Une honetan Javascript desgaituta dago zure arakatzailean. Webgune honen eginbide batzuek ez dute funtzionatuko javascript desgaituta dagoenean.
Erregistratu zure datu zehatzekin eta interesa duen droga zehatzekin eta ematen duzun informazioa gure datu-base zabaleko artikuluekin bat egingo dugu eta berehala bidaliko dizugu PDF kopia bat.
Tafere Mulaw Belete Farmakologia Saila, Medikuntza eta Osasun Zientzien Fakultatea, Gondar Unibertsitatea, Gondar, Etiopia Korrespondentzia: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Eposta elektronikoa [email protected] Laburpena: Malaria mundu osoko osasun arazo garrantzitsu bat da, urtero hilkortasun eta erikortasun garrantzitsuak eragiten dituen tasa. .Tratamendu aukerak urriak dira eta parasitoen andui erresistenteen agerpenaren ondorioz, oztopo nabarmena da. Osasun publikoko balizko larrialdiak prebenitzeko, dosi bakarreko terapia duten malariaren aurkako sendagai berriak, potentzial terapeutiko zabala eta ekintza-mekanismo berriak. premiazkoa da. Malariaren aurkako sendagaien garapenak hainbat ikuspegi jarraitu ditzake, lehendik dauden sendagaien aldaketatik hasi eta helburu berriei zuzendutako sendagai berrien diseinuraino. Parasitoen biologian egindako aurrerapen modernoek eta teknologia genomiko ezberdinen erabilgarritasunak helburu berri ugari eskaintzen dituzte. terapeutika berrien garapenerako.Itxaropen handiko hainbat targetbotiken esku-hartzerako etsak agerian geratu dira azken urteotan.Hori dela eta, berrikuspen honek malariaren aurkako sendagai berrien aurkikuntzan eta garapenean izandako azken aurrerapen zientifiko eta teknologikoetan zentratzen da. Orain arte ikertu diren malaria-kontrako xede-proteina interesgarrienak proteasak, protein kinasak, plasmodio azukreak dira. garraiatzaileen inhibitzaileak, aquaporin 3 inhibitzaileak, kolinaren garraioaren inhibitzaileak, dihidroorotato deshidrogenasaren inhibitzaileak, pentadienoaren biosintesiaren inhibitzaileak, farnesiltransferasaren inhibitzaileak eta lipidoen metabolismoan eta DNAren erreplikazioan parte hartzen duten entzimak. Berrikuspen honek malariaren aurkako botiken garapenerako helburu molekular berriak eta haien inhibitzaileak laburbiltzen ditu. Gako hitzak: botiken erresistentzia. , helburu berriak, malariaren aurkako sendagaiak, ekintza modua, malaria parasitoa
Malaria gaixotasun infekzioso parasito ikaragarria da, batez ere Saharaz hegoaldeko Afrikan, Asiako eta Hego Amerikako zenbait lekutan.Hainbat ahalegin egin arren, gaur egun erikortasun- eta heriotza-kausa nagusietako bat da, batez ere, haurdun dauden emakumeetan eta haurrengan. Munduko Osasunaren arabera. Erakundearen (OME) 2018ko txostenean, 228 milioi malaria kasu eta 405.000 heriotza izan ziren mundu osoan. Munduko biztanleriaren ia erdia malaria izateko arriskuan dago, eta kasu gehienak (%93) eta heriotzak (%94) Afrikan gertatu dira. Urtero 125 milioi emakume haurdun daude paludismoa izateko arriskuan, eta 5 urtetik beherako 272.000 haur hiltzen dira malariaren ondorioz.1 Malaria ere pobreziaren kausa eta garapen ekonomikorako oztopo handia da, batez ere Afrikan.2 Identifikatutako bost espezieak. Gizakietan malaria eragiten duten Plasmodiumak P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria eta P. falciparum dira.Hauetatik, Plasmodium falciparum Plasmodium-en espezierik hilgarriena eta nagusiena da.3
Txerto eraginkorrik ezean, paludismoaren aurkako sendagaien erabilera terapeutikoa izaten jarraitzen du malaria gaixotasuna kudeatzeko eta prebenitzeko modu bakarra. Hainbat ikerketek frogatu dute paludismoaren aurkako sendagai gehienen eraginkortasuna arriskuan jartzen dutela Plasmodium spp.4 sendagaiekiko erresistenteak diren larrialdiek. eskuragarri dauden ia farmako antimalaria guztiekin jakinarazi da, eta indarrean dauden baliozko helburuen aurka malaria-farmako berrien garapena indartuz eta transmisioaren fase gametofitikoak eritrozitoen barneko ugaltze asexualean ere eragin dezake, batez ere bizkarroi-espezie erresistenteetan.6 Hainbat entzima, ioi kanalak, garraiatzaileak, elkarreraginean dauden molekulak Globulu gorrien inbasioa eta parasitoen estres oxidatiboaren, lipidoen metabolismoaren eta hemoglobinaren degradazioaren erantzule diren molekulak funtsezkoak dira malariaren aurkako botika berriak garatzeko, bizkor mutatzen ari den malariaren aurkako protozooentzako helburu berriak itxaropentsuak.7
Malariaren aurkako sendagai berrien potentziala hainbat baldintzaren arabera epaitzen da: ekintza-modu berri bat, gaur egungo malariako sendagaiekiko erresistentzia gurutzatua ez, dosi bakarreko tratamendua, odol asexualaren fasearen eta transmisioaren ardura duten gametozitoen aurkako eraginkortasuna. paludismoaren aurkako sendagaiek eraginkortasuna izan beharko lukete infekzioak prebenitzeko (kimioprotektzaileak) eta gibelean P. vivax hipnotikoetatik (errepiroaren aurkako agenteak) garbitzeko.8
Botiken aurkikuntza tradizionalak paludismoaren aurkako botika berri bat identifikatzeko hainbat planteamendu jarraitzen du. Hauek egungo botiken erregimenak eta formulazioak optimizatzea, lehendik dauden malariaren aurkako sendagaiak aldatzea, produktu naturalak aztertzea, erresistentzia itzultzeko agenteak isolatzea, konbinazio kimioterapiaren ikuspegiak erabiltzea eta sendagaiak garatzea dira. beste erabilera batzuetarako.8,9
