নবজাতক সেপসিসে ফসফোমাইসিনের এলোমেলোভাবে নিয়ন্ত্রিত ট্রায়াল: সোডিয়াম ওভারলোডের সাথে সম্পর্কিত ফার্মাকোকিনেটিক্স এবং নিরাপত্তা

উদ্দেশ্য ফসফোমাইসিন-সম্পর্কিত প্রতিকূল ঘটনা (AEs) এবং ফার্মাকোকিনেটিক্স এবং ক্লিনিকাল সেপসিস সহ নবজাতকের মধ্যে সোডিয়াম স্তরের পরিবর্তনগুলি মূল্যায়ন করা।
মার্চ 2018 এবং ফেব্রুয়ারী 2019 এর মধ্যে, 28 দিন বয়সী 120 জন নবজাতক সেপসিসের জন্য স্ট্যান্ডার্ড অফ কেয়ার (এসওসি) অ্যান্টিবায়োটিক পেয়েছে: অ্যাম্পিসিলিন এবং জেন্টামাইসিন।
হস্তক্ষেপ আমরা এলোমেলোভাবে অংশগ্রহণকারীদের অর্ধেককে অতিরিক্ত ইন্ট্রাভেনাস ফসফোমাইসিন গ্রহণ করার জন্য বরাদ্দ করেছিলাম এবং তারপরে মৌখিক ফসফোমাইসিন 100 মিলিগ্রাম/কেজি ডোজে 7 দিনের জন্য (এসওসি-এফ) দিনে দুবার এবং 28 দিনের জন্য অনুসরণ করি।
ফলাফল 0-23 দিন বয়সী 61 এবং 59 টি শিশুকে যথাক্রমে SOC-F এবং SOC-তে বরাদ্দ করা হয়েছিল৷ ফসফোমাইসিন সিরামের উপর প্রভাব ফেলেছে এমন কোনও প্রমাণ নেইসোডিয়ামবা গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া। 1560 এবং 1565 শিশু-দিবস পর্যবেক্ষণের সময়কালে, আমরা যথাক্রমে 25 SOC-F অংশগ্রহণকারী এবং 34 SOC অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে 50টি AE পর্যবেক্ষণ করেছি (2.2 বনাম 3.2 ঘটনা/100 শিশু দিবস; ঘটনাগুলির মধ্যে পার্থক্য - 0.95 ) দিন (95% CI -2.1 থেকে 0.20))। চারটি SOC-F এবং তিনজন SOC অংশগ্রহণকারীর মৃত্যু হয়েছে৷ 238টি ফার্মাকোকিনেটিক নমুনা থেকে, মডেলিং নির্দেশ করে যে বেশিরভাগ শিশুর ফার্মাকোডাইনামিক লক্ষ্য অর্জনের জন্য প্রতিদিন 150 মিলিগ্রাম/কেজি শিরায় দুবার ডোজ প্রয়োজন, এবং <7 দিন বয়সী বা প্রতিদিন <1500 গ্রাম ওজনের নবজাতকের জন্য ডোজ দুবার 100 মিলিগ্রাম/কেজিতে হ্রাস করা হয়েছিল।

উপসংহার এবং প্রাসঙ্গিকতা ফসফোমাইসিনের একটি সাধারণ ডোজ পদ্ধতি সহ নবজাতক সেপসিসের জন্য একটি সাশ্রয়ী মূল্যের চিকিত্সার বিকল্প হিসাবে সম্ভাবনা রয়েছে৷ এর সুরক্ষাটি হাসপাতালে ভর্তি নবজাতকদের একটি বৃহত্তর দলে আরও অধ্যয়ন করা দরকার, যার মধ্যে খুব অকাল নবজাতক বা গুরুতর অসুস্থ রোগী রয়েছে৷ প্রতিরোধ দমন শুধুমাত্র অর্জন করা যেতে পারে৷ সবচেয়ে সংবেদনশীল জীবের বিরুদ্ধে, তাই এটি অন্য অ্যান্টিব্যাকটেরিয়াল এজেন্টের সাথে একত্রে ফসফোমাইসিন ব্যবহার করার পরামর্শ দেওয়া হয়।
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
এটি একটি ক্রিয়েটিভ কমন্স অ্যাট্রিবিউশন 4.0 আনপোর্টেড (CC BY 4.0) লাইসেন্সের অধীনে বিতরণ করা একটি ওপেন অ্যাক্সেস নিবন্ধ, যা অন্যদেরকে এই কাজটি অনুলিপি, পুনঃবন্টন, রিমিক্স, রূপান্তর এবং যেকোন উদ্দেশ্যে নির্মাণ করতে দেয়, শর্ত থাকে যে এটি সঠিকভাবে মূল কাজটি উদ্ধৃত করা হয়েছে। দেওয়া হয়েছে, লাইসেন্সের একটি লিঙ্ক দেওয়া হয়েছে, এবং পরিবর্তন করা হয়েছে কিনা তার একটি ইঙ্গিত দেওয়া হয়েছে৷ দেখুন: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/৷
অ্যান্টিমাইক্রোবিয়াল রেজিস্ট্যান্স নবজাতকদের বেঁচে থাকার জন্য হুমকি সৃষ্টি করে এবং সাশ্রয়ী মূল্যের নতুন চিকিত্সা বিকল্পগুলির জন্য জরুরি প্রয়োজন।
