ფოსფომიცინის რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა ახალშობილთა სეფსისში: ფარმაკოკინეტიკა და უსაფრთხოება დაკავშირებული ნატრიუმის გადატვირთვასთან

მიზანი ფოსფომიცინთან დაკავშირებული გვერდითი მოვლენების (AEs) და ფარმაკოკინეტიკის და ნატრიუმის დონის ცვლილებების შეფასება კლინიკური სეფსისის მქონე ახალშობილებში.
2018 წლის მარტიდან 2019 წლის თებერვლამდე, ≤28 დღის ასაკის 120 ახალშობილმა მიიღო სეფსისის მკურნალობის სტანდარტული (SOC) ანტიბიოტიკები: ამპიცილინი და გენტამიცინი.
ჩარევა ჩვენ შემთხვევით მივაწოდეთ მონაწილეთა ნახევარს დამატებითი ინტრავენური ფოსფომიცინის მიღება, რასაც მოჰყვა პერორალური ფოსფომიცინი დოზით 100 მგ/კგ ორჯერ დღეში 7 დღის განმავლობაში (SOC-F) და შემდგომ 28 დღის განმავლობაში.
შედეგები 61 და 59 0-23 დღის ასაკის ჩვილი მინიჭებული იქნა SOC-F და SOC, შესაბამისად. არ არსებობს მტკიცებულება, რომ ფოსფომიცინს აქვს გავლენა შრატზენატრიუმისან კუჭ-ნაწლავის გვერდითი ეფექტები. 1560 და 1565 ჩვილ-დღიანი დაკვირვების პერიოდის განმავლობაში, ჩვენ დავაკვირდით 50 AE-ს 25 SOC-F მონაწილეში და 34 SOC მონაწილეში, შესაბამისად (2.2 vs 3.2 მოვლენა/100 ჩვილი დღე; სიხშირის განსხვავება -0.95 ახალშობილებში/10 ) დღე (95% CI -2.1-დან 0.20-მდე)). ოთხი SOC-F და სამი SOC მონაწილე გარდაიცვალა. 238 ფარმაკოკინეტიკური ნიმუშიდან მოდელირებამ აჩვენა, რომ ბავშვების უმეტესობას ესაჭიროებოდა 150 მგ/კგ დოზა ინტრავენურად ორჯერ დღეში ფარმაკოდინამიკური მიზნების მისაღწევად, და ახალშობილებისთვის <7 დღის ან წონით <1500 გ დღეში დოზა შემცირდა 100 მგ/კგ-მდე ორჯერ.

დასკვნები და რელევანტურობა ფოსფომიცინს აქვს პოტენციალი, როგორც ახალშობილთა სეფსისის მკურნალობის ხელმისაწვდომი ვარიანტი მარტივი დოზირების რეჟიმით. მისი უსაფრთხოება საჭიროებს შემდგომ შესწავლას ჰოსპიტალიზირებულ ახალშობილთა უფრო დიდ ჯგუფში, მათ შორის ძალიან ნაადრევ ახალშობილებში ან კრიტიკულად დაავადებულ პაციენტებში. რეზისტენტობის დათრგუნვა შესაძლებელია მხოლოდ. ყველაზე მგრძნობიარე ორგანიზმების წინააღმდეგ, ამიტომ რეკომენდებულია ფოსფომიცინის გამოყენება სხვა ანტიბაქტერიულ აგენტთან ერთად.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
ეს არის ღია წვდომის სტატია, რომელიც განაწილებულია Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) ლიცენზიით, რომელიც საშუალებას აძლევს სხვებს დააკოპირონ, გადაანაწილონ, გადააკეთონ, გარდაქმნან და შექმნან ეს ნამუშევარი ნებისმიერი მიზნით, იმ პირობით, რომ იგი სათანადოდ იქნება ციტირებული ორიგინალური ნაწარმოები. მოცემულია, მოცემულია ლიცენზიის ბმული და მითითება, განხორციელდა თუ არა ცვლილებები. იხილეთ: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
ანტიმიკრობული რეზისტენტობა საფრთხეს უქმნის ახალშობილთა გადარჩენას და სასწრაფოდ არის საჭირო ახალი ხელმისაწვდომი მკურნალობის ვარიანტები.
ინტრავენური ფოსფომიცინით არის მნიშვნელოვანი ნატრიუმის დატვირთვა და პერორალური ფოსფომიცინის პრეპარატები შეიცავს დიდი რაოდენობით ფრუქტოზას, მაგრამ ახალშობილებში უსაფრთხოების მონაცემები შეზღუდულია.
პედიატრიულ და ახალშობილთა დოზირების რეკომენდაციები ინტრავენური ფოსფომიცინისთვის განსხვავებულია და არ არსებობს გამოქვეყნებული პერორალური დოზირების რეჟიმი.
