پیشرفت جدید در تحقیق و توسعه داروهای جدید ضد مالاریا

جاوا اسکریپت در حال حاضر در مرورگر شما غیرفعال است. برخی از ویژگی های این وب سایت در صورت غیرفعال شدن جاوا اسکریپت کار نمی کنند.
با جزئیات خاص خود و داروی خاص مورد علاقه خود ثبت نام کنید و ما اطلاعاتی را که ارائه می کنید با مقالات موجود در پایگاه داده گسترده خود مطابقت می دهیم و فوراً یک نسخه PDF را برای شما ایمیل می کنیم.
Tafere Mulaw Belete گروه فارماکولوژی، دانشکده پزشکی و علوم بهداشتی، دانشگاه گوندار، گوندار، اتیوپی مکاتبات: Tafere Mulaw Belete تلفن +251 918045943Email [email protected] چکیده: مالاریا یک مشکل بهداشتی بزرگ جهانی است که هر سال باعث مرگ و میر و مرگ و میر قابل توجهی می شود. گزینه‌های درمانی کمیاب هستند و به دلیل پیدایش سویه‌های انگل مقاوم، که مانع مهمی برای کنترل مالاریا می‌شوند، به شدت به چالش کشیده می‌شوند. برای جلوگیری از شرایط اضطراری بالقوه سلامت عمومی، داروهای جدید ضد مالاریا با درمان تک‌دوز، پتانسیل درمانی گسترده، و مکانیسم‌های اثر جدید به فوریت مورد نیاز است.توسعه داروی ضد مالاریا می تواند رویکردهای مختلفی را دنبال کند، از اصلاح داروهای موجود تا طراحی داروهای جدید که اهداف جدید را هدف قرار می دهند. پیشرفت های مدرن در زیست شناسی انگل و در دسترس بودن فناوری های مختلف ژنومی، طیف گسترده ای از اهداف جدید را فراهم می کند. برای توسعه درمان های جدید. چندین هدف امیدوارکنندهعواملی برای مداخله دارویی در سال‌های اخیر آشکار شده‌اند. بنابراین، این مرور بر آخرین پیشرفت‌های علمی و فناوری در کشف و توسعه داروهای جدید ضد مالاریا متمرکز است. جالب‌ترین پروتئین‌های هدف ضد مالاریا که تاکنون مورد مطالعه قرار گرفته‌اند شامل پروتئازها، پروتئین کینازها، قند پلاسمودیوم است. مهارکننده‌های انتقال‌دهنده، مهارکننده‌های آکواپورین 3، مهارکننده‌های انتقال کولین، مهارکننده‌های دی هیدروروتات دهیدروژناز، مهارکننده بیوسنتز پنتادین، مهارکننده فارنسیل ترانسفراز و آنزیم‌های دخیل در متابولیسم لیپیدها و تکثیر DNA. این بررسی اهداف جدید دارویی مقاومت مولکولی و واژه‌های توسعه داروی مولکولی جدید K و واژه‌های توسعه دارویی ضدمالاریhi آنها را خلاصه می‌کند. ، اهداف جدید، داروهای ضد مالاریا، نحوه عمل، انگل مالاریا
مالاریا یک بیماری عفونی انگلی ویرانگر به ویژه در کشورهای جنوب صحرای آفریقا، بخش‌هایی از آسیا و آمریکای جنوبی است. گزارش سازمان جهانی بهداشت (WHO) در سال 2018، 228 میلیون مورد مالاریا و 405000 مرگ و میر در سراسر جهان وجود داشته است. تقریباً نیمی از جمعیت جهان در معرض خطر ابتلا به مالاریا قرار دارند که اکثر موارد (93٪) و مرگ و میر (94٪) در آفریقا رخ می دهد. سالانه 125 میلیون زن باردار در معرض خطر ابتلا به مالاریا قرار دارند و 272000 کودک زیر 5 سال بر اثر مالاریا جان خود را از دست می دهند.1 مالاریا همچنین یکی از دلایل فقر و یک مانع بزرگ برای توسعه اقتصادی، به ویژه در آفریقا است. 5 گونه شناسایی شده پلاسمودیوم عامل مالاریا در انسان عبارتند از P. vivax، P. Knowlesi، P. ovale، P. malaria و P. falciparum. از این میان، پلاسمودیوم فالسیپاروم کشنده ترین و شایع ترین گونه پلاسمودیوم است.
در غیاب واکسن موثر، استفاده درمانی از داروهای ضد مالاریا تنها راه برای مدیریت و پیشگیری از بیماری مالاریا باقی می‌ماند. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که اثربخشی بیشتر داروهای ضد مالاریا در موارد اضطراری در پلاسمودیوم مقاوم به دارو به خطر می‌افتد. مقاومت دارویی تقریباً با تمام داروهای ضد مالاریا در دسترس گزارش شده است، که توسعه داروهای ضد مالاریا جدید را علیه اهداف معتبر موجود تقویت می کند و جستجوی مرحله گامتوفیتی انتقال نیز می تواند بر تکثیر غیرجنسی در گلبول های قرمز، به ویژه در گونه های انگل مقاوم تأثیر بگذارد. کانال‌ها، ناقل‌ها، مولکول‌های متقابل تهاجم گلبول‌های قرمز خون (RBC)، و مولکول‌های مسئول استرس اکسیداتیو انگل، متابولیسم لیپید، و تخریب هموگلوبین کلید توسعه داروهای جدید ضد مالاریا علیه مالاریا هستند که به سرعت جهش می‌یابند. اهداف جدید برای تک یاخته‌ها.
پتانسیل داروهای ضد مالاریا جدید بر اساس چندین مورد مورد قضاوت قرار می گیرد: یک روش جدید عمل، عدم مقاومت متقابل به داروهای ضد مالاریا فعلی، درمان تک دوز، اثربخشی در برابر مرحله خون غیرجنسی و گامتوسیت های مسئول انتقال. علاوه بر این، جدید داروهای ضد مالاریا باید در پیشگیری از عفونت (محافظان شیمیایی) و پاکسازی کبد از خواب آورهای P. vivax (عوامل ضد عود) مؤثر باشند.