ইন্ট্রাভেনাস ফসফোমাইসিনের সাথে একটি উল্লেখযোগ্য সোডিয়ামের বোঝা রয়েছে, এবং মৌখিক ফসফোমাইসিন প্রস্তুতিতে প্রচুর পরিমাণে ফ্রুক্টোজ থাকে, তবে নবজাতকের ক্ষেত্রে সীমিত সুরক্ষা ডেটা রয়েছে।
শিরায় ফসফোমাইসিনের জন্য পেডিয়াট্রিক এবং নবজাতকের ডোজ সুপারিশ ভিন্ন, এবং কোন প্রকাশিত মৌখিক ডোজ নিয়ম নেই।
প্রতিদিন দুইবার যথাক্রমে 100 মিলিগ্রাম/কেজি হারে শিরা এবং ওরাল ফসফোমাইসিন সিরামের উপর কোন প্রভাব ফেলেনিসোডিয়ামবা গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া।
বেশিরভাগ শিশুর কার্যকারিতা লক্ষ্য অর্জনের জন্য প্রতিদিন দুইবার ইন্ট্রাভেনাস ফসফোমাইসিন 150 মিলিগ্রাম/কেজি প্রয়োজন হতে পারে, এবং নবজাতকদের জন্য <7 দিন বয়সী বা <1500 গ্রাম ওজনের, শিরায় ফসফোমাইসিন 100 মিলিগ্রাম/কেজি প্রতিদিন দুবার।
বর্ধিত অ্যান্টিমাইক্রোবিয়াল প্রতিরোধের সেটিংয়ে কার্বাপেনেমস ব্যবহার না করে নবজাতক সেপসিসের চিকিত্সার জন্য ফসফোমাইসিনের অন্যান্য অ্যান্টিমাইক্রোবিয়ালগুলির সাথে একত্রিত হওয়ার সম্ভাবনা রয়েছে।
অ্যান্টিমাইক্রোবিয়াল রেজিস্ট্যান্স (AMR) নিম্ন এবং মধ্যম আয়ের দেশগুলিতে (LMICs) জনসংখ্যাকে অসমভাবে প্রভাবিত করে৷ নবজাতকের মৃত্যুহার হ্রাস বয়স্ক শিশুদের তুলনায় কম ছিল, নবজাতকের মৃত্যুর অন্তত এক চতুর্থাংশ সংক্রমণের জন্য দায়ী৷1 AMR এই বোঝাকে বাড়িয়ে তোলে, মাল্টিড্রাগ-প্রতিরোধী (MDR) প্যাথোজেন সহ বিশ্বব্যাপী নবজাতক সেপসিস মৃত্যুর প্রায় 30% জন্য দায়ী।2

WHO এম্পিসিলিন সুপারিশ করে,পেনিসিলিন, অথবা ক্লোক্সাসিলিন (যদি এস. অরিয়াস সংক্রমণ সন্দেহ করা হয়) এবং নবজাতক সেপসিসের অভিজ্ঞতামূলক চিকিত্সার জন্য জেন্টামাইসিন (প্রথম-লাইন) এবং তৃতীয়-প্রজন্মের সেফালোস্পোরিন (দ্বিতীয়-লাইন)। carbapenemase, 4টি ক্লিনিকাল আইসোলেট প্রায়শই এই পদ্ধতির প্রতি সংবেদনশীল বলে রিপোর্ট করা হয়। 5 কার্বাপেনেমস ধারণ করা MDR নিয়ন্ত্রণের জন্য গুরুত্বপূর্ণ, 6 এবং নতুন সাশ্রয়ী অ্যান্টিবায়োটিকের অভাব পূরণের জন্য ঐতিহ্যগত অ্যান্টিবায়োটিকের পুনঃপ্রবর্তনের পরামর্শ দেওয়া হয়।
ফসফোমাইসিন হল একটি অ-মালিকানাযুক্ত ফসফোনিক অ্যাসিড ডেরিভেটিভ যা WHO দ্বারা "প্রয়োজনীয়" বলে বিবেচিত হয়েছে। 8 ফসফোমাইসিন হল ব্যাকটেরিয়াঘটিত9 এবং গ্রাম-পজিটিভ এবং গ্রাম-নেগেটিভ ব্যাকটেরিয়ার বিরুদ্ধে কার্যকলাপ প্রদর্শন করে, যার মধ্যে মেথিসিলিন-প্রতিরোধী স্ট্যাফিলোকক্কাস অ্যারিস, এনএসবি-এসবি-সিস্ট্যান্ট, এনএসবি-এসিড। উত্পাদক এবং বায়োফিল্ম অনুপ্রবেশ করতে পারে৷10 ফসফোমাইসিন অ্যামিনোগ্লাইকোসাইডস এবং কার্বাপেনেমস 11 12 এর সাথে ভিট্রো সিনার্জি দেখিয়েছে এবং এটি সাধারণত MDR মূত্রনালীর সংক্রমণে প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে ব্যবহৃত হয়৷13
বর্তমানে শিশুরোগগুলিতে ইন্ট্রাভেনাস ফসফোমাইসিনের ডোজ করার জন্য পরস্পরবিরোধী সুপারিশ রয়েছে, যার মধ্যে 100 থেকে 400 মিলিগ্রাম/কেজি/দিন, কোনো প্রকাশিত মৌখিক ডোজ পদ্ধতি নেই৷ চারটি নবজাতকের গবেষণায় অনুমান করা হয়েছে যে শিরায় প্রশাসনের পরে 2.4-7 ঘন্টা নির্মূল অর্ধ-জীবন। 25-50 mg/kg.14 15 প্রোটিন বাইন্ডিং ন্যূনতম ছিল, এবং সর্বাধিক ঘনত্ব প্রাপ্তবয়স্কদের ডেটার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ ছিল। 16 17 ব্যাকটেরিয়াঘটিত প্রভাব ন্যূনতম ইনহিবিটরি কনসেন্ট্রেশন (MIC) 16 এর উপরে বা বক্ররেখার নিচের অংশের সাথে সম্পর্কিত বলে মনে করা হয়েছিল। (AUC): MIC অনুপাত.18 19
