Tá Javascript díchumasaithe i do bhrabhsálaí faoi láthair. Ní oibreoidh gnéithe áirithe den suíomh Gréasáin seo nuair a bhíonn javascript díchumasaithe.
Cláraigh le do shonraí sonracha agus drugaí sainiúla spéise agus déanfaimid an fhaisnéis a sholáthraíonn tú a mheaitseáil le hailt inár mbunachar sonraí fairsing agus cuirfimid cóip PDF chugat go pras le ríomhphost.
Tafere Mulaw Belete Roinn na Cógaseolaíochta, Dámh an Leighis agus na nEolaíochtaí Sláinte, Ollscoil Gondar, Gondar, An Aetóip Comhfhreagras: Tafere Mulaw Belete Teil +251 918045943R-phost [ríomhphost cosanta] Coimriú: Is fadhb mhór sláinte domhanda í maláire is cúis le mortlaíocht agus galracht suntasach gach bliain Ráta .Tá roghanna cóireála gann agus dúshlán mór iad mar gheall ar theacht chun cinn tréithchineálacha seadánacha frithsheasmhacha, atá ina mbac suntasach ar rialú maláire. Is féidir le forbairt drugaí anamarialacha leanúint de chineálacha éagsúla cur chuige, ó mhodhnú na ndrugaí atá ann cheana féin go dtí dearadh na ndrugaí núíosacha a dhíríonn ar spriocanna nua.Soláthraíonn dul chun cinn nua-aimseartha i mbitheolaíocht na seadán agus infhaighteacht teicneolaíochtaí géanómacha éagsúla raon leathan de spriocanna nua. chun teiripe nua a fhorbairt. Roinnt targ tuar dóchais intiNochtadh ETS maidir le hidirghabháil drugaí le blianta beaga anuas. Dá bhrí sin, díríonn an t-athbhreithniú seo ar an dul chun cinn eolaíoch agus teicneolaíochta is déanaí maidir le teacht ar dhrugaí antimalarialacha núíosacha agus iad a fhorbairt. Áirítear ar na spriocphróitéiní antimalarialacha is suimiúla a ndearnadh staidéar orthu go dtí seo próteasa, kinases próitéine, siúcra plasmodium coscairí iompróra, coscairí aquaporin 3, coscairí iompair choilín, coscairí díhidrogenase déhidriotáir, coscaire biosintéise pentadiene, coscaire farnesyltransferase agus einsímí a bhfuil baint acu le meitibileacht lipid agus macasamhlú DNA. Déanann an t-athbhreithniú seo achoimre ar spriocanna móilíneacha nua maidir le forbairt drugaí antimalarial agus a gcuid coscairí. Eochairfhocail: friotaíocht drugaí , spriocanna nua, drugaí antimalarial, modh gníomhaíochta, seadán maláire
Is maláire galar tógálach seadánacha tubaisteach, go háirithe san Afraic Fho-Shahárach, codanna den Áise agus Mheiriceá Theas.In ainneoin iarrachtaí éagsúla, sa lá atá inniu tá sé ar cheann de na príomhchúiseanna le galracht agus mortlaíocht go príomha i mná torracha agus leanaí.De réir na Sláinte Domhanda Tuarascáil na hEagraíochta (WHO) 2018, bhí 228 milliún cás maláire agus 405,000 bás ar fud an domhain.Tá beagnach leath de dhaonra an domhain i mbaol maláire, le tromlach na gcásanna (93%) agus básanna (94%) ag tarlú san Afraic.About Bíonn 125 milliún bean torrach i mbaol maláire gach bliain, agus faigheann 272,000 leanbh faoi 5 bliana d’aois bás de bharr maláire.1 Is cúis le bochtaineacht í an mhaláire freisin agus is constaic mhór ar fhorbairt eacnamaíoch, go príomha san Afraic.2 Na cúig speiceas aitheanta de. Is iad plasmodium is cúis le maláire i ndaoine ná P. vivax, P. knowlesi, P. ubhchruthach, P. malaria agus P. falciparum. Díobh seo, is é Plasmodium falciparum an speiceas is marfach agus is forleithne de Plasmodium.3
In éagmais vacsaíne éifeachtach, is é úsáid theiripeach drugaí antimalarial fós an t-aon bhealach chun galar maláire a bhainistiú agus a chosc. Tá sé léirithe ag roinnt staidéir go gcuirtear éifeachtúlacht fhormhór na ndrugaí antimalarial i mbaol de bharr éigeandálaí Plasmodium spp.4 atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí. le beagnach gach druga antimalarial atá ar fáil, rud a threisíonn forbairt drugaí antimalarial nua i gcoinne spriocanna bailíochtaithe atá ann cheana féin agus an cuardach le haghaidh Is féidir le céim gametophytic an tarchuir gníomhú freisin ar iomadú éighnéasach laistigh de erythrocytes, go háirithe i speicis frithsheasmhacha seadán.6 roinnt einsímí, ian cainéil, iompróirí, móilíní idirghníomhaithe Tá ionradh cille fola dearga (RBC), agus móilíní atá freagrach as strus ocsaídiúcháin seadán, meitibileacht lipid, agus díghrádú haemaglóibin ríthábhachtach d'fhorbairt drugaí antimalarial nua i gcoinne maláire atá ag sóchán go tapa.
