یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده فسفومایسین در سپسیس نوزادان: فارماکوکینتیک و ایمنی مرتبط با اضافه بار سدیم

هدف: ارزیابی عوارض جانبی مرتبط با فسفومایسین (AEs) و فارماکوکینتیک و تغییرات در سطوح سدیم در نوزادان مبتلا به سپسیس بالینی.
بین مارس 2018 و فوریه 2019، 120 نوزاد ≤28 روزه آنتی بیوتیک های استاندارد مراقبت (SOC) برای سپسیس دریافت کردند: آمپی سیلین و جنتامایسین.
مداخله ما به طور تصادفی نیمی از شرکت کنندگان را برای دریافت فسفومایسین داخل وریدی اضافی و سپس فسفومایسین خوراکی با دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز به مدت 7 روز (SOC-F) و به مدت 28 روز پیگیری کردیم.
نتایج 61 و 59 نوزاد 0-23 روزه به ترتیب به SOC-F و SOC اختصاص داده شدند. شواهدی مبنی بر تأثیر فسفومایسین بر سرم وجود ندارد.سدیمیا عوارض جانبی گوارشی. در طول دوره های مشاهده روز شیرخوار 1560 و 1565، به ترتیب 50 AE را در 25 شرکت کننده SOC-F و 34 شرکت کننده SOC مشاهده کردیم (2.2 در مقابل 3.2 رویداد/100 روز شیرخوار؛ تفاوت نرخ -0.95 رویداد در نوزادان/10 ) روز (95% CI -2.1 تا 0.20)). چهار شرکت کننده SOC-F و سه شرکت کننده SOC جان خود را از دست دادند. از 238 نمونه فارماکوکینتیک، مدل سازی نشان داد که اکثر کودکان برای دستیابی به اهداف فارماکودینامیک به دوز 150 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی دو بار در روز نیاز دارند. برای نوزادان کمتر از 7 روز یا با وزن کمتر از 1500 گرم در روز، دوز به mg/kg 100 دو بار کاهش یافت.

نتیجه گیری و ارتباط فسفومایسین بالقوه به عنوان یک گزینه درمانی مقرون به صرفه برای سپسیس نوزادی با یک رژیم دوز ساده است. ایمنی آن نیاز به مطالعه بیشتر در گروه بزرگتری از نوزادان بستری در بیمارستان، از جمله نوزادان نارس یا بیماران بدحال دارد. سرکوب مقاومت فقط می تواند به دست آید. در برابر حساس ترین ارگانیسم ها، بنابراین توصیه می شود از فسفومایسین در ترکیب با یک عامل ضد باکتری دیگر استفاده شود.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت مجوز Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) توزیع شده است، که به دیگران اجازه می‌دهد این اثر را برای هر هدفی کپی، بازتوزیع، ریمیکس، تغییر شکل و ساختن کنند، مشروط بر اینکه به درستی به آن استناد شده باشد، اثر اصلی داده می شود، پیوندی به مجوز داده می شود، و نشان می دهد که آیا تغییراتی انجام شده است یا خیر. مشاهده کنید: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
مقاومت ضد میکروبی تهدیدی برای بقای نوزادان است و نیاز فوری به گزینه های درمانی جدید مقرون به صرفه وجود دارد.
بار سدیم قابل توجهی با فسفومایسین داخل وریدی وجود دارد، و آماده سازی فسفومایسین خوراکی حاوی مقادیر زیادی فروکتوز است، اما اطلاعات ایمنی محدودی در نوزادان وجود دارد.
توصیه های دوز اطفال و نوزادان برای فسفومایسین داخل وریدی متفاوت است و هیچ رژیم دوز خوراکی منتشر نشده ای وجود ندارد.
فسفومایسین داخل وریدی و خوراکی به ترتیب mg/kg 100 دو بار در روز تأثیری بر سرم نداشت.سدیمیا عوارض گوارشی
بیشتر کودکان ممکن است برای دستیابی به اهداف اثربخشی به فوسفومایسین 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز و برای نوزادان کمتر از 7 روز یا وزن کمتر از 1500 گرم، فوسفومایسین 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز تزریق وریدی نیاز داشته باشند.
فسفومایسین این پتانسیل را دارد که با سایر داروهای ضد میکروبی برای درمان سپسیس نوزادان بدون استفاده از کارباپنم ها در شرایط افزایش مقاومت ضد میکروبی ترکیب شود.
