparum, як структурныя кампаненты мембран і як рэгулятарныя малекулы, якія рэгулююць дзейнасць розных ферментаў. Гэтыя малекулы неабходныя для размнажэння паразітаў у эрытрацытах. Пасля інвазіі эрытрацытаў, Узровень фасфаліпідаў павялічваецца, з якіх фосфатидилхалин з'яўляецца асноўным ліпідам у іх кампанентах клеткавай мембраны. Паразіты сінтэзуюць фасфатыдылхалін de novo, выкарыстоўваючы холін у якасці папярэдніка. Гэты шлях de novo мае вырашальнае значэнне для росту і выжывання паразітаў. Інгібіруе транспарт холіну ў паразітаў і інгібіруе біялогію халіну. што прыводзіць да гібелі паразітаў.74 Альбитазолий, прэпарат, які ўвайшоў у фазу II выпрабаванняў, дзейнічае ў асноўным шляхам інгібіравання транспарціроўкі холіну ў паразіта.Альбитиазолий назапашваецца ў плазмодыі да 1000 разоў і інгібіруе рост паразітаў без рэцыдыву. Ён эфектыўны пры сур'ёзных умоў. Характэрна, што адна ін'екцыя вылечвала высокі рўзроўні араситемии.75,76
Фосфахолинцитидилтрансфераза з'яўляецца этапам, які абмяжоўвае хуткасць біясінтэзу фасфатыдылхаліну de novo.77 Двухкватэрнарнае амоніевае злучэнне G25 і дикационное злучэнне T3 інгібіруюць сінтэз фасфатыдылхаліну ў паразітаў. G25 з'яўляецца ключавой лініяй свінцу ў 1000 разоў менш таксічнымі для клетак. злучэнняў у адкрыцці і распрацоўцы супрацьмалярыйных прэпаратаў.78,79
Ключавым крокам у распаўсюджванні відаў Plasmodium у арганізме чалавека-гаспадара з'яўляецца шырокае і хуткае дзяленне паразітнай ДНК, якое залежыць ад наяўнасці неабходных метабалітаў, такіх як пірамідыны. У Plasmodium пиримидиновые нуклеатыды гуляюць вырашальную ролю ў сінтэзе ДНК, фасфаліпідаў і глікапратэінаў. Сінтэз нуклеатыдаў ідзе па двух асноўных шляхах: шляху выратавання і шляху de novo. Дигидрооротатдегидрогеназа (DHODH) з'яўляецца важным ферментам, які каталізуе акісленне дигидрооротата ў оротат, этап, які абмяжоўвае хуткасць у de novo сінтэзу пірымідзіна, DHO. з'яўляецца патэнцыйна перспектыўнай мішэнню для распрацоўкі супрацьмалярыйных прэпаратаў.80 Чалавечыя клеткі набываюць пірымідзіны шляхам выратавання ўжо сфарміраваных пірамідзінаў або шляхам сінтэзу de novo. Калі біясінтэтычны шлях de novo інгібіруецца, клетка будзе спадзявацца на шлях выратавання, і клетка не загіне. Аднак інгібіраванне біясінтэзу пірымідзінаў de novo ў паразітаў прыводзіць да гібелі гэтых клетак, таму штомалярыйны паразіт не мае пірамідзінавага шляху выратавання, што робіць паразіта ўразлівым да інгібіравання DHODH.81 DSM190 і DSM265 з'яўляюцца селектыўнымі інгібітарамі фермента DHODH паразіта, які ў цяперашні час знаходзіцца ў фазе 2 клінічных выпрабаванняў. P218 з'яўляецца інгібітараў DHODH, эфектыўным супраць усіх пириметаминов. устойлівыя штамы ў цяперашні час у фазе 1.KAF156 (ганаплацид) у цяперашні час знаходзіцца ў фазе 2b клінічных выпрабаванняў з фенилфлуоренолом.82
Ізапрэноіды неабходныя для посттрансляцыйнай мадыфікацыі ліпідаў бялкоў і бясполай рэплікацыі Plasmodium falciparum. Изопреноиды сінтэзуюцца з пяцівугляроднага папярэдніка изопентилдифосфата (IPP) або яго ізамера, диметилаллилдифосфата (DMAPP), адным з двух незалежных шляхоў Mevalonate. шлях і шлях 2C-метил-D-эрытрытол-4-фосфат (MEP). У большасці мікраарганізмаў гэтыя два шляху ўзаемавыключальныя. Бактэрыі і Plasmodium falciparum цалкам залежаць ад шляху MEP, у той час як людзі не. Такім чынам, ферменты ў Шлях MEP вывучаецца як патэнцыйныя новыя тэрапеўтычныя мэты. Plasmodium falciparum 1-дезокси-ксілулоза-5-фосфатредуктоизомераза (pfDxr) каталізуе крок, які абмяжоўвае хуткасць у шляху MEP, што робіць гэты фермент-паразіт шматабяцальнай мэтай для распрацоўкі новага антымалярскага прэпарата. .83,84 Інгібітары PfDXR інгібіруюць Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum расце і не таксічны для клетак чалавека. PfDXR з'яўляецца патэнцыйнай новай мэтай уРаспрацоўка супрацьмалярыйных прэпаратаў.83 Фосмидомицин, MMV019313 і MMV008138 інгібіруюць DOXP-редуктоизомеразу, ключавы фермент шляху DOXP, які адсутнічае ў чалавека. Паколькі інгібіраванне пренилирования бялку ў Plasmodium парушае рост патэнцыйных паразітаў бесполых58.
