ترکیب پیوگلیتازون با کلومیفن سیترات در مقابل کلومیفن سیترات به تنهایی در زنان نابارور مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک

عدم تخمک گذاری یکی از علل شایع ناباروری است. سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) شایع ترین اختلال عدم تخمک گذاری مزمن است. طبق دانش ما، مقاومت به انسولین به طور قابل توجهی با PCOS مرتبط است. بنابراین، در بیماران مبتلا به PCO، داروهای حساس کننده به انسولین مانند پیوگلیتازون می تواند برای تحریک تخمک گذاری استفاده شود.
61 بیمار مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک پس از اخذ تاییدیه از کمیته اخلاق دانشگاه علوم پزشکی مشهد بر اساس معیارهای ورود/خروج وارد مطالعه شدند. بیماران به دو گروه تقسیم شدند. گروه اول 30 میلی گرم از این دارو مصرف کردند. پیوگلیتازون روزانه از روز دوم قاعدگی شروع می شود. دومی دارونما دریافت کرد. 150 میلی گرمکلومیفن سیتراتاز روز 3 تا 7 سیکل قاعدگی انجام شد. سونوگرافی واژینال بر روی همه زنان انجام شد و در موارد فولیکول های بالغ، تلقیح داخل رحمی پس از تزریق گنادوتروپین جفتی انسان انجام شد. تحریک تخمدان و میزان بارداری در هر گروه مقایسه شد.
تفاوتی بین گروه‌ها از نظر ویژگی‌های دموگرافیک و انواع ناباروری وجود نداشت. شاخص توده بدنی در گروه پیوگلیتازون بالاتر بود (3.8 ± 28.3 در مقابل 3.5 ± 26.2، P value = 0.047). اندازه فولیکول بین گروه‌ها تفاوت معنی‌داری نداشت (2.2). 1.4 ± در مقابل 1.1 ± 1.3، ارزش P = 0.742. میزان بارداری [4 (12.9٪) در مقابل 4 (13.3٪، P ارزش = 1] بین گروه ها تفاوت نداشت.

علیرغم تعداد بیشتر فولیکول ها در گروه پیوگلیتازون، مطالعه ما تفاوتی در تحریک تخمدان و میزان بارداری نشان نداد.
ناباروری حدود 15-10 درصد زوج ها را تحت تاثیر قرار می دهد. 30 درصد ناباروری زنان به دلیل نارسایی تخمک گذاری است [1]. سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) بارزترین و شایع ترین اختلال مرتبط با اختلالات تخمک گذاری مزمن است [2]. معیارهای تشخیصی انجمن تولید مثل انسان و جنین شناسی و انجمن پزشکی تولیدمثل آمریکا (ESHRE/ASRM)، شیوع PCOS تقریباً 20-15 درصد است [3].
سطوح غیرطبیعی لیپوپروتئین در بیماران PCOS با افزایش کلسترول تام (Chol)، تری گلیسیرید (TG)، لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) و AI آپوپتوتیک معمول است [4]، 5،6]. مهمترین تغییر در لیپیدهای گزارش شده کاهش HDL بود. هیپرانسولینمی و مقاومت به انسولین (IR) در PCOS رایج است. مصطفی و همکاران. حدود 46 درصد از زنان مصری مبتلا به PCOS به IR مبتلا بودند [4، 7]. اختلالات انسولین استروئیدوژنز در تخمدان مستقل از ترشح گنادوتروپین I PCOS [1]. گیرنده های انسولین و فاکتور رشد شبه انسولین-1 (IGF-I) در سلول های استرومایی تخمدان وجود دارند [5]. کاهش اتوفسفوریلاسیون، یک اختلال خاص مرتبط با گیرنده انسولین- سیگنالینگ واسطه، در 50 درصد از زنان مبتلا به PCOS تشخیص داده می شود [3].
متابولیسم غیر طبیعی گلوکز به طور قابل توجهی کاهش وزن را بهبود می بخشد.کاهش وزن ممکن است هیپرآندروژنیسم را کاهش دهد و عملکرد تخمک گذاری را بازیابی کند [7]. زنان چاق با مقاومت به انسولین، محدودیت کالری و کاهش وزن، شدت مقاومت به انسولین را کاهش می دهد. از سوی دیگر، کاهش غلظت انسولین باعث کاهش تولید آندروژن می شود [8].