Malariaren aurkako sendagai berriak identifikatzeko erabiltzen diren sendagaien aurkikuntza tradizionalez gain, Plasmodium zelulen biologia eta genomaren ezagutza tresna indartsua dela frogatu da botiken erresistentzia mekanismoak ezagutzeko, eta malaria eta malariaren aurkako jarduera handia duten sendagaiak diseinatzeko ahalmena duela.Botika berrientzako potentzial handia. Paludismoaren transmisioa eteteko potentzialaren aurka behingoz borrokatzea.10 Plasmodium falciparum-en baheketa genetikoak odol-fase asexualaren hazkuntzarako garrantzitsuak diren 2680 gene identifikatu zituen, eta, horrela, botika berriak garatzeko funtsezkoak diren prozesu zelularrak identifikatu zituen.10,11 Berria sendagaiek: (i) botiken erresistentziari aurre egin behar diote, (ii) azkar jokatu, (iii) seguruak izan, batez ere haurrengan eta haurdun dauden emakumeetan, eta (iv) malaria dosi bakarrean sendatu.12 Erronka da sendagai bat aurkitzea ezaugarri horiek guztiak.Iritzi honen helburua da hainbat enpresa aztertzen ari diren malaria-parasitoen tratamendurako helburu berrien ideia bat ematea, irakurleek aurreko lanen berri izan dezaten.
Gaur egun, paludismoaren aurkako sendagai gehienek gaixotasun sintomatikoa eragiten duten malaria-infekzioaren fase asexualera bideratzen dute. Eritrozita aurreko fasea (gibela) ez da erakargarria izaten, sintoma klinikorik sortzen ez delako. Malariaren aurkako sendagaiek fase-selektibotasun handia erakusten dute (ikus 1. irudia). 40ko hamarkadatik aurrera garatu diren produktu naturalak, erdisintetikoak eta konposatu sintetikoak.13 Dauden paludismoaren aurkako sendagaiak hiru kategoria handitan banatzen dira: kinolina deribatuak, antifolatoak eta artemisinina deribatuak. Oraindik ez da aurkitu edo fabrikatu malaria parasitoen espezie guztiak desagerrarazi ditzakeen sendagai bakarra. Hori dela eta, malaria-infekzioaren aurka eraginkorra izateko, askotan aldi berean ematen dira botika-konbinazioak.Quinolina da paludismoaren tratamendurako gehien erabiltzen den malariaren aurkako sendagaia.Kinina, kinina zuhaitzaren azaletik isolatutako alkaloide bat izan zen erabilitako lehen botika antimalaria. mendean gaixotasunak tratatzeko.1800. hamarkadaren erdialdetik 1940ra arte, quibederatzi zen paludismoaren aurkako tratamendu estandarra.14 Toxikotasunaz gain, P. falciparum-en botiken aurkako anduien agerpenak kininaren erabilera terapeutikoa mugatu du. Hala ere, kinina oraindik ere malaria larria tratatzeko erabiltzen da, gehienetan batekin konbinatuta. tratamendu-denbora laburtzeko eta bigarren mailako efektuak gutxitzeko bigarren sendagaia.15,16
1. irudia Plasmodium-en bizi-zikloa gizakietan. Malariaren aurkako sendagai mota ezberdinek jarduten duten parasitoen etapak eta formak.
1925ean, ikertzaile alemaniarrek paludismoaren aurkako lehen sendagai sintetikoa, pamaquin, aurkitu zuten metileno urdina aldatuz. Pamaquinek eraginkortasun eta toxikotasun mugatuak ditu eta ezin da erabili malaria tratatzeko. Baina pamaquinek berun-konposatuak eskaintzen ditu malariaren aurkako sendagai hobeak garatzeko. Mepakrina (quinacrine) da beste bat. Bigarren Mundu Gerran malaria tratatzeko erabilitako metileno urdinaren deribatua.17
Klorokina Bigarren Mundu Gerran garatu zen malaria tratatzeko.Klorokina paludismoaren tratamendurako aukeratutako sendagaia da, bere eraginkortasunagatik, segurtasunagatik eta kostu baxuagatik.Baina bere erabilera irrazionalak laster ekarri zuen klorokinaarekiko erresistenteak diren P. falciparum espezieak agertzea. 18 Primakina hipnosiak eragindako Plasmodium vivax errepikakorra tratatzeko erabiltzen da terapeutikoki. Primakina Plasmodium falciparum-en aurkako gametizida indartsua da. Primaquinak anemia hemolitikoa eragiten du glukosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) gabezia duten pazienteetan. -P.Eguneko jarduera.19
Quinolina deribatu berriak sintetizatu ziren eta, ondorioz, piperakina eta amodiaquina bezalako sendagai berriak sortu ziren.Klorokinaren erresistentzia sortu ondoren, amodiaquinak, klorokinaren feniloz ordezkaturiko analogo batek, eraginkortasun bikaina erakutsi zuen Plasmodium falciparum-en klorokinarekiko erresistenteak diren anduien aurka.20 1970ean Txinan garatu zen malaria-kontrako oinarrizko sendagaia.P. falciparum, P. vivax, P. malaria eta P. ovale-ren sendagaiekiko erresistenteak diren anduien aurka eraginkorra da.Pyronadrine gaur egun artesunatoarekin ACT gisa eskuragarri dago, eta horrek eraginkortasun bikaina erakutsi du guztien aurka. malaria parasitoak.21 Meflokina 1980ko hamarkadaren erdialdean garatu zen eta gaur egun espezie guztiek eragindako paludismoaren kimioprebentziorako gomendatzen da, klorokina-erresistenteak diren anduiak barne.Hala ere, haren erabilera albo-ondorio batzuekin eta botiken erresistentziarekin lotzen da.22 Quinolinatik eratorritako sendagaiak. batik bat bizkarroiaren odol fasean jarduten dute, baina malariaren aurkako sendagai batzuek gibeleko fasean jarduten dute.Droga hauek inhibitzen dute konplementu bat osatuz.ex parasitoaren elikadura-bakuoletan hemoarekin.Hori dela eta, hemo polimerizazioa blokeatzen da.Ondorioz, hemoglobinaren matxura garaian askatzen den hemoa maila toxikoetara pilatzen da, eta hondakin toxikoekin bizkarroia hiltzen da.