120-200 মিলিগ্রাম/কেজি/দিনে শিরায় ফসফোমাইসিন গ্রহণকারী নবজাতকের মোট 84 টি কেস রিপোর্ট ইঙ্গিত দেয় যে এটি ভালভাবে সহ্য করা হয়েছিল। 20-24 প্রাপ্তবয়স্কদের এবং বয়স্ক শিশুদের মধ্যে বিষাক্ততা কম বলে মনে হয়। 25 তবে, প্যারেন্টেরাল ফসফোমাইসিন 14.4 মিলিমিটার/ প্রতি গ্রাম 330 মিলিগ্রাম সোডিয়াম - নবজাতকদের জন্য একটি সম্ভাব্য নিরাপত্তা উদ্বেগ যাদের সোডিয়াম পুনর্শোষণ গর্ভকালীন বয়সের (GA) বিপরীতভাবে আনুপাতিক। পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া এবং তরল ভারসাম্য প্রভাবিত করে।27 28
আমরা ক্লিনিক্যালি সেপসিস নবজাতকের ফার্মাকোকিনেটিক্স (পিকে) এবং সোডিয়াম স্তরের পরিবর্তনের পাশাপাশি মৌখিক ফসফোমাইসিনের শিরার সাথে সম্পর্কিত প্রতিকূল ঘটনা (AEs) মূল্যায়ন করার লক্ষ্য রেখেছি।
আমরা কেনিয়ার কিলিফি কাউন্টি হাসপাতালে (কেসিএইচ) ক্লিনিকাল সেপসিস সহ নবজাতকদের মৌখিক ফসফোমাইসিন অনুসরণ করে এসওসি প্লাস IV এর সাথে একাকী স্ট্যান্ডার্ড অফ কেয়ার (এসওসি) অ্যান্টিবায়োটিকের তুলনা করে একটি ওপেন-লেবেল র্যান্ডমাইজড নিয়ন্ত্রিত ট্রায়াল পরিচালনা করেছি।
কেসিএইচ-এ ভর্তি হওয়া সমস্ত নবজাতকের স্ক্রীনিং করা হয়েছিল। অন্তর্ভুক্তির মানদণ্ড ছিল: বয়স ≤28 দিন, শরীরের ওজন >1500 গ্রাম, গর্ভাবস্থা > 34 সপ্তাহ, এবং WHO3 এবং কেনিয়া29 নির্দেশিকাতে শিরায় অ্যান্টিবায়োটিকের মানদণ্ড। CPR প্রয়োজন হলে, গ্রেড 3 হাইপোক্সিক-ইসকেমিক এনসেফালোপ্যাথি, 30 সোডিয়াম ≥150 mmol/L, creatinine ≥150 µmol/L, জন্ডিসের বিনিময়ে ট্রান্সফিউশনের প্রয়োজন, ফসফোমাইসিনের প্রতি অ্যালার্জি বা প্রতিবন্ধকতা, অন্য শ্রেণীর অ্যান্টিবায়োটিক রোগের নির্দিষ্ট ইঙ্গিত, নবজাতককে অন্য হাসপাতাল থেকে বাদ দেওয়া হয়েছিল বা কিলিফি কাউন্টিতে নয় )
ফ্লোচার্টটি চেষ্টা করে দেখুন। এই মূল চিত্রটি CWO দ্বারা এই পাণ্ডুলিপির জন্য তৈরি করা হয়েছে।CPR, কার্ডিওপালমোনারি রিসাসিটেশন;HIE, হাইপোক্সিক-ইস্কেমিক এনসেফালোপ্যাথি;IV, শিরায়;SOC, যত্নের মান;এসওসি-এফ, যত্নের মান প্লাস ফসফোমাইসিন।*কারণগুলির মধ্যে রয়েছে মা (46) বা গুরুতর অসুস্থতা (6) সিজারিয়ান সেকশনের পরে, হাসপাতাল থেকে স্রাব (3), সুপারিশের বিপরীতে স্রাব (3), মায়ের দ্বারা পরিত্যাগ (1) এবং এতে অংশগ্রহণ অন্য একটি সমীক্ষা (1) †একজন SOC-F অংশগ্রহণকারী ফলো-আপ শেষ করার পর মারা গেছে (দিন 106)।
অংশগ্রহণকারীরা সেপ্টেম্বর 2018 পর্যন্ত SOC অ্যান্টিবায়োটিকের প্রথম ডোজের 4 ঘন্টার মধ্যে নথিভুক্ত করা হয়েছিল, যখন প্রোটোকল সংশোধনগুলি রাতারাতি ভর্তি অন্তর্ভুক্ত করার জন্য এটিকে 24 ঘন্টার মধ্যে বাড়িয়েছিল।
অংশগ্রহণকারীদের (1:1) একা SOC অ্যান্টিবায়োটিক চালিয়ে যাওয়ার জন্য বা র্যান্ডম ব্লক আকারের (অনলাইনে পরিপূরক চিত্র S1) সহ র্যান্ডমাইজেশন সময়সূচী ব্যবহার করে 7 দিনের ফসফোমাইসিন (এসওসি-এফ) পাওয়ার জন্য (অনলাইনে পরিপূরক চিত্র) ক্রমানুসারে গোপন করা হয়েছিল। সংখ্যাযুক্ত অস্বচ্ছ সিলযুক্ত খাম।
