Javascript on praegu teie brauseris keelatud. Mõned selle veebisaidi funktsioonid ei tööta, kui JavaScript on keelatud.
Registreeruge oma konkreetsete andmete ja huvipakkuva ravimiga ning me ühendame teie esitatud teabe meie ulatuslikus andmebaasis olevate artiklitega ja saadame teile viivitamatult PDF-koopia.
Tafere Mulaw Belete Farmakoloogia osakond, Arsti- ja terviseteaduste teaduskond, Gondari ülikool, Gondar, Etioopia Kirjavahetus: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-post [e-postiga kaitstud] Kokkuvõte: Malaaria on suur ülemaailmne terviseprobleem, mis põhjustab igal aastal märkimisväärset suremust ja haigestumust. .Ravivõimalused on napid ja resistentsete parasiiditüvede esilekerkimine, mis takistavad oluliselt malaaria tõrjet. Ravivõimalusi on napilt. on hädasti vaja.Malaariavastaste ravimite väljatöötamisel võib järgida erinevaid lähenemisviise, alates olemasolevate ravimite muutmisest kuni uute ravimite väljatöötamiseni, mis on suunatud uutele sihtmärkidele.Kaasaegsed edusammud parasiitide bioloogias ja erinevate genoomsete tehnoloogiate kättesaadavus pakuvad laia valikut uusi sihtmärke uute ravimeetodite väljatöötamiseks.Mitu paljutõotavat sihtmärkiViimastel aastatel on selgunud ravimite sekkumise võimalused.Seetõttu keskendub käesolev ülevaade uusimatele teaduslikele ja tehnoloogilistele edusammudele uudsete malaariavastaste ravimite avastamisel ja väljatöötamisel.Siiani on uuritud kõige huvitavamate malaariavastaste sihtvalkude hulka proteaasid, proteiinkinaasid, plasmoodiumsuhkur transporteri inhibiitorid, akvaporiin 3 inhibiitorid, koliini transpordi inhibiitorid, dihüdroorotaadi dehüdrogenaasi inhibiitorid, pentadieeni biosünteesi inhibiitorid, farnesüültransferaasi inhibiitorid ning lipiidide metabolismis ja DNA replikatsioonis osalevad ensüümid. See ülevaade võtab kokku uued molekulaarsed sihtmärgid malaariavastaste ravimite väljatöötamiseks ja nende inhibiitorid. Märksõnad: ravimiresistentsus , uued sihtmärgid, malaariavastased ravimid, toimemehhanism, malaariaparasiit
Malaaria on laastav parasiitne nakkushaigus, eriti Sahara-taguses Aafrikas, osades Aasias ja Lõuna-Ameerikas.Hoolimata mitmetest jõupingutustest on see tänapäeval üks peamisi haigestumuse ja suremuse põhjuseid peamiselt rasedate naiste ja laste seas.World Healthi andmetel Organisatsiooni (WHO) 2018. aasta aruande kohaselt oli kogu maailmas 228 miljonit malaariajuhtu ja 405 000 surmajuhtumit. Peaaegu pooltel maailma elanikkonnast on malaariaoht, enamik juhtudest (93%) ja surmajuhtumitest (94%) esineb Aafrikas. Igal aastal ohustab malaaria 125 miljonit rasedat naist ja 272 000 alla 5-aastast last sureb malaariasse.1 Malaaria on ka vaesuse põhjus ja peamine takistus majandusarengule, peamiselt Aafrikas.2 Viis tuvastatud liiki Plasmodiumid, mis põhjustavad inimestel malaariat, on P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ja P. falciparum. Nendest on Plasmodium falciparum kõige surmavam ja levinum Plasmodium'i liik.3
Tõhusa vaktsiini puudumisel jääb malaariavastaste ravimite terapeutiline kasutamine ainsaks võimaluseks malaariahaigust hallata ja ennetada. Mitmed uuringud on näidanud, et enamiku malaariavastaste ravimite tõhusust ohustavad hädaolukorrad ravimiresistentsete Plasmodium spp.4 Ravimiresistentsus on teatatud peaaegu kõigi saadaolevate malaariavastaste ravimite puhul, mis tugevdab uute malaariavastaste ravimite väljatöötamist olemasolevate valideeritud sihtmärkide vastu ja otsinguid. Ülekandumise gametofüütiline staadium võib samuti mõjutada aseksuaalset proliferatsiooni erütrotsüütides, eriti resistentsete parasiidiliikide puhul.6 Mitmed ensüümid, ioon kanalid, transporterid, interakteeruvad molekulid Punaste vereliblede (RBC) invasioon ja parasiitide oksüdatiivse stressi, lipiidide metabolismi ja hemoglobiini lagunemise eest vastutavad molekulid on võtmetähtsusega uute malaariavastaste ravimite väljatöötamisel kiiresti muteeriva malaaria vastu. Paljutõotavad uued sihtmärgid algloomadele.7
Uute malaariavastaste ravimite potentsiaali hinnatakse mitme nõude järgi: uus toimeviis, ristresistentsuse puudumine praeguste malaariavastaste ravimite suhtes, üheannuseline ravi, efektiivsus nii aseksuaalse vere staadiumis kui ka edasikandumise eest vastutavate gametotsüütide vastu. malaariavastased ravimid peaksid olema tõhusad nakkuste ärahoidmisel (kemoprotektorid) ja maksa puhastamisel P. vivax uinutist (retsidiivivastased ained).