مقاومت ضد میکروبی (AMR) به طور نامتناسبی بر جمعیت کشورهای با درآمد کم و متوسط ​​(LMICs) تأثیر می گذارد. کاهش مرگ و میر نوزادان کمتر از کودکان بزرگتر بود و حداقل یک چهارم مرگ و میر نوزادان به عفونت نسبت داده می شود.1 AMR این بار را تشدید می کند. با پاتوژن های مقاوم به چند دارو (MDR) که تقریباً 30 درصد از مرگ و میرهای سپسیس نوزادان در سطح جهان را تشکیل می دهند.

WHO آمپی سیلین را توصیه می کند،پنی سیلینیا کلوکساسیلین (در صورت مشکوک شدن به عفونت استافیلوکوکوس اورئوس) به همراه جنتامایسین (خط اول) و سفالوسپورین های نسل سوم (خط دوم) برای درمان تجربی سپسیس نوزادی. کارباپنماز، 4 ایزوله بالینی اغلب به این رژیم غیر حساس گزارش شده است. 5 حفظ کارباپنم ها برای کنترل MDR مهم است، 6 و معرفی مجدد آنتی بیوتیک های سنتی برای رفع کمبود آنتی بیوتیک های جدید مقرون به صرفه توصیه می شود.
فسفومایسین یک مشتق غیر انحصاری اسید فسفونیک است که توسط WHO "ضروری" تشخیص داده شده است. 8 فسفومایسین یک باکتری کش است و در برابر باکتری های گرم مثبت و گرم منفی، از جمله استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین، انکومایسین-وکرسستان، ونکومایسین-کورسستان، فعالیت می کند. فسفومایسین در شرایط آزمایشگاهی با آمینوگلیکوزیدها و کارباپنم‌ها هم افزایی نشان داده است و معمولاً در بزرگسالان مبتلا به عفونت‌های دستگاه ادراری MDR استفاده می‌شود.
در حال حاضر توصیه های متناقضی برای دوز فسفومایسین داخل وریدی در اطفال وجود دارد که از 100 تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بدون هیچ رژیم دارویی خوراکی منتشر شده است. 25-50 میلی گرم/کیلوگرم. 14 15 اتصال پروتئین حداقل بود و حداکثر غلظت با داده های بزرگسالان مطابقت داشت. 16 17 اثرات باکتری کشی با زمان بالاتر از حداقل غلظت مهاری (MIC) 16 یا ناحیه زیر منحنی در نظر گرفته شد. (AUC):نسبت MIC.18 ​​19
در مجموع 84 مورد از نوزادان دریافت کننده فوسفومایسین داخل وریدی با دوز 200-120 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نشان داد که به خوبی تحمل می شود. به نظر می رسد مسمومیت در بزرگسالان و کودکان بزرگتر کمتر باشد. 330 میلی گرم سدیم در هر گرم - یک نگرانی ایمنی بالقوه برای نوزادانی که بازجذب سدیم آنها با سن حاملگی (GA) نسبت معکوس دارد. 26 علاوه بر این، فسفومایسین خوراکی حاوی بار فروکتوز بالایی (~1600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) است که ممکن است باعث ایجاد مشکلات گوارشی شود. عوارض جانبی و بر تعادل مایعات تأثیر می گذارد.27 28
هدف ما ارزیابی فارماکوکینتیک (PK) و تغییرات سطح سدیم در نوزادان سپسیس بالینی، و همچنین عوارض جانبی (AEs) مرتبط با تزریق داخل وریدی فسفومایسین خوراکی بود.
ما یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با برچسب باز را انجام دادیم که آنتی‌بیوتیک‌های استاندارد مراقبت (SOC) را به تنهایی با SOC پلاس IV و سپس فسفومایسین خوراکی در نوزادان مبتلا به سپسیس بالینی در بیمارستان شهرستان کیلیفی (KCH)، کنیا مقایسه کرد.
همه نوزادان بستری شده در KCH غربالگری شدند. معیارهای ورود عبارت بودند از: سن ≤28 روز، وزن بدن > 1500 گرم، بارداری > 34 هفته، و معیارهای آنتی بیوتیک های داخل وریدی در دستورالعمل های WHO3 و Kenya29. در صورت نیاز CPR، انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک درجه 3، 30 سدیم ≥150 میلی مول در لیتر، کراتینین ≥150 میکرومول در لیتر، یرقان نیاز به تعویض خون، آلرژی یا منع مصرف فسفومایسین، نشانه اختصاصی دسته دیگری از بیماری آنتی بیوتیکی، نوزاد از بیمارستان دیگری در شهرستان کلیفی خارج شد یا نه (شکل 1) ).