امروز،کلومیفن سیتراتدرمان توصیه شده برای القای تخمک گذاری در زنان مبتلا به PCOS است. مقاومت به انسولین به طور قابل توجهی با سندرم تخمدان پلی کیستیک مرتبط است، بنابراین داروهایی که حساسیت گیرنده های انسولین را افزایش می دهند مانند متفورمین و بتا تیازولیدین دیون ها در درمان این بیماران در نظر گرفته می شوند. درمان انسولین مقاومت ممکن است باعث تخمک گذاری شود، به ویژه در زنان چاق با درجه بالاتر مقاومت به انسولین [9].
مقاومت به انسولین به معنی کاهش پاسخ گلوکز به انسولین و به دنبال آن هیپرانسولینمی است که منجر به افزایش تری گلیسیرید، کاهش کلسترول HDL، عدم تحمل گلوکز و خطر قلبی عروقی می شود. در برخی از مطالعات اخیر نشان داده شده است که پیوگلیتازون جریان خون استرومایی داخل تخمدان را کاهش می‌دهد. ممکن است به بهبود تحریک تخمدان و نتایج لقاح آزمایشگاهی (IVF) در بیماران PCOS کمک کند. .
تا به امروز، هیچ مطالعه ای اثر پیوگلیتازون را بر باروری در بیماران ما بررسی نکرده است. بنابراین، ما فرض کردیم که پیوگلیتازون به عنوان یک ضدعفونی کننده انسولین ممکن است تخمک گذاری و میزان بارداری را در بیماران PCOS بهبود بخشد. این مطالعه با هدف استفاده از پیوگلیتازون برای بارداری موفق، از جمله مواد شیمیایی و حاملگی های بالینی و تعداد فولیکول های بزرگ در زنان نابارور مبتلا به PCOS.
دانشگاه علوم پزشکی مشهد طی سال‌های 1393 تا 1396 بر این مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی نظارت داشت و با استفاده از روش نمونه‌گیری غیراحتمالی، 61 بیمار PCOS را که برای درمان ناباروری به مرکز ناباروری میلاد مراجعه کرده بودند، به‌کار گرفت. "15 مارس 2014" و رضایت کتبی آگاهانه از همه شرکت کنندگان اخذ شد.
معیارهای ورود به مطالعه، زنان نابارور 18 تا 38 ساله با هیستروسالپنگوگرافی و اسپرموگرافی طبیعی بودند. تشخیص سندرم تخمدان پلی کیستیک بر اساس معیارهای AES (انجمن بیش از حد آندروژن 2006) بر اساس معیارهای فوق: (1) هیرسوتیسم یا علائم هیپرآندروژنیک است. ) اختلال عملکرد تخمدان الیگومنوره است یا تخمدان پلی کیستیک با سونوگرافی ظاهری توری مانند دهانه رحم تشخیص داده می شود.(3) ترویج علل ثانویه مانند تومورهای تخمدان و آدرنال و آدنوم هیپوفیز. سندرم تخمدان پلی کیستیک در صورتی تشخیص داده می شود که چرخه قاعدگی الیگومنوره باشد، یا اگر تعداد فولیکول های محیطی در تخمدان 9-2 میلی متر بیشتر از 9 باشد. مقیاس فریمن-گالوی.
بیماران با سابقه بیماری مزمن قلبی عروقی، بیماری مزمن کلیوی، دیابت، بیماری تیروئید و بیماری ریوی از مطالعه خارج شدند.

پس از انتخاب بیماران واجد شرایط، با استفاده از نرم‌افزار رایانه‌ای، به روش نمونه‌گیری تصادفی ساده به دو گروه تقسیم شدند. از روش پاکت برای تخصیص تصادفی بیماران در گروه‌های مطالعه استفاده شد. به این ترتیب، شماره تصادفی در پاکت مهر و موم شده قرار می‌گیرد. پاکت از بیرون دیده نمی شود. گروه A شامل 30 قرص پیوگلیتازون، 30 میلی گرم، و 15 قرص کلومیفن بود، در حالی که گروه B با 30 قرص دارونما و 15 قرص کلومیفن قرار داده شد. بیماران به درمان اختصاص داده شده کور شدند.