Traditsiooniline ravimite avastamine järgib mitmeid lähenemisviise, et leida uus malaariavastane ravim malaaria vastu võitlemiseks. Need on praeguste ravimirežiimide ja ravimvormide optimeerimine, olemasolevate malaariavastaste ravimite muutmine, looduslike toodete sõelumine, resistentsust muutvate ainete eraldamine, kombineeritud keemiaravi meetodite kasutamine ja ravimite väljatöötamine. muuks otstarbeks.8,9
Lisaks traditsioonilistele ravimite avastamise meetoditele, mida kasutatakse uudsete malaariavastaste ravimite tuvastamiseks, on Plasmodium'i rakubioloogia ja -genoomi teadmised osutunud võimsaks vahendiks ravimiresistentsuse mehhanismide avastamiseks ning neil on potentsiaal välja töötada kõrge malaaria- ja malaariavastase toimega ravimeid.Uute ravimite suur potentsiaal. Võitlus malaaria leviku katkemise potentsiaaliga lõplikult.10 Plasmodium falciparum'i geneetiline sõeluuring tuvastas 2680 geeni, mis on olulised aseksuaalse verefaasi kasvu jaoks, tehes seeläbi kindlaks peamised rakuprotsessid, mis on uute ravimite väljatöötamiseks kriitilised.10,11 Uus ravimid peaksid: (i) vähendama ravimiresistentsust, (ii) toimima kiiresti, (iii) olema ohutud, eriti lastel ja rasedatel naistel, ja (iv) ravima malaariat ühe annusega.12 Väljakutse seisneb selles, et leida ravim, mis aitaks ravida. Kõik need omadused.Selle ülevaate eesmärk on anda aimu malaariaparasiitide ravi uutest sihtmärkidest, mida uurivad mitmed ettevõtted, et lugejad saaksid varasemast tööst teada.
Praegu on enamik malaariavastaseid ravimeid suunatud malaariainfektsiooni aseksuaalsele staadiumile, mis põhjustab sümptomaatilist haigust. Erütrotsütaarne (maksa) staadium jääb ebaatraktiivseks, kuna kliinilisi sümptomeid ei esine. Malaariavastastel ravimitel on märkimisväärne faasiselektiivsus (vt joonis 1). Malaariaravi põhineb looduslikud tooted, poolsünteetilised ja sünteetilised ühendid, mis on välja töötatud alates 1940. aastatest.13 Olemasolevad malaariavastased ravimid jagunevad kolme suurde kategooriasse: kinoliini derivaadid, antifolaadid ja artemisiniini derivaadid. Ühtegi ravimit, mis suudaks hävitada kõik malaariaparasiitide liigid, pole veel avastatud ega toodetud. Seetõttu, et olla efektiivne malaariainfektsiooni vastu, manustatakse sageli samaaegselt ravimite kombinatsioone. Kinoliin on malaaria raviks kõige laialdasemalt kasutatav malaariavastane ravim. Kiniinipuu koorest eraldatud alkaloid, oli esimene malaariavastane ravim, mida kasutati. haiguste raviks 17. sajandil.1800. aastate keskpaigast 1940. aastateni quiüheksa oli malaaria standardravi.14 Lisaks toksilisusele on kiniini terapeutilist kasutamist piiranud ravimresistentsete P. falciparumi tüvede esilekerkimine. Siiski kasutatakse kiniini endiselt raske malaaria raviks, enamasti kombinatsioonis teine ravim raviaja lühendamiseks ja kõrvalmõjude minimeerimiseks.15,16
Joonis 1 Plasmodiumi elutsükkel inimestel.Parasiitide staadiumid ja vormid, milles toimivad erinevat tüüpi malaariavastased ravimid.
1925. aastal avastasid Saksa teadlased metüleensinist modifitseerides esimese sünteetilise malaariavastase ravimi pamaquini. Pamaquin'i efektiivsus ja toksilisus on piiratud ning seda ei saa kasutada malaaria raviks. Kuid pamaquin pakub pliiühendeid paremate malaariavastaste ravimite väljatöötamiseks. Mepakriin (kvinakriin) on veel üks metüleensinise derivaat, mida kasutati II maailmasõja ajal malaaria raviks.17
Klorokviin töötati välja II maailmasõja ajal malaaria raviks. Klorokviin on oma tõhususe, ohutuse ja madalate kulude tõttu malaaria raviks valitud ravim. Kuid selle irratsionaalne kasutamine tõi peagi kaasa klorokiiniresistentsete P. falciparum liikide tekkimise. 18 Primaquine'i kasutatakse terapeutiliselt hüpnoosist põhjustatud ägenemise Plasmodium vivax'i raviks. Primaquine on võimas gametitsiidne Plasmodium falciparum'i vastu. Primaquine põhjustab glükoos-6-fosfaatdehüdrogenaasi (G6PD) puudulikkusega patsientidel hemolüütilist aneemiat. See hemolüüsivastane ravim vajab uusi ägenemisi. -P.Ööpäevane tegevus.19
Sünteesiti uusi kinoliini derivaate, mille tulemuseks olid uued ravimid, nagu piperakiin ja amodiakviin. Pärast klorokviiniresistentsuse ilmnemist näitas amodiakviin, klorokiini fenüülasendatud analoog, suurepärast efektiivsust klorokiini suhtes resistentsete Plasmodium issodium falciparum20 Pyronnidrichum tüvede vastu. malaariavastane baasravim, mis töötati välja Hiinas 1970. aastal. See on efektiivne ravimresistentsete P. falciparum, P. vivax, P. malaria ja P. ovale tüvede vastu. Püronadriin on nüüd saadaval ACT-na koos artesunaadiga, mis on näidanud suurepärast efektiivsust kõigi vastu. malaaria parasiidid.21 Meflokviin töötati välja 1980. aastate keskel ja praegu soovitatakse seda kasutada kõikide liikide, sealhulgas klorokiini suhtes resistentsete tüvede põhjustatud malaaria kemopreventsiooniks.Samas on selle kasutamine seotud mõningate kõrvaltoimete ja ravimiresistentsusega.22 Kinoliinist saadud ravimid. toimivad peamiselt parasiidi verefaasis, kuid mõned malaariavastased ravimid toimivad maksa staadiumis. Need ravimid inhibeerivad, moodustades kompl.ex heemiga parasiidi toiduvakuoolides.Seetõttu blokeeritakse heemi polümerisatsioon.Selle tulemusena koguneb hemoglobiini lagunemisel vabanev heem toksilise tasemeni, tapab parasiidi koos mürgiste jäätmetega.kakskümmend kolm