نمودار جریان را امتحان کنید. این شکل اصلی توسط CWO برای این دست نوشته ایجاد شده است. CPR، احیای قلبی ریوی.HIE، انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک؛IV، داخل وریدی؛SOC، استاندارد مراقبت؛SOC-F، استاندارد مراقبت به علاوه فسفومایسین.* علل شامل مادر (46) یا بیماری شدید (6) پس از سزارین، ترخیص از بیمارستان (3)، ترخیص بر خلاف توصیه (3)، ترک توسط مادر (1) و شرکت در مطالعه دیگری (1). †یکی از شرکت کنندگان SOC-F پس از تکمیل پیگیری (روز 106) درگذشت.
شرکت‌کنندگان در عرض 4 ساعت از اولین دوز آنتی‌بیوتیک SOC تا سپتامبر 2018 ثبت‌نام شدند، زمانی که اصلاحات پروتکل این مدت را تا 24 ساعت افزایش داد تا شامل پذیرش‌های شبانه شود.
شرکت کنندگان (1:1) به ادامه مصرف آنتی بیوتیک های SOC به تنهایی یا دریافت SOC به علاوه (تا) 7 روز فسفومایسین (SOC-F) با استفاده از یک برنامه تصادفی با اندازه بلوک تصادفی (شکل تکمیلی S1 آنلاین) اختصاص داده شدند. به صورت متوالی پنهان شد. پاکت های مهر و موم شده غیر شفاف
طبق دستورالعمل‌های WHO و کودکان کنیا، SOCها شامل آمپی سیلین یا کلوگزاسیلین (در صورت مشکوک شدن به عفونت استافیلوکوک) به همراه جنتامایسین به عنوان آنتی‌بیوتیک‌های خط اول، یا سفالوسپورین‌های نسل سوم (مثلاً سفتریاکسون) به عنوان آنتی‌بیوتیک‌های خط دوم هستند. -F همچنین به مدت حداقل 48 ساعت فسفومایسین داخل وریدی دریافت کرد، در صورت تحمل خوراک کافی برای فرض جذب کافی داروی خوراکی، فوسفومایسین (داخل وریدی یا خوراکی) به مدت 7 روز یا تا زمان ترخیص تجویز شد. mg/ml محلول فسفومایسین سدیم برای انفوزیون داخل وریدی (اینفکتوفارم، آلمان) و سوسپانسیون فسفومایسین 250 میلی‌گرم در 5 میلی‌لیتر فسفومایسین کلسیم برای تجویز خوراکی (Laboratorios ERN، اسپانیا) دو بار در روز با mg/kg 100 تجویز می‌شود.
شرکت‌کنندگان به‌مدت 28 روز پیگیری شدند. همه شرکت‌کنندگان در یک واحد بسیار وابسته برای تنظیم نظارت بر AE تحت مراقبت قرار گرفتند. شمارش کامل خون و بیوشیمی (شامل سدیم) در روز پذیرش، روزهای 2 و 7 انجام شد و در صورت وجود اندیکاسیون بالینی تکرار شد. بر اساس MedDRA V.22.0 کدگذاری شده‌اند. شدت بر اساس DAIDS V.2.1 طبقه‌بندی شد. AEها تا زمانی که بهبودی بالینی مشخص شود یا در زمان درمان مزمن و پایدار ارزیابی شوند، دنبال شدند. در این جمعیت، از جمله وخامت احتمالی در بدو تولد (پروتکل در فایل تکمیلی 1 آنلاین).
پس از اولین IV و اولین فسفومایسین خوراکی، بیمارانی که به SOC-F اختصاص داده شده بودند به طور تصادفی به یک نمونه اولیه (5، 30 یا 60 دقیقه) و یک نمونه دیررس (2، 4 یا 8 ساعت) PK تقسیم شدند. نمونه پنجم غیرسیستماتیک جمع آوری شد. برای شرکت‌کنندگانی که هنوز در روز 7 در بیمارستان بستری بودند. نمونه‌های فرصت‌طلب مایع مغزی نخاعی (CSF) از یک پونکسیون کمری با اندیکاسیون بالینی (LP) جمع‌آوری شد. پردازش نمونه و اندازه‌گیری فسفومایسین در فایل تکمیلی 2 به صورت آنلاین توضیح داده شده است.