Antifolatoak azido folikoaren sintesia galarazten duten malariaren aurkako sendagaiak dira, eta hori ezinbestekoa da nukleotidoen eta aminoazidoen sintesian.Antifolatoek Plasmodium espezieen zatiketa nuklearra blokeatzen dute eritrozitoetan eta hepatozitoetan zehar. (PABA), azido folikoaren osagaia. Dihidrofolatoaren sintesia galarazten dute dihidrofolato sintasa inhibituz, azido nukleikoen biosintesiaren funtsezko entzima. hogeita lau.
Pyrimetamina eta proguanil Plasmodium espezieen forma asexualean jarduten duten eskizonteak malaria-kontrako sendagaiak dira.Botika hauek dihidrofolato erreduktasa (DHFR) entzima inhibitzen dute, dihidrofolatoa tetrahidrofolatoa murriztea ezinbestekoa dena aminoazidoen eta azido nukleikoen biosintesirako. Proguanil guanidina ziklikora metabolizatzen den prodroga bat da. Proguanil paludismoaren tratamenduan erabilitako lehen antifolato sendagaia izan zen. Arrazoia da globulu gorriak suntsitzen dituela parasitoak odolera sartzen diren bitartean. Gainera, proguanila segurua da. droga.Pirimetamina batez ere ekintza azkarreko beste sendagai batzuekin erabiltzen da.Hala ere, bere erabilera gutxitu egin da botiken erresistentzia dela eta.24,25
Atovaquone Plasmodium parasitoaren mitokondriari zuzendutako paludismoaren aurkako lehen sendagai onartua da. Atovakuona elektroi-garraioa inhibitzen du ubiquinona analogo gisa jarduten baitu, zitokromo bc1 konplexuaren zitokromo b zatia blokeatzeko. Proguanilarekin konbinatuta, atovakuona segurua eta eraginkorra da haurdun dauden emakumeentzat. eta haurrak.Atovaquone ostalariaren eta eltxoaren bizkarroiaren fase sexualaren aurka eraginkorra da.Horrela, eltxoetatik gizakietara malaria transmisioa galarazten du. Malarone izen komertzialarekin garatutako proguanilarekin konbinazio finkoa.24,26.
Artemisinina Artemisia annuatik atera zen 1972an. Artemisinina eta bere deribatuak, besteak beste, artemether, dihidroartemisinina, artemether eta artesunatoa espektro zabaleko jarduera dute. Artemisininak globulu gorrietako parasitoen fase guztiak inhibitzen ditu, batez ere haien garapenaren lehen faseetan. Transmisioa ere galarazten du. gizakietatik eltxoetara dauden gametozitoen artean.27 Artemisinina eta bere deribatuak klorokina eta meflokinarekiko erresistenteak diren anduien aurka eraginkorrak dira. Plasmodium espezie guztien aurkako odol eskizonte seguruak, eraginkorrak eta efektu azkarrak dira. Hala ere, artemisininak ez zuen garbitu latentzia hepatikoa. parasitoa.Botika hauek erdi-bizitza laburra eta biodisponibilitate eskasa dute, eta sendagaien erresistentzia eragiten dute, eta monoterapia gisa eraginkorra ez da.Horregatik, artemisinina deribatuak beste malariaren aurkako sendagai batzuekin konbinatuta gomendatzen dira.28
Artemisininaren kontrako efektua parasitoen elikagaien besikuletako artemisinina endoperoxidoen zubien zatiketaren ondorioz erradikal askeen sorreraren ondorioz izan daiteke, eta, ondorioz, parasitoaren kaltzio-ATPasa eta proteasoma inhibituz.29,30 Artemether monoterapia gisa erabiltzen da.Ahozko xurgapen azkarra.Biodisponibilitatea. bikoiztu egiten da elikagaien aurrean ematen denean.Behin zirkulazio sistemikoan, artemether dihidroartemisinina hidrolizatzen da hesteetan eta gibelean.