Déantar poitéinseal na ndrugaí antimalarial nua a mheas de réir roinnt riachtanas: modh gníomhaíochta nua, gan aon tras-fhriotaíocht do dhrugaí antimalarial reatha, cóireáil aon-dáileog, éifeachtúlacht i gcoinne na céime fola éighnéasach agus na gaiméiticítí atá freagrach as tarchur. ba chóir go mbeadh éifeacht ag drugaí antimalarial chun ionfhabhtú a chosc (chemoprotectants) agus chun an t-ae a ghlanadh de P. vivax hypnotics (gníomhairí frith-athiompaithe).8
Leanann fionnachtain drugaí traidisiúnta roinnt cur chuige chun druga antimalarial nua a aithint chun an maláire a chomhrac.Is iad seo na réimis agus foirmlithe drugaí reatha a bharrfheabhsú, drugaí antimalarial atá ann cheana a mhodhnú, táirgí nádúrtha a scagadh, gníomhairí frithchúlaithe friotaíochta a aonrú, úsáid a bhaint as cur chuige teaglaim ceimiteiripe, agus drugaí a fhorbairt. le haghaidh úsáidí eile.8,9
Chomh maith leis na modhanna traidisiúnta fionnachtana drugaí a úsáidtear chun drugaí antimalarialacha núíosacha a aithint, tá sé léirithe gur uirlis chumhachtach é eolas ar bhitheolaíocht agus ar ghéanóm cille Plasmodium chun meicníochtaí friotaíochta drugaí a aimsiú, agus tá an cumas aige drugaí a dhearadh a bhfuil ardghníomhaíocht antimalarial agus antimalarial acu.Poitéinseal iontach do dhrugaí nua.Féidearthacht trasnaithe tarchuir na maláire a chomhrac uair amháin agus do chách.10 D'aithin scagadh géiniteach Plasmodium falciparum 2680 géin atá tábhachtach d'fhás éighnéasach i gcéim na fola, agus ar an gcaoi sin sainaithníodh príomhphróisis cheallacha atá ríthábhachtach chun drugaí nua a fhorbairt.10,11 Nua ba cheart do dhrugaí: (i) dul i ngleic le frithsheasmhacht in aghaidh drugaí, (ii) gníomhú go tapa, (iii) a bheith sábháilte, go háirithe i leanaí agus mná torracha, agus (iv) maláire a leigheas in aon dáileog amháin.12 Is é an dúshlán atá ann ná druga a aimsiú a théann i ngleic leis. na saintréithe seo go léir.Is é cuspóir an athbhreithnithe seo smaoineamh ar spriocanna nua maidir le cóireáil paraisítí maláire, a bhfuil roinnt cuideachtaí ag déanamh staidéir orthu, ionas gur féidir léitheoirí a chur ar an eolas faoi obair roimhe seo.
Faoi láthair, díríonn an chuid is mó de na drugaí antimalarial ar an gcéim éighnéasach d'ionfhabhtú maláire is cúis le galair siomptómacha. Tá an chéim réamh-erythrocytic (ae) fós neamhtharraingteach toisc nach dtáirgtear aon chomharthaí cliniciúla. Léiríonn drugaí antimalarial roghnaíocht chéim nach beag (féach Fíor 1). Cóireáil malaria bunaithe ar táirgí nádúrtha, comhdhúile leathshintéiseach agus sintéiseacha a forbraíodh ó na 1940idí.13 Tá trí chatagóir leathana ag baint le drugaí frith-mhalarialacha atá ann faoi láthair: díorthaigh quinoline, frithfoláití agus díorthaigh artemisinin. Níor aimsíodh nó níor monaraíodh aon druga amháin go fóill ar féidir leis gach speiceas de pharasítí maláire a dhíothú. Dá bhrí sin, le bheith éifeachtach i gcoinne ionfhabhtú maláire, is minic a riartar teaglaim de dhrugaí ag an am céanna.Is é Quinoline an druga antimalarial is mó a úsáidtear chun cóireáil a dhéanamh ar mhalaria.Quinine, alcalóideach scoite amach ó choirt an chrainn cinchona, ba é an chéad druga antimalarial a úsáideadh. galair a chóireáil sa 17ú haois.Ó lár na 1800idí go dtí na 1940idí, quiBa é naoi gcinn an chóireáil chaighdeánach le haghaidh maláire.14 Chomh maith le tocsaineacht, tá teorainn le húsáid theiripeach quinine ag teacht chun cinn cineálacha drugaí-resistant de P. falciparum. dara druga chun am cóireála a ghiorrú agus fo-iarsmaí a íoslaghdú.15,16
Fíor 1 Saolré Plasmodium i ndaoine.Céimeanna agus foirmeacha paraisítí ina ngníomhaíonn cineálacha éagsúla drugaí antimalarial.