Antifolaadid on malaariavastased ravimid, mis pärsivad nukleotiidide ja aminohapete sünteesiks hädavajaliku foolhappe sünteesi. Antifolaadid blokeerivad Plasmodium'i liikide tuuma jagunemist erütrotsüütides ja hepatotsüütides skizontfaasis. Sulfadoksiini struktuur on sarnane para-aminobensoehappega. (PABA), foolhappe komponent. Nad inhibeerivad dihüdrofolaadi sünteesi, inhibeerides dihüdrofolaadi süntaasi, mis on nukleiinhapete biosünteesi võtmeensüüm. Kakskümmend neli
Pürimetamiin ja proguaniil on skisontsed malaariavastased ravimid, mis toimivad Plasmodium'i liikide aseksuaalsel kujul. Need ravimid inhibeerivad ensüümi dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR), mis pärsib dihüdrofolaadi redutseerumist tetrahüdrofolaadiks, mis on oluline aminohapete ja nukleiinhapete biosünteesiks. Proguaniil on eelravim, mis metaboliseerub tsükliliseks guanidiiniks. Proguaniil oli esimene folaadivastane ravim, mida malaaria ravis kasutati. Põhjus on selles, et see hävitab punased verelibled enne, kui parasiit neisse tungib, kui nad vereringesse jõuavad. Samuti on proguaniil ohutu ravim.Pürimetamiini kasutatakse peamiselt koos teiste kiiretoimeliste ravimitega.Samas on selle kasutamine ravimiresistentsuse tõttu vähenenud.24,25
Atovakvoon on esimene heakskiidetud malaariavastane ravim, mis on suunatud Plasmodium parasiidi mitokondritele. Atovakvoon pärsib elektronide transporti, toimides ubikinooni analoogina, blokeerides tsütokroom bc1 kompleksi tsütokroom b osa. Proguaniiliga kombineerituna on atovakvoon rasedatele ohutu ja efektiivne ja lapsed.Atovakvoon on efektiivne peremeesorganismi ja sääse parasiidi seksuaalse staadiumi vastu.Seega pärsib see malaaria ülekandumist sääskedelt inimestele.Fikseeritud kombinatsioon proguaniiliga, mis on välja töötatud kaubanime Malarone all.24,26
Artemisiniin ekstraheeriti taimest Artemisia annua 1972. aastal. Artemisiniinil ja selle derivaatidel, sealhulgas artemeeter, dihüdroartemisiniin, artemeeter ja artesunaat, on lai toimespekter. Artemisiniin pärsib kõiki parasiitide staadiume punastes verelibledes, eriti nende arengu varases staadiumis. Samuti pärsib see ülekannet. gametotsüütidest inimestelt sääskedeni.27 Artemisiniin ja selle derivaadid on tõhusad klorokiini- ja meflokviiniresistentsete tüvede vastu. Need on ohutud, tõhusad ja kiire toimega vereskisondid kõigi Plasmodium'i liikide vastu.Artemisiniin ei puhastanud aga maksa latentsusaega. parasiit.Nendel ravimitel on lühike poolväärtusaeg ja halb biosaadavus, mis põhjustab ravimiresistentsust, muutes need monoteraapiana ebaefektiivseks.Seetõttu on artemisiniini derivaadid soovitatavad koos teiste malaariavastaste ravimitega.28
Artemisiniini malaariavastane toime võib olla tingitud vabade radikaalide tekkest, mis tulenevad artemisiniini endoperoksiidi sildade lõhustumisest parasiitide toiduvesiikulites, inhibeerides seeläbi parasiitide kaltsiumi ATPaasi ja proteasoomi.29,30 Artemetherit kasutatakse monoteraapiana.Kiire suukaudne imendumine.Biosaadavus toiduga koos manustatuna kahekordistub. Süsteemsesse vereringesse sattudes hüdrolüüsitakse artemeeter soolestikus ja maksas dihüdroartemisiniiniks.
Artesunaat on poolsünteetiline derivaat selle kiire malaariavastase toime, olulise ravimiresistentsuse puudumise ja parema vees lahustuvuse tõttu. Soovitatav esmavaliku ravimina raske malaaria korral.31
Tetratsükliinid ja makroliidid on aeglase toimega malaariavastased ravimid, mida kasutatakse kiniini täiendava ravina falciparum-malaaria korral.Doksütsükliini kasutatakse ka kemoprofülaktikaks kõrge resistentsusega piirkondades.32 Praegune malaariavastase ravimiresistentsuse vastu võitlemise strateegia on ravimite kombinatsioonide kasutamine. strateegiat on varem kasutatud fikseeritud kombinatsioonide abil. WHO soovitab tüsistusteta falciparum-malaaria esmavaliku ravina artemisiniinipõhist kombineeritud ravi (ACT). Põhjus on selles, et ravimite kombinatsioon vähendab ravimiresistentsust ja kõrvaltoimeid.33
ACT sisaldab tugevat artemisiniini komponenti, mis eemaldab kiiresti parasiidid, ja pikatoimelist ravimit, mis kõrvaldab jääkparasiidid ja vähendab artemisiniini resistentsust. WHO soovitatud ACT-d on artesunaat/amodiakiin, artemeeter/bensfluorenool, artesunaat/meflokviin, artesinaat/pürrolidiin, artesunaat/pürrolidiin, piperakviin, artesunaat/sulfadoksiin/pürimetamiin, artemeeter/piperakviin ja artemisiniin/piperakviin/primakiin. Klorokviin pluss primakiin on endiselt esmavaliku ravim Plasmodium vivaxi likvideerimiseks. Kiniini + tetratsükliini/doksütsükliini kõrvaltoimete määr on kõrge mõju ja on vastunäidustatud lastele ja rasedatele34.