Artesunatoa deribatu erdi sintetikoa da, bere efektu antimalaria azkarragatik, botiken erresistentzia esanguratsurik ezagatik eta ur-disolbagarritasun handiagoagatik.Malaria larriaren lehen lerroko sendagai gisa gomendatua.31
Tetraziklinak eta makrolidoak malaria falciparum-en kininaren terapia osagarri gisa erabiltzen diren ekintza moteleko farmako antimalaria dira. Doxiziklina kimioprofilaxirako ere erabiltzen da erresistentzia handiko eremuetan.32 Malariaren aurkako erresistentziari aurre egiteko erabiltzen den egungo estrategia botika-konbinazioen erabilera terapeutikoa da. estrategia konbinazio finkoak erabiliz erabili izan da iraganean.OMEk artemisininan oinarritutako terapia konbinatua (ACT) gomendatzen du konplikaziorik gabeko falciparum malariarako lehen tratamendu gisa. Arrazoia da sendagaien konbinazioak botiken erresistentzia eta albo-ondorioak murrizten dituela.33
ACTak parasitoak azkar garbitzen dituen artemisinina osagai indartsu bat dauka, eta hondar parasitoak ezabatzen dituen eta artemisininarekiko erresistentzia murrizten duen egintza luzeko droga bat. OMEk gomendatutako ACTak artesunato/amodiaquina, artemether/benzfluorenol, artesunato/mefloquina, artesunate/pyrrolidine/dihidroartemisinina dira. piperaquina, artesunato/sulfadoxina/pirimetamina, artemether/piperaquine eta artemisinina/piperaquine/primaquine.Klorokina gehi primakina Plasmodium vivax desagerrarazteko lehen lerroko sendagaia izaten jarraitzen du.Kinina + tetraziklina/doxiziklina sendatze tasa altua du, baina sendatze tasa handia du, ondorioak eta kontraindikatuta dago haurrengan eta haurdun dauden emakumeetan34.
Meflokina, atovakuona/proguanil edo doxiziklina gomendatzen dira kimioprebentzio erregimenetan endemiko ez diren eremuetatik endemikoetara bidaiarientzat.35 Arrisku handiko taldeetan etengabeko prebentzio-tratamendua gomendatzen da, haurdunaldian sulfadoxina/pirimetamina barne eta amodiakina/sulfadoxina-pirimetamina sasoiko kimioprebentzio gisa. .36 Halofantrina ez da erabilera terapeutikorako egokia bere kardiotoxikotasunagatik. Dapsona, mepalilina, amodiakina eta sulfonamidak erabilera terapeutikotik kendu ziren, haien albo-ondorioengatik.36,37 Malariaren aurkako sendagai ezagun batzuk eta haien albo-ondorioak taulan ageri dira. 1.
Gaur egun eskuragarri dauden malariaren aurkako sendagaiak Plasmodium espezieen eta haien ostalarien arteko bide metaboliko nagusien desberdintasunetan oinarritzen dira. Parasitoaren bide metaboliko nagusiak, heme detoxifikazioa, gantz-azidoen sintesia, azido nukleikoen sintesia, gantz-azidoen sintesia eta estres oxidatiboa barne dira eleberrietako batzuk. botikak diseinatzeko guneak.38,39 Malariaren aurkako botika gehienak hainbat urtez erabili badira ere, gaur egun haien erabilera mugatua da botiken erresistentzia dela eta.Literaturaren arabera, ez da aurkitu malariaren aurkako sendagairik ezagutzen diren droga-helburuak inhibitzen dituenik.7,40 aitzitik, paludismoaren aurkako botika gehienak animalien in vivo edo in vitro ereduen ikerketetan aurkitzen dira.Hori dela eta, malariaren aurkako botika gehienen eragiketa-modua ez da ziurra izaten.Gainera, malariaren aurkako botika gehienekiko erresistentzia-mekanismoak ez daude argi.39
Malaria kontrolatzeko estrategia koordinatuak behar dira, hala nola, bektore-kontrola, malariaren aurkako sendagai eraginkor eta seguruak eta txerto eraginkorrak. Malaria-ren hilkortasun eta erikortasun handia, larrialdiak eta botiken erresistentziaren hedapena kontuan hartuta, dauden malarien aurkako botiken eraginkortasun eza eritrozito eta fase sexualen aurka. , paludismoaren aurkako sendagai berriak identifikatzea, paludismoaren oinarrizko bide metabolikoak ulertuz.Malariako sendagaiak funtsezkoak dira.parasitoak.Helburu hori lortzeko, sendagaien ikerketek helburu berri eta balioztatuak bideratu behar dituzte berun-konposatu berriak isolatzeko.39,41.