ডব্লিউএইচও এবং কেনিয়ার পেডিয়াট্রিক নির্দেশিকা অনুসারে, এসওসি-তে অ্যাম্পিসিলিন বা ক্লোক্সাসিলিন (যদি স্টাফিলোকক্কাল সংক্রমণ সন্দেহ হয়) এবং জেন্টামাইসিনকে প্রথম-সারির অ্যান্টিবায়োটিক হিসাবে, বা তৃতীয়-প্রজন্মের সেফালোস্পোরিন (যেমন, সেফট্রিয়াক্সোন) দ্বিতীয় সারির অ্যান্টিবায়োটিক হিসাবে অন্তর্ভুক্ত করে। -F কমপক্ষে 48 ঘন্টার জন্য ইন্ট্রাভেনাস ফসফোমাইসিন পেয়েছিল, মৌখিক ওষুধের পর্যাপ্ত শোষণ অনুমান করার জন্য পর্যাপ্ত ফিড সহ্য করা হলে মৌখিকে স্যুইচ করে৷ ফসফোমাইসিন (শিরা বা মৌখিক) 7 দিনের জন্য বা স্রাব পর্যন্ত, যেটি প্রথমে ঘটেছিল, দেওয়া হয়েছিল৷ Fomicyt 40 ইন্ট্রাভেনাস ইনফিউশনের জন্য mg/mL ফসফোমাইসিন সোডিয়াম সলিউশন (ইনফেক্টোফার্ম, জার্মানি) এবং ফসফোসিন 250 mg/5 mL ফসফোমাইসিন ক্যালসিয়াম সাসপেনশন মৌখিক প্রশাসনের জন্য (Laboratorios ERN, Spain) দিনে দুবার 100 mg/kg/ডোজ দিয়ে।
অংশগ্রহণকারীদের 28 দিনের জন্য অনুসরণ করা হয়েছিল৷ AE পর্যবেক্ষণ নিয়ন্ত্রণের জন্য সমস্ত অংশগ্রহণকারীদের একই অত্যন্ত নির্ভরশীল ইউনিটে যত্ন নেওয়া হয়েছিল৷ ভর্তির দিনে 2 এবং 7 দিনে সম্পূর্ণ রক্তের গণনা এবং বায়োকেমিস্ট্রি (সোডিয়াম সহ) সঞ্চালিত হয়েছিল এবং যদি চিকিত্সাগতভাবে নির্দেশিত হয় তবে পুনরাবৃত্তি করা হয়েছিল৷ AEs MedDRA V.22.0 অনুযায়ী কোড করা হয়। DAIDS V.2.1 অনুযায়ী তীব্রতা শ্রেণীবদ্ধ করা হয়েছিল। চিকিৎসার সময় ক্লিনিকাল রেজোলিউশন বা দীর্ঘস্থায়ী এবং স্থিতিশীল বিচার না হওয়া পর্যন্ত AEs অনুসরণ করা হয়েছিল। এই জনসংখ্যার মধ্যে, জন্মের সময় সম্ভাব্য অবনতি সহ (অনলাইনে সম্পূরক ফাইল 1 এর প্রোটোকল)।
প্রথম IV এবং প্রথম মৌখিক ফসফোমাইসিনের পরে, SOC-F-এ নির্ধারিত রোগীদের একটি প্রথম দিকে (5, 30, বা 60 মিনিট) এবং একটি দেরিতে (2, 4, বা 8 ঘন্টা) পিকে নমুনাতে এলোমেলো করা হয়েছিল৷ একটি অপ্রীতিকর পঞ্চম নমুনা সংগ্রহ করা হয়েছিল৷ অংশগ্রহণকারীদের জন্য যারা এখনও 7 তারিখে হাসপাতালে ভর্তি ছিলেন। সুযোগসুবিধাপূর্ণ সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইড (CSF) নমুনাগুলি একটি ক্লিনিক্যালি নির্দেশিত লাম্বার পাংচার (LP) থেকে সংগ্রহ করা হয়েছিল। নমুনা প্রক্রিয়াকরণ এবং ফসফোমাইসিন পরিমাপ অনলাইনে সম্পূরক ফাইল 2-এ বর্ণনা করা হয়েছে।

আমরা 2015 এবং 2016-এর মধ্যে ভর্তির তথ্য পর্যালোচনা করেছি এবং গণনা করেছি যে 1500 গ্রাম ওজনের 1785 নবজাতকের গড় সোডিয়ামের পরিমাণ ছিল 139 mmol/L (SD 7.6, রেঞ্জ 106-198)। সিরাম সোডিয়াম সহ 132 নবজাতক ব্যতীত >1500 গ্রাম বর্জনের মানদণ্ড), অবশিষ্ট 1653 নবজাতকের গড় সোডিয়ামের পরিমাণ ছিল 137 mmol/L (SD 5.2)। তারপরে 2 য় দিনে প্লাজমা সোডিয়ামের 5 mmol/L পার্থক্য নিশ্চিত করার জন্য প্রতি গ্রুপ প্রতি 45 এর নমুনা আকার গণনা করা হয়েছিল। স্থানীয় পূর্বের সোডিয়াম বিতরণ ডেটার উপর ভিত্তি করে >85% শক্তি দিয়ে নির্ধারিত।
PK-এর জন্য, ক্লিয়ারেন্স, ডিস্ট্রিবিউশনের ভলিউম, এবং জৈব উপলভ্যতার জন্য PK প্যারামিটার অনুমান করার জন্য 45 এর একটি নমুনা আকার > 85% শক্তি প্রদান করে, ≥20% নির্ভুলতার সাথে সিমুলেশন ব্যবহার করে 95% CIs অনুমান করা হয়েছে। এই লক্ষ্যে, একটি প্রাপ্তবয়স্ক স্বভাব মডেল ব্যবহার করা হয়েছিল, নবজাতকের বয়স এবং আকার মাপানো, প্রথম-ক্রম শোষণ এবং অনুমান করা জৈব উপলভ্যতা যোগ করা। 31 অনুপস্থিত নমুনাগুলিকে অনুমতি দেওয়ার জন্য, আমরা প্রতি গ্রুপে 60 জন নবজাতককে নিয়োগ করার লক্ষ্য রেখেছিলাম।