ما داده‌های پذیرش را بین سال‌های 2015 و 2016 بررسی کردیم و محاسبه کردیم که میانگین سدیم 1785 نوزاد با وزن بیش از 1500 گرم، 139 میلی‌مول در لیتر (SD 7.6، محدوده 106-198) بود. معیارهای خروج)، 1653 نوزاد باقی مانده دارای میانگین سدیم 137 میلی مول در لیتر (SD 5.2) بودند. سپس اندازه نمونه 45 نفر در هر گروه محاسبه شد تا اطمینان حاصل شود که تفاوت 5 میلی مول در لیتر در سدیم پلاسما در روز 2 می تواند باشد. بر اساس داده های توزیع سدیم قبلی محلی با توان> 85 درصد تعیین می شود.
برای PK، اندازه نمونه 45، قدرت بیش از 85 درصد را برای تخمین پارامترهای PK برای ترخیص کالا از گمرک، حجم توزیع، و فراهمی زیستی، با 95 درصد CI با استفاده از شبیه‌سازی با دقت 20 ≥ تخمین زده شده است. برای این منظور، یک مدل وضعیت بزرگسالان برای اندازه‌گیری سن و اندازه برای نوزادان، افزودن جذب مرتبه اول و فراهمی زیستی احتمالی استفاده شد. برای اینکه نمونه‌های گمشده را در نظر بگیریم، هدف ما انتخاب 60 نوزاد در هر گروه بود.
تفاوت در پارامترهای پایه با استفاده از آزمون χ2، آزمون تی دانشجویی، یا آزمون مجموع رتبه ویلکاکسون مورد آزمایش قرار گرفت. برای AE ها، عوارض جانبی جدی (SAE) و واکنش های جانبی دارویی، ما از STATA V.15.1 (StataCorp، College Station، تگزاس، ایالات متحده آمریکا) استفاده کردیم.
تخمین‌های مبتنی بر مدل پارامترهای PK در NONMEM V.7.4.32 با استفاده از تخمین‌های شرطی مرتبه اول با فعل و انفعالات انجام شد، جزئیات کامل توسعه مدل PK و شبیه‌سازی در جاهای دیگر ارائه شده است.
نظارت در محل توسط DNDi/GARDP، با نظارت توسط کمیته مستقل امنیت داده ها و نظارت انجام شد.
بین 19 مارس 2018 و 6 فوریه 2019، 120 نوزاد (61 SOC-F، 59 SOC) ثبت نام کردند (شکل 1)، که 42 نفر (35%) قبل از بازنگری پروتکل ثبت نام کردند.گروه. میانه (IQR) سن، وزن و GA به ترتیب 1 روز (IQR 0-3)، 2750 گرم (2370-3215) و 39 هفته (38-40) بود. ویژگی های پایه و پارامترهای آزمایشگاهی در جدول 1 ارائه شده است. جدول تکمیلی آنلاین S1.
باکتریمی در دو نوزاد تشخیص داده شد (جدول تکمیلی S2 آنلاین). 2 نوزاد از 55 نوزادی که LP دریافت کرده بودند، مننژیت تایید شده آزمایشگاهی داشتند (باکتریمی استرپتوکوکوس آگالاکتیه با لکوسیت های CSF ≥20 سلول در میکرولیتر (SOC-F)؛ تست استرپتوکوک سیال سپیژن پنوم مثبت است. و لکوسیت CSF ≥ 20 سلول در میکرولیتر (SOC)).
یک نوزاد SOC-F به اشتباه فقط داروهای ضد میکروبی SOC دریافت کرد و از تجزیه و تحلیل PK حذف شد. دو SOC-F و یک نوزاد SOC رضایت خود را لغو کردند - شامل اطلاعات قبل از خروج. ) و سفتریاکسون (1=n)) آمپی سیلین به همراه جنتامایسین را در هنگام پذیرش دریافت کردند. جدول تکمیلی آنلاین S3 ترکیبات آنتی بیوتیکی مورد استفاده در شرکت کنندگانی را نشان می دهد که آنتی بیوتیک هایی غیر از آمپی سیلین به همراه جنتامایسین را در هنگام پذیرش یا پس از تغییر درمان دریافت کردند. ده شرکت کننده SOC-F تبدیل شدند. به درمان خط دوم به دلیل بدتر شدن بالینی یا مننژیت، پنج نفر از آنها قبل از چهارمین نمونه PK (جدول تکمیلی S3 آنلاین) بودند. به طور کلی، 60 شرکت کننده حداقل یک دوز داخل وریدی فسفومایسین و 58 شرکت کننده حداقل یک دوز خوراکی دریافت کردند.