I 1925, fuair taighdeoirí na Gearmáine an chéad druga antimalarial sintéiseach, pamaquin, trí mhodhnú meitiléine gorm.Tá éifeachtúlacht agus tocsaineacht teoranta ag Pamaquin agus ní féidir é a úsáid chun maláire a chóireáil.Ach soláthraíonn pamaquin comhdhúile luaidhe chun drugaí antimalarial níos fearr a fhorbairt.Mepacrine (quinacrine) is ea ceann eile díorthach gorm meitiléine a úsáideadh chun maláire a chóireáil le linn an Dara Cogadh Domhanda.17
Forbraíodh cloroquine le linn an Dara Cogadh Domhanda chun maláire a chóireáil.Is é Chloroquine an rogha druga le haghaidh cóireáil maláire mar gheall ar a éifeachtúlacht, a shábháilteacht agus a chostas íseal. 18 Úsáidtear Primaquine go teiripeach chun Plasmodium vivax athiompaithe de bharr hypnosis a chóireáil. Tá Primaquine gameticidal potent i gcoinne Plasmodium falciparum.Primaquine is cúis le anemia hemolytic in othair a bhfuil easnamh glúcóis-6-fosfáit dehydrogenase (G6PD) orthu. Méadaíonn an hemolysis seo an gá atá le drugaí nua-aimseartha -P.Gníomhaíocht laethiúil.19
Rinneadh díorthaigh nua quinoline a shintéisiú, rud a d'eascair le drugaí nua cosúil le piperaquine agus amodiaquine. Tar éis teacht chun cinn na frithsheasmhachta le cloroquine, léirigh amodiaquine, analóg feanile-ionadach de chloroquine, éifeachtúlacht den scoth i gcoinne tréithchineálacha Plasmodium falciparum-resistant cloroquine.20 Is Manainnis é Pyrronadrine drugaí antimalarial bonn a forbraíodh sa tSín i 1970.It éifeachtach i gcoinne drugaí-resistant amhrán de P. falciparum, P. vivax, P. malaria agus P. ovale.Pyronadrine ar fáil anois mar ACHT le artesunate, a léirigh éifeachtúlacht den scoth i gcoinne gach paraisítí maláire.21 Forbraíodh Mefloquine i lár na 1980í agus moltar faoi láthair é le haghaidh cemoprevention maláire de bharr gach speiceas, lena n-áirítear tréithchineálacha chloroquine-resistant. Mar sin féin, tá baint ag a úsáid le roinnt fo-iarmhairtí agus friotaíocht drugaí.22 Drugaí díorthaithe ó quinoline. gníomhaíonn siad go príomha ar chéim fola an pharasite, ach gníomhaíonn roinnt drugaí antimalarial ar stáitse an ae. Cuireann na drugaí seo bac ar fhoirmiú compl.ex le heme i bhfolús bia an parasite.Dá bhrí sin, tá Polymerization heme blocked.Mar thoradh air sin, charnadh an heme scaoileadh le linn an miondealú ar haemaglóibin go leibhéil tocsaineach, marú an parasite le waste.twenty trí
Is drugaí antimalarial iad antifolates a chuireann bac ar shintéis aigéad fólach, atá riachtanach do shintéis na núicléatídí agus aimínaigéid. Cuireann antifolates bac ar rannán núicléach speiceas Plasmodium le linn na céime schizont in erythrocytes agus hepatocytes.Tá struchtúr cosúil le sulfadoxine le haigéad para-aminobenzoic (PABA), comhpháirt d'aigéad fólach. Cuireann siad bac ar shintéis déhidrfoláit trí chosc a chur ar shintéis déhidrfolate, príomh-einsím in aigéad núicléach bithsintéis. fiche ceathair
Is drugaí antimalarial schizont iad Pyrimethamine agus proguanil a ghníomhaíonn ar fhoirm éighnéasach speiceas Plasmodium. Coscann na drugaí seo an einsím dihydrofolate reductase (DHFR), a chuireann bac ar laghdú dihydrofolate go tetrahydrofolate, atá riachtanach le haghaidh bithshintéise aimínaigéid agus aigéid núicléacha. Proguanil is a prodrug mheitibiliú chun timthriallach guanidine.Proguanil an chéad druga antifolate a úsáidtear i gcóireáil maláire.Is é an chúis go milleann sé na cealla fola dearga sula invades an parasite iad le linn a n-iontráil isteach i sruth na fola. Chomh maith leis sin, is proguanil sábháilte drug.Pyrimethamine úsáidtear go príomha le eile ag gníomhú go tapa drugaí.Mar sin féin, tá a úsáid laghdú mar gheall ar friotaíochta drugaí.24,25
Is é Atovaquone an chéad druga antimalarial ceadaithe atá dírithe ar mitochondria an parasite Plasmodium. Atovaquone inhibits iompar leictreon trí ghníomhú mar analóg ubiquinone chun bac a chur ar an chuid cytochrome b den cytochrome bc1 casta.Nuair a chomhcheangal le proguanil, tá atovaquone sábháilte agus éifeachtach do mhná torracha. agus leanaí.Atovaquone éifeachtach i gcoinne an chéim ghnéasach an parasite an ósta agus mosquito.Mar sin, inhibits sé an tarchur maláire ó mosquitoes do dhaoine.Tá teaglaim seasta le proguanil forbartha faoin ainm trádála Malarone.24,26
Baineadh Artemisinin as Artemisia annua i 1972. Artemisinin agus a díorthaigh lena n-áirítear artemether, dihydroartemisinin, artemether agus artesunate bhfuil gníomhaíocht speictream leathan. Artemisinin inhibits gach céim parasite laistigh de chealla fola dearga, go háirithe sna céimeanna luatha dá bhforbairt. Cosc sé freisin ar an tarchur gametocytes ó dhaoine go mosquitoes.27 Tá Artemisinin agus a díorthaigh éifeachtach i gcoinne tréithchineálacha chloroquine- agus mefloquine-resistant.Tá siad sábháilte, éifeachtach agus go tapa schizonts fola ag gníomhú di i gcoinne gach speiceas Plasmodium. parasite.Tá leathréanna gearra ag na drugaí seo agus tá droch-bhith-infhaighteacht acu, rud a fhágann go mbíonn friotaíocht drugaí ann, rud a fhágann nach bhfuil siad éifeachtach mar mhonaiteiripe. Dá bhrí sin, moltar díorthaigh artemisinin i gcomhar le drugaí antimalarial eile.28
D'fhéadfadh éifeacht antimalarial artemisinin a bheith mar gheall ar ghiniúint fréamhacha saor in aisce a eascraíonn as scoilteadh droichid endoperoxide artemisinin i vesicles bia parasite, rud a chuireann cosc ar pharasite cailciam ATPase agus proteasome.29,30 Artemether úsáidtear mar monotherapy.Fast ionsú béil. Bith-infhaighteacht faoi dhó nuair a riartar i láthair bia.Nuair a bhíonn sé sa scaipeadh sistéamach, déantar artemether a hidrolyzed go dihydroartemisinin sa gut agus ae.