বেসলাইন প্যারামিটারের পার্থক্যগুলি χ2 পরীক্ষা, ছাত্রের টি-টেস্ট, বা উইলকক্সনের র‌্যাঙ্ক-সম পরীক্ষা ব্যবহার করে পরীক্ষা করা হয়েছিল। বেসলাইন মানের জন্য সমন্বয় করা সহ-ভারসাম্যের বিশ্লেষণ ব্যবহার করে 2 এবং দিন 7 সোডিয়াম, পটাসিয়াম, ক্রিয়েটিনিন এবং অ্যালানাইন অ্যামিনোট্রান্সফেরেজের পার্থক্য পরীক্ষা করা হয়েছিল। AEs, গুরুতর প্রতিকূল ঘটনা (SAEs), এবং ওষুধের প্রতিকূল প্রতিক্রিয়াগুলির জন্য, আমরা STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) ব্যবহার করেছি।
পিকে প্যারামিটারের মডেল-ভিত্তিক অনুমানগুলি NONMEM V.7.4.32-এ সম্পাদিত হয়েছিল মিথস্ক্রিয়াগুলির সাথে প্রথম-ক্রম শর্তসাপেক্ষ অনুমান ব্যবহার করে, PK মডেলের বিকাশের সম্পূর্ণ বিবরণ এবং সিমুলেশনগুলি অন্য কোথাও সরবরাহ করা হয়েছে৷32
DNDi/GARDP দ্বারা সাইট মনিটরিং করা হয়েছিল, একটি স্বাধীন ডেটা সিকিউরিটি এবং মনিটরিং কমিটি দ্বারা প্রদত্ত তত্ত্বাবধান সহ।
মার্চ 19, 2018 এবং 6 ফেব্রুয়ারি, 2019 এর মধ্যে, 120 নবজাতক (61 SOC-F, 59 SOC) নথিভুক্ত করা হয়েছিল (চিত্র 1), যাদের মধ্যে 42 (35%) প্রোটোকল সংশোধনের আগে নথিভুক্ত হয়েছিল।Group.Median (IQR) বয়স, ওজন এবং GA ছিল যথাক্রমে 1 দিন (IQR 0-3), 2750 গ্রাম (2370-3215) এবং 39 সপ্তাহ (38-40), যথাক্রমে। বেসলাইন বৈশিষ্ট্য এবং পরীক্ষাগারের পরামিতিগুলি সারণি 1 এবং তে উপস্থাপিত হয়েছে অনলাইন পরিপূরক টেবিল S1.
দুটি নবজাতকের মধ্যে ব্যাকটেরেমিয়া শনাক্ত করা হয়েছিল (অনলাইনে পরিপূরক সারণী S2)। LP প্রাপ্ত 55 জন নবজাতকের মধ্যে 2 জনের ল্যাবরেটরি-নিশ্চিত মেনিনজাইটিস ছিল (CSF লিউকোসাইট ≥20 কোষ/µL (SOC-F) সহ স্ট্রেপ্টোকক্কাস অ্যাগালাকটিয়া ব্যাক্টেরেমিয়া; পজিটিভ স্ট্রেপ্টোকোকাস অ্যাগ্যালাকটিয়া ব্যাকটেরেমিয়া অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট ফ্লোরিডাইটিস। এবং CSF লিউকোসাইট ≥ 20 কোষ/µL (SOC))।
একজন এসওসি-এফ নবজাতক ভুলভাবে শুধুমাত্র এসওসি অ্যান্টিমাইক্রোবিয়ালগুলি গ্রহণ করেছিল এবং পিকে বিশ্লেষণ থেকে বাদ দেওয়া হয়েছিল৷ দুইটি এসওসি-এফ এবং একটি এসওসি নবজাতক সম্মতি প্রত্যাহার করেছিল - প্রি-উথড্রয়াল ডেটা সহ৷ দুটি এসওসি অংশগ্রহণকারী ব্যতীত সকলেই (ক্লক্সাসিলিন প্লাস জেন্টামাইসিন (এন = 1) ) এবং সেফট্রিয়াক্সোন (n=1)) ভর্তির সময় অ্যাম্পিসিলিন প্লাস জেন্টামাইসিন গ্রহণ করেছে৷ অনলাইন পরিপূরক সারণী S3 অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে ব্যবহৃত অ্যান্টিবায়োটিক সংমিশ্রণগুলি দেখায় যারা ভর্তির সময় বা চিকিত্সা পরিবর্তনের পরে অ্যাম্পিসিলিন প্লাস জেন্টামাইসিন ছাড়া অন্য অ্যান্টিবায়োটিক গ্রহণ করেছিলেন৷ দশজন SOC-F অংশগ্রহণকারীকে রূপান্তরিত করা হয়েছিল৷ ক্লিনিকাল অবনতি বা মেনিনজাইটিসের কারণে দ্বিতীয় সারির থেরাপিতে, যাদের মধ্যে পাঁচটি চতুর্থ পিকে নমুনার আগে ছিল (অনলাইনে পরিপূরক সারণী S3)। সামগ্রিকভাবে, 60 জন অংশগ্রহণকারী অন্তত একটি ফসফোমাইসিনের একটি শিরায় ডোজ পেয়েছেন এবং 58 জন অন্তত একটি মৌখিক ডোজ পেয়েছেন।