Helburu metaboliko berriak identifikatu beharraren hainbat arrazoi daude.Lehenik eta behin, atovakuona eta artemisininatik eratorritako sendagaiak izan ezik, malariaren aurkako botika gehienak ez dira kimikoki anitzak, eta horrek erresistentzia gurutzatua ekar dezake.Bigarrenik, aniztasun handia dela eta. ustezko helburu kimioterapeutikoak, asko oraindik balioztatu gabe daude. Balidatuz gero, eraginkorrak eta seguruak diren konposatu batzuk eman ditzake. Medikamentu-helburu berrien identifikazioa eta helburu berrietan jarduten duten konposatu berrien diseinua oso erabiliak dira gaur egun mundu osoan. Lehendik dauden sendagaiekiko erresistentziaren agerpenetik sortutako arazoak.40,41 Horregatik, Plasmodium-en xede-proteinen inhibitzaile espezifiko berrien azterketa sendagaien xedea identifikatzeko erabili da. P. falciparum genoma aurkeztu zenetik, sendagaiaren hainbat helburu berri esku-hartzea sortu da.Malariaren aurkako balizko sendagai hauek metabolitoen biosintesia, mintzaren garraio- eta seinaleztapen-sistemak eta hemoglobina degradazio-prozesuak dituzte helburu.40,42
Plasmodium proteasa nonahiko entzima katalitiko eta erregulatzaile bat da, protozoo parasitoen eta horiek eragiten dituzten gaixotasunen biziraupenean funtsezko eginkizuna betetzen duena. Loturen peptidoen hidrolisia katalizatzen du.43 Proteasen eginkizunak malaria gaixotasunaren patogenian zelulen/ehunen sartzea, immunitatea barne hartzen ditu. ihesa, hantura aktibatzea, eritrozitoen inbasioa, hemoglobinaren eta beste proteina batzuen matxura, autofagia eta parasitoen garapena.44
Malaria proteasak (azido aspartiko glutamikoa, zisteina, metala, serina eta treonina) helburu terapeutiko itxaropentsuak dira, malaria proteasa genearen hausturak hemoglobinaren eta parasitoaren eritrozitoen fasearen degradazioa galarazten duelako.garapena.45
Eritrozitoen hausturak eta ondorengo merozoitoen inbasioak malaria proteasak behar ditu. Peptido sintetiko batek (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68 inhibitzen du. Eritrozitoen eta parasitoen garapena inhibitzen du. iradokitzen du proteasek funtsezko eginkizuna dutela bizkarroiek globulu gorrien inbasioan. Hori dela eta, proteasak helburu itxaropentsu bat dira malariaren aurkako sendagaiak garatzeko.46
Plasmodium falciparum elikagaien bakuoletan, hainbat aspartiko proteasa (plasma proteasak I, II, III, IV) eta zisteina proteasa (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) isolatu dira, hemoglobina degradatzeko erabiltzen den bezala. 2. irudian.
P. falciparum parasitoak leupeptina eta E-64 proteasaren inhibitzaileen inkubazioak degradatu gabeko globinaren metaketa eragin zuen. Leupeptinak zisteina eta serina proteasa batzuk inhibitzen ditu, baina E-64k bereziki zisteina proteasak inhibitzen ditu.47,48 Inkubazioaren ondoren. Aspartato proteasa inhibitzailea pepstatina duten parasitoen artean, globina ez da pilatu. Hainbat ikerketek frogatu dute zistatina inhibitzaileek globinaren degradazioa eragozten ez ezik, hemoglobinaren hausturaren hasierako urratsak ere inhibitzen dituztela, esate baterako, hemoglobina desnaturalizazioa, globinaren heme askapena eta hemo-ekoizpena. .49 Emaitza hauek hasierako faserako zisteina-proteasak beharrezkoak direla iradokitzen dute.Plasmodium falciparumek hemoglobinaren degradazioan urratsak.E-64-k eta pepstatinak P. falciparum-en garapena sinergikoki blokeatzen dute. Hala ere, E-64k soilik blokeatu zuen globinaren hidrolisia. 48,49 Hainbat zisteina proteasaren inhibitzailek, fluorometil zetona eta binil sulfona adibidez, P. falciparum hazkuntza eta hemoglobina degra inhibitzen dituzte.dazioa.Malariaren animalia-eredu batean, fluorometil zetonak P. vinckei proteasaren jarduera inhibitzen du eta hilkorraren malaria-infekzioen % 80 sendatzen du.Hori dela eta, proteasaren inhibitzaileak malariaren aurkako botiketarako hautagai itxaropentsuak dira.Ondorengo lanetan faltzipainaren inhibitzaile biologiko aktiboak identifikatu ziren, chalcone eta fenotiazina barne, parasitoen metabolismoa eta garapena blokeatzen dutenak.50
Serina proteasak Plasmodium falciparum bizi-zikloan eskizonteen hausturan eta eritrozitoen berrinbasioan parte hartzen dute. Serina proteasa inhibitzaile batzuek blokeatu dezakete eta aukerarik onena da giza entzima homologorik ez dagoenez. LK3 proteasa inhibitzailea Streptomyces sp-etatik isolatu da.malaria-serina proteasa degradatzen du.51 Azido maslinikoa triterpenoide pentazikliko natural bat da, eraztun-fasetik eskizonte-fasera parasitoen heltzea galarazten duena, eta, ondorioz, merozoitoen askapena eta haien inbasioa amaitzen du. -2 eta faltzipaina-3.52 estatinak eta alofenostatinan oinarritutako inhibitzaileek plasma proteasen inhibizioak hemoglobinaren degradazioa saihesten dute eta parasitoak hiltzen dituzte. Hainbat zisteina proteasa blokeatzaile daude eskuragarri, besteak beste, Epoxomizina, laktazistina, MG132, WEHI-842, WEHI-916 eta WEHI-916. .