شش (چهار شرکت کننده SOC-F، دو SOC) در بیمارستان فوت کردند (شکل 1). یک شرکت کننده SOC 3 روز پس از ترخیص (روز 22) درگذشت. یک شرکت کننده SOC-F پیگیری را از دست داد و بعداً مشخص شد که در روز فوت کرده است. 106 (خارج از پیگیری مطالعه)؛داده ها تا روز 28 گنجانده شد. سه نوزاد SOC-F برای پیگیری از دست رفتند. کل نوزادان/روزهای مشاهده برای SOC-F و SOC به ترتیب 1560 و 1565 بود که از این تعداد 422 و 314 در بیمارستان بستری شدند.
در روز 2، میانگین (SD) مقدار سدیم پلاسما برای شرکت کنندگان SOC-F 137 میلی مول در لیتر (4.6) در مقابل 136 میلی مول در لیتر (3.7) برای شرکت کنندگان SOC بود.میانگین اختلاف +0.7 میلی مول در لیتر (95% CI) -1.0 تا 2.4 +). در روز 7، میانگین (SD) مقادیر سدیم 136 میلی مول در لیتر (4.2) و 139 میلی مول در لیتر (3.3) بود.میانگین اختلاف 2.9- mmol/L (95% فاصله اطمینان (CI): 7.5- تا 1.8+) (جدول 2).
در روز 2، میانگین (SD) غلظت پتاسیم در SOC-F کمی کمتر از نوزادان SOC-F بود: 3.5 میلی مول در لیتر (0.7) در مقابل 3.9 میلی مول در لیتر (0.7)، تفاوت - 0.4 میلی مول در لیتر (95٪ CI) 7/0- تا 1/0-). شواهدی مبنی بر تفاوت سایر پارامترهای آزمایشگاهی بین دو گروه وجود نداشت (جدول 2).
ما 35 AE در 25 شرکت کننده SOC-F و 50 AE در 34 شرکت کننده SOC مشاهده کردیم.2.2 رویداد در 100 روز نوزاد و 3.2 رویداد در 100 روز نوزاد به ترتیب: IRR 0.7 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.4 تا 1.1)، IRD -0.9 رویداد در 100 روز نوزاد (95% فاصله اطمینان (CI -2.1 تا +0.2، p=0.11).
دوازده SAE در 11 شرکت‌کننده SOC-F و 14 SAE در 12 شرکت‌کننده SOC (SOC 0.8 رویداد/100 روز نوزاد در مقابل 1.0 رویداد/100 روز نوزاد؛ IRR 0.8 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.4 تا 1.8)، IRD -0.2 رویداد نوزاد/10 روز (95% CI -0.9 تا 0.5+، 0.59=p) هیپوگلیسمی شایع ترین AE بود (5 SOC-F و 6 SOC)؛ 3 نفر از 4 در هر گروه 3 SOC-F و 4 شرکت کننده SOC متوسط ​​یا شدید داشتند. ترومبوسیتوپنی و بدون تزریق پلاکت در روز 28 به خوبی کار می کردند. 13 شرکت کننده SOC-F و 13 شرکت کننده SOC دارای AE طبقه بندی شده به عنوان "مورد انتظار" بودند (جدول تکمیلی S5 آنلاین). 3 شرکت کننده SOC مجددا بستری شدند (ذات الریه (2=n) و بیماری تب با منشا ناشناخته (1=n)) همه زنده ترخیص شدند. یک شرکت کننده SOC-F یک بثورات خفیف پرینه و یک شرکت کننده دیگر SOC-F اسهال متوسط ​​13 روز پس از ترخیص داشت؛ هر دو بدون عواقب برطرف شدند. پس از حذف مرگ و میر، 50 نفر AE ها برطرف شدند و 27 مورد بدون تغییر یا عواقبی برطرف شدند (جدول تکمیلی آنلاین S6). هیچ AE مربوط به داروی مورد مطالعه نبود.