Is díorthach leathshintéiseach é Artesunate mar gheall ar a éifeacht antimalarial tapa, easpa friotaíocht suntasach i ndrugaí agus tuaslagthacht uisce níos mó.Molta mar dhruga céadlíne le haghaidh maláire trom.
Is drugaí frith-imalarialacha a ghníomhaíonn go mall iad tetracyclines agus macrolides a úsáidtear mar theiripe aidiachtach do quinine i maláire falciparum.Úsáidtear Doxycycline freisin le haghaidh ceimeaphróifiolacsas i gceantair ina bhfuil ardfhriotaíocht.32 Is í an straitéis reatha a úsáidtear chun frithsheasmhacht in aghaidh drugaí antimalarial a chomhrac ná úsáid theiripeach comhcheangail drugaí. straitéis san am atá caite trí úsáid a bhaint as teaglaim sheasta.WHO molann teiripe teaglaim artemisinin-bhunaithe (ACT) mar an chóireáil chéad líne le haghaidh neamhchasta falciparum maláire.Is é an chúis go laghdaíonn an meascán de drugaí friotaíocht drugaí agus fo-iarsmaí.33
Tá comhpháirt artemisinin láidir in ACT a ghlanann paraisítí go tapa, agus druga fadghníomhaithe a scriosann paraisítí iarmharacha agus a laghdaíonn friotaíocht artemisinin. piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine agus artemisinin/piperaquine/primaquine.Tá Chloroquine móide primaquine fós ar an druga céadlíne chun Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline a dhéanamh, ach tá taobh an-ard ar an leigheas. éifeachtaí agus tá sé contraindicated i leanaí agus mná torracha34.
Moltar mefloquine, atovaquone/proguanil, nó doxycycline i réimeanna coiscthe do thaistealaithe ó limistéir neamh-indéimeacha go ceantair eindéimeacha.35 Moltar cóireáil coisctheach eatramhach i ngrúpaí ardriosca, lena n-áirítear sulfadoxine/pirimethamine le linn toirchis agus amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine mar cheemopreventional séasúrach. .36 Níl Halofantrine oiriúnach le húsáid theiripeach mar gheall ar a cardiotoxicity.Tarraingíodh Dapsone, mepalyline, amodiaquine, agus sulfonamides ó úsáid theiripeach mar gheall ar a gcuid fo-iarsmaí.36,37 Tá roinnt drugaí antimalarial aitheanta go maith agus a gcuid fo-iarsmaí liostaithe i dTábla 1.
Tá drugaí antimalarial atá ar fáil faoi láthair bunaithe ar dhifríochtaí i mórbhealaí meitibileach idir speicis Plasmodium agus a gcuid hosts.The cosáin meitibileach parasite, lena n-áirítear díthocsainithe heme, sintéis aigéid sailleacha, sintéis aigéid núicléacha, sintéis aigéid sailleacha, agus strus ocsaídiúcháin, cuid de na úrscéal. láithreáin le haghaidh dearadh drugaí.38,39 Cé gur úsáideadh formhór na ndrugaí antimalarial le roinnt blianta anuas, tá a n-úsáid teoranta faoi láthair mar gheall ar fhrithsheasmhacht drugaí. codarsnacht leis sin, aimsítear formhór na ndrugaí antimalarial i staidéir eiseamláireacha in vivo nó in vitro ainmhithe. Dá bhrí sin, tá modh gníomhaíochta fhormhór na ndrugaí antimalarial fós neamhchinnte.
Éilíonn rialú maláire straitéisí comhordaithe cosúil le rialú veicteora, drugaí antimalarial éifeachtach agus sábháilte, agus vacsaíní éifeachtacha. Ag smaoineamh ar ard-mhortlaíocht agus galracht maláire, éigeandálaí agus scaipeadh friotaíochta drugaí, neamhéifeachtúlacht na ndrugaí antimalarial atá ann cheana féin i gcoinne neamh-erythrocyte agus céimeanna gnéasacha. , drugaí antimalarial nua a aithint trí thuiscint a fháil ar bhunbhealaí meitibileach na maláire.Tá leigheasanna maláire ríthábhachtach.parasítí.Chun an sprioc seo a bhaint amach, ba cheart go ndíreodh taighde drugaí ar spriocanna nua bailíochtaithe chun comhdhúile luaidhe nua a leithlisiú.39,41
Tá roinnt cúiseanna leis an ngá atá le spriocanna meitibileach nua a aithint.First, cé is moite de atovaquone agus drugaí artemisinin-díorthaithe, nach bhfuil an chuid is mó drugaí antimalarial éagsúil ceimiceacha, a d'fhéadfadh a bheith ina chúis le tras-resistance.Second, mar gheall ar an raon leathan de spriocanna ceimiteiripeacha tuartha, tá go leor le bailíochtú fós. Má dhéantar iad a bhailíochtú, féadfaidh sé roinnt comhdhúile atá éifeachtach agus sábháilte a tháirgeadh. fadhbanna a eascraíonn as teacht chun cinn na frithsheasmhachta in aghaidh drugaí atá ann cheana féin.40,41 Dá bhrí sin, baineadh úsáid as staidéar ar choscóirí spriocphróitéin-shonracha núíosacha Plasmodium chun spriocdhrugaí a shainaithint. Ó nochtadh an genome P. falciparum, tá roinnt spriocanna nua do dhrugaí Díríonn na drugaí fhéideartha antimalarial seo ar bhithshintéis eochair-mheitibilíte, córais iompair membrane agus comharthaíochta, agus próisis díghrádaithe haemaglóibine.40,42
Is einsím catalaíoch agus rialála uileláithreach é próitéás plasmodium a imríonn príomhról i marthanacht paraisítí prótóna agus na galair a chruthaíonn siad. imghabháil, gníomhachtú athlasadh, ionradh erythrocyte, briseadh síos ar haemaglóibin agus próitéiní eile, autophagy, agus forbairt paraisítí.44
Is spriocanna teiripeacha iad próitéisí maláire (aigéad aspartach glútamach, cistéin, miotail, serine agus threonine) mar go gcuireann cur isteach ar an géine próitéas maláire bac ar dhíghrádú haemaglóibin agus céim erythrocyte an pharasít.forbairt.45
Éilíonn an miondealú erythrocytes agus ionradh ina dhiaidh sin de merozoites malaria proteases.A peptide sintéiseach (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) inhibits an Plasmodium falciparum schizont cysteine próitéas Pf 68.It inhibits erythrocyte fhorbairt ionradh agus parasite. le fios go bhfuil ról lárnach ag próitéasanna in ionradh an pharasítí ar chealla fola dearga. Dá bhrí sin, tá próitéas ina sprioc geallta d’fhorbairt drugaí antimalarial.46
I bhfolús bia Plasmodium falciparum, tá roinnt proteases aspartic (plasma proteases I, II, III, IV) agus proteases cistéin (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) scoite amach, a úsáidtear chun haemaglóibin a dhíghrádú, mar a thaispeántar. i bhFíor 2 .
Mar thoradh ar gor na paraisítí P. falciparum saothraithe le coscairí protease leupeptin agus E-64 carnadh globin neamh-dhíghrádaithe. Leupeptin inhibits cistéin agus roinnt proteases serine, ach E-64 inhibits sonrach proteases cistéin.47,48 Tar éis gor. de paraisítí a bhfuil an pepstatin inhibitor protease aspartate, ní raibh globin charnadh. Tá roinnt staidéir a thaispeáint nach coscairí cystatin ní hamháin cosc ar dhíghrádú globin, ach freisin bac ar na céimeanna luath de briseadh síos haemaglóibin, mar shampla dínádúrú haemaglóibin, scaoileadh heme ó globin, agus táirgeadh heme .49 Tugann na torthaí seo le fios go bhfuil próitéisí cistéin ag teastáil don chéim tosaigh.Steps i díghrádú haemaglóibin ag Plasmodium falciparum.Both E-64 agus pepstatin go sineirgíoch bloc P. falciparum development.Mar sin féin, ach E-64 bac hidrealú globin. 48,49 Cosc ar fhás P. falciparum agus haemaglóibin degra le roinnt coscairí próitéáis cistéin, mar shampla cetón fluoromethyl agus sulfón viniledation.I múnla ainmhíoch maláire, bacann fluorometil céatóin ghníomhaíocht P. vinckei protease agus leigheas 80% d'ionfhabhtuithe maláire murine. Dá bhrí sin, tá coscairí protease iarrthóirí a bhfuil tuar dóchais inti do dhrugaí antimalarial. Obair ina dhiaidh sin sainaithníodh coscairí falcipain gníomhach go bitheolaíoch, lena n-áirítear cailcón agus feinothiazine, a chuireann bac ar mheitibileacht agus ar fhorbairt seadán.50
Tá baint ag próitéasanna serine le réabadh schizont agus ath-ionradh erythrocyte le linn saolré Plasmodium falciparum.Is féidir é a bhlocáil le roinnt coscairí serine protease agus is é an rogha is fearr ós rud é nach bhfuil aon homolog einsím daonna ar fáil. Tá an t-inhibitor protease LK3 scoite ó Streptomyces sp.díghrádaíonn sé an serine protease maláire.51 Is triterpenoid pentacyclic nádúrtha é aigéad maslinic a chuireann cosc ar aibiú paraisítí ó chéim an fáinne go dtí an chéim schizont, rud a chuireann deireadh le scaoileadh merózoítí agus a n-ionradh. Sraith de chosc ar nítríle 2-pirimidín cumhachtach ar falcipain -2 agus falcipain-3.52 statins agus cosc ar proteases plasma ag coscairí allophenostatin-bhunaithe a chosc díghrádú haemaglóibin agus a mharú paraisítí. .