Meflokviini, atovakvooni/proguaniili või doksütsükliini soovitatakse kasutada kemopreventsioonis mitteendeemilistest piirkondadest endeemilistesse piirkondadesse reisijatele.35 Kõrge riskiga rühmades soovitatakse vahelduvat ennetavat ravi, sealhulgas sulfadoksiini/pürimetamiini raseduse ajal ja amodiakviini/sulfadoksiini hooajalise pürimeetsiini keemiapreadoksiinina. .36 Halofantriin ei sobi terapeutiliseks kasutamiseks oma kardiotoksilisuse tõttu.Dapsoon, mepalüliin, amodiakviin ja sulfoonamiidid eemaldati terapeutilisest kasutamisest nende kõrvaltoimete tõttu.36,37 Mõned tuntud malaariavastased ravimid ja nende kõrvaltoimed on loetletud tabelis. 1.
Praegu saadaolevad malaariavastased ravimid põhinevad Plasmodium'i liikide ja nende peremeesorganismide vaheliste peamiste metaboolsete radade erinevustel. Parasiidi peamised metaboolsed rajad, sealhulgas heemi detoksikatsioon, rasvhapete süntees, nukleiinhapete süntees, rasvhapete süntees ja oksüdatiivne stress, on mõned uudsed. saidid ravimite väljatöötamiseks.38,39 Kuigi enamikku malaariavastaseid ravimeid on kasutatud juba mitu aastat, on nende kasutamine praegu ravimiresistentsuse tõttu piiratud.Kirjanduse andmetel ei ole leitud malaariavastaseid ravimeid, mis pärsiksid teadaolevaid ravimite sihtmärke.7,40 Aastal Seevastu enamik malaariavastaseid ravimeid avastatakse loomkatsetes in vivo või in vitro mudeluuringutes. Seetõttu jääb enamiku malaariavastaste ravimite toimemehhanism ebaselgeks. Lisaks on ebaselged resistentsuse mehhanismid enamiku malaariavastaste ravimite suhtes.39
Malaaria tõrje nõuab kooskõlastatud strateegiaid, nagu vektorite tõrje, tõhusad ja ohutud malaariavastased ravimid ning tõhusad vaktsiinid. Arvestades malaaria kõrget suremust ja haigestumust, hädaolukordi ja ravimiresistentsuse levikut, on olemasolevate malaariavastaste ravimite ebatõhusus mitteerütrotsüütide ja seksuaalsete staadiumite vastu. , uute malaariavastaste ravimite tuvastamine malaaria põhiliste metaboolsete radade mõistmise kaudu.Malaariaravimid on üliolulised.parasiidid.Selle eesmärgi saavutamiseks peaksid ravimiuuringud olema suunatud uutele, valideeritud sihtmärkidele uute pliiühendite eraldamiseks.39,41
Uute metaboolsete sihtmärkide kindlakstegemise vajadusel on mitu põhjust.Esiteks, välja arvatud atovakvoon ja artemisiniinist pärinevad ravimid, ei ole enamik malaariavastaseid ravimeid keemiliselt mitmekesised, mis võib põhjustada ristresistentsust.Teiseks, kuna ravim on väga erinev. oletatavad kemoterapeutilised sihtmärgid on veel kinnitamata. Valideerimisel võib see anda mõned ühendid, mis on tõhusad ja ohutud. Uute ravimite sihtmärkide tuvastamist ja uutele sihtmärkidele mõjutavate uute ühendite väljatöötamist kasutatakse tänapäeval laialdaselt kogu maailmas probleeme, mis tulenevad resistentsuse tekkimisest olemasolevate ravimite suhtes.40,41 Seetõttu on ravimi sihtmärgi tuvastamiseks kasutatud uudsete Plasmodiumi sihtvalgu-spetsiifiliste inhibiitorite uurimist.Alates P. falciparumi genoomi avalikustamisest on ravimi jaoks mitmeid uusi sihtmärke. on ilmnenud sekkumine. Need potentsiaalsed malaariavastased ravimid on suunatud peamiste metaboliitide biosünteesile, membraani transpordi- ja signaalisüsteemidele ning hemoglobiini lagunemisprotsessidele.40,42
Plasmodiumproteaas on kõikjal esinev katalüütiline ja reguleeriv ensüüm, mis mängib võtmerolli algloomade parasiitide ja nende põhjustatud haiguste ellujäämises. See katalüüsib peptiidsidemete hüdrolüüsi.43 Proteaaside rollid malaariahaiguse patogeneesis hõlmavad rakkude/koe tungimist, immuunsüsteemi. kõrvalehoidmine, põletiku aktiveerumine, erütrotsüütide invasioon, hemoglobiini ja teiste valkude lagunemine, autofagia ja parasiitide areng.44
Malaaria proteaasid (glutamiin-asparagiinhape, tsüsteiin, metall, seriin ja treoniin) on paljulubavad terapeutilised sihtmärgid, kuna malaaria proteaasi geeni katkemine pärsib hemoglobiini lagunemist ja parasiidi erütrotsüütide staadiumi.areng.45
Erütrotsüütide lagunemiseks ja sellele järgnevaks merosoiitide invasiooniks on vaja malaaria proteaase. Sünteetiline peptiid (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibeerib Plasmodium falciparum skizonti tsüsteiiniproteaasi Pf 68. See pärsib erütrotsüütide invasiooni ja parasiitide invasiooni. viitab sellele, et proteaasid mängivad võtmerolli parasiitide tungimisel punastesse verelibledesse. Seetõttu on proteaasid paljulubav sihtmärk malaariavastaste ravimite väljatöötamisel.46
Plasmodium falciparum toiduvakuoolides on eraldatud mitu asparagiinproteaasi (plasma proteaasid I, II, III, IV) ja tsüsteiiniproteaase (faltsipaiin-1, falcipaiin-2/, faltsipaiin-3), mida kasutatakse hemoglobiini lagundamiseks, nagu näidatud. joonisel 2.