حداقل یک نمونه PK داخل وریدی از 60 شرکت‌کننده جمع‌آوری شد. پنجاه و پنج شرکت‌کننده چهار مجموعه نمونه کامل و 5 شرکت‌کننده نمونه‌های جزئی را ارائه کردند. شش شرکت‌کننده نمونه در روز 7 جمع‌آوری کردند. در مجموع 238 نمونه پلاسما (119 نمونه برای IV و 119 برای فسفومایسین خوراکی) و 15 نمونه CSF آنالیز شد. هیچ نمونه‌ای سطح فسفومایسین کمتر از حد کمی نداشت.
نتایج شبیه‌سازی و توسعه مدل PK جمعیت در جای دیگری به تفصیل شرح داده شده است. به طور خلاصه، یک مدل قرارگیری PK دو محفظه با یک محفظه CSF اضافی، تناسب خوبی با داده‌ها، با فاصله و حجم در حالت ثابت برای شرکت‌کنندگان معمولی (وزن بدن ( WT) 2805 گرم، سن پس از تولد (PNA) 1 روز، سن پس از قاعدگی (PMA) 40 هفته) به ترتیب 0.14 L / ساعت (0.05 L / ساعت / کیلوگرم) و 1.07 L (0.38 L / کیلوگرم) بود. علاوه بر ثابت رشد آلومتریک و بلوغ مورد انتظار PMA بر اساس عملکرد کلیوی 31، PNA با افزایش کلیرانس در طول اولین هفته پس از زایمان همراه است. برآورد مبتنی بر مدل فراهمی زیستی خوراکی 0.48 (95% فاصله اطمینان (CI 0.35 تا 0.78) و نسبت مایع مغزی نخاعی به پلاسما 0.32 بود. (95% فاصله اطمینان (CI): 0.27 تا 0.41).
شکل S2 تکمیلی آنلاین پروفایل های غلظت-زمان پلاسما حالت پایدار شبیه سازی شده را نشان می دهد. شکل های 2 و 3 احتمال AUC دستیابی به هدف (PTA) را برای جمعیت مورد مطالعه (وزن بدن >1500 گرم): آستانه های MIC برای باکتریوستاز، 1-log نشان می دهد. کشتن و مهار مقاومت با استفاده از آستانه MIC از نوزادان کوچکتر.با توجه به افزایش سریع ترخیص کالا از گمرک در هفته اول زندگی، شبیه سازی ها توسط PNA طبقه بندی شدند (جدول تکمیلی S7 آنلاین).
اهداف احتمالی به‌دست‌آمده با فسفومایسین داخل وریدی. زیرجمعیت‌های نوزادان. گروه 1: WT > 1.5 کیلوگرم + PNA ≤7 روز (n=4391)، گروه 2: WT > 1.5 کیلوگرم + PNA > 7 روز (n=2798)، گروه 3: WT ≤1.5 کیلوگرم + PNA ≤7 روز (n=1534)، گروه 4: WT ≤1.5 کیلوگرم + PNA > 7 روز (1277=n) 4 نشان دهنده برون یابی به نوزادان نارس مطالعه نشده در جمعیت ما است. این رقم اصلی توسط ZK برای این دست نوشته ایجاد شده است.IV، تزریق داخل وریدی؛MIC، حداقل غلظت بازدارنده؛PNA، سن پس از تولد؛WT، وزن
هدف احتمالی با دوزهای خوراکی فسفومایسین به دست آمد. زیرجمعیت های نوزادان. گروه 1: WT > 1.5 کیلوگرم + PNA ≤7 روز (n=4391)، گروه 2: WT > 1.5 کیلوگرم + PNA > 7 روز (n=2798)، گروه 3: WT ≤1.5 کیلوگرم + PNA ≤7 روز (1534=n)، گروه 4: WT ≤1.5 کیلوگرم + PNA > 7 روز (1277=). و 4 نشان دهنده برون یابی نوزادان نارس با استفاده از داده های خارجی است که در جمعیت ما مطالعه نشده است. این رقم اصلی توسط ZK برای این دست نوشته ایجاد شده است.MIC، حداقل غلظت بازدارنده؛PNA، سن پس از تولد؛PO، خوراکی؛WT، وزن
برای ارگانیسم‌های با MIC > 0.5 میلی‌گرم در لیتر، سرکوب مقاومت به طور مداوم با هیچ یک از رژیم‌های دوز ساختگی به دست نیامد (شکل‌های 2 و 3). برای mg/kg 100 وریدی دو بار در روز، باکتریوستاز با MIC 32 میلی‌گرم در لیتر به دست آمد. از 100% PTA در هر چهار لایه ساختگی (شکل 2). با توجه به کشتن 1-log، برای گروه های 1 و 3 با PNA ≤7 روز، PTA 0.84 و 0.96 با mg/kg 100 دو بار در روز و MIC 32 بود. mg/L، اما گروه PTA کمتر، 0.19 و 0.60 به ترتیب برای 2 و 4 PNA > 7 روز داشتند. در 150 و 200 mg/kg دو بار در روز به صورت داخل وریدی، 1-log kill PTA برای گروه 2 0.64 و 0.90 بود. و 0.91 و 0.98 برای گروه 4 به ترتیب.
مقادیر PTA برای گروه های 2 و 4 با 100 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی دو بار در روز به ترتیب 0.85 و 0.96 بود (شکل 3) و مقادیر PTA برای گروه های 1-4 0.15، 0.004، 0.41 و 0.05 در به ترتیب 32 میلی گرم در لیتر.کشتن 1-log تحت MIC.
ما شواهدی از فسفومایسین با 100 میلی‌گرم/کیلوگرم دوز دو بار در روز در نوزادان بدون شواهدی از اختلال سدیم پلاسما (داخل وریدی) یا اسهال اسمزی (خوراکی) در مقایسه با SOC ارائه کردیم. هدف ایمنی اولیه ما، تشخیص تفاوت در سطوح سدیم پلاسما بین دو گروه درمانی در روز دوم به اندازه کافی نیرو داشتند. اگرچه حجم نمونه ما برای تعیین تفاوت بین گروه ها در سایر رویدادهای ایمنی بسیار کوچک بود، همه نوزادان به دقت تحت نظر قرار گرفتند و رویدادهای گزارش شده به ارائه شواهدی برای حمایت از استفاده بالقوه از فسفومایسین در این مورد کمک می کند. جمعیت مستعد با درمان تجربی جایگزین سپسیس. با این حال، تایید این نتایج در گروه های بزرگتر و شدیدتر مهم خواهد بود.
هدف ما جذب نوزادان ≤28 روزه بود و به طور انتخابی سپسیس مشکوک به شروع زودرس را وارد نکردیم. با این حال، 86 درصد از نوزادان در هفته اول زندگی در بیمارستان بستری شدند که بار بالای عوارض زودرس نوزادی گزارش شده در LMICهای مشابه را تایید می کند. -36 پاتوژن هایی که باعث سپسیس با شروع زودرس و دیر شروع می شوند (از جمله ESBL E. coli و کلبسیلا پنومونیه مشاهده شده است) تا ضد میکروبی های تجربی، 37-39 ممکن است در مامایی به دست بیایند. در چنین شرایطی، پوشش ضد میکروبی با طیف وسیع از جمله فوسفومیسین زیرا درمان خط اول ممکن است نتایج را بهبود بخشد و از مصرف کارباپنم اجتناب کند.
مانند بسیاری از داروهای ضد میکروبی، 40 PNA یک متغیر کمکی کلیدی است که کلیرانس فسفومایسین را توصیف می کند. این اثر، متمایز از GA و وزن بدن، نشان دهنده بلوغ سریع فیلتراسیون گلومرولی پس از تولد است. به طور محلی، 90 درصد از انتروباکتریاسه های مهاجم دارای MIC ≤32g فسفومایسین هستند. /mL15، و فعالیت باکتری‌کشی ممکن است به بیش از 100 میلی‌گرم/کیلوگرم/دوز داخل وریدی در نوزادان بیش از 7 روز نیاز داشته باشد (شکل 2). برای هدف 32 میکروگرم بر میلی‌لیتر، اگر PNA بیش از 7 روز باشد، mg/kg 150 دو بار در روز توصیه می‌شود. درمان داخل وریدی. پس از تثبیت، در صورت نیاز به تغییر به فسفومایسین خوراکی، دوز را می توان بر اساس WT نوزاد، PMA، PNA و MIC احتمالی پاتوژن انتخاب کرد، اما فراهمی زیستی گزارش شده در اینجا باید در نظر گرفته شود. مطالعات برای ارزیابی بیشتر مورد نیاز است. ایمنی و کارایی این دوز بالاتر توصیه شده توسط مدل PK ما.