ছয়জন (চারটি SOC-F, দুই SOC) অংশগ্রহণকারী হাসপাতালে মারা গেছেন (চিত্র 1)। একজন SOC অংশগ্রহণকারী ডিসচার্জের 3 দিন পর মারা গেছেন (দিন 22)। একজন SOC-F অংশগ্রহণকারী ফলোআপ মিস করেছেন এবং পরে দেখা গেছে যে দিনে মারা গেছেন 106 (অধ্যয়ন ফলো-আপের বাইরে);28 দিনের মধ্যে ডেটা অন্তর্ভুক্ত করা হয়েছিল৷ ফলো-আপের জন্য তিনটি SOC-F শিশু হারিয়ে গিয়েছিল৷ SOC-F এবং SOC-এর জন্য মোট শিশু/দিন পর্যবেক্ষণের সময় ছিল যথাক্রমে 1560 এবং 1565, যার মধ্যে 422 এবং 314 জনকে হাসপাতালে ভর্তি করা হয়েছিল৷
২য় দিনে, SOC-F অংশগ্রহণকারীদের জন্য গড় (SD) প্লাজমা সোডিয়ামের মান ছিল 137 mmol/L (4.6) বনাম SOC অংশগ্রহণকারীদের জন্য 136 mmol/L (3.7);গড় পার্থক্য +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 থেকে +2.4। 7 তম দিনে, গড় (SD) সোডিয়ামের মান ছিল 136 mmol/L (4.2) এবং 139 mmol/L (3.3);গড় পার্থক্য -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 থেকে +1.8) (সারণী 2)।
২য় দিনে, SOC-F-এ গড় (SD) পটাসিয়ামের ঘনত্ব SOC-F শিশুদের তুলনায় সামান্য কম ছিল: 3.5 mmol/L (0.7) বনাম 3.9 mmol/L (0.7), পার্থক্য -0.4 mmol/L (95% CI) -0.7 থেকে -0.1)। কোন প্রমাণ ছিল না যে অন্যান্য পরীক্ষাগারের পরামিতি দুটি গ্রুপের মধ্যে ভিন্ন ছিল (সারণী 2)।
আমরা 25 SOC-F অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে 35টি AE এবং 34 SOC অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে 50টি AE পর্যবেক্ষণ করেছি;2.2 ঘটনা/100 শিশু দিবস এবং 3.2 ঘটনা/100 শিশু দিন, যথাক্রমে: IRR 0.7 (95% CI 0.4 থেকে 1.1), IRD -0.9 ঘটনা/100 শিশু দিন (95% CI -2.1 থেকে +0.2, p=0.11)।
11 SOC-F অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে বারোটি SAE এবং 12 SOC অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে 14টি SAE ঘটেছে (SOC 0.8 ইভেন্ট/100 শিশু দিন বনাম 1.0 ইভেন্ট/100 শিশু দিন; IRR 0.8 (95% CI 0.4 থেকে 1.8) -200 ইভেন্টে , IRD দিন (95% CI -0.9 থেকে +0.5, p=0.59)। হাইপোগ্লাইসেমিয়া ছিল সবচেয়ে সাধারণ AE (5 SOC-F এবং 6 SOC); প্রতিটি গ্রুপে 3 জনের মধ্যে 3 SOC-F এবং 4 SOC অংশগ্রহণকারীদের মাঝারি বা গুরুতর ছিল থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া এবং 28 তারিখে প্লেটলেট ট্রান্সফিউশন ছাড়াই ভালো করছিল। 13 SOC-F এবং 13 SOC অংশগ্রহণকারীদের একটি AE "প্রত্যাশিত" (অনলাইনে পরিপূরক সারণী S5) হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ করা হয়েছিল। 3 SOC অংশগ্রহণকারীদের পুনরায় ভর্তি করা হয়েছিল (নিউমোনিয়া (n=2) এবং জ্বরজনিত অসুস্থতা। অজানা উত্সের (n=1)) সকলকে জীবিত বাড়িতে ছেড়ে দেওয়া হয়েছিল। একজন SOC-F অংশগ্রহণকারীর একটি হালকা পেরিনিয়াল ফুসকুড়ি ছিল এবং অন্য SOC-F অংশগ্রহণকারীর স্রাবের 13 দিন পরে মাঝারি ডায়রিয়া হয়েছিল; উভয়ই সিক্যুলা ছাড়াই সমাধান হয়েছিল। মৃত্যুহার বাদ দেওয়ার পরে, পঞ্চাশ AEs সমাধান করা হয়েছে এবং 27টি কোন পরিবর্তন বা সিক্যুলে সমাধান ছাড়াই সমাধান করা হয়েছে (অনলাইন পরিপূরক সারণী S6)। কোন AE স্টাডি ড্রাগের সাথে সম্পর্কিত ছিল না।.
