नई मलेरिया-रोधी दवाओं के अनुसंधान और विकास में नई प्रगति

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तफेरे मुलाव बेलेट फार्माकोलॉजी विभाग, चिकित्सा और स्वास्थ्य विज्ञान संकाय, गोंदर विश्वविद्यालय, गोंदर, इथियोपिया पत्राचार: तफेरे मुला बेलेट टेली +251 918045943ईमेल [ईमेल संरक्षित] सार: मलेरिया एक प्रमुख वैश्विक स्वास्थ्य समस्या है जो हर साल महत्वपूर्ण मृत्यु दर और रुग्णता का कारण बनती है। प्रतिरोधी परजीवी उपभेदों के उद्भव से उपचार के विकल्प दुर्लभ और बहुत चुनौतीपूर्ण हैं, जो मलेरिया नियंत्रण के लिए एक महत्वपूर्ण बाधा उत्पन्न करते हैं। संभावित सार्वजनिक स्वास्थ्य आपात स्थितियों को रोकने के लिए, एकल-खुराक चिकित्सा के साथ उपन्यास एंटीमाइरियल दवाएं, व्यापक चिकित्सीय क्षमता, और कार्रवाई के उपन्यास तंत्र तत्काल आवश्यकता है। मलेरिया-रोधी दवा विकास विभिन्न दृष्टिकोणों का अनुसरण कर सकता है, जिसमें मौजूदा दवाओं के संशोधन से लेकर नए लक्ष्यों को लक्षित करने वाली नई दवाओं के डिजाइन तक शामिल हैं। परजीवी जीव विज्ञान में आधुनिक प्रगति और विभिन्न जीनोमिक प्रौद्योगिकियों की उपलब्धता नए लक्ष्यों की एक विस्तृत श्रृंखला प्रदान करती है। नए चिकित्सीय के विकास के लिए। कई आशाजनक लक्ष्यहाल के वर्षों में दवा हस्तक्षेप के लिए ईटीएस का खुलासा किया गया है। इसलिए, यह समीक्षा उपन्यास एंटीमाइरियल दवाओं की खोज और विकास में नवीनतम वैज्ञानिक और तकनीकी प्रगति पर केंद्रित है। अब तक अध्ययन किए गए सबसे दिलचस्प एंटीमाइरियल लक्ष्य प्रोटीन में प्रोटीज, प्रोटीन किनेसेस, प्लास्मोडियम चीनी शामिल हैं। ट्रांसपोर्टर इनहिबिटर, एक्वापोरिन 3 इनहिबिटर, कोलीन ट्रांसपोर्ट इनहिबिटर, डायहाइड्रोरोटेट डिहाइड्रोजनेज इनहिबिटर, पेंटाडीन बायोसिंथेसिस इनहिबिटर, फ़ार्नेसिलट्रांसफेरेज़ इनहिबिटर और लिपिड चयापचय और डीएनए प्रतिकृति में शामिल एंजाइम। यह समीक्षा एंटीमाइरियल दवा विकास और उनके अवरोधकों के लिए नए आणविक लक्ष्यों को सारांशित करती है। मुख्य शब्द: दवा प्रतिरोध , नए लक्ष्य, मलेरिया-रोधी दवाएं, कार्रवाई का तरीका, मलेरिया परजीवी
मलेरिया एक विनाशकारी परजीवी संक्रामक रोग है, विशेष रूप से उप-सहारा अफ्रीका, एशिया और दक्षिण अमेरिका के कुछ हिस्सों में। कई प्रयासों के बावजूद, आज यह मुख्य रूप से गर्भवती महिलाओं और बच्चों में रुग्णता और मृत्यु दर के प्रमुख कारणों में से एक है। विश्व स्वास्थ्य के अनुसार संगठन (डब्ल्यूएचओ) 2018 की रिपोर्ट के अनुसार, वैश्विक स्तर पर 228 मिलियन मलेरिया के मामले और 405,000 मौतें हुईं। दुनिया की लगभग आधी आबादी को मलेरिया का खतरा है, जिसमें अधिकांश मामले (93%) और मौतें (94%) अफ्रीका में होती हैं। लगभग 125 मिलियन गर्भवती महिलाओं को हर साल मलेरिया का खतरा होता है, और 5 साल से कम उम्र के 272,000 बच्चे मलेरिया से मर जाते हैं। मलेरिया भी गरीबी का कारण है और आर्थिक विकास में एक बड़ी बाधा है, मुख्यतः अफ्रीका में। मनुष्यों में मलेरिया का कारण बनने वाले प्लास्मोडियम हैं पी. विवैक्स, पी. नोलेसी, पी. ओवले, पी. मलेरिया और पी. फाल्सीपेरम। इनमें से प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम प्लास्मोडियम की सबसे घातक और प्रचलित प्रजाति है।
एक प्रभावी टीके की अनुपस्थिति में, मलेरिया रोग के प्रबंधन और रोकथाम के लिए मलेरिया-रोधी दवाओं का चिकित्सीय उपयोग ही एकमात्र तरीका है। कई अध्ययनों से पता चला है कि अधिकांश मलेरिया-रोधी दवाओं की प्रभावशीलता दवा प्रतिरोधी प्लास्मोडियम एसपीपी में आपात स्थितियों से समझौता करती है। 4 दवा प्रतिरोध लगभग सभी उपलब्ध एंटीमाइरियल दवाओं के साथ रिपोर्ट किया गया है, मौजूदा मान्य लक्ष्यों के खिलाफ नई एंटीमाइरियल दवाओं के विकास को मजबूत करता है और ट्रांसमिशन के गैमेटोफाइटिक चरण की खोज एरिथ्रोसाइट्स के भीतर अलैंगिक प्रसार पर भी कार्य कर सकती है, खासकर प्रतिरोधी परजीवी प्रजातियों में। कई एंजाइम, आयन चैनल, ट्रांसपोर्टर, परस्पर क्रिया करने वाले अणु लाल रक्त कोशिका (आरबीसी) आक्रमण, और परजीवी ऑक्सीडेटिव तनाव, लिपिड चयापचय और हीमोग्लोबिन क्षरण के लिए जिम्मेदार अणु तेजी से परिवर्तनशील मलेरिया के खिलाफ नई मलेरिया-रोधी दवाओं के विकास के लिए महत्वपूर्ण हैं प्रोटोजोआ के लिए नए लक्ष्य का वादा करना।7
नई मलेरिया-रोधी दवाओं की क्षमता को कई आवश्यकताओं द्वारा आंका जाता है: कार्रवाई का एक नया तरीका, वर्तमान एंटीमाइरियल दवाओं के लिए कोई क्रॉस-प्रतिरोध, एकल-खुराक उपचार, अलैंगिक रक्त चरण और संचरण के लिए जिम्मेदार गैमेटोसाइट्स दोनों के खिलाफ प्रभावकारिता। इसके अलावा, नई मलेरिया-रोधी दवाओं में संक्रमण (कीमोप्रोटेक्टेंट्स) को रोकने और पी. विवैक्स हिप्नोटिक्स (एंटी-रिलैप्स एजेंट) के लीवर को साफ करने में प्रभावकारिता होनी चाहिए।8
पारंपरिक दवा खोज मलेरिया से लड़ने के लिए एक नई मलेरिया-रोधी दवा की पहचान करने के लिए कई दृष्टिकोणों का अनुसरण करती है। ये वर्तमान दवा के नियमों और फॉर्मूलेशन को अनुकूलित कर रहे हैं, मौजूदा एंटीमाइरियल दवाओं को संशोधित कर रहे हैं, प्राकृतिक उत्पादों की जांच कर रहे हैं, प्रतिरोध-प्रतिवर्ती एजेंटों को अलग कर रहे हैं, संयोजन कीमोथेरेपी दृष्टिकोण का उपयोग कर रहे हैं, और दवाओं का विकास कर रहे हैं। अन्य उपयोगों के लिए।8,9