Kultiveeritud P. falciparum parasiitide inkubeerimine proteaasi inhibiitorite leupeptiini ja E-64-ga põhjustas lagunemata globiini kuhjumise. Leupeptiin inhibeerib tsüsteiini ja mõningaid seriiniproteaase, kuid E-64 inhibeerib spetsiifiliselt tsüsteiini proteaase.47,48 Pärast inkubeerimist Aspartaatproteaasi inhibiitori pepstatiiniga parasiitidest globiin ei kogunenud.Mitmed uuringud on näidanud, et tsüstatiini inhibiitorid mitte ainult ei inhibeeri globiini lagunemist, vaid pärsivad ka hemoglobiini lagunemise esimesi etappe, nagu hemoglobiini denaturatsioon, heemi vabanemine globiinist ja heemi tootmine .49 Need tulemused viitavad sellele, et algstaadiumis on vaja tsüsteiini proteaase. Plasmodium falciparum'i poolt hemoglobiini lagundamise etapid. Nii E-64 kui ka pepstatiin blokeerivad sünergistlikult P. falciparum'i arengut. Kuid ainult E-64 blokeeris globiini hüdrolüüsi. 48,49 Mitmed tsüsteiiniproteaasi inhibiitorid, nagu fluorometüülketoon ja vinüülsulfoon, pärsivad P. falciparumi kasvu ja hemoglobiini lagunemistMalaaria loommudelis inhibeerib fluorometüülketoon P. vinckei proteaasi aktiivsust ja ravib 80% hiire malaariainfektsioonidest. Seetõttu on proteaasi inhibiitorid paljulubavad kandidaadid malaariavastasteks ravimiteks. Hilisem töö tuvastas bioloogiliselt aktiivsed faltsipaiini inhibiitorid, sealhulgas kalkoon ja fenotiasiin, mis blokeerivad parasiitide ainevahetust ja arengut.50
Seriinproteaasid osalevad Plasmodium falciparumi elutsükli jooksul skisondi purunemises ja erütrotsüütide taasinvasioonis. Seda võivad blokeerida mitmed seriinproteaasi inhibiitorid ja see on parim valik, kuna inimese ensüümi homoloogi pole saadaval. Proteaasi inhibiitor LK3, mis on eraldatud Streptomyces sp.lagundab malaaria seriinproteaasi.51 Masliinhape on looduslik pentatsükliline triterpenoid, mis pärsib parasiitide küpsemist tsükli staadiumist skisondi staadiumisse, lõpetades seeläbi merosoiitide vabanemise ja nende invasiooni.Riik tugevat faltsipaiini 2-pürimidiini nitriili inhibeerimist. Statiinid -2 ja faltsipaiin-3.52 ning plasma proteaaside pärssimine allofenostatiinipõhiste inhibiitorite poolt takistavad hemoglobiini lagunemist ja tapavad parasiite. Saadaval on mitu tsüsteiiniproteaasi blokaatorit, sealhulgas epoksomitsiin, laktatsüstiin, MG132, WEHI-842, WEHI-916tiin .
Fosfoinositiidlipiidkinaasid (PIK-id) on üldlevinud ensüümid, mis fosforüülivad lipiide, et reguleerida proliferatsiooni, ellujäämist, kaubitsemist ja rakusisest signaaliülekannet. Kõige laiemalt uuritud PIK-klassid 53 parasiidi puhul on fosfoinositiid-3-kinaas (PI3K) ja PI3K-4-Ktosifatidiinifosfaas. Nende ensüümide inhibeerimine on kindlaks tehtud kui potentsiaalne sihtmärk malaaria ennetamiseks, raviks ja elimineerimiseks soovitava toimeprofiiliga malaariavastaste ravimite väljatöötamisel.54 UCT943, imidasopürasiin (KAF156) ja aminopüridiinid on uus malaariavastaste ühendite klass, mis on suunatud PI-le. (4)K ja pärsivad mitme plasmoodiumi liigi intratsellulaarset arengut peremeesinfektsiooni igas staadiumis. Seetõttu võivad sihtimine (PI3K) ja PI(4)K avada uusi võimalusi, mis põhinevad sihipärasel ravimite avastamisel uudsete malaariavastaste ravimite tuvastamiseks. KAF156 on praegu II faasi kliinilistes uuringutes.55,56 MMV048 on ühend, millel on hea in vivo profülaktiline toime P. cynomolgi vastu ja potentsiaalnes on ülekannet blokeeriv ravim.MMV048 on praegu Etioopias IIa faasi kliinilised uuringud.11
Nakatunud punaste vereliblede kiireks kasvuks vajavad Plasmodium'i liigid piisavas koguses substraate, et hõlbustada nende jõulist ainevahetust. Seega valmistavad parasiidid peremeesorganismi erütrotsüüte ette, kutsudes esile spetsiaalseid transportereid, mis erinevad oluliselt peremeesraku transporteritest metaboliitide omastamise ja eemaldamise poolest. Seetõttu on transporteritele sarnased kandevalgud ja -kanalid on potentsiaalsed sihtmärgid, kuna neil on oluline roll metaboliitide, elektrolüütide ja toitainete transportimisel.57 Need on Plasmodiumi pinnaanioonkanal (PSAC) ja parasiitvacuolar membraan (PVM), mis pakuvad toitainetele pidevat difusioonirada. rakusisese parasiidi sisse.58