৬০ জন অংশগ্রহণকারীর কাছ থেকে অন্তত একটি ইন্ট্রাভেনাস পিকে নমুনা সংগ্রহ করা হয়েছিল। পঞ্চাশ জন অংশগ্রহণকারী সম্পূর্ণ চারটি নমুনা সেট প্রদান করেছে এবং ৫ জন অংশগ্রহণকারী আংশিক নমুনা প্রদান করেছে। ৭ তারিখে ছয়জন অংশগ্রহণকারীর নমুনা সংগ্রহ করা হয়েছে। মোট 238টি প্লাজমা নমুনা (IV এর জন্য 119টি এবং মৌখিক ফসফোমাইসিনের জন্য 119) এবং 15টি CSF নমুনা বিশ্লেষণ করা হয়েছিল৷ কোনো নমুনায় ফসফোমাইসিনের মাত্রা পরিমাণের সীমার নিচে ছিল না৷32
জনসংখ্যা পিকে মডেলের বিকাশ এবং সিমুলেশন ফলাফলগুলি অন্যত্র বিশদভাবে বর্ণনা করা হয়েছে। 32 সংক্ষেপে, একটি অতিরিক্ত CSF বগি সহ একটি দ্বি-বগির পিকে ডিসপোজিশন মডেলটি ডেটার জন্য একটি ভাল ফিট প্রদান করে, সাধারণ অংশগ্রহণকারীদের জন্য স্থির অবস্থায় ক্লিয়ারেন্স এবং ভলিউম সহ (শরীরের ওজন) WT) 2805 গ্রাম, প্রসবোত্তর বয়স (PNA) 1 দিন, মাসিক পরবর্তী বয়স (PMA) 40 সপ্তাহ) যথাক্রমে 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) এবং 1.07 L (0.38 L/kg) ছিল। নির্দিষ্ট ছাড়াও রেনাল ফাংশনের উপর ভিত্তি করে অ্যালোমেট্রিক বৃদ্ধি এবং প্রত্যাশিত PMA পরিপক্কতা 31, পিএনএ প্রথম প্রসবোত্তর সপ্তাহে বর্ধিত ক্লিয়ারেন্সের সাথে যুক্ত। মৌখিক জৈব উপলভ্যতার মডেল-ভিত্তিক অনুমান ছিল 0.48 (95% CI 0.35 থেকে 0.78) এবং সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইড/প্লাজমা অনুপাত ছিল 0.32 (95% CI 0.27 থেকে 0.41)।
অনলাইন পরিপূরক চিত্র S2 সিমুলেটেড স্টেডি-স্টেট প্লাজমা ঘনত্ব-সময় প্রোফাইলগুলিকে চিত্রিত করে৷ চিত্র 2 এবং 3 অধ্যয়ন জনসংখ্যার জন্য লক্ষ্য অর্জনের (PTA) AUC সম্ভাব্যতা (শারীরিক ওজন > 1500 গ্রাম): ব্যাকটিরিওস্ট্যাসিসের জন্য MIC থ্রেশহোল্ড, 1-লগ ছোট নবজাতকদের থেকে MIC থ্রেশহোল্ড ব্যবহার করে হত্যা, এবং প্রতিরোধ প্রতিরোধ।অনুমান করার জন্য ডেটা। জীবনের প্রথম সপ্তাহে ক্লিয়ারেন্সের দ্রুত বৃদ্ধির পরিপ্রেক্ষিতে, সিমুলেশনগুলি PNA (অনলাইনে পরিপূরক সারণী S7) দ্বারা আরও স্তরিত হয়েছিল।
ইন্ট্রাভেনাস ফসফোমাইসিন। নবজাতকের উপ-জনসংখ্যা। গ্রুপ 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 দিন (n=4391), গ্রুপ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 দিন (n=2798), গ্রুপ 3: WT ≤1.5 কেজি +PNA ≤7 দিন (n=1534), গ্রুপ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 দিন (n=1277)। গ্রুপ 1 এবং 2 রোগীদের প্রতিনিধিত্ব করে যারা আমাদের অন্তর্ভুক্তির মানদণ্ড পূরণ করেছে তাদের মতো। গ্রুপ 3 এবং 4 আমাদের জনসংখ্যার অশিক্ষিত প্রিটার্ম নবজাতকের জন্য এক্সট্রাপোলেশনের প্রতিনিধিত্ব করে। এই আসল চিত্রটি জেডকে এই পাণ্ডুলিপির জন্য তৈরি করেছিল। বিআইডি, প্রতিদিন দুবার;IV, শিরায় ইনজেকশন;MIC, ন্যূনতম বাধা ঘনত্ব;পিএনএ, প্রসবোত্তর বয়স;WT, ওজন।
মৌখিক ফসফোমাইসিন ডোজ দিয়ে সম্ভাব্য লক্ষ্য অর্জন। নবজাতক উপ-জনসংখ্যা। গ্রুপ 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 দিন (n=4391), গ্রুপ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 দিন (n=2798), গ্রুপ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 দিন (n=1534), গ্রুপ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 দিন (n=1277)। গ্রুপ 1 এবং 2 আমাদের অন্তর্ভুক্তির মানদণ্ড পূরণ করেছে এমন রোগীদের অনুরূপ প্রতিনিধিত্ব করেছে। গ্রুপ 3 এবং 4 আমাদের জনসংখ্যার মধ্যে অধ্যয়ন করা হয়নি এমন বাহ্যিক ডেটা ব্যবহার করে অকাল নবজাতকের এক্সট্রাপোলেশনের প্রতিনিধিত্ব করে৷ এই আসল চিত্রটি জেডকে এই পাণ্ডুলিপির জন্য তৈরি করেছিল৷ বিআইডি, দিনে দুবার;MIC, ন্যূনতম বাধা ঘনত্ব;পিএনএ, প্রসবোত্তর বয়স;PO, মৌখিক;WT, ওজন।
MIC > 0.5 mg/L সহ জীবের জন্য, প্রতিরোধ দমন কোনো মক ডোজিং পদ্ধতির সাথে ধারাবাহিকভাবে অর্জন করা যায়নি (চিত্র 2 এবং 3)। প্রতিদিন দুইবার 100 mg/kg iv এর জন্য, 32 mg/L এর MIC দিয়ে ব্যাকটেরিওস্ট্যাসিস অর্জন করা হয়েছিল। চারটি মক লেয়ারে 100% পিটিএ (চিত্র 2)। 1-লগ কিল সম্পর্কে, পিএনএ ≤7 দিনের সাথে গ্রুপ 1 এবং 3-এর জন্য, PTA ছিল 0.84 এবং 0.96 এবং 100 mg/kg iv দৈনিক দুবার এবং MIC ছিল 32 mg/L, কিন্তু গ্রুপের পিটিএ কম ছিল, যথাক্রমে 2 এবং 4 PNA > 7 দিনের জন্য 0.19 এবং 0.60। প্রতিদিন 150 এবং 200 mg/kg দুইবার শিরায়, 1-লগ কিল PTA ছিল গ্রুপ 2-এর জন্য 0.64 এবং 0.90 এবং গ্রুপ 4 এর জন্য যথাক্রমে 0.91 এবং 0.98।
প্রতিদিন দুবার মৌখিকভাবে 100 mg/kg গ্রুপ 2 এবং 4-এর PTA মানগুলি যথাক্রমে 0.85 এবং 0.96 ছিল (চিত্র 3), এবং 1-4 গোষ্ঠীর জন্য PTA মানগুলি ছিল 0.15, 0.004, 0.41 এবং 0.05 যথাক্রমে 32 mg/L.MIC অধীনে 1-লগ হত্যা.