ინტრავენური და პერორალური ფოსფომიცინი 100 მგ/კგ ორჯერ დღეში, შესაბამისად, არ მოქმედებდა შრატზენატრიუმისან კუჭ-ნაწლავის გვერდითი მოვლენები.
ბავშვების უმეტესობას შეიძლება დასჭირდეს ინტრავენური ფოსფომიცინი 150 მგ/კგ 2-ჯერ დღეში ეფექტურობის მიზნების მისაღწევად, ხოლო ახალშობილებისთვის <7 დღის ან <1500 გ წონით, ინტრავენური ფოსფომიცინი 100 მგ/კგ ორჯერ დღეში.
ფოსფომიცინს აქვს პოტენციალი სხვა ანტიმიკრობულ საშუალებებთან ერთად ახალშობილთა სეფსისის სამკურნალოდ კარბაპენემების გამოყენების გარეშე ანტიმიკრობული წინააღმდეგობის გაზრდის პირობებში.
ანტიმიკრობული რეზისტენტობა (AMR) არაპროპორციულად მოქმედებს დაბალი და საშუალო შემოსავლის მქონე ქვეყნების პოპულაციაზე (LMICs). ახალშობილთა სიკვდილიანობის შემცირება უფრო დაბალი იყო, ვიდრე უფროს ბავშვებში, ახალშობილთა სიკვდილიანობის მინიმუმ მეოთხედი მიეკუთვნება ინფექციას.1 AMR ამძაფრებს ამ ტვირთს. მულტირეზისტენტული (MDR) პათოგენებით, რომლებიც გლობალურად ახალშობილთა სეფსისის სიკვდილიანობის დაახლოებით 30%-ს შეადგენს.

ჯანმო გირჩევთ ამპიცილინს,პენიცილინიან კლოქსაცილინი (თუ ეჭვმიტანილია S. aureus ინფექცია) პლუს გენტამიცინი (პირველი რიგის) და მესამე თაობის ცეფალოსპორინები (მეორე ხაზი) ​​ახალშობილთა სეფსისის ემპირიული მკურნალობისთვის.3 გაფართოებული სპექტრის ბეტა-ლაქტამაზასთან (ESBL) და კარბაპენემაზა, 4 კლინიკური იზოლაცია ხშირად არის მოხსენებული, რომ არ არის მგრძნობიარე ამ რეჟიმის მიმართ.5 კარბაპენემების შეკავება მნიშვნელოვანია MDR-ის კონტროლისთვის, 6 და ტრადიციული ანტიბიოტიკების ხელახალი დანერგვა მხარს უჭერს ახალი ხელმისაწვდომი ანტიბიოტიკების ნაკლებობას.7
ფოსფომიცინი არის ფოსფონის მჟავას არაპროპორციული წარმოებული, რომელიც მიიჩნია ჯანმო-ს მიერ „არსებითად“.8 ფოსფომიცინი არის ბაქტერიციდული9 და ავლენს აქტივობას გრამდადებითი და გრამუარყოფითი ბაქტერიების მიმართ, მათ შორის მეთიცილინ-რეზისტენტული Staphylococcus aureus, vancomycin-ocrest. მწარმოებლები და შეიძლება შეაღწიონ ბიოფილმში.10 ფოსფომიცინმა აჩვენა ინ ვიტრო სინერგია ამინოგლიკოზიდებთან და კარბაპენემებთან 11 12 და ჩვეულებრივ გამოიყენება მოზრდილებში MDR საშარდე გზების ინფექციებით.13
ამჟამად არსებობს წინააღმდეგობრივი რეკომენდაციები პედიატრიაში ინტრავენური ფოსფომიცინის დოზირების შესახებ, 100-დან 400 მგ/კგ/დღეში, გამოქვეყნებული პერორალური დოზირების რეჟიმის გარეშე. ახალშობილთა ოთხმა კვლევამ შეაფასა ელიმინაციის ნახევარგამოყოფის პერიოდი 2,4-7 საათის განმავლობაში ინტრავენური შეყვანის შემდეგ. 25-50 მგ/კგ.14 15 ცილებთან შეკავშირება მინიმალური იყო და მაქსიმალური კონცენტრაციები შეესაბამებოდა ზრდასრულთა მონაცემებს.16 17 ბაქტერიციდული ეფექტები ჩათვლილი იყო ასოცირებულად მინიმალურ ინჰიბიტორულ კონცენტრაციაზე (MIC) 16 ზევით ან არესთან მრუდის ქვეშ (AUC):MIC თანაფარდობა.18 19
სულ 84 შემთხვევა ახალშობილებში, რომლებიც იღებდნენ ინტრავენურად ფოსფომიცინს 120-200 მგ/კგ/დღეში, მიუთითებდა, რომ იგი კარგად გადაიტანეს. 330 მგ ნატრიუმი გრამზე - პოტენციური უსაფრთხოება ახალშობილებისთვის, რომელთა ნატრიუმის რეაბსორბცია უკუპროპორციულია გესტაციურ ასაკთან (GA). გვერდითი მოვლენები და გავლენას ახდენს სითხის ბალანსზე.27 28
ჩვენ მიზნად ისახავდა ფარმაკოკინეტიკის (PK) და ნატრიუმის დონის ცვლილებების შეფასებას კლინიკურად სეფსისის ახალშობილებში, ისევე როგორც გვერდითი მოვლენები (AEs), რომლებიც დაკავშირებულია ინტრავენურად პერორალური ფოსფომიცინის შემდეგ.