PSAC on kõige lootustandvam sihtmärk, kuna seda leidub erinevat tüüpi toitainetes (hüpoksantiin, tsüsteiin, glutamiin, glutamaat, isoleutsiin, metioniin, proliin, türosiin, pantoteenhape ja koliin), et omandada võtmerollid rakusiseste parasiitide puhul. PSAC-idel puudub selge homoloogia. teadaolevatele peremeeskanali geenidele.58,59 Floridisiin, dantroleen, furosemiid ja niflunomiid on tugevad anioonide transportija blokaatorid. Sellised ravimid nagu glüburiid, meglitiniid ja tolbutamiid pärsivad koliini sissevoolu parasiitidega nakatunud punastesse verelibledesse.60,61
Plasmodium falciparum'i verevorm toetub energia tootmiseks peaaegu täielikult glükolüüsile, ilma energia salvestamiseta;see sõltub pidevast glükoosi omastamisest. Parasiit muudab püruvaadi laktaadiks, et toota ATP-d, mis on vajalik replikatsiooniks punastes verelibledes.62 Glükoos transporditakse esmalt parasiteeritud erütrotsüütidesse peremeesraku glükoositransporteri GLUT1 kombinatsiooni abil. erütrotsüütide membraan ja parasiitide poolt indutseeritud "uus läbitusrada".63 Glükoosi transpordib parasiitideni Plasmodium falciparum heksoosi transporter (PFHT). PFHT-l on mõned tüüpilised suhkru transportija omadused. GLUT1 on D-glükoosi suhtes selektiivne, samas kui PFHT saab transportida. D-glükoos ja D-fruktoos. Seega viitavad erinevused GLUT1 ja PFHT koostoimetes substraatidega, et PFHT selektiivne inhibeerimine on paljulubav uus sihtmärk uudsete malaariavastaste ravimite väljatöötamisel.64 Pika ahelaga O-3-heksoosi derivaat (ühend) 3361) pärsib glükoosi ja fruktoosi omastamist PFHT poolt, kuid see ei inhibeeri heksoosi transporti peamiste imetajate glükoosi ja fruktoosi transporterite (GLUT1 ja 5) poolt. Ühend 3361 pärssis ka PFHT P. vivaxi glükoosi omastamist. Varasemates uuringutes tappis ühend 3361 P. falciparum'i kultuuris ja vähendas P. berghei paljunemist hiiremudelites.65
Plasmodiumi veregrupi määramine sõltub kasvu ja arengu jaoks suurel määral anaeroobsest glükolüüsist.60 Parasiitidega nakatunud punased verelibled neelavad glükoosi 100 korda kiiremini kui nakatumata punased verelibled. Parasiit metaboliseerib glükoosi glükolüüsi teel laktaadiks, mis eksporditakse parasiidist laktaadi kaudu: H+ sümportija mehhanismi väliskeskkonda.66 Laktaadi eksport ja glükoosi omastamine on olulised energiavajaduse, rakusisese pH ja parasiitide osmootse stabiilsuse säilitamiseks.Laktaadi:H+ sümporteri süsteemi inhibeerimine on paljutõotav uus sihtmärk uute ravimite väljatöötamisel. Mitmed ühendid, nagu MMV007839 ja MMV000972, tapavad aseksuaalseid verestaadiumi P. falciparum parasiite, inhibeerides laktaadi:H+ transporterit.67
Sarnaselt teistele rakutüüpidele hoiavad punased verelibled madalat sisemist Na+ taset.Parasiidid aga suurendavad erütrotsüütide membraani läbilaskvust ja hõlbustavad Na+ sisenemist, mis viib erütrotsüütide tsütoplasma Na+ kontsentratsiooni suurenemiseni rakuvälise keskkonna tasemele.Seega parasiidid satuvad kõrge Na+ keskkonnasse ja peavad Na+ ioonid oma plasmamembraanist välja tõrjuma, et säilitada madal tsütoplasma Na+ tase, et ellu jääda vaatamata nende olemasolule rakusisestel kohtadel. Sel juhul reguleeritakse parasiidi Na+ sissevoolu P-tüüpi ATPaasi abil. transporter (PfATP4), mis toimib parasiidi primaarse Na+-väljavoolupumba mehhanismina, nagu on näidatud joonisel 3.68, inhibeerides seda transporterit. See toob kaasa Na+ hulga suurenemise parasiidi sees, mis lõpuks viib parasiidi surmani. malaaria parasiit. Mitmetel ühenditel, sealhulgas sipagamiin faasis 2, (+)-SJ733 faasis 1 ja KAE609 faasis 2, on toimemehhanism, mis on suunatud PfATP4.67,69
Joonis 3. Parasiitide poolt indutseeritud PfATP4 ja V-tüüpi H+-ATPaasi kavandatud mehhanism nakatunud erütrotsüütide surma korral pärast tsipargamiini inhibeerimist.