Пренилированные вавёркі гуляюць вырашальную ролю ў розных клеткавых працэсах, уключаючы гандаль везікуламі, перадачу сігналу, рэгуляцыю рэплікацыі ДНК і дзяленне клетак. перанос фарнезилгрупы, 15-вугляроднай изопреноидной ліпіднай адзінкі, з фарнезилпирофосфата на С-канец бялкоў, якія змяшчаюць матыў CaaX. Фарнезилтрансфераза з'яўляецца новай шматабяцальнай мішэнню для распрацоўкі супрацьмалярыйных прэпаратаў, паколькі яе інгібіраванне забівае паразіта.86
Раней эвалюцыя рэзістэнтнасці да паразітаў з дапамогай інгібітара фарнезилтрансферазы BMS-388,891 тэтрагідрахіналіну паказвала мутацыі ў бялку пептыднага субстрат-звязвальнага дамена. Пры выбары іншага тэтрагідрахіналіну з BMS-339,941 была выяўлена мутацыя ў попипидрофдингазкетфазіл. .У іншым даследаванні былі знойдзеныя мутацыі ў бэта-субадзінак фарнезилтрансферазы штаму P. falciparum, устойлівага да MMV019066. Даследаванні па мадэляванні паказалі, што мутацыя скажае ключавой сайт узаемадзеяння малой малекулы з актыўным цэнтрам фарнезілявання, што прыводзіць да ўстойлівасці да лекаў .87
Адной з перспектыўных мэтаў распрацоўкі новых лекаў з'яўляецца блакаванне рыбасомы P. falciparum, а таксама іншых частак трансляцыйнага механізму, адказнага за сінтэз бялку. Віды плазмодыю маюць тры генома: ядро, мітахондрыі і акрапласты (з рэшткавых хларапластаў). Усе геномы патрабуюць трансляцыі механізмаў для функцыянавання. Інгібітары сінтэзу бялку маюць значны клінічны поспех у якасці эфектыўных антыбіётыкаў. Даксіцыклін, клиндамицин і азітраміцін маюць супрацьмалярыйнай тэрапеўтычную карысць, паколькі яны інгібіруюць рыбасомы ў мітахондрыях і апластапластах паразітаў, што робіць гэтыя арганэл непрацуючыя. Рыбасома P. falciparum займае эвалюцыйную сярэдзіну паміж пракарыётамі і эўкарыётамі, прыкметна адрозніваючы яе ад рыбасомы чалавека і, такім чынам, забяспечваючы важную шматабяцальную новую мішэнь. Фактар падаўжэння Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) з'яўляецца кампанентам рыбасомы, які каталізуе транслакацыю GTP-залежнага рыбасом уздоўж беспарадакEnger РНК і мае важнае значэнне для сінтэзу бялку ў эукарыёт. PfEF2 быў вылучаны як новая мішэнь для распрацоўкі супрацьмалярыйнага прэпарата.87,89
Інгібіравання сінтэзу бялку Вазьміце адкрыццё сардарина, натуральнага прадукта, які выбарча блакуе сінтэз грыбковага бялку шляхам інгібіравання дражджавога эўкарыётычнага фактару падаўжэння 2. Аналагічным чынам, M5717 (раней DDD107498), селектыўны інгібітар рыбасомы 80S P, у цяперашні час узаемадзейнічае ў фазе ўзаемадзеяння. 1 даследаванні, якія пацвярджаюць патэнцыял PfEF2 як эфектыўнай мішэні для супрацьмалярыйных прэпаратаў.88,90
Асноўнымі прыкметамі цяжкай малярыі з'яўляюцца секвестрацыя эрытрацытаў, інфіцыраваных паразітамі, запаленне і блакаванне мікрасасудзістай сістэмы. Plasmodium falciparum выкарыстоўвае гепарансульфат, так як ён прымацоўваецца да эндатэлю і іншых клетак крыві, выклікаючы абструкцыю крывацёку. Інгібіруе гэтыя анамальныя клеткі і ўзбуджальнік. -ўзаемадзеянне лекавых сродкаў аднаўляе заблакіраваны крывацёк і ўплывае на рост паразітаў.91
Некалькі даследаванняў паказалі, што севупарын, антыадгезійны поліцукрыд, выраблены з гепарыну, аказвае антитромбинэлиминационные эфекты. Севупарын інгібіруе інвазію меразоітов ў эрытрацыты, звязванне інфіцыраваных эрытрацытаў з неінфікаванымі і інфіцыраванымі эрытрацытамі і звязванне з большай часткай сасудзістых клетак. з N-канцавай пазаклеткавай пазаклеткавай гепарансульфат-звязваючай структуры бялку 1 эрытрацытаў эрытрацытаў Plasmodium falciparum, даменам 1α, падобным да звязвання Дафі (DBL1α), і лічыцца важным фактарам у секвестры заражаных эрытрацытаў.92,93 Некаторыя табліцы 2 рэзюмуюць клінічныя выпрабаванні на розных этапах.
Час публікацыі: 24 сакавіка 2022 г