नई मलेरिया-रोधी दवाओं की पहचान करने के लिए उपयोग की जाने वाली पारंपरिक दवा खोज विधियों के अलावा, प्लास्मोडियम कोशिका जीव विज्ञान और जीनोम के ज्ञान को दवा प्रतिरोध तंत्र को उजागर करने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण के रूप में दिखाया गया है, और इसमें उच्च मलेरिया-रोधी और मलेरिया-रोधी गतिविधि वाली दवाओं को डिजाइन करने की क्षमता है।नई दवाओं के लिए महान क्षमता। एक बार और सभी के लिए मलेरिया के संचरण रुकावट क्षमता से लड़ना। 10 प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम की आनुवंशिक जांच ने 2680 जीनों की पहचान की, जो अलैंगिक रक्त-चरण विकास के लिए महत्वपूर्ण हैं, जिससे प्रमुख सेलुलर प्रक्रियाओं की पहचान होती है जो नई दवाओं के विकास के लिए महत्वपूर्ण हैं। 10,11 नई दवाओं को: (i) दवा प्रतिरोध को संबोधित करना चाहिए, (ii) तेजी से कार्य करना चाहिए, (iii) विशेष रूप से बच्चों और गर्भवती महिलाओं में सुरक्षित रहना चाहिए, और (iv) एक ही खुराक में मलेरिया का इलाज करना चाहिए। 12 चुनौती एक ऐसी दवा खोजने की है जो संबोधित करती हो इन सभी विशेषताओं के बारे में। इस समीक्षा का उद्देश्य मलेरिया परजीवियों के उपचार के लिए नए लक्ष्यों का एक विचार देना है, जिनका अध्ययन कई कंपनियों द्वारा किया जा रहा है, ताकि पाठकों को पिछले काम के बारे में बताया जा सके।
वर्तमान में, अधिकांश मलेरिया-रोधी दवाएं मलेरिया संक्रमण के अलैंगिक चरण को लक्षित करती हैं जो रोगसूचक रोग का कारण बनता है। प्री-एरिथ्रोसाइटिक (यकृत) चरण अनाकर्षक रहता है क्योंकि कोई नैदानिक ​​लक्षण उत्पन्न नहीं होते हैं। मलेरिया-रोधी दवाएं काफी चरण चयनात्मकता प्रदर्शित करती हैं (चित्र 1 देखें)। 1940 के दशक से विकसित प्राकृतिक उत्पाद, अर्ध-सिंथेटिक और सिंथेटिक यौगिक। इसलिए, मलेरिया संक्रमण के खिलाफ प्रभावी होने के लिए, दवाओं के संयोजन को अक्सर एक साथ प्रशासित किया जाता है। मलेरिया के इलाज के लिए क्विनोलिन सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल की जाने वाली मलेरिया-रोधी दवा है। कुनैन, सिनकोना पेड़ की छाल से पृथक एक अल्कलॉइड, पहली मलेरिया-रोधी दवा थी। 17वीं सदी में बीमारी का इलाज करने के लिए। 1800 के दशक के मध्य से 1940 के दशक तक, quiनौ मलेरिया के लिए मानक उपचार था। 14 विषाक्तता के अलावा, पी। फाल्सीपेरम के दवा प्रतिरोधी उपभेदों के उद्भव ने कुनैन के चिकित्सीय उपयोग को सीमित कर दिया है। हालांकि, कुनैन का उपयोग अभी भी गंभीर मलेरिया के इलाज के लिए किया जाता है, जो अक्सर एक के साथ संयोजन में होता है। उपचार के समय को कम करने और दुष्प्रभावों को कम करने के लिए दूसरी दवा।15,16
चित्र 1 मनुष्यों में प्लास्मोडियम का जीवन चक्र। परजीवी के चरण और रूप जिसमें विभिन्न प्रकार की मलेरिया-रोधी दवाएं कार्य करती हैं।
1925 में, जर्मन शोधकर्ताओं ने मेथिलीन ब्लू को संशोधित करके पहली सिंथेटिक एंटीमाइरियल दवा, पामाक्विन की खोज की। पामाक्विन में सीमित प्रभावकारिता और विषाक्तता है और इसका उपयोग मलेरिया के इलाज के लिए नहीं किया जा सकता है। लेकिन पैमाक्विन बेहतर एंटीमाइरियल दवाओं को विकसित करने के लिए सीसा यौगिक प्रदान करता है। मेपेक्रिन (क्विनाक्राइन) एक और है। द्वितीय विश्व युद्ध के दौरान मलेरिया के इलाज के लिए इस्तेमाल किए जाने वाले मेथिलीन ब्लू का व्युत्पन्न।17
क्लोरोक्वीन को द्वितीय विश्व युद्ध के दौरान मलेरिया के इलाज के लिए विकसित किया गया था। क्लोरोक्वीन अपनी प्रभावकारिता, सुरक्षा और कम लागत के कारण मलेरिया के इलाज के लिए पसंद की दवा है। लेकिन इसके तर्कहीन उपयोग ने जल्द ही क्लोरोक्वीन-प्रतिरोधी पी। फाल्सीपेरम प्रजाति का उदय किया। 18 प्राइमाक्विन का उपयोग चिकित्सीय रूप से सम्मोहन के कारण होने वाले प्लास्मोडियम विवैक्स के उपचार के लिए किया जाता है। प्राइमाक्विन प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम के खिलाफ शक्तिशाली युग्मकनाशक है। प्राइमाक्विन ग्लूकोज-6-फॉस्फेट डिहाइड्रोजनेज (G6PD) की कमी वाले रोगियों में हेमोलिटिक एनीमिया का कारण बनता है। यह हेमोलिसिस नई दवाओं की आवश्यकता को बढ़ाता है। -पी.दैनिक गतिविधि.19
नए क्विनोलिन डेरिवेटिव्स को संश्लेषित किया गया, जिसके परिणामस्वरूप नई दवाएं जैसे कि पिपेरक्वीन और एमोडायक्वीन। क्लोरोक्वीन प्रतिरोध के उद्भव के बाद, क्लोरोक्वीन के एक फिनाइल-प्रतिस्थापित एनालॉग, एमोडायक्वीन ने प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम के क्लोरोक्वीन-प्रतिरोधी उपभेदों के खिलाफ उत्कृष्ट प्रभाव दिखाया। 20 पाइरोनाड्रिन एक मैनिच है। 1970 में चीन में विकसित बेस एंटीमाइरियल दवा। यह पी। फाल्सीपेरम, पी। विवैक्स, पी। मलेरिया और पी। ओवले के दवा प्रतिरोधी उपभेदों के खिलाफ प्रभावी है। पाइरोनाड्रिन अब आर्टेसुनेट के साथ एसीटी के रूप में उपलब्ध है, जिसने सभी के खिलाफ उत्कृष्ट प्रभाव दिखाया है। मलेरिया परजीवी। 21 Mefloquine को 1980 के दशक के मध्य में विकसित किया गया था और वर्तमान में क्लोरोक्वीन-प्रतिरोधी उपभेदों सहित सभी प्रजातियों के कारण मलेरिया के कीमोप्रिवेंशन के लिए अनुशंसित है। हालांकि, इसका उपयोग कुछ साइड इफेक्ट और दवा प्रतिरोध से जुड़ा है। 22 क्विनोलिन-व्युत्पन्न दवाएं मुख्य रूप से परजीवी के रक्त स्तर पर कार्य करते हैं, लेकिन कुछ मलेरिया-रोधी दवाएं यकृत चरण पर कार्य करती हैं।पूर्व परजीवी के भोजन रिक्तिका में हीम के साथ। इसलिए, हीम पोलीमराइजेशन अवरुद्ध है। नतीजतन, हीमोग्लोबिन के टूटने के दौरान जारी हीम विषाक्त स्तर तक जमा हो जाता है, परजीवी को जहरीले कचरे से मार देता है। तेईस
एंटीफोलेट्स एंटीमाइरियल दवाएं हैं जो फोलिक एसिड के संश्लेषण को रोकती हैं, जो न्यूक्लियोटाइड और अमीनो एसिड के संश्लेषण के लिए आवश्यक है। एंटीफोलेट्स एरिथ्रोसाइट्स और हेपेटोसाइट्स में स्किज़ोंट चरण के दौरान प्लास्मोडियम प्रजातियों के परमाणु विभाजन को रोकते हैं। सल्फाडॉक्सिन में पैरा-एमिनोबेंजोइक एसिड के समान संरचना होती है। (PABA), फोलिक एसिड का एक घटक। वे डायहाइड्रॉफ़ोलेट सिंथेज़ को रोककर डायहाइड्रॉफ़ोलेट संश्लेषण को रोकते हैं, जो न्यूक्लिक एसिड बायोसिंथेसिस में एक प्रमुख एंजाइम है। चौबीस