Plasmodiumi liigid kontrollivad oma Na+ taset, kasutades P-tüüpi ATPaasi transporterit. Samuti impordib see H+ sarnast rada pidi. Suureneva H+ kontsentratsiooni reguleerimiseks ja rakusisese pH 7,3 hoidmiseks kasutab malaariaparasiit täiendavat V-tüüpi ATPaasi transporterit. väljuta H+.Uue ravimi väljatöötamine on paljutõotav eesmärk.MMV253 inhibeerib V-tüüpi H+ ATPaasi kui selle toimemehhanismi mutatsioonide valiku ja kogu genoomi järjestamise teel.70,71
Akvaporiin-3 (AQP3) on akvaglütserooli kanali valk, mis hõlbustab vee ja glütserooli liikumist imetajate rakkudes. AQP3 indutseeritakse inimese hepatotsüütides vastusena parasiitinfektsioonile ja sellel on oluline roll parasiitide paljunemisel. AQP3 tagab juurdepääsu glütseroolile P-sse. berghei ja hõlbustab parasiidi replikatsiooni aseksuaalsete erütrotsüütide staadiumis.72 AQP3 geneetiline ammendumine vähendas oluliselt parasiitide koormust P. berghei maksa staadiumis. Lisaks vähendas ravi AQP3 inhibiitoriga auphen P. berghei parasiteemia koormust hepatotsüütides ja P. falciparum parasiteemia erütrotsüütides, mis viitab sellele, et peremeesvalgud mängivad parasiidi erinevates eluetappides kriitilist rolli.73 Kõige huvitavam on see, et AQP3 katkestamine geneetilistel hiirtel ei ole surmav, mis viitab sellele, et peremeesvalgul on potentsiaalne uus terapeutiline sihtmärk. See töö suurendab Plasmodium infektsiooni poolt mõjutatud peremeesmaksa protsesside mõistmine ja tõstab esile nende pro potentsiaalitsessid kui tulevased malaariavastased ravimid.71,72
Fosfolipiidid mängivad Plasmodium falciparum'i erütrotsüütidesiseses elutsüklis võtmerolli nii membraanide struktuurikomponentidena kui ka erinevate ensüümide tegevust reguleerivate regulaatormolekulidena.Need molekulid on olulised parasiitide paljunemiseks punastes verelibledes.Pärast erütrotsüütide invasiooni, fosfolipiidide tase tõuseb, millest fosfatidüülkoliin on nende rakumembraani komponentides peamine lipiid. Parasiidid sünteesivad fosfatidüülkoliini de novo, kasutades koliini eelkäijana. See de novo rada on parasiitide kasvu ja ellujäämise seisukohalt kriitiline. Inhibeerib koliini transporti parasiitidesse ja inhibeerib biotidüülfosfoliini. mille tagajärjeks on parasiidi surm.74 II faasi katsetesse jõudnud ravim albitiasoolium toimib peamiselt koliini parasiiti transportimise pärssimisega.Albitiasoolium koguneb kuni 1000 korda plasmoodiumisse ja pärsib parasiitide kasvu ilma retsidiivita. See on efektiivne karmides tingimustes. Eelkõige paranes ühe süstiga kõrge parasiteemia tase.75,76
Fosfokoliini tsütidüültransferaas on kiirust piirav etapp fosfatidüülkoliini de novo biosünteesis.77 Kvaternaarne ammooniumiühend G25 ja dikatioonühend T3 inhibeerivad fosfatidüülkoliini sünteesi parasiitides. G25 on 1000 korda vähem toksilised rakuliinid imetajate suhtes. ühendid malaariavastaste ravimite avastamisel ja väljatöötamisel.78,79
Plasmodiumi liikide inimperemeestes levimise võtmeetapp on parasiidi DNA ulatuslik ja kiire jagunemine, mis sõltub oluliste metaboliitide, näiteks pürimidiinide olemasolust. Plasmodiumis mängivad pürimidiini nukleotiidid olulist rolli DNA, fosfolipiidide ja fosfolipiidide sünteesis. glükoproteiinid.Nukleotiidide süntees järgib kahte peamist rada: päästetee ja de novo rada.Dihüdroorotaadi dehüdrogenaas (DHODH) on oluline ensüüm, mis katalüüsib dihüdroorotaadi oksüdeerumist orotaadiks, kiirust piiravat etappi de novo pürimidiini sünteesimisel DHODH. kujutab endast potentsiaalselt paljulubavat sihtmärki malaariavastaste ravimite väljatöötamiseks.80 Inimese rakud omandavad pürimidiine juba moodustunud pürimidiine päästes või de novo sünteesi teel. Kui de novo biosünteesirada on inhibeeritud, tugineb rakk päästerajale ja rakk ei sure. Kuid de novo pürimidiini biosünteesi pärssimine parasiitides põhjustab nende rakkude surma, kunamalaariaparasiidil puudub pürimidiini päästerada, mis muudab parasiidi DHODH inhibeerimise suhtes haavatavaks.81 DSM190 ja DSM265 on parasiidi DHODH ensüümi selektiivsed inhibiitorid, mis on praegu 2. faasi kliinilistes uuringutes.P218 on DHODH inhibiitor, mis on efektiivne kõigi pürimetamiini- resistentsed tüved, mis on praegu faasis 1.KAF156 (Ganaplatsiid) on praegu 2b faasi kliinilises uuringus fenüülfluorenooliga.82
Isoprenoide on vaja valkude translatsioonijärgseks lipiidide modifitseerimiseks ja Plasmodium falciparum aseksuaalseks replikatsiooniks. Isoprenoide sünteesitakse viie süsiniku prekursorist isopentüüldifosfaadist (IPP) või selle isomeerist dimetüülallüüldifosfaadist (DMAPP) ühel kahest sõltumatust rajast. rada ja 2C-metüül-D-erütritool-4-fosfaadi (MEP) rada. Enamikus mikroorganismides välistavad need kaks rada üksteist. Bakterid ja Plasmodium falciparum sõltuvad täielikult MEP rajast, samas kui inimesed mitte. Seetõttu on MEP rada on uuritud kui potentsiaalseid uusi terapeutilisi sihtmärke. Plasmodium falciparum 1-desoksü-ksüluloos-5-fosfaatreduktoisomeraas (pfDxr) katalüüsib kiirust piiravat etappi MEP rajas, muutes selle parasiidi ensüümi paljutõotavaks sihtmärgiks uudsete malaariavastaste ravimite väljatöötamisel. .83,84 PfDXR inhibiitorid inhibeerivad Plasmodium falciparum'i. Plasmodium falciparum kasvab ja ei ole inimese rakkudele toksiline. PfDXR on potentsiaalne uus sihtmärkmalaariavastaste ravimite väljatöötamine.83 Fosmidomütsiin, MMV019313 ja MMV008138 inhibeerivad DOXP reduktoisomeraasi, DOXP raja võtmeensüümi, mis inimestel puudub. Kuna valgu prenüülimise pärssimine Plasmodiumis häirib aseksuaalsete potentsiaalsete parasiitide kasvu8, on see sihtmärk8.