Fosfoinositide lipido kinasak (PIK) ugalketa, biziraupena, trafikoa eta zelula barneko seinaleztapena erregulatzeko lipidoak fosforilatzen dituzten nonahiko entzimak dira. 53 parasitoetan gehien aztertu diren PIK klaseak fosfoinositido 3-kinasa (PI3K) eta fosfatidilinosa (PI44K-kinasa) dira. Entzima hauen inhibizioa malaria prebenitzeko, tratatzeko eta ezabatzeko jarduera profil desiragarriak dituzten malariaren aurkako sendagaiak garatzeko helburu potentzial gisa identifikatu da.54 UCT943, imidazopirazina (KAF156) eta aminopiridinak PI bideratzen duten malariaren aurkako konposatu klase berri bat dira. (4)K eta ostalariaren infekzioaren fase guztietan Plasmodium espezie anitzen zelula barneko garapena inhibitzen dute. Hori dela eta, bideratze (PI3K) eta PI(4)K bide berriak ireki ditzakete bideragarrien aurkikuntzan oinarrituta. II. faseko saiakuntza klinikoetan.55,56 MMV048 P. cynomolgi-ren aurkako in vivo jarduera profilaktiko ona duen eta a potentziala duen konposatua da.transmisioa blokeatzen duen sendagaia da.MMV048 IIa faseko saiakuntza klinikoak egiten ari dira Etiopian.11
Infektatutako globulu gorrien hazkuntza azkarrerako, Plasmodium espezieek substratu kopuru nahikoa behar dute beren metabolismo indartsua errazteko. Hori dela eta, parasitoek ostalari eritrozitoak prestatzen dituzte, ostalari-zelulen garraiatzaileetatik oso desberdinak diren garraiatzaile espezializatuak eraginez metabolitoak hartzean eta kentzean. Horregatik, garraiatzaileek atsegin dute. proteina eramaileak eta kanalak helburu potentzialak dira, metabolitoen, elektrolitoen eta mantenugaien garraioan duten zeregin garrantzitsuagatik.57 Hauek dira Plasmodium gainazaleko anioi-kanala (PSAC) eta mintz vakuol parasitoa (PVM), mantenugaien etengabeko difusio-bidea eskaintzen dutenak. zelula barneko parasitoan sartu.58
PSAC helbururik itxaropentsuena da, elikagai mota ezberdinetan (hipoxantina, zisteina, glutamina, glutamatoa, isoleuzina, metionina, prolina, tirosina, azido pantotenikoa eta kolina) aurkitzen delako zelula barneko parasitoetan funtsezko eginkizunak eskuratzeko.PSACek ez dute homologia argirik. ostalari-kanalaren gene ezagunetara.58,59 Floridizina, dantrolenoa, furosemida eta niflunomida anioien garraiatzaile-blokeatzaile indartsuak dira.Glyburida, meglitinida eta tolbutamida bezalako botikek parasitoek infektatutako globulu gorrietara kolinaren sarrera inhibitzen dute.60,61.
Plasmodium falciparum-en odol-forma ia osorik glukolisian oinarritzen da energia ekoizteko, energia biltegiratzerik gabe;glukosaren etengabeko hartzailean oinarritzen da.Parasitoak piruvatoa laktato bihurtzen du ATP sortzeko, eta hori globulu gorrien barruan erreplikatzeko beharrezkoa dena.62 Glukosa parasitatutako eritrozitoetara garraiatzen da lehenik, ostalariaren zelula glukosa-garraiatzailearen, GLUT1, konbinazio baten bidez. eritrozitoen mintza eta parasitoek eragindako 'iragazpen-bide berria'.63 Glukosa Plasmodium falciparum hexose garraiatzaileak (PFHT) bidez garraiatzen du parasitoak.PFHT-k azukre-garraiatzaile-ezaugarri tipiko batzuk ditu.GLUT1 D-glukosaren selektiboa da, eta PFHTk garraia dezakeen bitartean. D-glukosa eta D-fruktosa.Horrela, GLUT1 eta PFHT substratuekiko elkarreraginetan dauden desberdintasunak iradokitzen du PFHTren inhibizio selektiboa helburu berri itxaropentsua dela paludismoaren aurkako sendagai berriak garatzeko.64 Kate luzeko O-3-hexosa deribatua (konposatua). 3361) PFHTk glukosa eta fruktosa hartzea inhibitzen du, baina ez du ugaztunen glukosa eta fruktosa garraiatzaile nagusiek (GLUT1 eta 5) hexosaren garraioa eragozten. 3. konposatua.361 PFHT-ko P. vivax-ek glukosa hartzea ere inhibitu zuen. Aurreko ikerketetan, 3361 konposatuak P. falciparum hil zuen kulturan eta P. berghei ugalketa murriztu zuen sagu-ereduetan.65
Plasmodium odol-taldea hazteko eta garatzeko glukolisi anaerobikoaren menpe dago hein handi batean.60 Parasitoek infektatutako globulu gorriak kutsatu gabeko globulu gorriek baino 100 aldiz azkarrago xurgatzen dute glukosa. kanpoko ingurunera H+ simporter mekanismo bat.66 Laktato esportazioa eta glukosa hartzea funtsezkoak dira energia-beharrak, zelula barneko pH-a eta parasitoaren egonkortasun osmotikoa mantentzeko.Lactato:H+ simporter-sistemaren inhibizioa sendagai berriak garatzeko helburu berri itxaropentsua da.Hainbat konposatuek, hala nola, MMV007839 eta MMV000972, odol-fase asexualeko P. falciparum parasitoak hiltzen dituzte laktato:H+ garraiatzailea inhibituz.67
Beste zelula mota batzuek bezala, globulu gorriek barneko Na+ maila baxua mantentzen dute.Hala ere, parasitoek eritrozitoen mintzaren iragazkortasuna areagotzen dute eta Na+ sarrera errazten dute, eritrozito zitoplasmikoaren Na+ kontzentrazioa zelulaz kanpoko medio mailaraino igotzen delarik.Horrela, parasitoak. Na+ medio altuetan aurkitzen dira eta Na+ ioiak beren mintz plasmatikotik kanporatu behar dituzte Na+ maila zitoplasmatiko baxuak mantentzeko, zelula barneko guneetan egon arren bizirik irauteko. Kasu honetan, parasitorako Na+ isurpena P motako ATPasa erabiliz erregulatzen da. garraiatzailea (PfATP4), bizkarroiaren Na+-efluxuaren ponpa-mekanismo nagusi gisa jokatzen duena, 3.68 irudian ikusten den bezala, garraiatzaile hori inhibituz. malaria parasitoa.Hainbat konposatuk, besteak beste, sipagamina 2. fasean, (+)-SJ733 1. fasean eta KAE609 2. fasean, PfATP4.67,69 helburu duen ekintza-mekanismoa dute.