Is einsímí uileláithreach iad kinases lipid phosphoinositide (PIKs) a fhosfariláitítear lipidí chun iomadú, maireachtáil, gáinneáil, agus comharthaíocht intracellular a rialú. Aithníodh cosc ar na heinsímí seo mar sprioc féideartha d’fhorbairt drugaí antimalarial le próifílí gníomhaíochta inmhianaithe chun maláire a chosc, a chóireáil agus a dhíchur.54 Is aicme nua de chomhdhúile antimalarialacha iad UCT943, imidazopyrazine (KAF156) agus aminopyridines a dhíríonn ar PI. (4)K agus bac a chur ar fhorbairt infhéitheach ilspeicis Plasmodium ag gach céim den ionfhabhtú óstaigh. Dá bhrí sin, d'fhéadfadh spriocdhíriú (PI3K) agus PI(4)K bealaí nua a oscailt bunaithe ar fhionnachtain spriocdhrugaí chun drugaí anamarialacha núíosacha a aithint. Tá KAF156 faoi láthair i dtrialacha cliniciúla Chéim II.55,56 Is cumaisc é MMV048 le gníomhaíocht phróifiolacsach in vivo maith i gcoinne P. cynomolgi agus poitéinseal as druga blocála tarchuir.Tá MMV048 faoi thrialacha cliniciúla Chéim IIa san Aetóip faoi láthair.11
Le haghaidh fás tapa i gcealla fola dearga ionfhabhtaithe, éilíonn speicis Plasmodium méideanna leordhóthanach foshraitheanna chun a meitibileacht bríomhar a éascú. Dá bhrí sin, ullmhaíonn paraisítí erythrocytes óstach trí aslú iompróirí speisialaithe atá difriúil go suntasach ó iompróirí cille ósta maidir le glacadh agus baint meitibilítí. is spriocanna ionchasacha iad próitéiní agus cainéil iompróra mar gheall ar a róil thábhachtacha in iompar meitibilítí, leictrilítí agus cothaithigh.57 Is iad seo an cainéal anian dromchla Plasmodium (PSAC) agus an membrane folúis seadánacha (PVM), a sholáthraíonn conair idirleata leanúnach do chothaithigh. isteach sa pharasite intracellular.58
Is é PSAC an sprioc is bisiúla toisc go bhfuil sé le fáil i gcineálacha éagsúla cothaithigh (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid agus choline) chun príomhróil a fháil i seadáin intracellular. Níl aon homology soiléir ag PSACs. do ghéinte cainéil ósta ar a dtugtar.58,59 Is bacóirí cumasacha iompróra anian iad phlloridizin, dantrolene, furosemide, agus niflunomide. Coscann drugaí cosúil le glioburide, meglitinide, agus tolbutamide an sní isteach de choilín isteach i gcealla dearga fola a bhfuil ionfhabhtaithe le seadán.60,61
Braitheann foirm fola Plasmodium falciparum beagnach go hiomlán ar glicealú le haghaidh táirgeadh fuinnimh, gan aon stóráil fuinnimh;braitheann sé ar ghlacadh leanúnach glúcóis. Athraíonn an parasite pyruvate go lachtáit chun ATP a tháirgeadh, atá riachtanach le haghaidh macasamhlú taobh istigh de chealla fola dearga.62 Iompraítear glúcós isteach i erythrocytes seadánaithe ar dtús trí mheascán d'iompróir glúcóis na cille ósta, GLUT1, i an membrane erythrocyte agus 'cosán nua tréscaoilteachta' a chothaítear le paraisítí.63 Iompraíonn an t-iompróir heicsóiseach Plasmodium falciparum (PFHT) glúcós isteach i paraisítí. D-glúcóis agus D-fruchtós. Mar sin, tugann difríochtaí in idirghníomhaíochtaí GLUT1 agus PFHT le foshraitheanna le fios gur sprioc nua geallta é cosc roghnach ar PFHT chun drugaí antimalarialacha núíosacha a fhorbairt.64 Díorthach O-3-héacsóis slabhra fada (cumaisc 3361) cosc ar ghlacadh glúcóis agus fruchtós ag PFHT, ach ní chuireann sé bac ar iompar heicsóis ag na mór-iompróirí glúcóis agus fruchtós mamaigh (GLUT1 agus 5). Comhdhúil 3Chuir 361 bac freisin ar ghlacadh glúcóis ag P. vivax de PFHT.I staidéir roimhe seo, mharaigh cumaisc 3361 P. falciparum sa chultúr agus laghdaigh sé atáirgeadh P. bergei i múnlaí luiche.65
Braitheann grúpáil fola plasmadium go mór ar ghliocólú anaeróbach le haghaidh fáis agus forbartha.60 Ionsúnn cealla fola dearga atá ionfhabhtaithe le paraisít glúcóis 100 uair níos tapúla ná na cealla fola dearga neamhionfhabhtaithe. Meitibíonn an seadán glúcós trí ghliogálú go lachtáit, a onnmhairítear ón seadán trí lachtáit: meicníocht siompórtálaí H+ isteach sa timpeallacht sheachtrach.66 Tá onnmhairiú lachtáit agus glacadh glúcóis ríthábhachtach chun riachtanais fuinnimh, pH incheallach, agus cobhsaíocht osmotic seadán a chothabháil.Lactate:H+ Is sprioc nua geallta é cosc ar an gcóras syporter chun drugaí nua a fhorbairt. Maraíonn roinnt comhdhúile, mar MMV007839 agus MMV000972, paraisítí P. falciparum fola éighnéasacha trí chosc a chur ar an lachtáit:H+ iompróir.67
Cosúil le cineálacha eile cille, coinníonn cealla fola dearga leibhéil Na+ ísle inmheánacha. Mar sin féin, méadaíonn paraisítí tréscaoilteacht an scannáin erythrocyte agus éascaíonn siad iontráil Na+, rud a fhágann go méadaítear tiúchan cíteaplasma Na+ erythrocyte go leibhéal an mheáin eischeallach. bíonn siad i meáin arda Na+ agus caithfidh siad iain Na+ a dhíbirt óna membrane plasma chun leibhéil ísle cíteaplasma Na+ a choinneáil chun maireachtáil in ainneoin iad a bheith i suíomhanna intracellular.Sa chás seo, déantar sní isteach Na+ chuig an seadán a rialú trí úsáid a bhaint as an P-cineál ATPase iompróir (PfATP4), a fheidhmíonn mar phríomh-mheicníocht caidéil Na+-eiflux an pharasite, mar a thaispeántar i bhFíor 3.68, ag cur cosc ar an iompróir seo. parasite maláire.Tá meicníocht gníomhaíochta ag roinnt comhdhúile, lena n-áirítear sipagamin i gcéim 2, (+) -SJ733 i gcéim 1, agus KAE609 i gcéim 2, a dhíríonn ar PfATP4.67,69
Fíor 3. Meicníocht mholta PfATP4 a tharchuirtear le paraisítí agus H+-ATPase de chineál V i mbás ionfhabhtaithe erythrocyte tar éis coiscthe cipargamin.
Rialaíonn speiceas Plasmodium a leibhéil Na+ trí úsáid a bhaint as an iompróir ATPase P-cineál P. Iompórtálann sé H+ trí chosán comhchosúil.Chun an tiúchan méadaithe H+ a rialú agus pH infhéitheach de 7.3 a choinneáil, úsáideann an seadán maláire iompróir ATPase comhlántach V-cineál chuig H+ a dhíbirt.Is sprioc iontach é druga nua a fhorbairt. Coscann MMV253 V-cineál H+ ATPase mar mheicníocht gníomhaíochta trí shóchán a roghnú agus seicheamhú géanóim iomláin.70,71
Is próitéin cainéal aquaglycerol é Aquaporin-3 (AQP3) a éascaíonn gluaiseacht uisce agus gliocról i gcealla mamacha.Tá AQP3 spreagtha i heipitocytes daonna mar fhreagra ar ionfhabhtú parasite agus tá ról tábhachtach aige i macasamhlú parasite. Soláthraíonn AQP3 rochtain ar ghliocról isteach i P . bergei agus éascaíonn sé macasamhlú an pharasít sa chéim éiceach erythrocyte.72 Chuir ídiú géiniteach AQP3 an t-ualach parasite faoi chois go suntasach i gcéim ae P. bergei. falciparum parasitemia in erythrocytes, rud a thugann le tuiscint go n-imríonn próitéiní óstacha róil ríthábhachtacha i gcéimeanna éagsúla saoil an pharasite .73 Is é an rud is suimiúla ná nach bhfuil cur isteach ar AQP3 i lucha géiniteacha marfach, rud a thugann le tuiscint go bhfuil sprioc teiripeach féideartha nua ag an bpróitéin óstach. Méadaíonn an obair seo ár gcuid tuiscint ar phróisis ae óstaigh a bhfuil tionchar ag ionfhabhtú Plasmodium orthu agus leagann sé béim ar acmhainneacht na n-earraí sinscor mar dhrugaí antimalarial sa todhchaí.71,72
Tá ról lárnach ag fosfailipidí i saolré laistigh den erythrocyte Plasmodium falciparum, mar chomhpháirteanna struchtúracha seicní agus mar mhóilíní rialála a rialaíonn gníomhaíochtaí éagsúla einsímí.Tá na móilíní seo riachtanach le haghaidh atáirgeadh parasite taobh istigh de chealla fola dearga.Tar éis ionradh erythrocyte, Méadaíonn leibhéil fosfailipidí, arb é fosfatidylcholine an príomh-lipid ina gcomhpháirteanna membrane cille. Déanann paraisítí fosfatidylcholine de novo a shintéisiú ag baint úsáide as choilín mar réamhtheachtaí.Tá an cosán de novo seo ríthábhachtach maidir le fás agus maireachtáil paraisítí. Cuireann sé bac ar iompar coilín isteach paraisítí agus cuireann sé cosc ar bhithshintéis phosphatidylcholine, bás seadán mar thoradh air.74 Is druga é Albitiazolium a chuaigh isteach i dtrialacha Chéim II, go príomha trí chosc a chur ar iompar choilín isteach sa pharasite. coinníollacha.Go háirithe, instealladh amháin leigheas ard pleibhéil arasitemia.75,76
Is é fosphocholine cytidyltransferase an chéim a theorannú an ráta sa bhithshintéis de novo de phosphatidylcholine.77 Cuireann an comhdhúil amóiniam déchathrach G25 agus an comhdhúil táisciúil T3 bac ar shintéis phosphatidylcholine i paraisítí. Tá G25 1000-huaire níos lú tocsaineach do línte cille mamacha. comhdhúile i bhfionnachtain agus forbairt drugaí antimalarial.78,79
Príomhchéim i leathadh speiceas Plasmodium in óstaigh daonna is ea rannán fairsing agus tapa DNA parasite, atá ag brath ar infhaighteacht na meitibilítí riachtanacha mar pirimidíní.In Plasmodium, imríonn núicléatídí pirimidín róil ríthábhachtacha i sintéis DNA, fosfailipidí agus Leanann sintéis glycoproteins.Nucleotide dhá phríomhbhealach: an cosán tarrthála agus an de novo path.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) einsím thábhachtach a catalaíonn ocsaídiú dihydroorotate go orotate, an chéim teorannú ráta i de novo pirimidine sintéis. Dá bhrí sin, DHODHHODH sprioc a d'fhéadfadh a bheith tuar dóchais inti d'fhorbairt drugaí antimalarial.80 Faigheann cealla daonna pirimidíní trí phirimidíní atá déanta cheana féin a tharrtháil nó trí shintéisiú de novo. Mar sin féin, bás na gcealla seo mar thoradh ar chosc ar bhithshintéis de novo pyrimidine i seadáin.níl cosán tarrthála pirimidín ag an seadán maláire, rud a fhágann go bhfuil an seadán i mbaol cosc ó DHODH.81 Is coscairí roghnacha iad DSM190 agus DSM265 ar an einsím parasite DHODH, atá i dtrialacha cliniciúla Céim 2 faoi láthair. tréithchineálacha frithsheasmhacha atá i gCéim 1. Tá KAF156 (Ganaplaicíd) faoi láthair i dtriail chliniciúil Chéim 2b le feinilfluorenol.82
Isoprenoids ag teastáil le haghaidh modhnú lipid iar-aistriúcháin ar phróitéiní agus macasamhlú éighnéasach Plasmodium falciparum.Isoprenoids a shintéisiú ó na cúig-charbóin réamhtheachtaí isopentyl diphosphate (IPP) nó a isiméir, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), ag ceann amháin de dhá cosáin neamhspleácha.Mevalonate cosán agus cosán 2C-meitil-D-erythritol 4-fosfáit (FPE).I bhformhór na miocrorgánaigh, tá an dá chonair seo comheisiatach.Tá baictéir agus Plasmodium falciparum ag brath go hiomlán ar chonair an FPE, ach níl daoine. Dá bhrí sin, tá einsímí sa Déantar cosán FPE a iniúchadh mar spriocanna teiripeacha féideartha nua.Catalaíonn Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-fosfáit reductoisomerase (pfDxr) an chéim teorannaithe ráta i gcosán an FPE, rud a fhágann go bhfuil an einsím parasite seo ina sprioc geallta d’fhorbairt drugaí antimalarialacha núíosacha. Coscann .83,84 coscairí PfDXR Plasmodium falciparum.Fásann Plasmodium falciparum agus tá sé neamhtocsaineach do chealla daonna.Is sprioc nua féideartha é PfDXR iforbairt drugaí antimalarial.83 Cuireann Fosmidomycin, MMV019313 agus MMV008138 bac ar DOXP reductoisomerase, eochair-einsím den chonair DOXP nach bhfuil i ndaoine.