Prenüleeritud valgud mängivad olulist rolli mitmesugustes rakuprotsessides, sealhulgas vesiikulite kaubitsemises, signaaliülekandes, DNA replikatsiooni reguleerimises ja rakkude jagunemises. See translatsioonijärgne modifikatsioon hõlbustab rakusiseste valkude seondumist membraanidega ja hõlbustab valkude ja valkude vastasmõju. Farnesüültransferaas katalüüsib farnesüülrühma, 15-süsinikulise isoprenoidse lipiidiüksuse, ülekandumine farnesüülpürofosfaadist CaaX-motiivi sisaldavate valkude C-otsa. Farnesüültransferaas on paljulubav uus sihtmärk malaariavastaste ravimite väljatöötamisel, kuna selle inhibeerimine tapab parasiidi.86
Varem näitas farnesüültransferaasi inhibiitori BMS-388 891 tetrahüdrokinoliini parasiitide resistentsuse areng peptiidi substraati siduva domeeni valgu mutatsioone. Teise BMS-339 941-ga tetrahüdrokinoliini valimisel leiti mutatsioon farnesüültransferaasi siduvas taskuropropoliinis. Teises uuringus leiti mutatsioonid P. falciparum'i MMV019066-resistentse tüve farnesüültransferaasi beeta-subühikus. Modelleerimisuuringud on näidanud, et mutatsioon moonutab väikese molekuli peamist interaktsioonikohta farnesüülimise aktiivse saidiga, mille tulemuseks on ravimiresistentsus. .87
Uute ravimite väljatöötamise üks paljutõotav eesmärk on blokeerida P. falciparum ribosoomi ja ka teisi valgusünteesi eest vastutavaid translatsioonimehhanisme. Plasmodiumi liikidel on kolm genoomi: tuum, mitokondrid ja akroplastid (jääkkloroplastidest). Kõik genoomid vajavad funktsioneerimiseks translatsioonimehhanisme. Valgusünteesi inhibiitoritel on tõhusate antibiootikumidena märkimisväärne kliiniline edu. Doksütsükliinil, klindamütsiinil ja asitromütsiinil on malaariavastane terapeutiline kasulikkus, kuna nad inhibeerivad ribosoome parasiitide mitokondrites ja aplastoplastides, muutes need organellid töövõimetuks.88 Huvitav on see, et P. falciparum ribosoomil on evolutsiooniline kesktee prokarüootide ja eukarüootide vahel, eristades seda märkimisväärselt inimese ribosoomist ja pakkudes seega uut paljutõotavat sihtmärki. Plasmodium falciparumi pikenemistegur 2 (pfEF2) on ribosoomi komponent, mis katalüüsib GTP-st sõltuvat translokatsiooni ribosoomidest mööda segadusttekitavad RNA-d ja on eukarüootide valgusünteesi jaoks hädavajalikud. PfEF2 eraldati malaariavastaste ravimite väljatöötamise uue sihtmärgina.87,89
Valgusünteesi pärssimine Võtkem kasvõi sordariini avastamine, looduslik toode, mis blokeerib selektiivselt seente valgu sünteesi, inhibeerides pärmi eukarüootse elongatsioonifaktori 2. Sarnaselt toimib praegu PfEF2 faasis interakteeruva 80S ribosoomi faasi selektiivne inhibiitor M5717 (endine DDD107498). 1 uuringud, mis kinnitavad PfEF2 potentsiaali malaariavastaste ravimite tõhusa sihtmärgina.88,90
Raske malaaria peamised tunnused on parasiitidega nakatunud erütrotsüütide sekvestreerimine, põletik ja mikroveresoonte blokeerimine. Plasmodium falciparum kasutab heparaansulfaati, kuna see kinnitub endoteeli ja teiste vererakkude külge, põhjustades verevoolu takistamist. Inhibeerib neid ebanormaalseid rakke ja patogeeni -ravimite koostoime taastab blokeeritud verevoolu ja mõjutab parasiitide kasvu.91
Mitmed uuringud on näidanud, et sevupariinil, hepariinist valmistatud adhesioonivastasel polüsahhariidil, on antitrombiini elimineeriv toime.Sevupariin inhibeerib merosoidi invasiooni erütrotsüütidesse, nakatunud erütrotsüütide seondumist nakatumata ja nakatunud erütrotsüütidega ning seondumist veresoonte endoteelirakkudega. Plasmodium falciparum'i erütrotsüütide membraani valgu 1, Duffy-sidumisega sarnase domeeni 1α (DBL1α) N-terminaalse ekstratsellulaarse heparaansulfaati siduva struktuuriga ja arvatakse, et see on oluline tegur nakatunud erütrotsüütide eraldamisel.92,93 Mõned tabelis 2 on kokku võetud kliinilised uuringud erinevates etappides.
Postitusaeg: 24. märts 2022