ჩვენ ჩავატარეთ ღია ეტიკეტის რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა, რომელიც ადარებდა სტანდარტის მოვლის (SOC) ანტიბიოტიკებს მარტო SOC პლუს IV-თან, რასაც მოჰყვა ორალური ფოსფომიცინი ახალშობილებში კლინიკური სეფსისით, კილიფის საგრაფო ჰოსპიტალში (KCH), კენია.
ყველა ახალშობილი, რომელიც შეყვანილია KCH-ზე, ჩატარდა სკრინინგი. ჩართვის კრიტერიუმები იყო: ასაკი ≤28 დღე, სხეულის წონა >1500 გ, ორსულობა >34 კვირა და ინტრავენური ანტიბიოტიკების კრიტერიუმები WHO3 და Kenya29 გაიდლაინებში. თუ საჭიროა CPR, მე-3 ხარისხის ჰიპოქსიურ-იშემიური ენცეფალოპათია, 30 ნატრიუმი ≥150 მმოლ/ლ, კრეატინინი ≥150 მმოლ/ლ, სიყვითლე, რომელიც საჭიროებს ტრანსფუზიას, ალერგია ან უკუჩვენება ფოსფომიცინზე, სხვა კლასის ანტიბიოტიკების დაავადების სპეციფიკური ჩვენება, ახალშობილი გამოირიცხა სხვა საავადმყოფოდან ან არა კილიფის ოლქში (სურათი 1). ).
სცადეთ დიაგრამა. ეს ორიგინალური ფიგურა შექმნილია CWO-ს მიერ ამ ხელნაწერისთვის. CPR, კარდიოფილტვის რეანიმაცია;HIE, ჰიპოქსიურ-იშემიური ენცეფალოპათია;IV, ინტრავენური;SOC, მოვლის სტანდარტი;SOC-F, მოვლის სტანდარტი პლუს ფოსფომიცინი.*გამომწვევი მიზეზებია დედა (46) ან მძიმე ავადმყოფობა (6) საკეისრო კვეთის შემდეგ, საავადმყოფოდან გაწერა (3), გაწერა რეკომენდაციის საწინააღმდეგოდ (3), დედის მიერ მიტოვება (1) და მონაწილეობა სხვა კვლევა (1).† SOC-F-ის ერთი მონაწილე გარდაიცვალა შემდგომი დაკვირვების დასრულების შემდეგ (დღე 106).
მონაწილეები ჩარიცხულნი იყვნენ SOC ანტიბიოტიკების პირველი დოზიდან 4 საათის განმავლობაში 2018 წლის სექტემბრამდე, როდესაც პროტოკოლის შესწორებები გაგრძელდა 24 საათის განმავლობაში, რათა მოიცავდეს ღამით მიღებას.
მონაწილეებს დაევალათ (1:1) გააგრძელონ SOC ანტიბიოტიკები მარტო ან მიიღონ SOC პლუს (მდე) 7 დღე ფოსფომიცინი (SOC-F) შემთხვევითი ბლოკის ზომით რანდომიზაციის განრიგის გამოყენებით (დამატებითი სურათი S1 ონლაინ). დამალული თანმიმდევრობით დანომრილი გაუმჭვირვალე დალუქული კონვერტები.
ჯანმო-ს და კენიის პედიატრიული გაიდლაინების მიხედვით, SOC მოიცავს ამპიცილინს ან კლოქსაცილინს (თუ სტაფილოკოკური ინფექცია არის საეჭვო) პლუს გენტამიცინი, როგორც პირველი რიგის ანტიბიოტიკები, ან მესამე თაობის ცეფალოსპორინები (მაგ., ცეფტრიაქსონი), როგორც მეორე რიგის ანტიბიოტიკები.3 29 მონაწილე რანდომიზირებულია SOC-ზე. -F ასევე იღებდა ფოსფომიცინს ინტრავენურად სულ მცირე 48 საათის განმავლობაში, გადართვა პერორალურზე, როდესაც ადექვატური კვება იყო ტოლერანტული, რათა ვივარაუდოთ პერორალური პრეპარატის ადექვატური შეწოვა. მგ/მლ ფოსფომიცინის ნატრიუმის ხსნარი ინტრავენური ინფუზიისთვის (Infectopharm, გერმანია) და ფოსფოცინი 250 მგ/5 მლ ფოსფომიცინის კალციუმის სუსპენზია პერორალური მიღებისთვის (Laboratorios ERN, ესპანეთი) დღეში ორჯერ 100 მგ/კგ/დოზა შეყვანილი.
მონაწილეებს თვალყურს ადევნებდნენ 28 დღის განმავლობაში. ყველა მონაწილეს მკურნალობდნენ ერთსა და იმავე მაღალ დამოკიდებულ განყოფილებაში AE მონიტორინგის დასარეგულირებლად. სისხლის სრული დათვლა და ბიოქიმია (ნატრიუმის ჩათვლით) ჩატარდა მიღებაზე, მე-2 და მე-7 დღეებში, და განმეორდა, თუ კლინიკური ჩვენება. დაშიფრულია MedDRA V.22.0-ის მიხედვით. სიმძიმე კლასიფიცირებული იყო DAIDS V.2.1-ის მიხედვით. AE-ები დაკვირვებული იყო კლინიკურ სრულყოფამდე ან შეფასებული იყო ქრონიკული და სტაბილური მკურნალობის დროს.” მოსალოდნელი” AE იყო წინასწარ განსაზღვრული, როგორც სავარაუდო საერთო ამ პოპულაციაში, დაბადებისას შესაძლო გაუარესების ჩათვლით (პროტოკოლი დამატებით ფაილში 1 ონლაინ).
პირველი IV და პირველი პერორალური ფოსფომიცინის შემდეგ, პაციენტები, რომლებიც მინიჭებული იყო SOC-F-ზე, რანდომიზირებული იყო ერთ ადრეულ (5, 30, ან 60 წთ) და ერთ გვიან (2, 4, ან 8 საათის) PK ნიმუშად. შეგროვდა მეხუთე უსისტემო ნიმუში. მონაწილეებისთვის, რომლებიც ჯერ კიდევ ჰოსპიტალიზირებულნი იყვნენ მე-7 დღეს. ოპორტუნისტული ცერებროსპინალური სითხის (CSF) ნიმუშები შეგროვდა კლინიკურად ნაჩვენები წელის პუნქციადან (LP). ნიმუშის დამუშავება და ფოსფომიცინის გაზომვები აღწერილია დამატებით ფაილში 2 ონლაინ.

ჩვენ განვიხილეთ დაშვების მონაცემები 2015-2016 წლებში და გამოვთვალეთ, რომ 1785 ახალშობილში, რომელთა წონა >1500 გ-ზე მეტი იყო, ნატრიუმის საშუალო შემცველობა იყო 139 მმოლ/ლ (SD 7.6, დიაპაზონი 106-198). 132 ახალშობილის გამოკლებით, შრატის ნატრიუმით >150 მმოლ/ლ. გამორიცხვის კრიტერიუმები), დარჩენილ 1653 ახალშობილს ჰქონდა ნატრიუმის საშუალო შემცველობა 137 მმოლ/ლ (SD 5.2). შემდეგ გამოთვლილი იყო ნიმუშის ზომა 45 ჯგუფში იმის უზრუნველსაყოფად, რომ 5 მმოლ/ლ განსხვავება პლაზმაში ნატრიუმში მე-2 დღეს შეიძლებოდა ყოფილიყო განისაზღვრება >85% სიმძლავრით, ნატრიუმის განაწილების ადგილობრივ მონაცემებზე დაყრდნობით.
PK-სთვის, ნიმუშის ზომა 45 უზრუნველყოფდა >85% სიმძლავრეს PK პარამეტრების კლირენსისთვის, განაწილების მოცულობისა და ბიოშეღწევადობის შესაფასებლად, 95% CIs შეფასებული სიმულაციების გამოყენებით ≥20% სიზუსტით.ამ მიზნით, ზრდასრულთა განლაგების მოდელი გამოყენებული იყო ახალშობილებისთვის ასაკისა და ზომის სკალირება, პირველი რიგის შთანთქმის და სავარაუდო ბიოშეღწევადობის დამატება.
საბაზისო პარამეტრებში განსხვავებები შემოწმდა χ2 ტესტის, Student's t-ტესტის ან Wilcoxon-ის რანგის ჯამის ტესტის გამოყენებით. განსხვავებები ნატრიუმის, კალიუმის, კრეატინინის და ალანინ ამინოტრანსფერაზას 2 და 7 დღეს შემოწმებული იყო საბაზისო მნიშვნელობებისთვის მორგებული კოვარიანტობის ანალიზის გამოყენებით. AE-ებისთვის, სერიოზული გვერდითი მოვლენებისთვის (SAEs) და წამლის გვერდითი რეაქციებისთვის, ჩვენ გამოვიყენეთ STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
PK პარამეტრების მოდელზე დაფუძნებული შეფასებები შესრულდა NONMEM V.7.4.32-ში პირველი რიგის პირობითი შეფასებების გამოყენებით ურთიერთქმედებით, PK მოდელის შემუშავების სრული დეტალები და სიმულაციები მოცემულია სხვაგან.32
ადგილზე მონიტორინგი განხორციელდა DNDi/GARDP-ის მიერ, ზედამხედველობით უზრუნველყოფილი იყო მონაცემთა უსაფრთხოებისა და მონიტორინგის დამოუკიდებელი კომიტეტი.
2018 წლის 19 მარტიდან 2019 წლის 6 თებერვლამდე პერიოდში ჩაირიცხა 120 ახალშობილი (61 SOC-F, 59 SOC) (სურათი 1), რომელთაგან 42 (35%) ჩაირიცხა პროტოკოლის გადახედვამდე.ჯგუფი. საშუალო (IQR) ასაკი, წონა და GA იყო 1 დღე (IQR 0-3), 2750 გ (2370-3215) და 39 კვირა (38-40), შესაბამისად. საწყისი მახასიათებლები და ლაბორატორიული პარამეტრები წარმოდგენილია ცხრილში 1 და ონლაინ დამატებითი ცხრილი S1.
ბაქტერიემია გამოვლინდა ორ ახალშობილში (დამატებითი ცხრილი S2 ონლაინ). 55 ახალშობილიდან 2-ს, რომლებმაც მიიღეს LP, ჰქონდა ლაბორატორიულად დადასტურებული მენინგიტი (Streptococcus agalactiae ბაქტერიემია CSF ლეიკოციტებით ≥20 უჯრედი/μL (SOC-F); დადებითი Streptococcus fluidespireum pneum test. და CSF ლეიკოციტები ≥ 20 უჯრედი/µL (SOC)).
ერთმა SOC-F ახალშობილმა არასწორად მიიღო მხოლოდ SOC ანტიმიკრობული საშუალებები და გამოირიცხა PK ანალიზიდან. ორმა SOC-F-მა და ერთმა SOC ახალშობილმა გააუქმეს თანხმობა - მოხსნის წინასწარი მონაცემების ჩათვლით. ყველა SOC მონაწილეს გარდა ორი (კლოქსაცილინი პლუს გენტამიცინი (n=1 ) და ცეფტრიაქსონმა (n=1)) მიიღეს ამპიცილინი პლუს გენტამიცინი მიღებისას. ონლაინ დამატებითი ცხრილი S3 გვიჩვენებს ანტიბიოტიკების კომბინაციებს, რომლებიც გამოიყენება მონაწილეებში, რომლებმაც მიიღეს ანტიბიოტიკები გარდა ამპიცილინის პლუს გენტამიცინის მიღებისას ან მკურნალობის ცვლილების შემდეგ. SOC-F-ის ათი მონაწილე გარდაიქმნა მეორე რიგის თერაპიას კლინიკური გაუარესების ან მენინგიტის გამო, რომელთაგან ხუთი იყო მეოთხე PK სინჯამდე (დამატებითი ცხრილი S3 ონლაინ). საერთო ჯამში, 60 მონაწილემ მიიღო ფოსფომიცინის მინიმუმ ერთი ინტრავენური დოზა და 58-მა მიიღო მინიმუმ ერთი პერორალური დოზა.
ექვსი (ოთხი SOC-F, ორი SOC) მონაწილე გარდაიცვალა საავადმყოფოში (სურათი 1). SOC-ის ერთი მონაწილე გარდაიცვალა გაწერიდან 3 დღის შემდეგ (დღე 22). ერთმა SOC-F მონაწილემ გამოტოვა შემდგომი გამოკვლევა და მოგვიანებით აღმოჩნდა, რომ გარდაიცვალა დღეს 106 (კვლევის შემდგომი დაკვირვების გარეთ);მონაცემები ჩართული იყო 28 დღის განმავლობაში. სამი SOC-F ჩვილი დაიკარგა შემდგომი დაკვირვების დროს. სულ ჩვილი/დაკვირვების დღეები SOC-F და SOC იყო 1560 და 1565, შესაბამისად, აქედან 422 და 314 ჰოსპიტალიზირებული იყო.
მე-2 დღეს, საშუალო (SD) პლაზმური ნატრიუმის ღირებულება SOC-F მონაწილეებისთვის იყო 137 მმოლ/ლ (4.6) SOC მონაწილეებისთვის 136 მმოლ/ლ (3.7) წინააღმდეგ;საშუალო განსხვავება +0,7 მმოლ/ლ (95% CI) -1,0-დან +2,4-მდე). მე-7 დღეს ნატრიუმის საშუალო (SD) მნიშვნელობები იყო 136 მმოლ/ლ (4,2) და 139 მმოლ/ლ (3,3);საშუალო განსხვავება -2,9 მმოლ/ლ (95% CI -7,5-დან +1,8-მდე) (ცხრილი 2).
მე-2 დღეს, საშუალო (SD) კალიუმის კონცენტრაცია SOC-F-ში ოდნავ დაბალი იყო, ვიდრე SOC-F ჩვილებში: 3.5 მმოლ/ლ (0.7) 3.9 მმოლ/ლ (0.7) წინააღმდეგ, განსხვავება -0.4 მმოლ/ლ (95% CI). -0.7-დან -0.1-მდე). არ არსებობდა მტკიცებულება იმისა, რომ სხვა ლაბორატორიული პარამეტრები განსხვავდებოდა ორ ჯგუფს შორის (ცხრილი 2).
ჩვენ დავაკვირდით 35 AE 25 SOC-F მონაწილეში და 50 AE 34 SOC მონაწილეში;2.2 მოვლენა/100 ჩვილი დღე და 3.2 მოვლენა/100 ჩვილი დღე, შესაბამისად: IRR 0.7 (95% CI 0.4-დან 1.1-მდე), IRD -0.9 მოვლენა/100 ახალშობილ დღეზე (95% CI -2.1-დან +0.2-მდე, p=0.11).
თორმეტი SAE დაფიქსირდა 11 SOC-F მონაწილეში და 14 SAE 12 SOC მონაწილეში (SOC 0.8 მოვლენა/100 ჩვილი დღე 1.0 მოვლენა/100 ჩვილი დღე; IRR 0.8 (95% CI 0.4-დან 1.8-მდე), IRD -0.2 მოვლენა/10 დღე (95% CI -0.9-დან +0.5-მდე, p=0.59). ჰიპოგლიკემია იყო ყველაზე გავრცელებული AE (5 SOC-F და 6 SOC); 4-დან 3 თითოეულ ჯგუფში 3 SOC-F და 4 SOC მონაწილეს ჰქონდა საშუალო ან მძიმე თრომბოციტოპენია და კარგად მუშაობდნენ თრომბოციტების გადასხმის გარეშე 28 დღეს. 13 SOC-F და 13 SOC მონაწილეს ჰქონდათ AE კლასიფიცირებული, როგორც „მოსალოდნელი“ (დამატებითი ცხრილი S5 ონლაინ). უცნობი წარმოშობის (n=1)) ყველა გაწერეს სახლში ცოცხალი. ერთ SOC-F მონაწილეს ჰქონდა მსუბუქი პერინეალური გამონაყარი და მეორე SOC-F მონაწილეს ჰქონდა ზომიერი დიარეა გაწერიდან 13 დღის შემდეგ; ორივე ალაგდა შედეგების გარეშე. სიკვდილიანობა გამორიცხვის შემდეგ, ორმოცდაათი AE ალაგდა და 27 ალაგდა ცვლილებების გარეშე ან ალაგებული შედეგები (ონლაინ დამატებითი ცხრილი S6). არცერთი AE არ იყო დაკავშირებული საკვლევ პრეპარატთან.
სულ მცირე ერთი ინტრავენური PK ნიმუში შეგროვდა 60 მონაწილისგან. ორმოცდათხუთმეტმა მონაწილემ უზრუნველყო სრული ოთხი ნიმუშის ნაკრები, და 5 მონაწილემ უზრუნველყო ნაწილობრივი ნიმუშები. ექვს მონაწილეს ჰქონდა ნიმუშები შეგროვებული მე-7 დღეს. სულ 238 პლაზმის ნიმუში (119 IV და 119 პერორალური ფოსფომიცინისთვის) და 15 CSF ნიმუში იყო გაანალიზებული. არცერთ ნიმუშს არ ჰქონდა ფოსფომიცინის დონე რაოდენობრივი ლიმიტის ქვემოთ.32
პოპულაციის PK მოდელის შემუშავება და სიმულაციის შედეგები დეტალურად არის აღწერილი სხვაგან.32 მოკლედ, ორგანყოფილებიანი PK განლაგების მოდელი დამატებითი CSF განყოფილებით კარგად ერგებოდა მონაცემებს, კლირენსით და მოცულობით სტაბილურ მდგომარეობაში ტიპიური მონაწილეებისთვის (სხეულის წონა ( WT) 2805 გ, პოსტნატალური ასაკი (PNA) 1 დღე, პოსტმენსტრუალური ასაკი (PMA) 40 კვირა) იყო 0.14 ლ/სთ (0.05 ლ/სთ/კგ) და 1.07 ლ (0.38 ლ/კგ), შესაბამისად. გარდა ფიქსირებულისა ალომეტრიული ზრდა და მოსალოდნელი PMA მომწიფება თირკმლის ფუნქციაზე დაყრდნობით31, PNA დაკავშირებულია გაზრდილ კლირენსთან პირველი პოსტნატალური კვირის განმავლობაში. ორალური ბიოშეღწევადობის მოდელზე დაფუძნებული შეფასება იყო 0.48 (95% CI 0.35-დან 0.78-მდე) და ცერებროსპინალური სითხე/პლაზმის თანაფარდობა იყო 0.32. (95% CI 0.27-დან 0.41-მდე).
ონლაინ დამატებითი სურათი S2 ასახავს პლაზმაში წონასწორული მდგომარეობის სიმულირებულ კონცენტრაციას-დროის პროფილებს. ნახატები 2 და 3 წარმოადგენენ AUC სამიზნის მიღწევის ალბათობას (PTA) საკვლევი პოპულაციისთვის (სხეულის წონა >1500 გ): MIC ზღურბლები ბაქტერიოსტაზისთვის, 1-ლოგი. მოკვლა და წინააღმდეგობის დათრგუნვა მცირე ზომის ახალშობილთა MIC ზღურბლების გამოყენებით.მონაცემების დასკვნით. სიცოცხლის პირველი კვირის განმავლობაში კლირენსის სწრაფი ზრდის გათვალისწინებით, სიმულაციები შემდგომი სტრატიფიცირებული იყო PNA-ს მიერ (დამატებითი ცხრილი S7 ონლაინ).
ინტრავენური ფოსფომიცინით მიღწეული ალბათობის მიზნები. ახალშობილთა სუბპოპულაციები. ჯგუფი 1: WT >1.5 კგ + PNA ≤7 დღე (n=4391), ჯგუფი 2: WT >1.5 კგ + PNA >7 დღე (n=2798), ჯგუფი 3: WT ≤1,5 კგ + PNA ≤ 7 დღე (n=1534), ჯგუფი 4: WT ≤1,5 ​​კგ + PNA >7 დღე (n=1277). 1 და 2 ჯგუფები წარმოადგენდნენ პაციენტებს, ვინც აკმაყოფილებდა ჩვენს ჩართვის კრიტერიუმებს. ჯგუფები 3 და 4 წარმოადგენს ექსტრაპოლაციას ჩვენს პოპულაციაში შეუსწავლელი ნაადრევი ახალშობილებისთვის. ეს ორიგინალური ფიგურა შექმნილია ZK-ის მიერ ამ ხელნაწერისთვის. BID, დღეში ორჯერ;IV, ინტრავენური ინექცია;MIC, მინიმალური ინჰიბიტორული კონცენტრაცია;PNA, პოსტნატალური ასაკი;WT, წონა.
სავარაუდო მიზანი მიღწეულია პერორალური ფოსფომიცინის დოზებით. ახალშობილთა სუბპოპულაციები. ჯგუფი 1: WT >1.5 კგ + PNA ≤7 დღე (n=4391), ჯგუფი 2: WT >1.5 კგ + PNA >7 დღე (n=2798), ჯგუფი 3: WT ≤1,5 ​​კგ +PNA ≤7 დღე (n=1534), ჯგუფი 4: WT ≤1,5 ​​კგ + PNA >7 დღე (n=1277). 1 და 2 ჯგუფები წარმოადგენდნენ პაციენტებს, ვინც აკმაყოფილებდა ჩვენს ჩართვის კრიტერიუმებს. ჯგუფი 3 და 4 წარმოადგენს ნაადრევ ახალშობილთა ექსტრაპოლაციას გარე მონაცემების გამოყენებით, რომლებიც არ არის შესწავლილი ჩვენს პოპულაციაში. ეს ორიგინალური ფიგურა შეიქმნა ZK-ის მიერ ამ ხელნაწერისთვის. BID, დღეში ორჯერ;MIC, მინიმალური ინჰიბიტორული კონცენტრაცია;PNA, პოსტნატალური ასაკი;PO, ორალური;WT, წონა.
მიკროორგანიზმებისთვის MIC > 0.5 მგ/ლ, რეზისტენტობის დათრგუნვა თანმიმდევრულად არ იყო მიღწეული არც ერთი იმიტირებული დოზირების რეჟიმით (სურათები 2 და 3). 100 მგ/კგ ინტრავენურად დღეში ორჯერ, ბაქტერიოსტაზი მიიღწევა MIC 32 მგ/ლ-ით. 100% PTA-ს ოთხივე იმიტირებულ ფენაში (სურათი 2). რაც შეეხება 1-log მკვლელობას, 1 და 3 ჯგუფებისთვის PNA ≤7 დღე, PTA იყო 0.84 და 0.96 100 მგ/კგ ინტრავენურად ორჯერ დღეში და MIC იყო 32. მგ/ლ, მაგრამ ჯგუფს ჰქონდა დაბალი PTA, 0.19 და 0.60 2 და 4 PNA > 7 დღის განმავლობაში, შესაბამისად. 150 და 200 მგ/კგ ორჯერ დღეში ინტრავენურად, 1-log მკვლელობის PTA იყო 0.64 და 0.90 2 ჯგუფისთვის. და 0.91 და 0.98 მე-4 ჯგუფისთვის, შესაბამისად.
PTA მნიშვნელობები 2 და 4 ჯგუფებისთვის 100 მგ/კგ პერორალურად ორჯერ დღეში იყო 0.85 და 0.96, შესაბამისად (სურათი 3), ხოლო PTA მნიშვნელობები 1-4 ჯგუფებისთვის იყო 0.15, 0.004, 0.41 და 0.05 32 მგ/ლ, შესაბამისად.მოკალი 1-ლოგი MIC-ის ქვეშ.
ჩვენ მივაწოდეთ ფოსფომიცინის მტკიცებულება 100 მგ/კგ/დოზა დღეში ორჯერ ახალშობილებში პლაზმური ნატრიუმის დარღვევის (ინტრავენური) ან ოსმოსური დიარეის (პერორალური) მტკიცებულების გარეშე SOC-თან შედარებით. მკურნალობის ორი ჯგუფი მე-2 დღეს საკმარისად იკვებებოდა. მიუხედავად იმისა, რომ ჩვენი ნიმუშის ზომა ძალიან მცირე იყო ჯგუფს შორის განსხვავებების დასადგენად უსაფრთხოების სხვა მოვლენებში, ყველა ახალშობილს ყურადღებით აკვირდებოდნენ და მოხსენებული მოვლენები გვეხმარებოდა მტკიცებულებების მოპოვებაში, რომელიც მხარს უჭერდა ამაში ფოსფომიცინის პოტენციურ გამოყენებას. მგრძნობიარე პოპულაცია სეფსისის ალტერნატიული ემპირიული თერაპიით. თუმცა, ამ შედეგების დადასტურება უფრო დიდ და მძიმე კოჰორტებში იქნება მნიშვნელოვანი.
ჩვენ მიზნად ისახავდა ახალშობილების რეკრუტირებას ≤28 დღის ასაკისა და შერჩევით არ ჩავრთეთ საეჭვო ადრეული დაწყების სეფსისი. თუმცა, ახალშობილთა 86% ჰოსპიტალიზირებული იყო სიცოცხლის პირველი კვირის განმავლობაში, რაც ადასტურებს ადრეული ნეონატალური ავადობის მაღალ ტვირთს, რომელიც მოხსენებულია მსგავს LMIC-ებში.33 -36 პათოგენები, რომლებიც იწვევენ ადრეულ და გვიან დაწყებულ სეფსისს (დაფიქსირდა ESBL E. coli და Klebsiella pneumoniae) ემპირიულ ანტიმიკრობებში,37-39 შეიძლება შეძენილი იყოს მეანობაში. ასეთ პირობებში, ფართო სპექტრის ანტიმიკრობული დაფარვა, მათ შორის ფოსფომიცინი. რადგან პირველი რიგის თერაპიამ შეიძლება გააუმჯობესოს შედეგები და თავიდან აიცილოს კარბაპენემის გამოყენება.
როგორც მრავალი ანტიმიკრობული საშუალების შემთხვევაში, 40 PNA არის ძირითადი კოვარიატი, რომელიც აღწერს ფოსფომიცინის კლირენსს. ეს ეფექტი, განსხვავებული GA და სხეულის წონისგან, წარმოადგენს გლომერულური ფილტრაციის სწრაფ მომწიფებას დაბადების შემდეგ. ადგილობრივად, ინვაზიური ენტერობაქტერიების 90%-ს აქვს ფოსფომიცინის ≤ ≤ MIC 32 გ. /მლ15 და ბაქტერიციდულ აქტივობას შეიძლება დასჭირდეს >100 მგ/კგ/დოზა ინტრავენურად ახალშობილებში > 7 დღე (სურათი 2). სამიზნე 32 მკგ/მლ, თუ PNA > 7 დღე, რეკომენდებულია 150 მგ/კგ ორჯერ დღეში. ინტრავენური თერაპია. სტაბილიზების შემდეგ, თუ საჭიროა პერორალური ფოსფომიცინზე გადასვლა, დოზა შეიძლება შეირჩეს ახალშობილთა WT, PMA, PNA და სავარაუდო პათოგენის MIC-ის საფუძველზე, მაგრამ აქ მოხსენებული ბიოშეღწევადობა გასათვალისწინებელია. საჭიროა კვლევები შემდგომი შეფასებისთვის. ჩვენი PK მოდელის მიერ რეკომენდებული ამ მაღალი დოზის უსაფრთხოება და ეფექტურობა.