همه بیماران در روز دوم قاعدگی تحت سونوگرافی ترانس واژینال قرار گرفتند و در صورت عدم وجود کیست تخمدان بزرگتر از 20 میلی متر وارد مطالعه شدند.
تعداد فولیکول های متوسط ​​و بزرگ و ضخامت آندومتر در روز دهم یا یازدهم قاعدگی بررسی شد. میزان حاملگی شیمیایی و بالینی بررسی شد.
گروه اول روزانه 30 میلی گرم پیوگلیتازون دریافت کردند.گروه دوم دارونما را از روز دوم قاعدگی دریافت کردند. بین روزهای 3 و 7 سیکل قاعدگی، به هر دو گروه 150 میلی گرم قاعدگی داده شد.کلومیفن سیتراتسونوگرافی ترانس واژینال در روز 10 یا 11. گنادوتروپین جفتی انسانی (HCG) و سپس تلقیح داخل رحمی (IUI) در زنان با ضخامت آندومتر بیشتر از 7 میلی متر و فولیکول های بیشتر از 16 میلی متر را در نظر بگیرید.
در صورت تاخیر 5 روزه در قاعدگی، نمونه خون برای ارزیابی سطح βHCG گرفته شد. عوارض جانبی مرتبط با پیوگلیتازون و تعداد فولیکول های بیشتر از 16 میلی متر و ضخامت آندومتر در طول مطالعه بررسی شد. در نهایت، تحریک تخمدان و میزان بارداری بررسی شد. در بین گروه ها مقایسه شد.
حجم نمونه با استفاده از نرم افزار PASS 11 محاسبه و میانگین تعداد فولیکول ها در هر گروه مقایسه شد. به طور پیش فرض خطای نوع 1 5 درصد و خطای نوع 2 20 درصد است. ما در هر گروه 22 بیمار را تخمین زدیم، اما به دلیل احتمال بالقوه. فرسایش، 30 شرکت کننده در هر گروه در نظر گرفته شد.
داده‌ها وارد نرم‌افزار SPSS نسخه 16 شد. ابتدا ویژگی‌های هر گروه با روش‌های آماری توصیفی شامل میانگین و انحراف معیار برای متغیرهای پیوسته و فراوانی عددی بعلاوه برای متغیرهای طبقه‌ای تشریح شد. سپس برای مقایسه متغیرهای کمی در دو گروه مورد مطالعه قرار گرفت. پس از ارزیابی نرمال بودن با استفاده از آزمون کولموگروف اسمیرنوف، از آزمون‌های تی مستقل یا من ویتنی یو استفاده شد. متغیرهای کیفی با استفاده از آزمون کای‌دو مقایسه شدند. در تمامی آمارها، مقادیر P کمتر از 05/0 سطح معنی‌داری در نظر گرفته شد. .
از نظر معیارهای ورود، 93 زن در مطالعه شرکت کردند، 19 زن دارای معیارهای خروج و 13 نفر ترک تحصیل کردند. 30 بیمار در گروه دارونما و 31 نفر در گروه مداخله طبقه بندی شدند. الگوریتم CONSORT در شکل 1 نشان داده شده است. ویژگی های دموگرافیک زنان به شرح زیر است. در جدول 1 نشان داده شده است. از نظر مشخصات دموگرافیک و نوع ناباروری تفاوتی بین گروه ها وجود نداشت. میانگین سنی گروه مداخله 46/5±20/28 سال و گروه کنترل 18/4±07/27 سال بود و این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود. اما شاخص توده بدنی (BMI) در گروه پیوگلیتازون بالاتر بود.
جدول 2 یافته های سونوگرافی بیمار مانند تعداد فولیکول های با اندازه متوسط، تعداد فولیکول های بزرگ، حداکثر اندازه فولیکول و ضخامت آندومتر را خلاصه می کند. همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، اندازه فولیکول ها در گروه به جز فولیکول های با اندازه متوسط
اطلاعات مربوط به نتایج درمان القای تخمک گذاری، مانند حجم تخمک گذاری، میزان حاملگی شیمیایی و بالینی در هر سیکل، در جدول 3 ارائه شده است. تحریک تخمدان و میزان حاملگی بین گروه ها تفاوتی نداشت.