पाइरीमेथामाइन और प्रोगुआनिल स्किज़ोंट एंटीमाइरियल दवाएं हैं जो प्लास्मोडियम प्रजातियों के अलैंगिक रूप पर कार्य करती हैं। ये दवाएं एंजाइम डाइहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस (डीएचएफआर) को रोकती हैं, जो डायहाइड्रॉफ़ोलेट को टेट्राहाइड्रॉफ़ोलेट में कम करने से रोकती है, जो अमीनो एसिड और न्यूक्लिक एसिड के जैवसंश्लेषण के लिए आवश्यक है। प्रोगुआनिल चक्रीय गुआनिडीन के लिए मेटाबोलाइज्ड प्रोड्रग है। प्रोगुआनिल मलेरिया के उपचार में इस्तेमाल की जाने वाली पहली एंटीफोलेट दवा थी। इसका कारण यह है कि यह लाल रक्त कोशिकाओं को नष्ट कर देता है इससे पहले कि परजीवी रक्तप्रवाह में प्रवेश के दौरान उन पर आक्रमण करे। इसके अलावा, प्रोगुआनिल एक सुरक्षित है दवा। पाइरीमेथामाइन मुख्य रूप से अन्य तेजी से काम करने वाली दवाओं के साथ प्रयोग किया जाता है। हालांकि, दवा प्रतिरोध के कारण इसका उपयोग कम हो गया है। 24,25
Atovaquone प्लास्मोडियम परजीवी के माइटोकॉन्ड्रिया को लक्षित करने वाली पहली स्वीकृत मलेरिया-रोधी दवा है। Atovaquone साइटोक्रोम bc1 कॉम्प्लेक्स के साइटोक्रोम b भाग को अवरुद्ध करने के लिए एक ubiquinone एनालॉग के रूप में कार्य करके इलेक्ट्रॉन परिवहन को रोकता है। जब प्रोगुआनिल के साथ जोड़ा जाता है, तो atovaquone गर्भवती महिलाओं के लिए सुरक्षित और प्रभावी होता है। और बच्चे। एटोवाक्वोन मेजबान और मच्छर के परजीवी के यौन चरण के खिलाफ प्रभावी है। इस प्रकार, यह मच्छरों से मनुष्यों में मलेरिया के संचरण को रोकता है। व्यापार नाम मालारोन के तहत विकसित प्रोगुआनिल के साथ एक निश्चित संयोजन। 24,26
आर्टेमिसिनिन को 1972 में आर्टेमिसिया एनुआ से निकाला गया था। आर्टेमिसिनिन और इसके डेरिवेटिव जिनमें आर्टीमेडर, डायहाइड्रोआर्टेमिसिनिन, आर्टीमेडर और आर्टेसुनेट शामिल हैं, में व्यापक स्पेक्ट्रम गतिविधि है। आर्टेमिसिनिन लाल रक्त कोशिकाओं के भीतर सभी परजीवी चरणों को रोकता है, विशेष रूप से उनके विकास के शुरुआती चरणों में। यह संचरण को भी रोकता है। मनुष्यों से मच्छरों तक गैमेटोसाइट्स की संख्या। 27 आर्टेमिसिनिन और इसके डेरिवेटिव क्लोरोक्वीन- और मेफ्लोक्वीन-प्रतिरोधी उपभेदों के खिलाफ प्रभावी हैं। वे सभी प्लास्मोडियम प्रजातियों के खिलाफ सुरक्षित, प्रभावी और तेजी से काम करने वाले रक्त स्किज़ोन हैं। हालांकि, आर्टीमिसिनिन ने यकृत की विलंबता को साफ नहीं किया। परजीवी। इन दवाओं का आधा जीवन कम होता है और खराब जैवउपलब्धता होती है, जिससे दवा प्रतिरोध होता है, जिससे वे मोनोथेरेपी के रूप में अप्रभावी हो जाते हैं। इसलिए, अन्य एंटीमाइरियल दवाओं के संयोजन में आर्टीमिसिनिन डेरिवेटिव की सिफारिश की जाती है।28
आर्टीमिसिनिन का मलेरिया-रोधी प्रभाव मुक्त कणों के उत्पन्न होने के कारण हो सकता है, जो परजीवी खाद्य पुटिकाओं में आर्टीमिसिनिन एंडोपरॉक्साइड पुलों की दरार के परिणामस्वरूप होता है, जिससे परजीवी कैल्शियम ATPase और प्रोटीसोम को रोकता है। 29,30 Artemether का उपयोग मोनोथेरेपी के रूप में किया जाता है। तेजी से मौखिक अवशोषण। जैवउपलब्धता भोजन की उपस्थिति में प्रशासित होने पर दोगुना हो जाता है। एक बार प्रणालीगत परिसंचरण में, आर्टीमेडर को आंत और यकृत में डायहाइड्रोआर्टेमिसिनिन के लिए हाइड्रोलाइज्ड किया जाता है।
Artesunate अपने तीव्र मलेरिया-रोधी प्रभाव, महत्वपूर्ण दवा प्रतिरोध की कमी और अधिक पानी में घुलनशीलता के कारण एक अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। गंभीर मलेरिया के लिए पहली पंक्ति की दवा के रूप में अनुशंसित।31
टेट्रासाइक्लिन और मैक्रोलाइड्स धीमी गति से काम करने वाली एंटीमाइरियल दवाएं हैं जिनका उपयोग फाल्सीपेरम मलेरिया में कुनैन के लिए सहायक चिकित्सा के रूप में किया जाता है। डॉक्सीसाइक्लिन का उपयोग उच्च प्रतिरोध वाले क्षेत्रों में कीमोप्रोफिलैक्सिस के लिए भी किया जाता है। 32 मलेरिया-रोधी दवा प्रतिरोध का मुकाबला करने के लिए इस्तेमाल की जाने वाली वर्तमान रणनीति दवा संयोजनों का चिकित्सीय उपयोग है। रणनीति का उपयोग अतीत में निश्चित संयोजनों का उपयोग करके किया गया है। डब्ल्यूएचओ आर्टीमिसिनिन-आधारित संयोजन चिकित्सा (एसीटी) को सीधी फाल्सीपेरम मलेरिया के लिए पहली पंक्ति के उपचार के रूप में सुझाता है। इसका कारण यह है कि दवाओं का संयोजन दवा प्रतिरोध और दुष्प्रभावों को कम करता है।33
अधिनियम में एक शक्तिशाली आर्टीमिसिनिन घटक होता है जो परजीवी को जल्दी से साफ करता है, और एक लंबे समय तक काम करने वाली दवा है जो अवशिष्ट परजीवियों को समाप्त करती है और आर्टीमिसिनिन प्रतिरोध को कम करती है। डब्ल्यूएचओ द्वारा अनुशंसित अधिनियम आर्टेसुनेट / एमोडायक्वीन, आर्टीमेडर / बेंजफ्लोरेनॉल, आर्टेसुनेट / मेफ्लोक्वीन, आर्टेसुनेट / पाइरोलिडाइन, / डायहाइड्रोआर्टेमिसिनिन हैं। पिपेरक्वीन, आर्टेसुनेट/सल्फाडॉक्सिन/पाइरीमेथामाइन, आर्टीमेडर/पाइपराक्वीन और आर्टीमिसिनिन/पाइपराक्वीन/प्राइमाक्वीन। क्लोरोक्वीन प्लस प्राइमाक्वीन प्लास्मोडियम वाइवैक्स के उन्मूलन के लिए पहली पंक्ति की दवा बनी हुई है। कुनैन + टेट्रासाइक्लिन/डॉक्सीसाइक्लिन के इलाज की उच्च दर है, लेकिन इसके गंभीर दुष्प्रभाव हैं। प्रभाव और बच्चों और गर्भवती महिलाओं में contraindicated है।
गैर-स्थानिक से स्थानिक क्षेत्रों के यात्रियों के लिए मेफ्लोक्विन, एटोवाक्वोन / प्रोगुआनिल, या डॉक्सीसाइक्लिन की सिफारिश की जाती है। उच्च जोखिम वाले समूहों में आंतरायिक निवारक उपचार की वकालत की जाती है, जिसमें गर्भावस्था के दौरान सल्फाडॉक्सिन / पाइरीमेथामाइन और मौसमी कीमोप्रिवेंशन के रूप में एमोडायक्वीन / सल्फाडॉक्सिन-पाइरीमेथामाइन शामिल हैं। .36 हेलोफैंट्रिन अपनी कार्डियोटॉक्सिसिटी के कारण चिकित्सीय उपयोग के लिए उपयुक्त नहीं है। डैप्सोन, मेपलीलाइन, एमोडायक्वीन और सल्फोनामाइड्स को उनके दुष्प्रभावों के कारण चिकित्सीय उपयोग से वापस ले लिया गया था। 36,37 कुछ प्रसिद्ध मलेरिया-रोधी दवाएं और उनके दुष्प्रभाव तालिका में सूचीबद्ध हैं। 1.