Imríonn próitéiní réamhinslithe róil ríthábhachtacha i bpróisis cheallacha éagsúla lena n-áirítear gáinneáil vesicle, aistriú comhartha, rialú macasamhlú DNA, agus rannán cille. Éascaíonn an modhnú iar-aistritheach seo ceangal próitéiní intracellular le seicní agus éascaíonn sé idirghníomhaíochtaí próitéine-próitéine.Catalaíonn Farnesyltransferase an aistriú an ghrúpa farnesyl, aonad lipid isoprenoid 15-charbóin, ó farnesyl pyrophosphate go dtí an C-críochfort próitéiní ina bhfuil an móitíf CaaX.Farnesyltransferase sprioc nua tuar dóchais inti d'fhorbairt drugaí antimalarial mar gheall ar a chosc maraíonn an parasite.86
Roimhe seo, léirigh éabhlóid na friotaíochta in aghaidh paraisítí ag an inhibitor farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline sócháin i bpróitéin an tsubstráit peptide-ceangailteach bhfearann.I roghnú tetrahydroquinoline eile le BMS-339,941, fuarthas sóchán sa phóca cheangail farnesyl pyrophosphate I staidéar eile, thángthas ar shócháin i bhfo-aonad béite farnesyltransferase de phór MMV019066-resistant de P. falciparum.Tá staidéir mhúnlaithe tar éis a thaispeáint go ndéanann an sóchán príomhshuíomh idirghníomhaithe an mhóilín bhig a shaobhadh leis an suíomh gníomhach, rud a fhágann friotaíocht drugaí. .87
Is é ceann de na spriocanna tuar dóchais inti maidir le drugaí nua a fhorbairt ná bac a chur ar an ribosome P. falciparum, chomh maith le codanna eile den innealra aistriúcháin atá freagrach as sintéis próitéin.Tá trí ghéanóim ag speiceas Plasmodium: núicléas, mitochondria, agus acroplasts (ó chloroplastaí iarmharacha). Teastaíonn innealra aistriúcháin ó gach géanóm chun feidhmiú.Tá rath cliniciúil suntasach ag coscairí sintéise Próitéin mar antaibheathaigh éifeachtacha.Tá fóntais antimalarial teiripeacha ag Doxycycline, clindamycin, agus azithromycin mar go gcuireann siad bac ar ribosomes i mitochondria agus aplastoplasts an parasite, rud a fhágann nach bhfuil na horgáin seo inoibrithe.88 Suimiúil go leor, an Áitíonn P. falciparum ribosome lárionad éabhlóideach idir prokaryotes agus eukaryotes, ag idirdhealú go suntasach ón ribosome daonna agus mar sin ag soláthar sprioc nua a bhfuil tuar dóchais inti. de ribosomes feadh praiseachenger RNA agus tá sé riachtanach do shintéis próitéine in eukaryotes. Rinneadh PfEF2 a leithlisiú mar sprioc nua d'fhorbairt drugaí antimalarial.87,89
Cosc ar shintéis próitéine Déan fionnachtain sordairín, táirge nádúrtha a dhéanann blocáil roghnach ar shintéis próitéine fungacha trí chosc a chur ar fhachtóir fadaithe eucaryotic giosta 2. Mar an gcéanna, tá M5717 (DDD107498 roimhe seo), coscaire roghnach ar PfEF2 idirghníomhaithe ribosome 80S, i gcéim faoi láthair. 1 staidéar, ag bailíochtú acmhainneacht PfEF2 mar sprioc éifeachtach do dhrugaí antimalarial.88,90
Is iad na príomhghnéithe maláire dian forlámhú erythrocytes parasite-ionfhabhtaithe, athlasadh, agus bac microvasculature.Plasmodium falciparum úsáidí sulfáit heparan mar a ghabhann sé leis an endothelium agus cealla fola eile, is cúis le bac ar an sreabhadh fola. Inhibiting na cealla neamhghnácha agus pataigin -athshocraíonn idirghníomhaíochtaí drugaí sreabhadh fola bactha agus cuireann sé isteach ar fhás paraisítí.91
Tá sé léirithe ag staidéir go leor go bhfuil sevuparin, polaisiúicríd frith-greamaitheachta déanta as heparin, antithrombin-éifeachtaí a dhíchur. Sevuparin inhibits ionradh merozoite isteach erythrocytes, ceangailteach erythrocytes ionfhabhtaithe le erythrocytes uninfected agus ionfhabhtaithe, agus ceangailteach cealla endothelial soithíoch. le struchtúr ceangailteach sulfáit heparan heparan N-críochfort de Phróitéin membrane erythrocyte Plasmodium falciparum 1, fearann cosúil le Duffy-cheangailteach 1α (DBL1α), agus meastar go bhfuil sé ina fhachtóir tábhachtach maidir le erythrocytes ionfhabhtaithe a leithlisiú.92,93 Tá achoimre ar roinnt Tábla 2 trialacha cliniciúla ag céimeanna éagsúla.
Am postála: Mar-24-2022