نتایج این مطالعه نشان داد که در بین بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون از نظر تعداد تحریکات تخمک گذاری تفاوت معنی داری وجود دارد. سونوگرافی انجام شده در روز دهم قاعدگی افزایش معنی داری را در میانگین تعداد فولیکول ها در گروه مداخله نشان داد. یافته های ما یافته های یک مطالعه در سال 2012 در مورد نقش پیوگلیتازون در القای تخمک گذاری در بیماران هیپرانسولینمی مبتلا به PCOS را تایید می کند [12]. مورلی و همکاران. همچنین افزایش تخمک گذاری در بیماران PCOS مصرف کننده پیوگلیتازون گزارش شده است [13].
هیچ تفاوتی در میزان تخمک گذاری و بارداری بین دو گروه مورد مطالعه وجود نداشت. این ممکن است به دلیل مدت استفاده از پیوگلیتازون قبل از شروع کلومیفن باشد. Ota نشان داد که نتایج سال 2008 نشان داد که 7 بیمار از 9 بیمار که 12 تا 30 هفته قبل از پیوگلیتازون مصرف کرده بودند. کلومیفن باردار شد [14]. مطالعه کیم در سال 2010 کاهش قابل توجهی در تعداد فولیکول ها پس از تجویز پیوگلیتازون نشان داد. علاوه بر این، در مطالعه او، گروه پیوگلیتازون میزان بارداری بالینی بالاتری داشت، اما این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود. این یافته برخلاف نتایج ما است، اما می توان آن را با معیارهای انتخاب بیمار، از جمله بیماران مقاوم به کلومیفن توضیح داد [15].
Ota نشان داد که پیوگلیتازون می تواند میزان بارداری را در بیماران PCOS مقاوم به کلومیفن و دگزامتازون بهبود بخشد [14]. به نظر می رسد موارد PCOS با هیپرآندروژنمی باید با دقت بیشتری انتخاب شوند. بیماران در برنامه Ota سطوح متفاوتی از هورمون ها دارند که می تواند بر نتیجه آن تأثیر بگذارد. درمان پیوگلیتازون. در مطالعه ما، سطح هورمون قبل و بعد از مداخله تفاوت معنی‌داری نداشت.
در مطالعه ما، تفاوت معنی‌داری در تعداد فولیکول‌های بزرگ و ضخامت آندومتر بین گروه مداخله و کنترل وجود نداشت، اما تعداد فولیکول‌های با اندازه متوسط ​​در گروه مداخله افزایش معنی‌داری داشت.
در مطالعه حاضر، گروه مداخله BMI بالاتری داشتند، به این معنی که این گروه ممکن است بیشتر به هیپرانسولینمی مبتلا شود و بر نتیجه تأثیر بگذارد، اگرچه این تفاوت بین دو گروه از نظر آماری معنی‌دار نبود.
هیچ یک از بیماران ما عوارض جانبی را تجربه نکردند. هیچ تغییر آماری معنی داری در تست های عملکرد کبد در طول دوره مطالعه وجود نداشت.
محدودیت عمده مطالعه ما این بود که مطالعه به عنوان یک پروژه مورد-شاهدی طراحی شد که منجر به تفاوت در BMI بین دو گروه شد. بنابراین، نتایج ممکن است تحت تأثیر این تفاوت قرار گیرند. رژیم دارویی در بیماران منطقه ما انجام شده است. با این حال، به دلیل تأثیر پیوگلیتازون بر مقاومت به انسولین، به نظر می رسد که اگر بیماران برای مدت طولانی تری قبل از شروع رژیم کلومیفن، پیوگلیتازون دریافت کنند، میزان موفقیت افزایش می یابد. بنابراین، تحقیقات بیشتری توصیه می شود. بهترین زمان مصرف پیوگلیتازون را تعیین کنید.
علیرغم تعداد فولیکول های بالاتر در گروه پیوگلیتازون، مطالعه ما تفاوتی در تحریک تخمدان و میزان بارداری بین دو گروه نشان نداد.
در واقع، ما در گذشته به طور موثر مشکلات خاصی مانند ناباروری، خونریزی ناشی از اختلال عملکرد رحم و پرمویی را درمان کرده‌ایم. اکنون این فرصت (و در واقع مسئولیت) داریم تا مداخلاتی برای پیشگیری یا اصلاح برخی از عوارض متابولیک ناباروری ارائه دهیم. می تواند به طور قابل توجهی بر سلامت کلی و همچنین کیفیت و کمیت زندگی تأثیر بگذارد).