کشف داروی سنتی از تعدادی رویکرد برای شناسایی یک داروی جدید ضد مالاریا برای مبارزه با مالاریا پیروی می کند. اینها عبارتند از بهینه سازی رژیم های دارویی و فرمولاسیون فعلی، اصلاح داروهای ضد مالاریا موجود، غربالگری محصولات طبیعی، جداسازی عوامل معکوس کننده مقاومت، استفاده از رویکردهای شیمی درمانی ترکیبی، و توسعه داروها. برای استفاده های دیگر.8،9
علاوه بر روش‌های سنتی کشف دارو که برای شناسایی داروهای جدید ضد مالاریا استفاده می‌شود، دانش زیست‌شناسی سلولی و ژنوم پلاسمودیوم ابزار قدرتمندی برای کشف مکانیسم‌های مقاومت دارویی است و پتانسیل طراحی داروهایی با فعالیت ضد مالاریا و ضد مالاریا بالا را دارد.پتانسیل عالی برای داروهای جدید. مبارزه با پتانسیل وقفه انتقال مالاریا یکبار برای همیشه.10 غربالگری ژنتیکی پلاسمودیوم فالسیپاروم 2680 ژن مهم برای رشد فاز خونی غیرجنسی را شناسایی کرد، در نتیجه فرآیندهای سلولی کلیدی را که برای تولید داروهای جدید حیاتی هستند شناسایی کرد.10،11 جدید داروها باید: (1) مقاومت دارویی را برطرف کنند، (ب) به سرعت عمل کنند، (ب) ایمن باشند، به ویژه در کودکان و زنان باردار، و (IV) مالاریا را با یک دوز درمان کنند. هدف از این بررسی ارائه ایده ای از اهداف جدید برای درمان انگل های مالاریا است که توسط چندین شرکت در حال مطالعه است تا خوانندگان بتوانند از کارهای قبلی مطلع شوند.
در حال حاضر، اکثر داروهای ضد مالاریا مرحله غیرجنسی عفونت مالاریا را هدف قرار می دهند که باعث بیماری علامتی می شود. مرحله پیش اریتروسیتی (کبدی) جذاب نیست زیرا هیچ علامت بالینی تولید نمی شود. داروهای ضد مالاریا انتخاب فاز قابل توجهی را نشان می دهند (شکل 1 را ببینید). درمان مالاریا بر اساس محصولات طبیعی، ترکیبات نیمه مصنوعی و مصنوعی از دهه 1940 توسعه یافته اند.13 داروهای ضد مالاریا موجود به سه دسته کلی تقسیم می شوند: مشتقات کینولین، آنتی فولات ها و مشتقات آرتمیزینین. هنوز هیچ دارویی به تنهایی کشف یا تولید نشده است که بتواند همه گونه های انگل مالاریا را ریشه کن کند. بنابراین، برای موثر بودن در برابر عفونت مالاریا، ترکیبی از داروها اغلب به طور همزمان تجویز می شوند. کینولین پرمصرف ترین داروی ضد مالاریا برای درمان مالاریا است. کوئینین، یک آلکالوئید جدا شده از پوست درخت سینچونا، اولین داروی ضد مالاریا مورد استفاده بود. برای درمان بیماری در قرن هفدهم. از اواسط دهه 1800 تا 1940، کوینه، درمان استاندارد مالاریا بود.14 علاوه بر سمیت، ظهور سویه‌های مقاوم به دارو از P. falciparum استفاده درمانی از کینین را محدود کرده است. داروی دوم برای کوتاه کردن زمان درمان و به حداقل رساندن عوارض جانبی.15،16
شکل 1 چرخه زندگی پلاسمودیوم در انسان. مراحل و اشکال انگل هایی که در آن انواع مختلف داروهای ضد مالاریا عمل می کنند.
در سال 1925، محققان آلمانی اولین داروی مصنوعی ضد مالاریا، پاماکین را با اصلاح متیلن بلو کشف کردند. پاماکین اثربخشی و سمیت محدودی دارد و نمی توان از آن برای درمان مالاریا استفاده کرد. اما پاماکین ترکیبات سرب را برای تولید داروهای ضد مالاریا بهتر فراهم می کند. مشتق متیلن بلو که برای درمان مالاریا در طول جنگ جهانی دوم استفاده شد.17
کلروکین در طول جنگ جهانی دوم برای درمان مالاریا ساخته شد. کلروکین به دلیل اثربخشی، ایمنی و هزینه کم، داروی انتخابی برای درمان مالاریا است. اما استفاده غیرمنطقی آن به زودی منجر به ظهور گونه P. falciparum مقاوم به کلروکین شد. 18 پریماکین به صورت درمانی برای درمان پلاسمودیوم ویواکس عود کننده ناشی از هیپنوتیزم استفاده می شود. پریماکین گامت کش قوی در برابر پلاسمودیوم فالسیپاروم است. پریماکین باعث کم خونی همولیتیک در بیماران مبتلا به گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) با کمبود داروی جدید می شود. -پ.فعالیت روزانه.19