3. Irudia. Parasitoak eragindako PfATP4 eta V motako H+-ATPasaren mekanismoa proposatutako eritrozitoen heriotza infektatutako zipargaminaren inhibizioaren ondoren.
Plasmodium espezieek beren Na+ mailak kontrolatzen dituzte P motako ATPasa garraiatzailea erabiliz. H+ ere inportatzen du antzeko bide baten bidez. Gero eta handiagoa den H+ kontzentrazioa erregulatzeko eta zelula barneko pH 7,3 mantentzeko, malaria parasitoak V motako ATPasa garraiatzaile osagarri bat erabiltzen du. H+ kanporatu.Botika berri bat garatzea helburu itxaropentsua da.MMV253-k V motako H+ ATPasa inhibitzen du bere ekintza-mekanismo gisa mutazio-hautaketaren eta genoma osoko sekuentziazioaren bidez.70,71.
Aquaporin-3 (AQP3) ugaztun-zeluletan ura eta glizerolaren mugimendua errazten duen akuglizerol kanaleko proteina bat da. .berghei eta parasitoaren erreplikazioa errazten du eritrozito asexualaren fasean.72 AQP3-ren agortze genetikoak nabarmen kendu zuen P. berghei-ren gibeleko fasean parasitoaren zama.Gainera, AQP3 inhibitzailearekin auphen tratamenduak P. berghei parasitemiaren zama murriztu zuen hepatozitoetan eta P. falciparum parasitemia eritrozitoetan, ostalari-proteinak parasitoaren bizitza-etapa desberdinetan eginkizun kritikoak betetzen dituztela iradokitzen duena.73 Interesgarriena dena, sagu genetikoetan AQP3-ren haustura ez da hilgarria, eta ostalari-proteinak helburu terapeutiko berri potentzial bat duela iradokitzen du. Plasmodium infekzioak eragindako ostalari gibeleko prozesuen ulermena eta profesional horien potentziala nabarmentzen duetorkizuneko paludismoaren aurkako sendagai gisa uztea.71,72
Fosfolipidoek funtsezko zeregina dute Plasmodium falciparum eritrozito barneko bizi-zikloan, bai mintzen egitura-osagai gisa, bai hainbat entzimaren jarduera erregulatzen duten molekula erregulatzaile gisa.Molekula hauek ezinbestekoak dira globulu gorrien barruan bizkarroiak ugaltzeko. fosfolipidoen mailak handitzen dira, eta horietatik fosfatidilkolina da beren zelula-mintzeko osagaietan lipido nagusia. Parasitoek fosfatidilkolina de novo sintetizatzen dute kolina aitzindari gisa erabiliz. De novo bide hau funtsezkoa da parasitoak hazteko eta bizirauteko. bizkarroiaren heriotza eraginez.74 Albitiazolium, II. faseko entseguetan sartu den sendagaia, batez ere parasitoaren kolinaren garraioa inhibitzen du. baldintzak.Nabarmentzekoa, injekzio bakar bat sendatu altua parasitemia mailak.75,76
Fosfokolina zitidiltransferasa fosfatidilkolinaren de novo biosintesiaren abiadura mugatzen duen urratsa da.77 G25 amonio dikuaternarioaren konposatuak eta T3 konposatu dikatikoak parasitoetan fosfatidilkolinaren sintesia galarazten dute. malariaren aurkako sendagaien aurkikuntzan eta garapenean konposatuak.78,79
Plasmodium espezieak giza ostalarien hedapenean funtsezko urratsa bizkarroiaren DNAren zatiketa zabala eta azkarra da, pirimidinak bezalako metabolito esentzialen eskuragarritasunaren araberakoa dena. glikoproteinak.Nukleotidoen sintesiak bi bide nagusi jarraitzen ditu: salbamendu-bidea eta de novo-bidea.Dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) dihidroorotatoaren oxidazioa orotato katalizatzen duen entzima garrantzitsu bat da, de novo pirimidinaren sintesian abiadura mugatzen duen urratsa.Hori dela eta, DHODH paludismoaren aurkako sendagaien garapenerako helburu itxaropentsu bat adierazten du.80 Giza zelulek dagoeneko eratutako pirimidinak erreskatatuz edo de novo sintesiaren bidez eskuratzen dituzte. De novo biosintesia bide inhibitzen bada, zelula salbamendu-bidean oinarrituko da eta zelula ez da hilko. Hala ere, parasitoetan de novo pirimidinaren biosintesiaren inhibizioak zelula horien heriotza eragiten du,malaria-parasitoak ez du pirimidinaren salbamendu-biderik, eta horrek parasitoa DHODH-ren inhibizioaren aurrean zaurgarri bihurtzen du.81 DSM190 eta DSM265 parasitoaren DHODH entzimaren inhibitzaile selektiboak dira, gaur egun 2. faseko entsegu klinikoetan dagoena. P218 DHODH inhibitzaile bat da pirimetamina guztien aurka eraginkorra. gaur egun 1. fasean dauden andui erresistenteak.KAF156 (Ganaplacide) 2b faseko saiakuntza kliniko batean dago fenilfluorenolarekin.82
Isoprenoideak beharrezkoak dira translazio osteko proteinen lipidoen aldaketarako eta Plasmodium falciparum-en erreplikazio asexuala egiteko. Isoprenoideak bost karbono-aitzindari isopentil difosfatotik (IPP) edo bere isomerotik, dimetilalil difosfatotik (DMAPP), bi bide independenteetako baten bidez sintetizatzen dira. bidea eta 2C-metil-D-eritritol 4-fosfatoaren (MEP) bidea. Mikroorganismo gehienetan, bi bide hauek elkarren artean esklusiboak dira. Bakterioak eta Plasmodium falciparum MEP bidearen menpe daude guztiz, gizakiak, aldiz, ez.Horregatik, entzimak. MEP bidea balizko helburu terapeutiko berri gisa aztertzen dira. Plasmodium falciparum 1-desoxi-xilulosa-5-fosfato erreduktoisomerasak (pfDxr) MEP bidearen abiadura mugatzen duen urratsa katalizatzen du, parasitoaren entzima hau malariaren aurkako sendagai berrien garapenerako helburu itxaropentsu bihurtuz. .83,84 PfDXR inhibitzaileek Plasmodium falciparum inhibitzen dute.Plasmodium falciparum hazten da eta ez da toxikorik giza zelulentzat.PfDXR helburu berri potentziala da.malariaren aurkako sendagaien garapena.83 Fosmidomycin, MMV019313 eta MMV008138 DOXP erreduktoisomerasa inhibitzen dute, gizakietan ez dagoen DOXP bideko entzima funtsezkoa. Plasmodium-en proteina prenilazioaren inhibizioak parasito asexualen hazkuntza eten egiten duelako, hau da potentzial antimalarioen helburu bat85.