আমরা SOC এর তুলনায় প্লাজমা সোডিয়াম ব্যাঘাত (শিরাতে) বা অসমোটিক ডায়রিয়া (মৌখিক) এর কোনো প্রমাণ ছাড়াই শিশুদের প্রতিদিন 100 মিলিগ্রাম/কেজি/ডোজে দুবার ফসফোমাইসিনের প্রমাণ দিয়েছি। আমাদের প্রাথমিক নিরাপত্তা উদ্দেশ্য, প্লাজমা সোডিয়ামের মাত্রার মধ্যে পার্থক্য সনাক্ত করা। 2 য় দিনে দুটি চিকিত্সা গোষ্ঠী পর্যাপ্তভাবে চালিত ছিল৷ যদিও আমাদের নমুনার আকার অন্যান্য নিরাপত্তা ইভেন্টগুলির মধ্যে-গোষ্ঠীর পার্থক্য নির্ণয় করার জন্য খুব ছোট ছিল, সমস্ত নবজাতককে নিবিড়ভাবে পর্যবেক্ষণ করা হয়েছিল এবং রিপোর্ট করা ঘটনাগুলি এতে ফসফোমাইসিনের সম্ভাব্য ব্যবহারকে সমর্থন করার প্রমাণ প্রদান করতে সাহায্য করে৷ সেপসিস বিকল্প অভিজ্ঞতামূলক থেরাপি সহ সংবেদনশীল জনসংখ্যা। যাইহোক, বৃহত্তর এবং আরও গুরুতর দলগুলির মধ্যে এই ফলাফলগুলির নিশ্চিতকরণ গুরুত্বপূর্ণ হবে।
আমরা ≤28 দিন বয়সের নবজাতকদের নিয়োগ করার লক্ষ্য রেখেছিলাম এবং বেছে বেছে সন্দেহজনক প্রাথমিক-সূচনা সেপসিস অন্তর্ভুক্ত করিনি। তবে, 86% নবজাতক জীবনের প্রথম সপ্তাহের মধ্যে হাসপাতালে ভর্তি হয়েছিল, যা অনুরূপ LMICs-তে রিপোর্ট করা প্রাথমিক নবজাতকের অসুস্থতার উচ্চ বোঝা নিশ্চিত করে। -36 যে প্যাথোজেনগুলি প্রারম্ভিক-সূচনা এবং দেরী-সূচনা সেপসিস সৃষ্টি করে (ইএসবিএল ই. কোলাই এবং ক্লেবসিয়েলা নিউমোনিয়া সহ) অভিজ্ঞতামূলক অ্যান্টিমাইক্রোবিয়াল থেকে, 37-39 প্রসূতিবিদ্যায় অর্জিত হতে পারে। এই ধরনের সেটিংসে, ব্রড-স্পেকট্রাম অ্যান্টিমাইক্রোবিয়াল কভারেজ সহ ফোসস যেহেতু প্রথম সারির থেরাপি ফলাফল উন্নত করতে পারে এবং কার্বাপেনেম ব্যবহার এড়াতে পারে।
অনেক অ্যান্টিমাইক্রোবিয়ালের মতো, 40 পিএনএ হল একটি মূল কোভেরিয়েট যা ফসফোমাইসিন ক্লিয়ারেন্স বর্ণনা করে। এই প্রভাব, GA এবং শরীরের ওজন থেকে আলাদা, জন্মের পরে গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণের দ্রুত পরিপক্কতাকে প্রতিনিধিত্ব করে। স্থানীয়ভাবে, 90% আক্রমণাত্মক এন্টারোব্যাকটেরিয়াতে একটি ফসফোমাইসিন MIC ≤2µ3g থাকে। /mL15, এবং ব্যাকটেরিয়াঘটিত কার্যকলাপের প্রয়োজন হতে পারে 100 mg/kg/ডোজ নবজাতকদের> 7 দিন > শিরাপথে (চিত্র 2)। 32 µg/mL লক্ষ্যমাত্রার জন্য, যদি PNA > 7 দিন, 150 mg/kg দৈনিক দুবার সুপারিশ করা হয়। ইন্ট্রাভেনাস থেরাপি। একবার স্থির হয়ে গেলে, মৌখিক ফসফোমাইসিনে পরিবর্তনের প্রয়োজন হলে, ডোজটি নবজাতকের WT, PMA, PNA এবং সম্ভাব্য প্যাথোজেন MIC-এর উপর ভিত্তি করে নির্বাচন করা যেতে পারে, তবে এখানে রিপোর্ট করা জৈব উপলভ্যতা বিবেচনা করা উচিত। আরও মূল্যায়নের জন্য অধ্যয়ন প্রয়োজন। আমাদের পিকে মডেল দ্বারা সুপারিশকৃত এই উচ্চতর ডোজটির নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা।