नवजात सेप्सिस में फॉस्फोमाइसिन का एक यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण: फार्माकोकाइनेटिक्स और सोडियम अधिभार से जुड़ी सुरक्षा

उद्देश्य नैदानिक ​​​​सेप्सिस के साथ नवजात शिशुओं में फॉस्फोमाइसिन से संबंधित प्रतिकूल घटनाओं (एई) और फार्माकोकाइनेटिक्स और सोडियम के स्तर में परिवर्तन का मूल्यांकन करना।
मार्च 2018 और फरवरी 2019 के बीच, 28 दिनों की आयु के 120 नवजात शिशुओं को सेप्सिस के लिए मानक देखभाल (एसओसी) एंटीबायोटिक्स प्राप्त हुए: एम्पीसिलीन और जेंटामाइसिन।
हस्तक्षेप हमने यादृच्छिक रूप से आधे प्रतिभागियों को अतिरिक्त अंतःशिरा फॉस्फोमाइसिन प्राप्त करने के लिए सौंपा, इसके बाद मौखिक फॉस्फोमाइसिन को 100 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर 7 दिनों (एसओसी-एफ) के लिए प्रतिदिन दो बार और 28 दिनों तक पालन किया।
परिणाम 0-23 दिनों की आयु के 61 और 59 शिशुओं को क्रमशः एसओसी-एफ और एसओसी को सौंपा गया था। इस बात का कोई सबूत नहीं है कि फॉस्फोमाइसिन का सीरम पर प्रभाव पड़ता है।सोडियमया गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट। 1560 और 1565 शिशु-दिवस अवलोकन अवधि के दौरान, हमने क्रमशः 25 एसओसी-एफ प्रतिभागियों और 34 एसओसी प्रतिभागियों में 50 एई देखे (2.2 बनाम 3.2 घटनाएँ/100 शिशु दिवस; दर अंतर -0.95 घटनाएँ/100 शिशु दिन (95% सीआई -2.1 से 0.20))। चार एसओसी-एफ और तीन एसओसी प्रतिभागियों की मृत्यु हो गई। 238 फार्माकोकाइनेटिक नमूनों से, मॉडलिंग ने संकेत दिया कि अधिकांश बच्चों को फार्माकोडायनामिक लक्ष्यों को प्राप्त करने के लिए प्रतिदिन दो बार 150 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक की आवश्यकता होती है, और नवजात शिशुओं के लिए <7 दिन पुराना या वजन <1500 ग्राम दैनिक खुराक दो बार 100 मिलीग्राम / किग्रा तक कम हो गया था।

निष्कर्ष और प्रासंगिकता फोसफोमाइसिन में एक साधारण खुराक के साथ नवजात सेप्सिस के लिए एक किफायती उपचार विकल्प के रूप में क्षमता है। इसकी सुरक्षा को अस्पताल में भर्ती नवजात शिशुओं के एक बड़े समूह में आगे अध्ययन करने की आवश्यकता है, जिसमें बहुत समय से पहले नवजात या गंभीर रूप से बीमार रोगी शामिल हैं। प्रतिरोध दमन केवल प्राप्त किया जा सकता है सबसे संवेदनशील जीवों के खिलाफ, इसलिए एक अन्य जीवाणुरोधी एजेंट के साथ संयोजन में फॉस्फोमाइसिन का उपयोग करने की सिफारिश की जाती है।
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रोगाणुरोधी प्रतिरोध नवजात शिशुओं के अस्तित्व के लिए खतरा बन गया है और किफायती नए उपचार विकल्पों की तत्काल आवश्यकता है।
अंतःशिरा फॉस्फोमाइसिन के साथ एक महत्वपूर्ण सोडियम बोझ है, और मौखिक फॉस्फोमाइसिन की तैयारी में बड़ी मात्रा में फ्रुक्टोज होता है, लेकिन नवजात शिशुओं में सीमित सुरक्षा डेटा होते हैं।
अंतःशिरा फॉस्फोमाइसिन के लिए बाल चिकित्सा और नवजात खुराक की सिफारिशें अलग-अलग हैं, और कोई प्रकाशित मौखिक खुराक आहार नहीं हैं।
अंतःशिरा और मौखिक फॉस्फोमाइसिन क्रमशः 100 मिलीग्राम / किग्रा प्रतिदिन दो बार, सीरम पर कोई प्रभाव नहीं पड़ासोडियमया गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट।
अधिकांश बच्चों को प्रभावकारिता लक्ष्यों को प्राप्त करने के लिए प्रतिदिन दो बार इंट्रावेनस फोस्फोमाइसिन 150 मिलीग्राम/किलोग्राम की आवश्यकता हो सकती है, और नवजात शिशुओं के लिए <7 दिन या वजन <1500 ग्राम, अंतःशिरा फोस्फोमाइसिन 100 मिलीग्राम/किग्रा प्रतिदिन दो बार।
फोस्फोमाइसिन में अन्य रोगाणुरोधी दवाओं के साथ संयुक्त होने की क्षमता है ताकि बढ़े हुए रोगाणुरोधी प्रतिरोध की स्थापना में कार्बापेनम के उपयोग के बिना नवजात सेप्सिस का इलाज किया जा सके।
रोगाणुरोधी प्रतिरोध (एएमआर) निम्न और मध्यम आय वाले देशों (एलएमआईसी) में आबादी को असमान रूप से प्रभावित करता है। नवजात मृत्यु दर में कमी बड़े बच्चों की तुलना में कम थी, जिसमें संक्रमण के कारण कम से कम एक चौथाई नवजात मृत्यु हुई थी। 1 एएमआर इस बोझ को बढ़ा देता है, बहुऔषध प्रतिरोधी (एमडीआर) रोगजनकों के साथ वैश्विक स्तर पर नवजात सेप्सिस से होने वाली मौतों का लगभग 30% हिस्सा है

डब्ल्यूएचओ एम्पीसिलीन की सिफारिश करता है,पेनिसिलिन, या क्लॉक्सासिलिन (यदि एस. ऑरियस संक्रमण का संदेह है) प्लस जेंटामाइसिन (पहली पंक्ति) और तीसरी पीढ़ी के सेफलोस्पोरिन (दूसरी पंक्ति) नवजात सेप्सिस के अनुभवजन्य उपचार के लिए। एक्सटेंडेड-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टामेज (ईएसबीएल) के साथ और कार्बापेनमेस, 4 क्लिनिकल आइसोलेट्स को अक्सर इस आहार के प्रति असंवेदनशील बताया जाता है। एमडीआर नियंत्रण के लिए कार्बापेनम का प्रतिधारण महत्वपूर्ण है, 6 और पारंपरिक एंटीबायोटिक दवाओं के पुन: परिचय की वकालत नई सस्ती एंटीबायोटिक दवाओं की कमी को दूर करने के लिए की जाती है।7
फॉस्फोमाइसिन एक गैर-स्वामित्व वाली फॉस्फोनिक एसिड व्युत्पन्न है जिसे डब्ल्यूएचओ द्वारा "आवश्यक" माना गया है। 8 फॉस्फोमाइसिन जीवाणुनाशक है और मेथिसिलिन-प्रतिरोधी स्टैफिलोकोकस ऑरियस, वैनकोमाइसिन-प्रतिरोधी एंटरोकोकस, ईएसबीएल सहित ग्राम-पॉजिटिव और ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया के खिलाफ गतिविधि प्रदर्शित करता है। निर्माता और बायोफिल्म में प्रवेश कर सकते हैं। 10 फॉस्फोमाइसिन ने एमिनोग्लाइकोसाइड्स और कार्बापेनम 11 12 के साथ इन विट्रो तालमेल दिखाया है और आमतौर पर एमडीआर मूत्र पथ के संक्रमण वाले वयस्कों में उपयोग किया जाता है। 13
बाल रोग में अंतःशिरा फॉस्फोमाइसिन की खुराक के लिए वर्तमान में परस्पर विरोधी सिफारिशें हैं, 100 से 400 मिलीग्राम / किग्रा / दिन तक, बिना किसी प्रकाशित मौखिक खुराक के। चार नवजात अध्ययनों ने अंतःशिरा प्रशासन के बाद 2.4-7 घंटे के उन्मूलन का अनुमान लगाया है। 25-50 मिलीग्राम/किग्रा.14 15 प्रोटीन बाध्यकारी न्यूनतम था, और अधिकतम सांद्रता वयस्क डेटा के अनुरूप थी। 16 17 जीवाणुनाशक प्रभाव को न्यूनतम अवरोधक एकाग्रता (एमआईसी) 16 या वक्र के नीचे के क्षेत्र से ऊपर के समय से जुड़ा माना जाता था। (एयूसी): एमआईसी अनुपात .18 19
120-200 मिलीग्राम / किग्रा / दिन पर अंतःशिरा फॉस्फोमाइसिन प्राप्त करने वाले नवजात शिशुओं की कुल 84 मामलों की रिपोर्ट ने संकेत दिया कि यह अच्छी तरह से सहन किया गया था। 20-24 वयस्कों और बड़े बच्चों में विषाक्तता कम प्रतीत होती है। हालांकि, पैरेन्टेरल फॉस्फोमाइसिन में 14.4 मिमीोल / होता है। 330 मिलीग्राम सोडियम प्रति ग्राम- नवजात शिशुओं के लिए एक संभावित सुरक्षा चिंता जिसका सोडियम पुन: अवशोषण गर्भावधि उम्र (जीए) के विपरीत आनुपातिक है। इसके अलावा, मौखिक फॉस्फोमाइसिन में एक उच्च फ्रुक्टोज लोड (~ 1600 मिलीग्राम / किग्रा / दिन) होता है, जो जठरांत्र संबंधी मार्ग का कारण बन सकता है। दुष्प्रभाव और द्रव संतुलन को प्रभावित करते हैं।27 28
हमने नैदानिक ​​​​रूप से सेप्सिस नवजात शिशुओं में फार्माकोकाइनेटिक्स (पीके) और सोडियम स्तर में परिवर्तन का आकलन करने का लक्ष्य रखा है, साथ ही साथ प्रतिकूल घटनाओं (एई) को मौखिक फॉस्फोमाइसिन के बाद अंतःशिरा से जोड़ा है।
हमने केन्या के किल्फी काउंटी अस्पताल (केसीएच) में क्लिनिकल सेप्सिस के साथ नवजात शिशुओं में ओरल फोसफोमाइसिन के बाद अकेले एसओसी प्लस IV के साथ देखभाल के मानक (एसओसी) एंटीबायोटिक दवाओं की तुलना करते हुए एक ओपन-लेबल यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण किया।
केसीएच में भर्ती सभी नवजात शिशुओं की जांच की गई। समावेशन मानदंड थे: आयु 28 दिन, शरीर का वजन> 1500 ग्राम, गर्भ> 34 सप्ताह, और WHO3 और केन्या29 दिशानिर्देशों में अंतःशिरा एंटीबायोटिक दवाओं के मानदंड। यदि सीपीआर आवश्यक है, तो ग्रेड 3 हाइपोक्सिक-इस्केमिक एन्सेफैलोपैथी, 30 सोडियम 150 mmol/L, क्रिएटिनिन 150 µmol/L, पीलिया जिसमें विनिमय आधान की आवश्यकता होती है, फॉस्फोमाइसिन के लिए एलर्जी या contraindication, एंटीबायोटिक रोग के एक अन्य वर्ग का विशिष्ट संकेत, नवजात को किसी अन्य अस्पताल से बाहर रखा गया था या किलीफ़ी काउंटी में नहीं (चित्र 1 )
फ़्लोचार्ट आज़माएं। यह मूल आकृति इस पांडुलिपि के लिए सीडब्ल्यूओ द्वारा बनाई गई थी। सीपीआर, कार्डियोपल्मोनरी रिससिटेशन;HIE, हाइपोक्सिक-इस्केमिक एन्सेफैलोपैथी;चतुर्थ, अंतःशिरा;एसओसी, देखभाल का मानक;एसओसी-एफ, देखभाल के मानक प्लस फॉस्फोमाइसिन। * कारणों में सीजेरियन सेक्शन के बाद मां (46) या गंभीर बीमारी (6), अस्पताल से छुट्टी (3), सिफारिश के खिलाफ छुट्टी (3), मां द्वारा परित्याग (1) और भागीदारी शामिल है एक अन्य अध्ययन (1)। एक एसओसी-एफ प्रतिभागी की फॉलो-अप पूरा करने के बाद मृत्यु हो गई (दिन 106)।
प्रतिभागियों को सितंबर 2018 तक एसओसी एंटीबायोटिक दवाओं की पहली खुराक के 4 घंटे के भीतर नामांकित किया गया था, जब प्रोटोकॉल संशोधनों ने इसे रात भर के प्रवेश को शामिल करने के लिए 24 घंटे के भीतर बढ़ा दिया।
प्रतिभागियों को अकेले एसओसी एंटीबायोटिक दवाओं पर जारी रखने या एसओसी प्लस (अप करने के लिए) 7 दिनों के फॉस्फोमाइसिन (एसओसी-एफ) प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक ब्लॉक आकार (पूरक चित्रा एस 1 ऑनलाइन) के साथ एक यादृच्छिककरण अनुसूची का उपयोग करने के लिए सौंपा गया था। क्रमिक रूप से छुपाया गया क्रमांकित अपारदर्शी मुहरबंद लिफाफे।
डब्ल्यूएचओ और केन्याई बाल चिकित्सा दिशानिर्देशों के अनुसार, एसओसी में एम्पीसिलीन या क्लोक्सासिलिन (यदि स्टेफिलोकोकल संक्रमण का संदेह है) प्लस जेंटामाइसिन पहली-पंक्ति एंटीबायोटिक दवाओं के रूप में, या तीसरी पीढ़ी के सेफलोस्पोरिन्स (जैसे, सेफ्ट्रिएक्सोन) दूसरी-पंक्ति एंटीबायोटिक दवाओं के रूप में शामिल हैं।3 29 प्रतिभागियों को एसओसी के लिए यादृच्छिक किया गया -F को कम से कम 48 घंटों के लिए अंतःशिरा फॉस्फोमाइसिन भी प्राप्त हुआ, जब मौखिक दवा के पर्याप्त अवशोषण को ग्रहण करने के लिए पर्याप्त फ़ीड को सहन किया गया था, तो मौखिक रूप से स्विच किया गया था। फॉस्फोमाइसिन (अंतःशिरा या मौखिक) को 7 दिनों के लिए या डिस्चार्ज होने तक, जो भी पहले हुआ था। मौखिक प्रशासन के लिए मिलीग्राम / एमएल फॉस्फोमाइसिन सोडियम समाधान (इन्फेक्टोफार्म, जर्मनी) और फॉस्फोसिन 250 मिलीग्राम / 5 एमएल फॉस्फोमाइसिन कैल्शियम निलंबन (लेबोरेटोरियोस ईआरएन, स्पेन) प्रतिदिन दो बार 100 मिलीग्राम / किग्रा / खुराक के साथ प्रशासित।
28 दिनों के लिए प्रतिभागियों का पालन किया गया था। एई निगरानी को विनियमित करने के लिए सभी प्रतिभागियों की देखभाल एक ही अत्यधिक निर्भर इकाई में की गई थी। पूर्ण रक्त गणना और जैव रसायन (सोडियम सहित) प्रवेश, दिन 2, और 7 पर किया गया था, और चिकित्सकीय रूप से संकेत मिलने पर दोहराया गया था। एई MedDRA V.22.0 के अनुसार कोडित हैं। गंभीरता को DAIDS V.2.1 के अनुसार वर्गीकृत किया गया था। AEs का तब तक पालन किया गया जब तक कि नैदानिक ​​​​संकल्प या उपचार के समय पुराने और स्थिर का न्याय नहीं किया गया। "अपेक्षित" AE को पूर्व-परिभाषित किया गया था, जो सामान्य होने की उम्मीद थी इस आबादी में, जन्म के समय संभावित गिरावट (पूरक फ़ाइल 1 ऑनलाइन में प्रोटोकॉल) सहित।
पहले IV और पहले मौखिक फॉस्फोमाइसिन के बाद, एसओसी-एफ को सौंपे गए रोगियों को एक प्रारंभिक (5, 30, या 60 मिनट) और एक देर से (2, 4, या 8 घंटे) पीके नमूना के लिए यादृच्छिक किया गया था। एक अनियंत्रित पांचवां नमूना एकत्र किया गया था प्रतिभागियों के लिए जो अभी भी 7 दिन अस्पताल में भर्ती थे। अवसरवादी मस्तिष्कमेरु द्रव (सीएसएफ) के नमूने चिकित्सकीय रूप से संकेतित काठ पंचर (एलपी) से एकत्र किए गए थे। नमूना प्रसंस्करण और फॉस्फोमाइसिन माप को पूरक फ़ाइल 2 ऑनलाइन में वर्णित किया गया है।

हमने 2015 और 2016 के बीच प्रवेश डेटा की समीक्षा की और गणना की कि 1785 नवजात शिशुओं का वजन> 1500 ग्राम 139 मिमीोल / एल (एसडी 7.6, रेंज 106-198) था। सीरम सोडियम> 150 मिमीोल / एल (हमारे) के साथ 132 नवजात शिशुओं को छोड़कर बहिष्करण मानदंड), शेष 1653 नवजात शिशुओं में 137 mmol/L (SD 5.2) की औसत सोडियम सामग्री थी। 45 प्रति समूह का एक नमूना आकार तब यह सुनिश्चित करने के लिए गणना की गई थी कि 2 दिन पर प्लाज्मा सोडियम में 5 mmol/L का अंतर हो सकता है स्थानीय पूर्व सोडियम वितरण डेटा के आधार पर> 85% शक्ति के साथ निर्धारित किया गया।
पीके के लिए, 45 का एक नमूना आकार प्रदान किया गया> निकासी, वितरण की मात्रा और जैवउपलब्धता के लिए पीके मापदंडों का अनुमान लगाने के लिए 85% शक्ति, 95% सीआई के साथ 20% की सटीकता के साथ सिमुलेशन का उपयोग करने का अनुमान है। इस अंत तक, एक वयस्क स्वभाव मॉडल इस्तेमाल किया गया था, नवजात शिशुओं की उम्र और आकार को बढ़ाना, पहले क्रम के अवशोषण और अनुमानित जैवउपलब्धता को जोड़ना। 31 लापता नमूनों की अनुमति देने के लिए, हमने प्रति समूह 60 नवजात शिशुओं की भर्ती करने का लक्ष्य रखा।
बेसलाइन मापदंडों में अंतर का परीक्षण 2 परीक्षण, छात्र के टी-टेस्ट, या विलकॉक्सन के रैंक-सम टेस्ट का उपयोग करके किया गया था। दिन 2 और दिन 7 में अंतर सोडियम, पोटेशियम, क्रिएटिनिन, और एलेनिन एमिनोट्रांस्फरेज का परीक्षण बेसलाइन मूल्यों के लिए समायोजित सहसंयोजक के विश्लेषण का उपयोग करके किया गया था। एई, गंभीर प्रतिकूल घटनाओं (एसएई), और प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं के लिए, हमने स्टेटा वी.15.1 (स्टाटाकॉर्प, कॉलेज स्टेशन, टेक्सास, यूएसए) का उपयोग किया।
पीके मापदंडों के मॉडल-आधारित अनुमानों को एनओएनएमईएम वी.7.4.32 में इंटरेक्शन के साथ प्रथम-क्रम सशर्त अनुमानों का उपयोग करके किया गया था, पीके मॉडल विकास और सिमुलेशन का पूरा विवरण कहीं और प्रदान किया गया है। 32
एक स्वतंत्र डेटा सुरक्षा और निगरानी समिति द्वारा प्रदान की गई निगरानी के साथ डीएनडीआई/जीएआरडीपी द्वारा ऑन-साइट निगरानी की गई थी।
19 मार्च, 2018 और 6 फरवरी, 2019 के बीच, 120 नवजात शिशुओं (61 एसओसी-एफ, 59 एसओसी) को नामांकित किया गया था (चित्र 1), जिनमें से 42 (35%) को प्रोटोकॉल संशोधन से पहले नामांकित किया गया था।समूह। माध्यिका (IQR) आयु, वजन और GA क्रमशः 1 दिन (IQR 0-3), 2750 ग्राम (2370-3215) और 39 सप्ताह (38-40) थे। आधारभूत विशेषताओं और प्रयोगशाला मापदंडों को तालिका 1 में प्रस्तुत किया गया है और ऑनलाइन अनुपूरक तालिका S1।
बैक्टीरिया दो नवजात शिशुओं में पाया गया (पूरक तालिका S2 ऑनलाइन)। एलपी प्राप्त करने वाले 55 नवजात शिशुओं में से 2 को प्रयोगशाला-पुष्टि मेनिन्जाइटिस (सीएसएफ ल्यूकोसाइट्स 20 कोशिकाओं / μL (एसओसी-एफ) के साथ स्ट्रेप्टोकोकस एग्लैक्टिया बैक्टरेमिया था); सकारात्मक स्ट्रेप्टोकोकस न्यूमोनिया मस्तिष्कमेरु द्रव प्रतिजन परीक्षण और सीएसएफ ल्यूकोसाइट्स 20 कोशिकाएं/μL (एसओसी))।
एक SOC-F नवजात को गलत तरीके से केवल SOC रोगाणुरोधी दवाएं मिलीं और उसे PK विश्लेषण से बाहर रखा गया। दो SOC-Fs ​​और एक SOC नवजात ने सहमति वापस ले ली - जिसमें पूर्व-निकासी डेटा भी शामिल है। दो SOC प्रतिभागियों को छोड़कर सभी (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) और Ceftriaxone (n=1)) ने प्रवेश पर एम्पीसिलीन प्लस जेंटामाइसिन प्राप्त किया। ऑनलाइन पूरक तालिका S3 उन प्रतिभागियों में उपयोग किए जाने वाले एंटीबायोटिक संयोजनों को दिखाती है, जिन्हें एम्पीसिलीन प्लस जेंटामाइसिन के अलावा अन्य एंटीबायोटिक्स प्राप्त हुए थे या एक उपचार परिवर्तन के बाद। दस एसओसी-एफ प्रतिभागियों को परिवर्तित किया गया था नैदानिक ​​​​बिगड़ने या मेनिन्जाइटिस के कारण दूसरी पंक्ति की चिकित्सा के लिए, जिनमें से पांच चौथे पीके नमूने (पूरक तालिका S3 ऑनलाइन) से पहले थे। कुल मिलाकर, 60 प्रतिभागियों को फॉस्फोमाइसिन की कम से कम एक अंतःशिरा खुराक मिली और 58 को कम से कम एक मौखिक खुराक मिली।
अस्पताल में छह (चार एसओसी-एफ, दो एसओसी) प्रतिभागियों की मृत्यु हो गई (चित्र 1)। एक एसओसी प्रतिभागी की छुट्टी के 3 दिन बाद (22 दिन) मृत्यु हो गई। एक एसओसी-एफ प्रतिभागी ने फॉलो-अप को याद किया और बाद में पाया गया कि उसकी मृत्यु उसी दिन हुई थी। 106 (अध्ययन अनुवर्ती के बाहर);डेटा 28 दिन के माध्यम से शामिल किए गए थे। तीन एसओसी-एफ शिशुओं को फॉलो-अप के लिए खो दिया गया था। एसओसी-एफ और एसओसी के लिए कुल शिशु / अवलोकन के दिन क्रमशः 1560 और 1565 थे, जिनमें से 422 और 314 अस्पताल में भर्ती थे।
2 दिन पर, एसओसी-एफ प्रतिभागियों के लिए माध्य (एसडी) प्लाज्मा सोडियम मान एसओसी प्रतिभागियों के लिए 137 एमएमओएल/एल (4.6) बनाम 136 एमएमओएल/एल (3.7) था;औसत अंतर +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 से +2.4)। 7 दिन, माध्य (SD) सोडियम मान 136 mmol/L (4.2) और 139 mmol/L (3.3) थे;माध्य अंतर -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 से +1.8) (तालिका 2)।
2 दिन पर, एसओसी-एफ में माध्य (एसडी) पोटेशियम सांद्रता एसओसी-एफ शिशुओं की तुलना में थोड़ा कम था: 3.5 मिमीोल/एल (0.7) बनाम 3.9 मिमीोल/एल (0.7), अंतर -0.4 मिमीोल/एल (95% सीआई) -0.7 से -0.1)। कोई सबूत नहीं था कि अन्य प्रयोगशाला पैरामीटर दो समूहों (तालिका 2) के बीच भिन्न थे।
हमने 25 एसओसी-एफ प्रतिभागियों में 35 एई और 34 एसओसी प्रतिभागियों में 50 एई देखे;2.2 घटनाएँ/100 शिशु दिवस और 3.2 घटनाएँ/100 शिशु दिवस, क्रमशः: आईआरआर 0.7 (95% सीआई 0.4 से 1.1), आईआरडी-0.9 घटनाएँ/100 शिशु दिवस (95% सीआई-2.1 से +0.2, पी = 0.11)।
11 एसओसी-एफ प्रतिभागियों में बारह एसएई और 12 एसओसी प्रतिभागियों में 14 एसएई हुए (एसओसी 0.8 घटनाएं/100 शिशु दिवस बनाम 1.0 घटनाएं/100 शिशु दिवस; आईआरआर 0.8 (95% सीआई 0.4 से 1.8), आईआरडी -0.2 घटनाएं/100 शिशु दिन (95% सीआई-0.9 से +0.5, पी = 0.59)। हाइपोग्लाइसीमिया सबसे आम एई था (5 एसओसी-एफ और 6 एसओसी); प्रत्येक समूह में 4 में से 3 एसओसी-एफ और 4 एसओसी प्रतिभागियों में मध्यम या गंभीर था थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और 28 वें दिन प्लेटलेट ट्रांसफ्यूजन के बिना अच्छा कर रहे थे। 13 एसओसी-एफ और 13 एसओसी प्रतिभागियों के पास एई को "अपेक्षित" (पूरक तालिका एस 5 ऑनलाइन) के रूप में वर्गीकृत किया गया था। 3 एसओसी प्रतिभागियों को पढ़ा गया था (निमोनिया (एन = 2) और ज्वर संबंधी बीमारी अज्ञात मूल के (एन = 1)) सभी को जीवित घर से छुट्टी दे दी गई। एक एसओसी-एफ प्रतिभागी को हल्का पेरिनियल रैश था और दूसरे एसओसी-एफ प्रतिभागी को डिस्चार्ज के 13 दिन बाद मध्यम दस्त था; दोनों बिना सीक्वेल के हल हो गए। मृत्यु दर के बहिष्करण के बाद, फिफ्टी एई का समाधान किया गया और 27 को बिना किसी परिवर्तन या अनुक्रम के हल किया गया (ऑनलाइन अनुपूरक तालिका S6)। कोई एई अध्ययन दवा से संबंधित नहीं थे.
60 प्रतिभागियों से कम से कम एक अंतःशिरा पीके नमूना एकत्र किया गया था। पचपन प्रतिभागियों ने पूरे चार नमूना सेट प्रदान किए, और 5 प्रतिभागियों ने आंशिक नमूने प्रदान किए। छह प्रतिभागियों ने 7 दिन में नमूने एकत्र किए थे। कुल 238 प्लाज्मा नमूने (IV के लिए 119 और 119 मौखिक फॉस्फोमाइसिन के लिए) और 15 सीएसएफ नमूनों का विश्लेषण किया गया। किसी भी नमूने में मात्रा की सीमा से नीचे फॉस्फोमाइसिन का स्तर नहीं था। 32
जनसंख्या पीके मॉडल विकास और सिमुलेशन परिणाम अन्यत्र विस्तार से वर्णित हैं। 32 संक्षेप में, एक अतिरिक्त सीएसएफ डिब्बे के साथ एक दो-कम्पार्टमेंट पीके स्वभाव मॉडल डेटा के लिए एक अच्छा फिट प्रदान करता है, विशिष्ट प्रतिभागियों के लिए स्थिर स्थिति में निकासी और मात्रा के साथ (शरीर का वजन (शरीर का वजन) डब्ल्यूटी) 2805 ग्राम, प्रसवोत्तर आयु (पीएनए) 1 दिन, मासिक धर्म के बाद की आयु (पीएमए) 40 सप्ताह) क्रमशः 0.14 एल/घंटा (0.05 एल/घंटा/किग्रा) और 1.07 एल (0.38 एल/किग्रा) थे। गुर्दे के कार्य के आधार पर एलोमेट्रिक वृद्धि और अपेक्षित पीएमए परिपक्वता, पीएनए पहले प्रसवोत्तर सप्ताह के दौरान बढ़ी हुई निकासी के साथ जुड़ा हुआ है। मौखिक जैवउपलब्धता का मॉडल-आधारित अनुमान 0.48 (95% सीआई 0.35 से 0.78) और मस्तिष्कमेरु द्रव / प्लाज्मा अनुपात 0.32 था। (95% सीआई 0.27 से 0.41) ।
ऑनलाइन पूरक चित्रा S2 नकली स्थिर-राज्य प्लाज्मा एकाग्रता-समय प्रोफाइल दिखाता है। आंकड़े 2 और 3 अध्ययन आबादी (शरीर का वजन> 1500 ग्राम) के लिए लक्ष्य प्राप्ति (पीटीए) की एयूसी संभावना प्रस्तुत करते हैं: बैक्टीरियोस्टेसिस के लिए एमआईसी थ्रेसहोल्ड, 1-लॉग छोटे नवजात शिशुओं से एमआईसी थ्रेसहोल्ड का उपयोग करके मार, और प्रतिरोध निषेध।अनुमान लगाने के लिए डेटा। जीवन के पहले सप्ताह के दौरान निकासी में तेजी से वृद्धि को देखते हुए, सिमुलेशन को PNA (पूरक तालिका S7 ऑनलाइन) द्वारा और अधिक स्तरीकृत किया गया था।
अंतःशिरा फोसफोमाइसिन के साथ प्राप्त संभाव्यता लक्ष्य। नवजात उप-जनसंख्या। समूह 1: डब्ल्यूटी> 1.5 किग्रा + पीएनए 7 दिन (एन = 4391), समूह 2: डब्ल्यूटी> 1.5 किग्रा + पीएनए> 7 दिन (एन = 2798), समूह 3: डब्ल्यूटी 1.5 किग्रा + पीएनए ≤7 दिन (एन = 1534), समूह 4: डब्ल्यूटी 1.5 किग्रा + पीएनए> 7 दिन (एन = 1277)। समूह 1 और 2 उन रोगियों का प्रतिनिधित्व करते हैं जो हमारे समावेश मानदंडों को पूरा करते हैं। समूह 3 और 4 हमारी आबादी में अशिक्षित अपरिपक्व नवजात शिशुओं के लिए एक्सट्रपलेशन का प्रतिनिधित्व करते हैं। यह मूल आंकड़ा ZK द्वारा इस पांडुलिपि के लिए बनाया गया था। BID, दो बार दैनिक;चतुर्थ, अंतःशिरा इंजेक्शन;एमआईसी, न्यूनतम निरोधात्मक एकाग्रता;पीएनए, प्रसवोत्तर आयु;डब्ल्यूटी, वजन।
मौखिक फॉस्फोमाइसिन खुराक के साथ प्राप्त संभाव्य लक्ष्य। नवजात उप-जनसंख्या। समूह 1: डब्ल्यूटी> 1.5 किग्रा + पीएनए 7 दिन (एन = 4391), समूह 2: डब्ल्यूटी> 1.5 किग्रा + पीएनए> 7 दिन (एन = 2798), समूह 3: डब्ल्यूटी 1.5 किग्रा + पीएनए ≤7 दिन (एन = 1534), समूह 4: डब्ल्यूटी 1.5 किग्रा + पीएनए> 7 दिन (एन = 1277)। समूह 1 और 2 उन रोगियों का प्रतिनिधित्व करते हैं जो हमारे समावेश मानदंडों को पूरा करते हैं। समूह 3 और 4 हमारी आबादी में अध्ययन नहीं किए गए बाहरी डेटा का उपयोग करके अपरिपक्व नवजात शिशुओं के एक्सट्रपलेशन का प्रतिनिधित्व करते हैं। यह मूल आंकड़ा इस पांडुलिपि के लिए ZK द्वारा बनाया गया था। BID, दो बार दैनिक;एमआईसी, न्यूनतम निरोधात्मक एकाग्रता;पीएनए, प्रसवोत्तर आयु;पीओ, मौखिक;डब्ल्यूटी, वजन।
एमआईसी> 0.5 मिलीग्राम / एल वाले जीवों के लिए, किसी भी नकली खुराक के नियमों (आंकड़े 2 और 3) के साथ प्रतिरोध दमन लगातार हासिल नहीं किया गया था। 100 मिलीग्राम / किग्रा iv प्रतिदिन दो बार, 32 मिलीग्राम / एल के एमआईसी के साथ बैक्टीरियोस्टेसिस हासिल किया गया था। सभी चार नकली परतों में 100% पीटीए (चित्र 2)। पीएनए 7 दिनों के साथ समूह 1 और 3 के लिए 1-लॉग किल के संबंध में, पीटीए 0.84 और 0.96 था जिसमें 100 मिलीग्राम/किग्रा iv प्रतिदिन दो बार और एमआईसी 32 था। मिलीग्राम / एल, लेकिन समूह में क्रमशः 2 और 4 पीएनए> 7 दिनों के लिए पीटीए, 0.19 और 0.60 कम था। 150 और 200 मिलीग्राम / किग्रा प्रतिदिन दो बार अंतःशिरा में, 1-लॉग किल पीटीए समूह 2 के लिए 0.64 और 0.90 था। और समूह 4 के लिए क्रमशः 0.91 और 0.98।
समूह 2 और 4 के लिए 100 मिलीग्राम/किलोग्राम पर दो बार मौखिक रूप से पीटीए मान क्रमशः 0.85 और 0.96 थे, और 1-4 समूहों के लिए पीटीए मान 0.15, 0.004, 0.41 और 0.05 थे। 32 मिलीग्राम / एल, क्रमशः।एमआईसी के तहत 1-लॉग को मारें।
हमने एसओसी की तुलना में प्लाज्मा सोडियम गड़बड़ी (अंतःशिरा) या आसमाटिक डायरिया (मौखिक) के कोई सबूत नहीं होने के साथ शिशुओं में प्रतिदिन दो बार 100 मिलीग्राम / किग्रा / खुराक पर फॉस्फोमाइसिन का प्रमाण प्रदान किया। हमारा प्राथमिक सुरक्षा उद्देश्य, प्लाज्मा सोडियम के स्तर में अंतर का पता लगाना दिन 2 में दो उपचार समूह, पर्याप्त रूप से संचालित थे। हालांकि अन्य सुरक्षा घटनाओं में समूह के अंतर को निर्धारित करने के लिए हमारे नमूने का आकार बहुत छोटा था, सभी नवजात शिशुओं की बारीकी से निगरानी की गई थी और रिपोर्ट की गई घटनाओं में फॉस्फोमाइसिन के संभावित उपयोग का समर्थन करने के लिए सबूत प्रदान करने में मदद मिलती है। सेप्सिस वैकल्पिक अनुभवजन्य चिकित्सा के साथ अतिसंवेदनशील आबादी। हालांकि, बड़े और अधिक गंभीर समूहों में इन परिणामों की पुष्टि महत्वपूर्ण होगी।
हमने 28 दिन की उम्र के नवजात शिशुओं को भर्ती करने का लक्ष्य रखा था और चुनिंदा रूप से शुरुआती शुरुआत सेप्सिस को शामिल नहीं किया था। हालांकि, 86% नवजात शिशुओं को जीवन के पहले सप्ताह के भीतर अस्पताल में भर्ती कराया गया था, जो इसी तरह के एलएमआईसी में रिपोर्ट की गई प्रारंभिक नवजात रुग्णता के उच्च बोझ की पुष्टि करता है।33 -36 रोगजनक जो शुरुआती और देर से शुरू होने वाले सेप्सिस (ईएसबीएल ई। कोलाई और क्लेबसिएला न्यूमोनिया सहित) को अनुभवजन्य एंटीमाइक्रोबायल्स का कारण बनते हैं, 37-39 को प्रसूति में प्राप्त किया जा सकता है। ऐसी सेटिंग्स में, फॉस्फोमाइसिन सहित व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीमिक्राबियल कवरेज क्योंकि प्रथम-पंक्ति चिकित्सा परिणामों में सुधार कर सकती है और कार्बापेनम के उपयोग से बच सकती है।
कई रोगाणुरोधी दवाओं के साथ, 40 पीएनए फॉस्फोमाइसिन निकासी का वर्णन करने वाला एक प्रमुख सहसंयोजक है। यह प्रभाव, जीए और शरीर के वजन से अलग, जन्म के बाद ग्लोमेरुलर निस्पंदन की तेजी से परिपक्वता का प्रतिनिधित्व करता है। स्थानीय रूप से, 90% आक्रामक एंटरोबैक्टीरिया में 32 माइक्रोग्राम का फॉस्फोमाइसिन एमआईसी होता है। /mL15, और जीवाणुनाशक गतिविधि की आवश्यकता हो सकती है> 100 मिलीग्राम/किलो / खुराक नवजात शिशुओं में अंतःशिरा में> 7 दिन (चित्र 2)। 32 माइक्रोग्राम/एमएल के लक्ष्य के लिए, यदि पीएनए> 7 दिन, 150 मिलीग्राम/किग्रा प्रतिदिन दो बार अनुशंसित है अंतःशिरा चिकित्सा। एक बार स्थिर हो जाने पर, यदि मौखिक फोसफोमाइसिन पर स्विच की आवश्यकता होती है, तो खुराक को नवजात WT, PMA, PNA, और संभावित रोगज़नक़ MIC के आधार पर चुना जा सकता है, लेकिन यहां बताई गई जैवउपलब्धता पर विचार किया जाना चाहिए। आगे के मूल्यांकन के लिए अध्ययन की आवश्यकता है हमारे पीके मॉडल द्वारा अनुशंसित इस उच्च खुराक की सुरक्षा और प्रभावकारिता।