مشتقات جدید کینولین سنتز شدند که منجر به تولید داروهای جدیدی مانند پیپراکین و آمودیاکین شد. پس از ظهور مقاومت به کلروکین، آمودیاکین، آنالوگ کلروکین جایگزین شده با فنیل، کارایی عالی در برابر سویه‌های فاالرونادیوم مانندیوم مقاوم به کلروکین نشان داد. داروی پایه ضد مالاریا که در سال 1970 در چین تولید شد. این دارو در برابر سویه های مقاوم به دارو P. falciparum، P. vivax، P. malaria و P. ovale موثر است. Pyronadrine اکنون به عنوان ACT با آرتسونات در دسترس است که اثربخشی عالی را در برابر همه نشان داده است. انگل های مالاریا. 21 مفلوکین در اواسط دهه 1980 ساخته شد و در حال حاضر برای پیشگیری شیمیایی از مالاریا ناشی از همه گونه ها، از جمله سویه های مقاوم به کلروکین توصیه می شود. با این حال، استفاده از آن با برخی از عوارض جانبی و مقاومت دارویی همراه است. 22 داروهای مشتق شده از کینولین. عمدتاً روی مرحله خونی انگل اثر می‌گذارد، اما برخی از داروهای ضد مالاریا روی مرحله کبدی اثر می‌گذارند.هِم در واکوئل های غذایی انگل وجود دارد. بنابراین پلیمریزاسیون هِم مسدود می شود. در نتیجه هِم آزاد شده در حین تجزیه هموگلوبین تا سطوح سمی تجمع می یابد و انگل را با مواد زائد سمی می کشد. بیست و سه
آنتی فولات ها داروهای ضد مالاریا هستند که سنتز فولیک اسید را که برای سنتز نوکلئوتیدها و اسیدهای آمینه ضروری است، مهار می کنند. (PABA)، جزء اسید فولیک است. آنها با مهار دی هیدروفولات سنتاز، آنزیم کلیدی در بیوسنتز اسید نوکلئیک، سنتز دی هیدروفولات را مهار می کنند. بیست و چهار
پیریمتامین و پروگوانیل داروهای ضد مالاریا شیزونتی هستند که روی شکل غیرجنسی گونه‌های پلاسمودیوم عمل می‌کنند. این داروها آنزیم دی هیدروفولات ردوکتاز (DHFR) را مهار می‌کنند، که از احیای دی هیدروفولات به تتراهیدروفولات که برای بیوسنتز اسیدهای آمینه و اسیدهای آمینه ضروری است، جلوگیری می‌کند. پروگوانیل یک پیش دارویی است که به گوانیدین حلقوی متابولیزه می شود. پروگوانیل اولین داروی ضد فولات مورد استفاده در درمان مالاریا است. دلیل آن این است که گلبول های قرمز خون را قبل از حمله انگل به آنها در طول ورود به جریان خون از بین می برد. همچنین پروگوانیل یک داروی بی خطر است. دارو. پیریمتامین عمدتاً همراه با سایر داروهای سریع الاثر استفاده می شود. اما مصرف آن به دلیل مقاومت دارویی کاهش یافته است.24،25
آتواکون اولین داروی ضد مالاریا تایید شده است که میتوکندری انگل پلاسمودیوم را هدف قرار می دهد. آتواکون با عمل به عنوان آنالوگ یوبی کینون برای مسدود کردن بخش سیتوکروم b از مجموعه سیتوکروم bc1، انتقال الکترون را مهار می کند. وقتی با پروگوانیل ترکیب شود، آتواکون برای زنان باردار ایمن و موثر است. و کودکان. آتواکون در برابر مرحله جنسی انگل میزبان و پشه موثر است. بنابراین از انتقال مالاریا از پشه به انسان جلوگیری می کند. ترکیب ثابت با پروگوانیل با نام تجاری مالارون ساخته شده است. 24،26
آرتمیزینین در سال 1972 از درمنه آنوآ استخراج شد. آرتمیسینین و مشتقات آن شامل آرتمتر، دی هیدروآرتمیزینین، آرتمتر و آرتسونات دارای فعالیت طیف وسیعی هستند. آرتمیزینین و مشتقات آن در برابر سویه‌های مقاوم به کلروکین و مفلوکین مؤثر هستند. آنها شیزونت‌های خونی ایمن، مؤثر و سریع الاثر در برابر همه گونه‌های پلاسمودیوم هستند. انگل. این داروها نیمه عمر کوتاه و فراهمی زیستی ضعیفی دارند که منجر به مقاومت دارویی می شود و آنها را به عنوان تک درمانی بی اثر می کند. بنابراین، مشتقات آرتمیزینین در ترکیب با سایر داروهای ضد مالاریا توصیه می شود.
اثر ضد مالاریا آرتمیزینین ممکن است به دلیل تولید رادیکال‌های آزاد باشد که در نتیجه شکستن پل‌های آندوپراکسید آرتمیزینین در وزیکول‌های غذای انگل ایجاد می‌شود و در نتیجه کلسیم ATPase و پروتئازوم انگل را مهار می‌کند. هنگامی که در حضور غذا تجویز می شود، دو برابر می شود. پس از ورود به گردش خون سیستمیک، آرتمتر به دی هیدروآرتمیزینین در روده و کبد هیدرولیز می شود.
آرتسونات به دلیل اثر ضد مالاریا سریع، عدم مقاومت دارویی قابل توجه و حلالیت بیشتر در آب، یک مشتق نیمه مصنوعی است. به عنوان یک داروی خط اول برای مالاریا شدید توصیه می شود.
تتراسایکلین ها و ماکرولیدها داروهای ضد مالاریا کند اثر هستند که به عنوان درمان کمکی برای کینین در مالاریا فالسیپاروم استفاده می شوند. داکسی سایکلین همچنین برای شیمی درمانی در مناطق با مقاومت بالا استفاده می شود. استراتژی فعلی که برای مبارزه با مقاومت دارویی ضد مالاریا استفاده می شود، استفاده درمانی از ترکیبات دارویی است. استراتژی در گذشته با استفاده از ترکیبات ثابت استفاده شده است. WHO درمان ترکیبی مبتنی بر آرتمیزینین (ACT) را به عنوان اولین درمان برای مالاریا فالسیپاروم بدون عارضه توصیه می کند. دلیل آن این است که ترکیب داروها مقاومت دارویی و عوارض جانبی را کاهش می دهد.
ACT حاوی یک جزء قوی آرتمیزینین است که به سرعت انگل ها را پاک می کند و یک داروی طولانی اثر که انگل های باقیمانده را از بین می برد و مقاومت به آرتمیزینین را کاهش می دهد. ACT های توصیه شده توسط WHO عبارتند از: آرتسونات/آمودیاکین، آرتمتر/بنزفلورنول، آرتسونات/مفلوکین، آرتسوناتین، دی هیدرروآرت. پیپراکین، آرتسونات/سولفادوکسین/پیری متامین، آرتمتر/پیپراکین و آرتمیزینین/پیپراکین/پریماکین.کلروکین به علاوه پریماکین داروی خط اول برای ریشه‌کنی پلاسمودیوم ویواکس باقی می‌ماند. کوئینین + تتراسایکلین/دوکسی‌سایکلین دارای میزان بالایی است، اما دارای عوارض جانبی جدی است. اثرات دارد و در کودکان و زنان باردار منع مصرف دارد.
مفلوکین، آتواکون/پروگوانیل یا داکسی سایکلین در رژیم‌های پیشگیری از شیمی درمانی برای مسافرانی از مناطق غیر بومی به آندمیک توصیه می‌شود. 35 درمان پیشگیرانه متناوب در گروه‌های پرخطر توصیه می‌شود، از جمله سولفادوکسین/پیری‌متامین در دوران بارداری و آمودیاکین/سولفاداموکسین پری‌ونتیون‌پیری. .36 هالوفانترین به دلیل سمیت قلبی آن برای استفاده درمانی مناسب نیست. داپسون، مپالیلین، آمودیاکین و سولفونامیدها به دلیل عوارض جانبی از استفاده درمانی کنار گذاشته شدند. برخی از داروهای معروف ضد مالاریا و عوارض جانبی آنها در جدول ذکر شده است 1.
داروهای ضد مالاریا موجود در حال حاضر بر اساس تفاوت در مسیرهای متابولیک اصلی بین گونه‌های پلاسمودیوم و میزبان‌های آنها هستند. مسیرهای متابولیک اصلی این انگل، از جمله سم‌زدایی هم، سنتز اسیدهای چرب، سنتز اسید نوکلئیک، سنتز اسیدهای چرب و استرس اکسیداتیو، از جمله موارد جدید هستند. سایت‌هایی برای طراحی دارو. 38،39 اگرچه بیشتر داروهای ضد مالاریا چندین سال است که استفاده می‌شوند، استفاده از آنها در حال حاضر به دلیل مقاومت دارویی محدود شده است. طبق ادبیات، هیچ داروی ضد مالاریا یافت نشد که اهداف دارویی شناخته شده را مهار کند. 7،40 در در مقابل، اکثر داروهای ضد مالاریا در مطالعات مدل حیوانی in vivo یا in vitro کشف شده‌اند. بنابراین، نحوه عملکرد اکثر داروهای ضد مالاریا نامشخص است.
کنترل مالاریا مستلزم استراتژی های هماهنگی مانند کنترل ناقل، داروهای موثر و ایمن ضد مالاریا و واکسن های موثر است. با توجه به مرگ و میر و عوارض بالای مالاریا، موارد اضطراری و گسترش مقاومت دارویی، بی اثر بودن داروهای ضد مالاریا موجود در برابر مراحل غیر اریتروسیتی و جنسی. شناسایی داروهای جدید ضد مالاریا با درک مسیرهای متابولیکی اساسی مالاریا.داروهای مالاریا انگل‌ها بسیار مهم هستند. برای دستیابی به این هدف، تحقیقات دارویی باید اهداف جدید و معتبری را برای جداسازی ترکیبات سرب جدید هدف قرار دهند.39،41
دلایل متعددی برای نیاز به شناسایی اهداف متابولیک جدید وجود دارد. اولاً، به استثنای داروهای آتواکون و مشتق از آرتمیزینین، اکثر داروهای ضد مالاریا از نظر شیمیایی متنوع نیستند، که ممکن است منجر به مقاومت متقاطع شود. دوم، به دلیل تنوع زیاد اهداف شیمی درمانی فرضی، بسیاری از آنها هنوز تایید نشده اند. در صورت تایید، ممکن است برخی از ترکیبات موثر و ایمن تولید شود. شناسایی اهداف دارویی جدید و طراحی ترکیبات جدیدی که بر روی اهداف جدید عمل می کنند امروزه به طور گسترده در سراسر جهان برای رسیدگی به کار استفاده می شود. مشکلات ناشی از ظهور مقاومت به داروهای موجود. 40،41 بنابراین، مطالعه مهارکننده‌های جدید پروتئین هدف پلاسمودیوم برای شناسایی هدف دارویی مورد استفاده قرار گرفته است. از زمان رونمایی از ژنوم P. ​​falciparum، چندین هدف جدید برای دارو مداخله ظاهر شده است. این داروهای ضد مالاریا بالقوه بیوسنتز متابولیت های کلیدی، سیستم های انتقال غشاء و سیگنالینگ، و فرآیندهای تخریب هموگلوبین را هدف قرار می دهند.
پلاسمودیوم پروتئاز یک آنزیم کاتالیزوری و تنظیم‌کننده در همه جا است که نقش کلیدی در بقای انگل‌های تک یاخته‌ای و بیماری‌هایی که ایجاد می‌کنند دارد. هیدرولیز پیوندهای پپتیدی را کاتالیز می‌کند. نقش پروتئازها در پاتوژنز بیماری مالاریا شامل نفوذ سلول/بافت، فرار، فعال شدن التهاب، تهاجم گلبول های قرمز، تجزیه هموگلوبین و سایر پروتئین ها، اتوفاژی و ایجاد انگل.