वर्तमान में उपलब्ध एंटीमाइरियल दवाएं प्लास्मोडियम प्रजातियों और उनके मेजबानों के बीच प्रमुख चयापचय मार्गों में अंतर पर आधारित हैं। परजीवी के प्रमुख चयापचय मार्ग, जिनमें हीम डिटॉक्सिफिकेशन, फैटी एसिड संश्लेषण, न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण, फैटी एसिड संश्लेषण और ऑक्सीडेटिव तनाव शामिल हैं, कुछ उपन्यास हैं। दवा डिजाइन के लिए साइटें। 38,39 हालांकि अधिकांश मलेरिया-रोधी दवाओं का उपयोग कई वर्षों से किया जा रहा है, लेकिन दवा प्रतिरोध के कारण उनका उपयोग वर्तमान में सीमित है। साहित्य के अनुसार, कोई भी मलेरिया-रोधी दवा नहीं मिली है जो ज्ञात दवा लक्ष्यों को रोकती है। 7,40 में इसके विपरीत, अधिकांश मलेरिया-रोधी दवाएं विवो या इन विट्रो मॉडल अध्ययनों में जानवरों में खोजी जाती हैं। इसलिए, अधिकांश मलेरिया-रोधी दवाओं की क्रिया का तरीका अनिश्चित रहता है। इसके अलावा, अधिकांश मलेरिया-रोधी दवाओं के प्रतिरोध के तंत्र स्पष्ट नहीं हैं।39
मलेरिया नियंत्रण के लिए वेक्टर नियंत्रण, प्रभावी और सुरक्षित मलेरिया-रोधी दवाओं और प्रभावी टीकों जैसी समन्वित रणनीतियों की आवश्यकता होती है। मलेरिया की उच्च मृत्यु दर और रुग्णता, आपात स्थिति और दवा प्रतिरोध के प्रसार को देखते हुए, गैर-एरिथ्रोसाइट और यौन चरणों के खिलाफ मौजूदा मलेरिया-रोधी दवाओं की अप्रभावीता को देखते हुए मलेरिया के बुनियादी चयापचय मार्गों को समझकर नई मलेरिया-रोधी दवाओं की पहचान।मलेरिया की दवाएं महत्वपूर्ण हैं।परजीवी। इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए, दवा अनुसंधान को नए सीसा यौगिकों को अलग करने के लिए नए, मान्य लक्ष्यों को लक्षित करना चाहिए।39,41
नए चयापचय लक्ष्यों की पहचान करने की आवश्यकता के कई कारण हैं। पहला, एटोवाक्वोन और आर्टीमिसिनिन-व्युत्पन्न दवाओं के अपवाद के साथ, अधिकांश मलेरिया-रोधी दवाएं रासायनिक रूप से विविध नहीं हैं, जिससे क्रॉस-प्रतिरोध हो सकता है। दूसरा, व्यापक विविधता के कारण उपचारात्मक कीमोथेराप्यूटिक लक्ष्य, कई को अभी तक मान्य नहीं किया गया है। यदि मान्य है, तो यह कुछ यौगिकों को प्राप्त कर सकता है जो प्रभावी और सुरक्षित हैं। नए दवाओं के लक्ष्यों की पहचान और नए लक्ष्यों पर कार्य करने वाले नए यौगिकों का डिजाइन आज दुनिया भर में व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। मौजूदा दवाओं के लिए प्रतिरोध के उद्भव से उत्पन्न होने वाली समस्याएं। हस्तक्षेप सामने आया है। ये संभावित एंटीमाइरियल दवाएं प्रमुख मेटाबोलाइट बायोसिंथेसिस, झिल्ली परिवहन और सिग्नलिंग सिस्टम, और हीमोग्लोबिन गिरावट प्रक्रियाओं को लक्षित करती हैं। 40,42
प्लास्मोडियम प्रोटीज एक सर्वव्यापी उत्प्रेरक और नियामक एंजाइम है जो प्रोटोजोआ परजीवियों और उनके कारण होने वाली बीमारियों के अस्तित्व में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह पेप्टाइड बॉन्ड के हाइड्रोलिसिस को उत्प्रेरित करता है। 43 मलेरिया रोग रोगजनन में प्रोटीज की भूमिकाओं में सेल / ऊतक प्रवेश, प्रतिरक्षा शामिल हैं। चोरी, सूजन की सक्रियता, एरिथ्रोसाइट आक्रमण, हीमोग्लोबिन और अन्य प्रोटीन का टूटना, स्वरभंग और परजीवी विकास।44
मलेरिया प्रोटीज (ग्लूटामिक एसपारटिक एसिड, सिस्टीन, मेटल, सेरीन और थ्रेओनीन) चिकित्सीय लक्ष्यों का वादा कर रहे हैं क्योंकि मलेरिया प्रोटीज जीन का विघटन हीमोग्लोबिन और परजीवी के एरिथ्रोसाइट चरण के क्षरण को रोकता है।विकास.45
एरिथ्रोसाइट्स के टूटने और मेरोज़ोइट्स के बाद के आक्रमण के लिए मलेरिया प्रोटीज़ की आवश्यकता होती है। एक सिंथेटिक पेप्टाइड (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम स्किज़ोंट सिस्टीन प्रोटीज़ पीएफ 68 को रोकता है। यह एरिथ्रोसाइट आक्रमण और परजीवी विकास को रोकता है। यह पता चलता है कि प्रोटीज लाल रक्त कोशिकाओं पर परजीवी के आक्रमण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इसलिए, प्रोटीज मलेरिया-रोधी दवा के विकास के लिए एक आशाजनक लक्ष्य हैं।46
प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम खाद्य रिक्तिका में, कई एसपारटिक प्रोटीज (प्लाज्मा प्रोटीज I, II, III, IV) और सिस्टीन प्रोटीज (फाल्सीपेन -1, फाल्सीपेन -2 /, फाल्सीपेन -3) को अलग कर दिया गया है, हीमोग्लोबिन को नीचा दिखाने के लिए उपयोग किया जाता है, जैसा कि दिखाया गया है चित्र 2 में।
प्रोटीज इनहिबिटर ल्यूपेप्टिन और ई -64 के साथ सुसंस्कृत पी। फाल्सीपेरम परजीवियों के ऊष्मायन के परिणामस्वरूप अविकसित ग्लोबिन का संचय होता है। ल्यूपेप्टिन सिस्टीन और कुछ सेरीन प्रोटीज को रोकता है, लेकिन ई -64 विशेष रूप से सिस्टीन प्रोटीज को रोकता है। 47,48 ऊष्मायन के बाद एस्पार्टेट प्रोटीज इनहिबिटर पेप्सटिन के साथ परजीवियों का, ग्लोबिन जमा नहीं हुआ। कई अध्ययनों से पता चला है कि सिस्टैटिन इनहिबिटर न केवल ग्लोबिन क्षरण को रोकते हैं, बल्कि हीमोग्लोबिन के टूटने के शुरुआती चरणों को भी रोकते हैं, जैसे हीमोग्लोबिन विकृतीकरण, ग्लोबिन से हीम रिलीज, और हीम उत्पादन .49 ये परिणाम बताते हैं कि प्रारंभिक चरण के लिए सिस्टीन प्रोटीज की आवश्यकता होती है। प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम द्वारा हीमोग्लोबिन के क्षरण में कदम। ई -64 और पेप्सटिन दोनों सहक्रियात्मक रूप से पी। फाल्सीपेरम विकास को रोकते हैं। हालांकि, केवल ई -64 ने ग्लोबिन हाइड्रोलिसिस को अवरुद्ध कर दिया है। 48,49 कई सिस्टीन प्रोटीज अवरोधक, जैसे कि फ्लोरोमेथाइल कीटोन और विनाइल सल्फोन, पी। फाल्सीपेरम वृद्धि और हीमोग्लोबिन डिग्रा को रोकते हैं।मलेरिया के एक पशु मॉडल में, फ्लोरोमेथाइल कीटोन पी। विंकेई प्रोटीज गतिविधि को रोकता है और 80% murine मलेरिया संक्रमण को ठीक करता है। इसलिए, प्रोटीज अवरोधक मलेरिया-रोधी दवाओं के लिए आशाजनक उम्मीदवार हैं। बाद के काम ने जैविक रूप से सक्रिय फाल्सीपेन अवरोधकों की पहचान की, जिसमें चेल्कोन और फेनोथियाज़िन शामिल हैं, जो परजीवी चयापचय और विकास को अवरुद्ध करते हैं। 50
सेरीन प्रोटीज प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम जीवन चक्र के दौरान स्किज़ोंट टूटना और एरिथ्रोसाइट पुनर्वसन में शामिल होते हैं। इसे कई सेरीन प्रोटीज अवरोधकों द्वारा अवरुद्ध किया जा सकता है और यह सबसे अच्छा विकल्प है क्योंकि कोई मानव एंजाइम होमोलॉग उपलब्ध नहीं है। प्रोटीज अवरोधक एलके 3 स्ट्रेप्टोमाइसेस एसपी से अलग है।मलेरिया सेरीन प्रोटीज का अवक्रमण करता है। 51 मास्लिनिक एसिड एक प्राकृतिक पेंटासाइक्लिक ट्राइटरपेनॉइड है जो परजीवियों की परिपक्वता को रिंग स्टेज से स्किज़ोन्ट स्टेज तक रोकता है, जिससे मेरोज़ोइट्स की रिहाई और उनके आक्रमण को समाप्त कर दिया जाता है। शक्तिशाली 2-पाइरीमिडीन नाइट्राइल फाल्सीपेन की एक श्रृंखला -2 और फाल्सीपैन-3.52 स्टैटिन और एलोफेनोस्टैटिन-आधारित अवरोधकों द्वारा प्लाज्मा प्रोटीज का निषेध हीमोग्लोबिन के क्षरण को रोकता है और परजीवियों को मारता है। कई सिस्टीन प्रोटीज ब्लॉकर्स उपलब्ध हैं, जिनमें एपॉक्सोमिसिन, लैक्टैसिस्टिन, MG132, WEHI-842, WEHI-916 और काइमोस्टैटिन शामिल हैं। .
फॉस्फॉइनोसाइटाइड लिपिड किनेसेस (पीआईके) सर्वव्यापी एंजाइम हैं जो प्रसार, अस्तित्व, तस्करी और इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग को विनियमित करने के लिए फॉस्फोराइलेट लिपिड हैं। 53 परजीवियों में सबसे व्यापक रूप से अध्ययन किए गए पीआईके वर्ग फॉस्फॉइनोसाइटाइड 3-किनेज (पीआई 3 के) और फॉस्फेटिडाइलिनोसिटोल 4-किनेज (पीआई 4 के) हैं। इन एंजाइमों के निषेध को मलेरिया की रोकथाम, उपचार और उन्मूलन के लिए वांछनीय गतिविधि प्रोफाइल के साथ मलेरिया-रोधी दवाओं के विकास के संभावित लक्ष्य के रूप में पहचाना गया है। 54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) और एमिनोपाइरीडीन मलेरिया-रोधी यौगिकों का एक नया वर्ग है जो PI को लक्षित करता है। (4) के और मेजबान संक्रमण के हर चरण में कई प्लास्मोडियम प्रजातियों के इंट्रासेल्युलर विकास को रोकता है। इसलिए, लक्ष्यीकरण (पीआई 3 के) और पीआई (4) के उपन्यास एंटीमाइरियल दवाओं की पहचान के लिए लक्षित दवा खोज के आधार पर नए रास्ते खोल सकते हैं। केएएफ 156 वर्तमान में है चरण II नैदानिक ​​परीक्षणों में। 55,56 MMV048 एक यौगिक है जिसमें P. cynomolgi और संभावित a के खिलाफ विवो रोगनिरोधी गतिविधि में अच्छा हैएक संचरण अवरोधक दवा है। एमएमवी048 वर्तमान में इथियोपिया में द्वितीय चरण के नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रहा है।11
संक्रमित लाल रक्त कोशिकाओं में तेजी से वृद्धि के लिए, प्लास्मोडियम प्रजातियों को अपने जोरदार चयापचय को सुविधाजनक बनाने के लिए पर्याप्त मात्रा में सब्सट्रेट की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, परजीवी विशेष ट्रांसपोर्टरों को प्रेरित करके मेजबान एरिथ्रोसाइट्स तैयार करते हैं जो मेटाबोलाइट्स को उठाने और हटाने में मेजबान सेल ट्रांसपोर्टरों से काफी भिन्न होते हैं। इसलिए, ट्रांसपोर्टर्स जैसे वाहक प्रोटीन और चैनल मेटाबोलाइट्स, इलेक्ट्रोलाइट्स और पोषक तत्वों के परिवहन में उनकी महत्वपूर्ण भूमिकाओं के कारण संभावित लक्ष्य हैं। 57 ये प्लास्मोडियम सतह आयनों चैनल (पीएसएसी) और परजीवी वेक्यूलर झिल्ली (पीवीएम) हैं, जो पोषक तत्वों के लिए निरंतर प्रसार मार्ग प्रदान करते हैं। इंट्रासेल्युलर परजीवी में। 58
पीएसएसी सबसे आशाजनक लक्ष्य है क्योंकि यह इंट्रासेल्युलर परजीवी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाने के लिए विभिन्न प्रकार के पोषक तत्वों (हाइपोक्सैन्थिन, सिस्टीन, ग्लूटामाइन, ग्लूटामेट, आइसोल्यूसीन, मेथियोनीन, प्रोलाइन, टायरोसिन, पैंटोथेनिक एसिड और कोलीन) में पाया जाता है। पीएसएसी में कोई स्पष्ट समरूपता नहीं है। ज्ञात मेजबान चैनल जीन के लिए। 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, और niflunomide शक्तिशाली आयनों ट्रांसपोर्टर अवरोधक हैं। ग्लाइबराइड, मेग्लिटिनाइड और टॉल्बुटामाइड जैसी दवाएं परजीवी-संक्रमित लाल रक्त कोशिकाओं में कोलीन के प्रवाह को रोकती हैं। 60,61
प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम का रक्त रूप ऊर्जा उत्पादन के लिए लगभग पूरी तरह से ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर करता है, जिसमें कोई ऊर्जा भंडारण नहीं होता है;यह ग्लूकोज के निरंतर उत्थान पर निर्भर करता है। परजीवी एटीपी का उत्पादन करने के लिए पाइरूवेट को लैक्टेट में परिवर्तित करता है, जो लाल रक्त कोशिकाओं के अंदर प्रतिकृति के लिए आवश्यक है। 62 ग्लूकोज को पहले मेजबान सेल के ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर, GLUT1 के संयोजन द्वारा परजीवीकृत एरिथ्रोसाइट्स में ले जाया जाता है। एरिथ्रोसाइट झिल्ली और एक परजीवी-प्रेरित 'नया पारगमन मार्ग'। 63 ग्लूकोज को प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम हेक्सोज ट्रांसपोर्टर (पीएफएचटी) द्वारा परजीवी में ले जाया जाता है। पीएफएचटी में कुछ विशिष्ट चीनी ट्रांसपोर्टर विशेषताएं हैं। जीएलयूटी 1 डी-ग्लूकोज के लिए चयनात्मक है, जबकि पीएफएचटी परिवहन कर सकता है। डी-ग्लूकोज और डी-फ्रुक्टोज। इस प्रकार, सब्सट्रेट के साथ जीएलयूटी 1 और पीएफएचटी इंटरैक्शन में अंतर बताता है कि पीएफएचटी का चयनात्मक निषेध उपन्यास एंटीमाइरियल दवाओं के विकास के लिए एक आशाजनक नया लक्ष्य है। 64 एक लंबी-श्रृंखला ओ-3-हेक्सोज व्युत्पन्न (यौगिक) 3361) पीएफएचटी द्वारा ग्लूकोज और फ्रुक्टोज तेज को रोकता है, लेकिन यह प्रमुख स्तनधारी ग्लूकोज और फ्रुक्टोज ट्रांसपोर्टर्स (जीएलयूटी 1 और 5) द्वारा हेक्सोज परिवहन को रोकता नहीं है। यौगिक 3361 ने पीएफएचटी के पी. विवैक्स द्वारा ग्लूकोज को भी रोक दिया। पिछले अध्ययनों में, यौगिक 3361 ने संस्कृति में पी। फाल्सीपेरम को मार डाला और माउस मॉडल में पी। बर्घी प्रजनन को कम कर दिया। 65
प्लास्मोडियम ब्लड ग्रुपिंग काफी हद तक वृद्धि और विकास के लिए एनारोबिक ग्लाइकोलाइसिस पर निर्भर है। 60 परजीवी-संक्रमित लाल रक्त कोशिकाएं असंक्रमित लाल रक्त कोशिकाओं की तुलना में ग्लूकोज को 100 गुना तेजी से अवशोषित करती हैं। परजीवी ग्लाइकोलाइसिस के माध्यम से लैक्टेट के लिए ग्लूकोज का चयापचय करता है, जिसे लैक्टेट के माध्यम से परजीवी से निर्यात किया जाता है: बाहरी वातावरण में एक एच + सिम्पटम तंत्र। 66 लैक्टेट निर्यात और ग्लूकोज तेज ऊर्जा आवश्यकताओं, इंट्रासेल्युलर पीएच और परजीवी आसमाटिक स्थिरता को बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं।लैक्टेट: एच + सिम्पटम सिस्टम अवरोध नई दवाओं के विकास के लिए एक आशाजनक नया लक्ष्य है। एमएमवी 007839 और एमएमवी 000972 जैसे कई यौगिक, लैक्टेट को रोककर अलैंगिक रक्त-चरण पी। फाल्सीपेरम परजीवी को मारते हैं: एच + ट्रांसपोर्टर। 6
अन्य प्रकार की कोशिकाओं की तरह, लाल रक्त कोशिकाएं कम आंतरिक Na + स्तर बनाए रखती हैं। हालांकि, परजीवी एरिथ्रोसाइट झिल्ली की पारगम्यता को बढ़ाते हैं और Na + प्रवेश की सुविधा प्रदान करते हैं, जिससे एरिथ्रोसाइट साइटोप्लाज्मिक Na + एकाग्रता को बाह्य माध्यम के स्तर तक बढ़ा दिया जाता है। इस प्रकार, परजीवी खुद को उच्च Na+ मीडिया में पाते हैं और इंट्रासेल्युलर साइटों में उनकी उपस्थिति के बावजूद जीवित रहने के लिए निम्न साइटोप्लाज्मिक Na+ स्तरों को बनाए रखने के लिए Na+ आयनों को अपने प्लाज्मा झिल्ली से बाहर निकालना चाहिए। इस मामले में, परजीवी के लिए Na+ प्रवाह को P-टाइप ATPase का उपयोग करके नियंत्रित किया जाता है। ट्रांसपोर्टर (PfATP4), जो परजीवी के प्राथमिक Na + -efflux पंप तंत्र के रूप में कार्य करता है, जैसा कि चित्र 3.68 में दिखाया गया है, इस ट्रांसपोर्टर को रोकता है। इससे परजीवी के अंदर Na + की मात्रा में वृद्धि होगी, जिससे अंततः मृत्यु हो जाएगी। मलेरिया परजीवी। चरण 2 में सिपागामिन, (+) - चरण 1 में SJ733 और चरण 2 में KAE609 सहित कई यौगिकों में कार्रवाई का एक तंत्र है जो PfATP4.67,69 को लक्षित करता है
चित्रा 3. परजीवी प्रेरित PfATP4 और V-प्रकार H+-ATPase का प्रस्तावित तंत्र संक्रमित एरिथ्रोसाइट मौत में सिपरगैमिन निषेध के बाद।
प्लास्मोडियम प्रजातियां पी-टाइप एटीपीस ट्रांसपोर्टर का उपयोग करके अपने ना + स्तर को नियंत्रित करती हैं। यह एक समान मार्ग के माध्यम से एच + आयात भी करती है। बढ़ती एच + एकाग्रता को नियंत्रित करने और 7.3 के इंट्रासेल्युलर पीएच को बनाए रखने के लिए, मलेरिया परजीवी एक पूरक वी-टाइप एटीपीस ट्रांसपोर्टर का उपयोग करता है। H+ को निष्कासित करें। एक नई दवा विकसित करना एक आशाजनक लक्ष्य है। MMV253 उत्परिवर्तन चयन और संपूर्ण-जीनोम अनुक्रमण द्वारा इसकी क्रिया के तंत्र के रूप में V-प्रकार H+ ATPase को रोकता है। 70,71
Aquaporin-3 (AQP3) एक एक्वाग्लिसरॉल चैनल प्रोटीन है जो स्तनधारी कोशिकाओं में पानी और ग्लिसरॉल की गति को सुगम बनाता है। AQP3 परजीवी संक्रमण के जवाब में मानव हेपेटोसाइट्स में प्रेरित होता है और परजीवी प्रतिकृति में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। AQP3 ग्लिसरॉल को P तक पहुंच प्रदान करता है। बरघेई और अलैंगिक एरिथ्रोसाइट चरण में परजीवी की प्रतिकृति की सुविधा देता है। 72 AQP3 की आनुवंशिक कमी ने पी। बरघेई के यकृत चरण में परजीवी बोझ को काफी हद तक दबा दिया। इसके अलावा, AQP3 अवरोधक औफेन के साथ उपचार ने हेपेटोसाइट्स और पी में पी। बर्घी पैरासाइटिमिया बोझ को कम कर दिया। एरिथ्रोसाइट्स में फाल्सीपेरम पैरासाइटिमिया, यह सुझाव देता है कि मेजबान प्रोटीन परजीवी के विभिन्न जीवन चरणों में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। 73 सबसे दिलचस्प बात यह है कि आनुवंशिक चूहों में AQP3 का विघटन घातक नहीं है, यह सुझाव देता है कि मेजबान प्रोटीन का एक संभावित नया चिकित्सीय लक्ष्य है। यह काम हमारे को बढ़ाता है प्लास्मोडियम संक्रमण से प्रभावित मेजबान यकृत प्रक्रियाओं की समझ और इन पेशेवरों की क्षमता पर प्रकाश डाला गयाभविष्य की मलेरिया-रोधी दवाओं के रूप में उपकर।71,72
फॉस्फोलिपिड प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम के इंट्रा-एरिथ्रोसाइट जीवन चक्र में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, दोनों झिल्ली के संरचनात्मक घटकों के रूप में और नियामक अणुओं के रूप में जो विभिन्न एंजाइमों की गतिविधियों को नियंत्रित करते हैं। ये अणु लाल रक्त कोशिकाओं के अंदर परजीवी प्रजनन के लिए आवश्यक हैं। एरिथ्रोसाइट आक्रमण के बाद, फॉस्फोलिपिड के स्तर में वृद्धि, जिनमें से फॉस्फेटिडिलकोलाइन उनके कोशिका झिल्ली घटकों में प्रमुख लिपिड है। परजीवी फॉस्फेटिडिलकोलाइन डे नोवो को एक अग्रदूत के रूप में कोलीन का उपयोग करके संश्लेषित करते हैं। यह डे नोवो मार्ग परजीवी वृद्धि और अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण है। परजीवी में कोलीन परिवहन को रोकता है और फॉस्फेटिडिलकोलाइन बायोसिंथेसिस को रोकता है, जिसके परिणामस्वरूप परजीवी की मृत्यु हो जाती है। 74 एल्बिटियाज़ोलियम, एक दवा जो द्वितीय चरण के परीक्षणों में प्रवेश कर चुकी है, मुख्य रूप से परजीवी में कोलीन के परिवहन को रोककर काम करती है। एल्बिटियाज़ोलियम प्लास्मोडियम में 1000 गुना तक जमा हो जाता है और बिना किसी रुकावट के परजीवी के विकास को रोकता है। यह कठोर में प्रभावी है स्थितियां। विशेष रूप से, एक एकल इंजेक्शन उच्च पी . को ठीक करता हैएरासाइटिमिया का स्तर।75,76
Phosphocholine cytidyltransferase, phosphatidylcholine.77 के डे नोवो बायोसिंथेसिस में दर-सीमित कदम है। diquaternary अमोनियम यौगिक G25 और dicacic यौगिक T3 परजीवियों में phosphatidylcholine संश्लेषण को रोकता है। G25 स्तनधारी सेल लाइनों के लिए 1000 गुना कम विषाक्त है। ये दवाएं प्रमुख लीड हैं। मलेरिया-रोधी दवा की खोज और विकास में यौगिक। 78,79
मानव मेजबानों में प्लास्मोडियम प्रजातियों के प्रसार में एक महत्वपूर्ण कदम परजीवी डीएनए का व्यापक और तेजी से विभाजन है, जो कि आवश्यक मेटाबोलाइट्स जैसे कि पाइरीमिडीन की उपलब्धता पर निर्भर करता है। प्लास्मोडियम में, पाइरीमिडीन न्यूक्लियोटाइड्स डीएनए, फॉस्फोलिपिड्स और के संश्लेषण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। ग्लाइकोप्रोटीन। न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण दो मुख्य मार्गों का अनुसरण करता है: बचाव मार्ग और डी नोवो मार्ग। डायहाइड्रोरोटेट डिहाइड्रोजनेज (डीएचओडीएच) एक महत्वपूर्ण एंजाइम है जो डायहाइड्रोरोटेट के ऑक्सीकरण को ऑरोटेट करने के लिए उत्प्रेरित करता है, डे नोवो पाइरीमिडीन संश्लेषण में दर-सीमित कदम। इसलिए, डीएचओडीएच मलेरिया-रोधी दवा के विकास के लिए एक संभावित आशाजनक लक्ष्य का प्रतिनिधित्व करता है। मानव कोशिकाएं पहले से बने पाइरीमिडाइन्स को बचाकर या डे नोवो सिंथेसिस द्वारा पाइरीमिडाइन प्राप्त करती हैं। यदि डे नोवो बायोसिंथेटिक मार्ग को बाधित किया जाता है, तो सेल बचाव मार्ग पर निर्भर करेगा और सेल मर नहीं जाएगा। हालांकि, परजीवियों में डे नोवो पाइरीमिडीन बायोसिंथेसिस के निषेध के परिणामस्वरूप इन कोशिकाओं की मृत्यु हो जाती है क्योंकिमलेरिया परजीवी में पाइरीमिडीन निस्तारण मार्ग का अभाव होता है, जो परजीवी को DHODH.81 DSM190 और DSM265 द्वारा अवरोध के प्रति संवेदनशील बनाता है, परजीवी DHODH एंजाइम के चयनात्मक अवरोधक हैं, जो वर्तमान में चरण 2 नैदानिक ​​परीक्षणों में है। P218 एक DHODH अवरोधक है जो सभी पाइरीमेथामाइन के खिलाफ प्रभावी है- वर्तमान में चरण 1 में प्रतिरोधी उपभेद। केएएफ 156 (गैनाप्लासाइड) वर्तमान में फेनिलफ्लोरेनॉल के साथ चरण 2 बी नैदानिक ​​​​परीक्षण में है।82
प्रोटीन के पोस्ट-ट्रांसलेशनल लिपिड संशोधन और प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम की अलैंगिक प्रतिकृति के लिए आइसोप्रेनॉइड्स की आवश्यकता होती है। आइसोप्रेनॉइड्स को पांच-कार्बन अग्रदूत आइसोपेंटाइल डिफॉस्फेट (आईपीपी) या इसके आइसोमर, डाइमिथाइलली डिफॉस्फेट (डीएमएपीपी) से दो स्वतंत्र मार्गों में से एक द्वारा संश्लेषित किया जाता है। मेवलोनेट पाथवे और 2सी-मिथाइल-डी-एरिथ्रिटोल 4-फॉस्फेट (एमईपी) पाथवे। अधिकांश सूक्ष्मजीवों में, ये दो रास्ते परस्पर अनन्य हैं। बैक्टीरिया और प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम पूरी तरह से एमईपी मार्ग पर निर्भर हैं, जबकि मनुष्य नहीं हैं। इसलिए, एंजाइमों में एमईपी मार्ग को संभावित नए चिकित्सीय लक्ष्यों के रूप में खोजा गया है। प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम 1-डीऑक्सी-ज़ाइलुलोज-5-फॉस्फेट रिडक्टोइसोमेरेज़ (पीएफडीएक्सआर) एमईपी मार्ग में दर-सीमित कदम को उत्प्रेरित करता है, जिससे यह परजीवी एंजाइम उपन्यास एंटीमाइरियल दवाओं के विकास के लिए एक आशाजनक लक्ष्य बन जाता है। .83,84 PfDXR अवरोधक प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम को रोकते हैं। प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम बढ़ता है और मानव कोशिकाओं के लिए गैर-विषैले होता है। PfDXR एक संभावित नया लक्ष्य हैमलेरिया-रोधी दवा विकास। 83 फॉस्मिडोमाइसिन, एमएमवी019313 और एमएमवी00818 डीओएक्सपी रिडक्टोइसोमेरेज़ को रोकते हैं, जो डीओएक्सपी मार्ग का एक प्रमुख एंजाइम है जो मनुष्यों में अनुपस्थित है। क्योंकि प्लास्मोडियम में प्रोटीन प्रीनिलेशन का निषेध अलैंगिक परजीवियों के विकास को बाधित करता है, यह एक संभावित मलेरिया-रोधी लक्ष्य है।85
प्रीनिलेटेड प्रोटीन पुटिका तस्करी, सिग्नल ट्रांसडक्शन, डीएनए प्रतिकृति के नियमन और कोशिका विभाजन सहित विभिन्न सेलुलर प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। यह पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन झिल्ली के लिए इंट्रासेल्युलर प्रोटीन के बंधन की सुविधा प्रदान करता है और प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन की सुविधा देता है। फ़ार्नेसिलट्रांसफेरेज़ उत्प्रेरित करता है फ़ार्नेसिल समूह का स्थानांतरण, एक 15-कार्बन आइसोप्रेनॉइड लिपिड इकाई, फ़ार्नेसिल पाइरोफ़ॉस्फेट से CaaX रूपांकन वाले प्रोटीन के C-टर्मिनस में। Farnesyltransferase मलेरिया-रोधी दवाओं के विकास के लिए एक आशाजनक नया लक्ष्य है क्योंकि इसका निषेध परजीवी को मारता है।86
पहले, फ़ार्नेसिलट्रांसफेरेज़ इनहिबिटर BMS-388,891 टेट्राहाइड्रोक्विनोलिन द्वारा परजीवियों के प्रतिरोध के विकास ने पेप्टाइड सब्सट्रेट-बाइंडिंग डोमेन के प्रोटीन में उत्परिवर्तन दिखाया। BMS-339,941 के साथ एक अन्य टेट्राहाइड्रोक्विनोलिन के चयन में, फ़ार्नेसिल पाइरोफॉस्फेट बाइंडिंग पॉकेट में एक उत्परिवर्तन पाया गया। एक अन्य अध्ययन में, पी. फाल्सीपेरम के MMV019066-प्रतिरोधी स्ट्रेन के फ़ार्नेसिलट्रांसफेरेज़ बीटा सबयूनिट में उत्परिवर्तन पाए गए। मॉडलिंग अध्ययनों से पता चला है कि उत्परिवर्तन फ़ार्नेसिलेशन सक्रिय साइट के साथ छोटे अणु की मुख्य संपर्क साइट को विकृत करता है, जिसके परिणामस्वरूप दवा प्रतिरोध होता है। .87
नई दवाओं के विकास के लिए आशाजनक लक्ष्यों में से एक पी. फाल्सीपेरम राइबोसोम, साथ ही प्रोटीन संश्लेषण के लिए जिम्मेदार अनुवाद तंत्र के अन्य भागों को अवरुद्ध करना है। प्लास्मोडियम प्रजातियों में तीन जीनोम होते हैं: न्यूक्लियस, माइटोकॉन्ड्रिया और एक्रोप्लास्ट (अवशिष्ट क्लोरोप्लास्ट से)। सभी जीनोमों को कार्य करने के लिए अनुवाद मशीनरी की आवश्यकता होती है। प्रोटीन संश्लेषण अवरोधकों को प्रभावी एंटीबायोटिक दवाओं के रूप में महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​सफलता प्राप्त होती है। डॉक्सीसाइक्लिन, क्लिंडामाइसिन और एज़िथ्रोमाइसिन में मलेरिया-रोधी चिकित्सीय उपयोगिता होती है क्योंकि वे परजीवी माइटोकॉन्ड्रिया और एप्लास्टोप्लास्ट में राइबोसोम को रोकते हैं, जिससे इन जीवों को निष्क्रिय कर दिया जाता है। 88 दिलचस्प बात यह है कि पी। फाल्सीपेरम राइबोसोम प्रोकैरियोट्स और यूकेरियोट्स के बीच एक विकासवादी मध्य जमीन पर कब्जा कर लेता है, इसे मानव राइबोसोम से स्पष्ट रूप से अलग करता है और इस प्रकार एक महत्वपूर्ण आशाजनक नया लक्ष्य प्रदान करता है। प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम बढ़ाव कारक 2 (पीएफईएफ 2) राइबोसोम का एक घटक है जो जीटीपी-निर्भर अनुवाद को उत्प्रेरित करता है। मेस के साथ राइबोसोम कीआरएनए को सक्रिय करें और यूकेरियोट्स में प्रोटीन संश्लेषण के लिए आवश्यक है। पीएफईएफ 2 को मलेरिया-रोधी दवा विकास के लिए एक नए लक्ष्य के रूप में अलग किया गया था। 87,89
प्रोटीन संश्लेषण का निषेध सॉर्डारिन की खोज करें, एक प्राकृतिक उत्पाद जो खमीर यूकेरियोटिक बढ़ाव कारक को रोककर कवक प्रोटीन संश्लेषण को चुनिंदा रूप से रोकता है। इसी तरह, M5717 (पूर्व में DDD107498), 80S राइबोसोम-इंटरेक्टिंग PfEF2 का एक चयनात्मक अवरोधक, वर्तमान में चरण में है। 1 अध्ययन, मलेरिया-रोधी दवाओं के लिए एक प्रभावी लक्ष्य के रूप में PfEF2 की क्षमता को मान्य करता है। 88,90
गंभीर मलेरिया की मुख्य विशेषताएं परजीवी-संक्रमित एरिथ्रोसाइट्स, सूजन, और माइक्रोवैस्कुलचर की रुकावट हैं। प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम हेपरान सल्फेट का उपयोग करता है क्योंकि यह एंडोथेलियम और अन्य रक्त कोशिकाओं से जुड़ता है, जिससे रक्त प्रवाह में बाधा उत्पन्न होती है। इन असामान्य कोशिकाओं और रोगज़नक़ों को रोकना -ड्रग इंटरैक्शन अवरुद्ध रक्त प्रवाह को पुनर्स्थापित करता है और परजीवी विकास को प्रभावित करता है।91
कई अध्ययनों से पता चला है कि सेवुपरिन, हेपरिन से बने एक एंटी-आसंजन पॉलीसेकेराइड में एंटीथ्रॉम्बिन-उन्मूलन प्रभाव होता है। सेवुपैरिन एरिथ्रोसाइट्स में मेरोजोइट आक्रमण को रोकता है, संक्रमित एरिथ्रोसाइट्स को असंक्रमित और संक्रमित एरिथ्रोसाइट्स से बांधता है, और संवहनी एंडोथेलियल कोशिकाओं के लिए बाध्य करता है। इसके अलावा, सेवुपरिन बांधता है। प्लास्मोडियम फाल्सीपेरम एरिथ्रोसाइट झिल्ली प्रोटीन 1, डफी-बाइंडिंग-जैसे डोमेन 1α (DBL1α) की एन-टर्मिनल बाह्य कोशिकीय हेपरान सल्फेट-बाध्यकारी संरचना के लिए, और संक्रमित एरिथ्रोसाइट्स को अनुक्रमित करने में एक महत्वपूर्ण कारक माना जाता है। 92,93 कुछ तालिका 2 सारांशित करती है विभिन्न चरणों में नैदानिक ​​परीक्षण।