Proteina prenilatuak funtsezko eginkizunak betetzen dituzte hainbat prozesu zelularretan, besteak beste, besikulen trafikoan, seinaleen transdukzioan, DNAren erreplikazioaren erregulazioan eta zelulen zatiketa. farnesil taldearen transferentzia, 15 karbono isoprenoide-lipido-unitatea, farnesil pirofosfatotik CaaX motiboa duten proteinen C-muturrera transferitzea. Farnesiltransferasa helburu berri itxaropentsua da malariaren aurkako sendagaiak garatzeko bere inhibizioak parasitoa hiltzen duelako.86
Aurretik, BMS-388.891 tetrahidrokinolinaren farnesiltransferasa inhibitzailearen parasitoekiko erresistentziaren bilakaerak mutazioak erakutsi zituen peptidoen substratu-lotura domeinuko proteinan. BMS-339.941-arekin beste tetrahidrokinolina baten aukeraketan, mutazio bat aurkitu zen farnesil pirofosfatoaren pirofosfatoan. .Beste ikerketa batean, P. falciparum-en MMV019066 erresistentea den andui baten farnesiltransferasa beta azpiunitatean mutazioak aurkitu ziren.Modelizazio-ikerketek erakutsi dute mutazioak molekula txikiak farnesilazio gune aktiboarekin duen interakzio gunea desitxuratzen duela, eta, ondorioz, botiken erresistentzia sortzen da. .87
Botika berriak garatzeko helburu itxaropentsuetako bat P. falciparum erribosoma blokeatzea da, baita proteinen sintesiaz arduratzen diren itzulpen-makinaren beste zati batzuk ere.Plasmodium espezieek hiru genoma dituzte: nukleoa, mitokondrioak eta akroplastoak (hondar-kloroplastoetatik datozenak). Genoma guztiek itzulpen-makineria behar dute funtzionatzeko. Proteinen sintesiaren inhibitzaileek arrakasta kliniko handia dute antibiotiko eraginkor gisa. Doxizikinak, klindamizinak eta azitromizinak baliagarritasun terapeutikoa dute malariaren aurkako mitokondrioetako eta aplastoplastoetako erribosomak inhibitzen dituztelako, organulu horiek operatiborik gabe utziz.88 Interesgarria da. P. falciparum erribosomak prokariotoen eta eukariotoen arteko eboluzio-erdigunea hartzen du, gizakiaren erribosomarengandik nabarmen bereizten du eta, beraz, helburu berri itxaropentsu garrantzitsu bat eskaintzen du.Plasmodium falciparum elongation factor 2 (pfEF2) erribosomaren osagaia da, GTPren menpeko translokazioa katalizatzen duena. erribosomak nahastean zeharRNA sortzen du eta ezinbestekoa da eukariotoetan proteinen sintesirako.PfEF2 malariaren aurkako sendagaien garapenerako helburu berri gisa isolatu zen.87,89.
Proteinen sintesiaren inhibizioa Hartu sordarinaren aurkikuntza, proteina onddoen sintesia selektiboki blokeatzen duena, legamia eukariotoaren luzapen-faktorea inhibituz 2. Era berean, M5717 (lehen DDD107498), 80S erribosomarekin elkarreraginean dagoen PfEF2 fasean dago. 1 ikerketak, PfEF2-ren potentziala balidatuz malariaren aurkako botiken helburu eraginkor gisa.88,90
Malaria larriaren ezaugarri nagusiak parasitoek infektatutako eritrozitoen bahiketa, hantura eta mikrobaskulazioaren blokeoa dira.Plasmodium falciparum-ek heparano sulfatoa erabiltzen du endotelioari eta beste odol-zelulei lotzen dion heinean, odol-fluxuaren oztopoa eraginez.Zelula eta patogeno anormal horiek inhibituz. -droga-interakzioak blokeatutako odol-fluxua berreskuratzen du eta bizkarroiaren hazkuntza eragiten du.91
Hainbat ikerketek frogatu dute sevuparinak, heparinarekin egindako atxikimenduaren aurkako polisakaridoak, tronbinaren aurkako efektuak dituela. Plasmodium falciparum eritrozitoen mintz-proteinaren 1. Duffy-ren antzeko domeinuaren (DBL1α) N-terminaleko heparan sulfato-lotze-egiturara, eta infektatutako eritrozitoak bahitzeko faktore garrantzitsua dela uste da.92,93 2. taulan laburbiltzen dira. entsegu klinikoak hainbat fasetan.
Argitalpenaren ordua: 2022-03-24