پروتئازهای مالاریا (اسید آسپارتیک گلوتامیک، سیستئین، فلز، سرین و ترئونین) اهداف درمانی امیدوارکننده ای هستند زیرا اختلال در ژن پروتئاز مالاریا از تخریب هموگلوبین و مرحله گلبول قرمز انگل جلوگیری می کند.توسعه.45
این تجزیه گلبول های قرمز و متعاقب آن تهاجم مروزوئیت ها به پروتئازهای مالاریا نیاز دارد. یک پپتید مصنوعی (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) باعث مهار پلاسمودیوم فالسیپاروم شیزونت سیستئین پروتئاز در Pf 68.I می شود. نشان می دهد که پروتئازها نقش کلیدی در تهاجم انگل به گلبول های قرمز دارند. بنابراین، پروتئازها یک هدف امیدوارکننده برای تولید داروهای ضد مالاریا هستند.
در واکوئل های غذایی پلاسمودیوم فالسیپاروم، چندین پروتئاز آسپارتیک (پروتئازهای پلاسما I, II, III, IV) و سیستئین پروتئازها (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) جدا شده اند که برای تجزیه هموگلوبین استفاده می شود. در شکل 2.
جوجه کشی انگل های P. falciparum کشت شده با مهارکننده های پروتئاز leupeptin و E-64 منجر به تجمع گلوبین تجزیه نشده شد. لوپتین سیستئین و برخی از پروتئازهای سرین را مهار می کند، اما E-64 به طور خاص سیستئین پروتئازها را مهار می کند. در بین انگل‌های دارای مهارکننده پروتئاز آسپارتات، پپستاتین، گلوبین تجمع نمی‌یابد. مطالعات متعدد نشان داده‌اند که مهارکننده‌های سیستاتین نه تنها از تخریب گلوبین جلوگیری می‌کنند، بلکه از مراحل اولیه تجزیه هموگلوبین، مانند دناتوره شدن هموگلوبین، آزاد شدن هم از تولید گلوبین و هم، جلوگیری می‌کنند. .49 این نتایج نشان می دهد که سیستئین پروتئازها برای مرحله اولیه مورد نیاز است. مراحل تخریب هموگلوبین توسط پلاسمودیوم فالسیپاروم. هر دو E-64 و پپساتین به طور هم افزایی توسعه P. falciparum را مسدود می کنند. با این حال، تنها E-64 هیدرولیز گلوبین را مسدود می کند. 48،49 چندین مهارکننده سیستئین پروتئاز، مانند فلورومتیل کتون و وینیل سولفون، رشد P. falciparum و هموگلوبین دگرا را مهار می کنند.در مدل حیوانی مالاریا، فلورومتیل کتون فعالیت پروتئاز P. vinckei را مهار می کند و 80 درصد عفونت های مالاریا موش را درمان می کند. بنابراین، مهارکننده های پروتئاز کاندیدهای امیدوارکننده ای برای داروهای ضد مالاریا هستند. کار بعدی نشان داد که مهارکننده های فعال بیولوژیکی فالسیپایین، از جمله مهارکننده های فلسیپایین، از جمله مهارکننده های p. که متابولیسم و ​​توسعه انگل را مسدود می کنند.50
پروتئازهای سرین در پارگی شیزونت و تهاجم مجدد گلبول قرمز در طول چرخه زندگی پلاسمودیوم فالسیپاروم نقش دارند. این می تواند توسط چندین مهارکننده پروتئاز سرین مسدود شود و بهترین انتخاب است زیرا هیچ همولوگ آنزیمی انسانی در دسترس نیست. مهارکننده پروتئاز LK3 جدا شده از Streptomyces sp.سرین پروتئاز مالاریا را تجزیه می کند. 51 ماسلینیک اسید یک تری ترپنوئید پنتاحلقه ای طبیعی است که بلوغ انگل ها را از مرحله حلقه تا مرحله شیزونت مهار می کند و در نتیجه آزاد شدن مروزوئیت ها و تهاجم آنها را متوقف می کند. استاتین های -2 و فالسیپین-3.52 و مهار پروتئازهای پلاسما توسط مهارکننده های مبتنی بر آلوفنوستاتین از تخریب هموگلوبین و کشتن انگل ها جلوگیری می کند. چندین مسدود کننده پروتئاز سیستئین در دسترس هستند، از جمله اپکسومایسین، لاکتاسیستین، MG132، WEHI-891، WEHI-6، WEHI-892، .
کینازهای لیپیدی فسفواینوزیتید (PIKs) آنزیم‌هایی هستند که در همه جا حاضر هستند که لیپیدها را فسفریله می‌کنند تا تکثیر، بقا، قاچاق و سیگنال‌دهی درون سلولی را تنظیم کنند. کلاس‌های PIK ​​که به طور گسترده در 53 انگل مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، فسفوئینوزیتید 3-کیناز (PI3ol4Kinosindy) هستند. مهار این آنزیم ها به عنوان یک هدف بالقوه برای توسعه داروهای ضد مالاریا با پروفایل های فعالیت مطلوب برای پیشگیری، درمان و از بین بردن مالاریا شناسایی شده است. (4) K و مانع از رشد درون سلولی گونه‌های پلاسمودیوم متعدد در هر مرحله از عفونت میزبان می‌شود. بنابراین، هدف‌گیری (PI3K) و PI(4)K ممکن است راه‌های جدیدی بر اساس کشف داروی هدفمند برای شناسایی داروهای جدید ضد مالاریا باز کند. KAF156 در حال حاضر در آزمایشات بالینی فاز II. MMV048، 55،56 ترکیبی با فعالیت پیشگیرانه خوب in vivo در برابر P. cynomolgi و پتانسیل یکیک داروی مسدودکننده انتقال است. MMV048 در حال حاضر تحت آزمایشات بالینی فاز IIa در اتیوپی است.11
برای رشد سریع گلبول‌های قرمز آلوده، گونه‌های پلاسمودیوم به مقادیر کافی سوبسترا نیاز دارند تا متابولیسم شدید آنها را تسهیل کند. بنابراین، انگل‌ها گلبول‌های قرمز میزبان را با القای ناقل‌های تخصصی آماده می‌کنند که در جذب و حذف متابولیت‌ها تفاوت قابل‌توجهی با ناقلین سلول میزبان دارند. بنابراین، ناقل‌هایی مانند پروتئین‌ها و کانال‌های حامل به دلیل نقش مهمی که در انتقال متابولیت‌ها، الکترولیت‌ها و مواد مغذی دارند، اهداف بالقوه‌ای هستند. به انگل داخل سلولی.58
PSAC امیدوارکننده‌ترین هدف است زیرا در انواع مختلف مواد مغذی (هیپوگزانتین، سیستئین، گلوتامین، گلوتامات، ایزولوسین، متیونین، پرولین، تیروزین، اسید پانتوتنیک و کولین) برای به دست آوردن نقش‌های کلیدی در انگل‌های درون سلولی یافت می‌شود. به ژن های کانال میزبان شناخته شده. 58،59 فلوریدیزین، دانترولن، فوروزماید و نیفلونومید مسدود کننده های ناقل آنیون قوی هستند. داروهایی مانند گلیبورید، مگلیتینید و تولبوتامید هجوم کولین به گلبول های قرمز آلوده به انگلی را مهار می کنند. 60،61
شکل خونی پلاسمودیوم فالسیپاروم تقریباً برای تولید انرژی به طور کامل به گلیکولیز متکی است، بدون ذخیره انرژی.این انگل پیرووات را به لاکتات تبدیل می کند تا ATP تولید کند که برای تکثیر در داخل گلبول های قرمز خون لازم است.62 گلوکز ابتدا توسط ترکیبی از ناقل گلوکز سلول میزبان، GLUT1، در گلبول های قرمز انگلی منتقل می شود. غشای گلبول قرمز و یک "مسیر نفوذ جدید" ناشی از انگل.63 گلوکز توسط ناقل هگزوز پلاسمودیوم فالسیپاروم (PFHT) به داخل انگل منتقل می شود. PFHT دارای برخی ویژگی های معمولی ناقل قند است. D-گلوکز و D-فروکتوز. بنابراین، تفاوت در تعاملات GLUT1 و PFHT با سوبستراها نشان می دهد که مهار انتخابی PFHT یک هدف جدید امیدوارکننده برای توسعه داروهای جدید ضد مالاریا است. 3361) جذب گلوکز و فروکتوز توسط PFHT را مهار می کند، اما انتقال هگزوز توسط ناقلین گلوکز و فروکتوز پستانداران اصلی (GLUT1 و 5) را مهار نمی کند. ترکیب 3361 همچنین جذب گلوکز توسط P. vivax PFHT را مهار کرد. در مطالعات قبلی، ترکیب 3361 P. falciparum را در کشت کشت و تولید مثل P. berghei را در مدل‌های موش کاهش داد.
گروه خونی پلاسمودیوم برای رشد و نمو تا حد زیادی به گلیکولیز بی هوازی وابسته است.60 گلبول های قرمز آلوده به انگل 100 برابر سریعتر از گلبول های قرمز غیر عفونی گلوکز را جذب می کنند. یک مکانیسم سمپورتر H+ در محیط خارجی.66 صادرات لاکتات و جذب گلوکز برای حفظ انرژی مورد نیاز، pH داخل سلولی و پایداری اسمزی انگل حیاتی هستند.مهار سیستم سمپورتر لاکتات:H+ یک هدف جدید امیدوارکننده برای توسعه داروهای جدید است. چندین ترکیب، مانند MMV007839 و MMV000972، انگل‌های غیرجنسی مرحله خونی P. falciparum را با مهار ناقل لاکتات:H+ از بین می‌برند.
مانند سایر انواع سلول، گلبول‌های قرمز خون سطوح داخلی Na+ را پایین نگه می‌دارند. با این حال، انگل‌ها نفوذپذیری غشای گلبول قرمز را افزایش می‌دهند و ورود Na+ را تسهیل می‌کنند که منجر به افزایش غلظت Na+ سیتوپلاسمی گلبول قرمز تا سطح محیط خارج سلولی می‌شود. بنابراین، انگل‌ها خود را در محیط‌های Na+ بالا می‌بینند و باید یون‌های Na+ را از غشای پلاسمایی‌شان بیرون برانند تا سطوح Na+ سیتوپلاسمی پایین را حفظ کنند تا علی‌رغم حضور آن‌ها در مکان‌های داخل سلولی زنده بمانند. در این مورد، هجوم Na+ به انگل با استفاده از ATPase نوع P تنظیم می‌شود. انتقال دهنده (PfATP4)، که به عنوان مکانیزم پمپ خروجی اولیه Na+ انگل عمل می کند، همانطور که در شکل 3.68 نشان داده شده است، این انتقال دهنده را مهار می کند و منجر به افزایش مقدار Na+ در داخل انگل می شود که در نهایت منجر به مرگ انگل می شود. انگل مالاریا. چندین ترکیب، از جمله سیپاگامین در فاز 2، (+)-SJ733 در فاز 1، و KAE609 در فاز 2، مکانیسم عملی دارند که PfATP4.67،69 را هدف قرار می دهد.
شکل 3. مکانیسم پیشنهادی PfATP4 ناشی از انگل و H+-ATPase نوع V در مرگ گلبول های قرمز آلوده به دنبال مهار سیپارگامین.
گونه های پلاسمودیوم سطوح Na+ خود را با استفاده از ناقل ATPase نوع P کنترل می کنند. همچنین H+ را از طریق یک مسیر مشابه وارد می کند. برای تنظیم غلظت فزاینده H+ و حفظ pH درون سلولی 7.3، انگل مالاریا از یک انتقال دهنده ATPase نوع V مکمل استفاده می کند. اخراج H+. توسعه یک داروی جدید یک هدف امیدوارکننده است. MMV253 H+ ATPase نوع V را به عنوان مکانیسم اثر خود با انتخاب جهش و توالی یابی کل ژنوم مهار می کند. 70،71
Aquaporin-3 (AQP3) یک پروتئین کانال آکواگلیسرول است که حرکت آب و گلیسرول را در سلول‌های پستانداران تسهیل می‌کند. AQP3 در پاسخ به عفونت انگل در سلول‌های کبدی انسان القا می‌شود و نقش مهمی در تکثیر انگل دارد. AQP3 دسترسی به گلیسرول را به P 72 تخلیه ژنتیکی AQP3 به طور قابل توجهی بار انگل را در مرحله کبدی P. berghei سرکوب کرد. علاوه بر این، درمان با مهارکننده AQP3 auphen باعث کاهش بار انگل‌های P. berghei و P. berghei شد. انگل فالسیپاروم در گلبول‌های قرمز، نشان می‌دهد که پروتئین‌های میزبان نقش مهمی در مراحل مختلف زندگی انگل ایفا می‌کنند. از همه جالب‌تر، اختلال در AQP3 در موش‌های ژنتیکی کشنده نیست و نشان می‌دهد که پروتئین میزبان یک هدف درمانی جدید بالقوه دارد. این کار ما را افزایش می‌دهد. درک فرآیندهای کبد میزبان تحت تأثیر عفونت پلاسمودیوم و پتانسیل این حرفه‌ها را برجسته می‌کندcesses به عنوان داروهای ضد مالاریا آینده. 71،72
فسفولیپیدها نقش کلیدی در چرخه زندگی درون گلبول های قرمز پلاسمودیوم فالسیپاروم دارند، هم به عنوان اجزای ساختاری غشاها و هم به عنوان مولکول های تنظیم کننده که فعالیت آنزیم های مختلف را تنظیم می کنند. این مولکول ها برای تولید مثل انگل در داخل گلبول های قرمز ضروری هستند. سطوح فسفولیپید افزایش می یابد که فسفاتیدیل کولین چربی اصلی در اجزای غشای سلولی آنها است. انگل ها فسفاتیدیل کولین نو را با استفاده از کولین به عنوان پیش ساز سنتز می کنند. آلبیتیازولیوم، دارویی که وارد فاز دوم آزمایشات شده است، عمدتاً با مهار انتقال کولین به داخل انگل عمل می کند. آلبیتیازولیوم تا 1000 برابر در پلاسمودیوم تجمع می یابد و رشد انگل را بدون عود مهار می کند. شرایط. قابل توجه، یک تزریق تنها p بالا را درمان کردسطوح آراسیتمی.75،76
فسفوکولین سیتیدیل ترانسفراز مرحله محدود کننده سرعت در بیوسنتز جدید فسفاتیدیل کولین است. ترکیب آمونیوم دو چهارگانه G25 و ترکیب دیکیکیک T3 سنتز فسفاتیدیل کولین را در انگل ها مهار می کنند. سمیت G25 1000 برابر برای سلول های سرب پستانداران کمتر است. ترکیبات در کشف و توسعه داروهای ضد مالاریا. 78،79
یک مرحله کلیدی در گسترش گونه های پلاسمودیوم در میزبان انسان، تقسیم گسترده و سریع DNA انگل است که به در دسترس بودن متابولیت های ضروری مانند پیریمیدین ها بستگی دارد. در پلاسمودیوم، نوکلئوتیدهای پیریمیدین نقش مهمی در سنتز DNA، فسفولیپیدها و ... گلیکوپروتئین ها. سنتز نوکلئوتید دو مسیر اصلی را دنبال می کند: مسیر نجات و مسیر جدید. دی هیدروروتات دهیدروژناز (DHODH) یک آنزیم مهم است که اکسیداسیون دی هیدروروتات به اوروتات را کاتالیز می کند، مرحله محدود کننده سرعت در سنتز جدید پیریمیدین DHOD. نشان دهنده یک هدف بالقوه امیدوارکننده برای توسعه داروی ضد مالاریا است.80 سلول های انسانی پیریمیدین ها را با نجات پیریمیدین های از قبل تشکیل شده یا با سنتز de novo بدست می آورند. اگر مسیر بیوسنتزی de novo مهار شود، سلول به مسیر نجات تکیه می کند و سلول نمی میرد. با این حال، مهار بیوسنتز de novo پیریمیدین در انگل ها منجر به مرگ این سلول ها می شود زیراانگل مالاریا فاقد مسیر نجات پیریمیدین است که انگل را در برابر مهار DHODH آسیب پذیر می کند. 81 DSM190 و DSM265 مهارکننده های انتخابی آنزیم DHODH انگل هستند که در حال حاضر در مرحله آزمایشات بالینی فاز 2 قرار دارد. سویه های مقاوم در حال حاضر در فاز 1. KAF156 (Ganaplacide) در حال حاضر در مرحله آزمایش بالینی فاز 2b با فنیل فلورنول است.82
ایزوپرنوئیدها برای اصلاح چربی پس از ترجمه پروتئین ها و تکثیر غیرجنسی پلاسمودیوم فالسیپاروم مورد نیاز هستند. ایزوپرنوئیدها از پیش ساز ایزوپنتیل دی فسفات (IPP) یا ایزومر آن، دی متیل آلیل دی فسفات (DMAPP) توسط یکی از دو مسیر مستقل سنتز می شوند. مسیر و مسیر 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP). در اکثر میکروارگانیسم ها، این دو مسیر متقابل هستند. باکتری ها و پلاسمودیوم فالسیپاروم کاملاً به مسیر MEP وابسته هستند، در حالی که انسان ها وابسته نیستند. بنابراین، آنزیم ها در مسیر MEP به عنوان اهداف درمانی جدید بالقوه مورد بررسی قرار می گیرد. پلاسمودیوم فالسیپاروم 1-دئوکسی-گزیلولوز-5-فسفات ردوکتوایزومراز (pfDxr) مرحله محدود کننده سرعت را در مسیر MEP کاتالیز می کند و این آنزیم انگل را به یک هدف امیدوارکننده برای توسعه داروهای جدید ضد مالاریا تبدیل می کند. 0.83،84 مهارکننده های PfDXR پلاسمودیوم فالسیپاروم را مهار می کنند. پلاسمودیوم فالسیپاروم رشد می کند و برای سلول های انسانی غیرسمی است. PfDXR یک هدف جدید بالقوه درتوسعه داروی ضد مالاریا.83فوسمیدومایسین، MMV019313 و MMV008138 DOXP ردوکتوایزومرازی را که یک آنزیم کلیدی مسیر DOXP است که در انسان وجود ندارد، مهار می‌کند.
پروتئین های پرنیله شده نقش مهمی در انواع فرآیندهای سلولی از جمله قاچاق وزیکول، انتقال سیگنال، تنظیم تکثیر DNA و تقسیم سلولی ایفا می کنند. این اصلاح پس از ترجمه، اتصال پروتئین های درون سلولی به غشاها را تسهیل می کند و تعاملات پروتئین-پروتئین را تسهیل می کند. فارنسیل ترانسفراز کاتالیزور انتقال گروه فارنسیل، یک واحد لیپیدی ایزوپرنوئید 15 کربنی، از فارنسیل پیروفسفات به انتهای C پروتئین های حاوی موتیف CaaX. Farnesyltransferase یک هدف جدید امیدوارکننده برای توسعه داروهای ضد مالاریا است زیرا مهار آن انگل را می کشد.86
پیش از این، تکامل مقاومت به انگل‌ها توسط مهارکننده فارنسیل ترانسفراز BMS-388891 تتراهیدروکینولین، جهش‌هایی را در پروتئین حوزه اتصال به بستر پپتیدی نشان داد. در انتخاب تتراهیدروکینولین دیگر با BMS-339،941، یک جهش در pophonesphansette در the pophonesthe پیدا شد. در مطالعه دیگری، جهش در زیر واحد بتا فارنسیل ترانسفراز سویه P. falciparum مقاوم به MMV019066 یافت شد. مطالعات مدلسازی نشان داده است که جهش محل برهمکنش کلیدی مولکول کوچک با محل فعال فارنسیلاسیون را تحریف می کند و در نتیجه مقاومت دارویی ایجاد می کند. .87
یکی از اهداف امیدوارکننده برای توسعه داروهای جدید، مسدود کردن ریبوزوم P. ​​falciparum، و همچنین سایر بخش‌های ماشین ترجمه مسئول سنتز پروتئین است. گونه‌های پلاسمودیوم دارای سه ژنوم هستند: هسته، میتوکندری و آکروپلست (از کلروپلاست‌های باقی‌مانده). همه ژنوم ها برای عملکرد به ماشین ترجمه نیاز دارند. مهارکننده های سنتز پروتئین به عنوان آنتی بیوتیک های مؤثر موفقیت بالینی قابل توجهی دارند. داکسی سایکلین، کلیندامایسین و آزیترومایسین دارای کاربرد درمانی ضد مالاریا هستند، زیرا آنها ریبوزوم های موجود در میتوکندری انگل و آپلاستوپلاست را مهار می کنند و این اندامک ها را به بهترین شکل عمل نمی کنند. ریبوزوم P. ​​falciparum یک نقطه میانی تکاملی بین پروکاریوت‌ها و یوکاریوت‌ها را اشغال می‌کند، و آن را به طور قابل توجهی از ریبوزوم انسانی متمایز می‌کند و بنابراین یک هدف جدید امیدوارکننده را فراهم می‌کند. فاکتور افزایش طول 2 پلاسمودیوم فالسیپاروم (pfEF2) جزء ریبوزوم است که انتقال وابسته به GTP را کاتالیز می‌کند. ریبوزوم ها در امتداد آشفتگیEnger RNA و برای سنتز پروتئین در یوکاریوت ها ضروری است. PfEF2 به عنوان یک هدف جدید برای توسعه داروی ضد مالاریا جدا شد.87،89
مهار سنتز پروتئین، کشف سوردارین، یک محصول طبیعی است که به طور انتخابی سنتز پروتئین قارچی را با مهار فاکتور 2 افزایش طول یوکاریوتی مخمر مسدود می کند. به طور مشابه، M5717 (سابق DDD107498)، یک بازدارنده انتخابی 80S ریبوزوم در حال حاضر در فاز EF2 در حال واکنش است. 1 مطالعه، اعتبار پتانسیل PfEF2 را به عنوان یک هدف موثر برای داروهای ضد مالاریا تایید می کند. 88،90
ویژگی های اصلی مالاریا شدید، جداسازی گلبول های قرمز آلوده به انگل، التهاب و انسداد عروق میکروسکوپی است. پلاسمودیوم فالسیپاروم از سولفات هپاران استفاده می کند که به اندوتلیوم و سایر سلول های خونی متصل می شود و باعث انسداد جریان خون می شود. این سلول های غیر طبیعی و پاتوژن را مهار می کند. -تداخلات دارویی جریان خون مسدود شده را بازیابی می کند و رشد انگل را تحت تاثیر قرار می دهد
چندین مطالعه نشان داده اند که سووپارین، یک پلی ساکارید ضد چسبندگی ساخته شده از هپارین، دارای اثرات حذف کننده ضد ترومبین است. سووپارین از تهاجم مروزوئیت به گلبول های قرمز، اتصال گلبول های قرمز آلوده به گلبول های قرمز غیر عفونی و آلوده، و اتصال به سلول های انتهایی عروقی ترومبین جلوگیری می کند. به ساختار N-ترمینال متصل شونده به سولفات هپاران خارج سلولی پروتئین غشای گلبول قرمز پلاسمودیوم فالسیپاروم 1، دامنه 1α اتصال مانند دافی (DBL1α) و تصور می شود که عامل مهمی در جداسازی گلبول های قرمز آلوده باشد. آزمایشات بالینی در مراحل مختلف