ახალი პროგრესი ახალი ანტიმალარიული პრეპარატების კვლევასა და განვითარებაში

Javascript ამჟამად გამორთულია თქვენს ბრაუზერში. ამ ვებსაიტის ზოგიერთი ფუნქცია არ იმუშავებს, როდესაც Javascript გამორთულია.
დარეგისტრირდით თქვენი კონკრეტული დეტალებითა და კონკრეტული წამლით, რომელიც თქვენთვის საინტერესოა და ჩვენ შევადარებთ თქვენს მიერ მოწოდებულ ინფორმაციას სტატიებს ჩვენს ვრცელ მონაცემთა ბაზაში და დაუყოვნებლივ გამოგიგზავნით PDF ასლს.
Tafere Mulaw Belete ფარმაკოლოგიის დეპარტამენტი, მედიცინისა და ჯანმრთელობის მეცნიერებათა ფაკულტეტი, გონდარის უნივერსიტეტი, გონდარი, ეთიოპია კორესპონდენცია: Tafere Mulaw Belete ტელ +251 918045943Email [email protected] რეზიუმე: მალარია არის ჯანმრთელობის მთავარი პრობლემა, რომელიც ყოველწლიურად იწვევს მნიშვნელოვან სიკვდილიანობას და სიკვდილიანობას. .მკურნალობის ვარიანტები მწირია და დიდ სირთულეს წარმოადგენს რეზისტენტული პარაზიტების შტამების გაჩენით, რომლებიც მნიშვნელოვან დაბრკოლებას უქმნიან მალარიის კონტროლს. საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის პოტენციური გადაუდებელი შემთხვევების თავიდან ასაცილებლად, ახალი ანტიმალარიული პრეპარატები ერთჯერადი თერაპიით, ფართო თერაპიული პოტენციალი და მოქმედების ახალი მექანიზმები. სასწრაფოდ საჭიროა. ანტიმალარიული წამლების შემუშავება შეიძლება მოჰყვეს სხვადასხვა მიდგომას, დაწყებული არსებული წამლების მოდიფიკაციიდან დაწყებული ახალი მიზნებისათვის ახალი წამლების დიზაინამდე. პარაზიტების ბიოლოგიაში თანამედროვე მიღწევები და სხვადასხვა გენომიური ტექნოლოგიების ხელმისაწვდომობა უზრუნველყოფს ახალი მიზნების ფართო სპექტრს. ახალი თერაპიული საშუალებების განვითარებისთვის.რამდენიმე პერსპექტიული ტარგიბოლო წლებში გამოვლინდა წამლის ჩარევის ფაქტორები. ამიტომ, ეს მიმოხილვა ფოკუსირებულია უახლეს სამეცნიერო და ტექნოლოგიურ მიღწევებზე მალარიის საწინააღმდეგო ახალი პრეპარატების აღმოჩენასა და განვითარებაში. აქამდე შესწავლილი ყველაზე საინტერესო ანტიმალარიული სამიზნე ცილები მოიცავს პროტეაზებს, პროტეინ კინაზებს, პლაზმოდიუმის შაქარს. გადამზიდავი ინჰიბიტორები, აკვაპორინ 3 ინჰიბიტორები, ქოლინის ტრანსპორტირების ინჰიბიტორები, დიჰიდროროტატ დეჰიდროგენაზას ინჰიბიტორები, პენტადიენის ბიოსინთეზის ინჰიბიტორი, ფარნესილტრანსფერაზას ინჰიბიტორი და ლიპიდების მეტაბოლიზმსა და დნმ-ის რეპლიკაციაში ჩართული ფერმენტები. ახალი სამიზნეები, მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატები, მოქმედების რეჟიმი, მალარიის პარაზიტი
მალარია დამღუპველი პარაზიტული ინფექციური დაავადებაა, განსაკუთრებით სუბსაჰარის აფრიკაში, აზიისა და სამხრეთ ამერიკის ნაწილებში. მიუხედავად მრავალი მცდელობისა, დღეს ის ავადობისა და სიკვდილიანობის ერთ-ერთი წამყვანი მიზეზია ძირითადად ორსულებსა და ბავშვებში. ჯანდაცვის მსოფლიო მონაცემებით. ორგანიზაციის (WHO) 2018 წლის ანგარიშის თანახმად, მსოფლიოში დაფიქსირდა 228 მილიონი მალარიის შემთხვევა და 405,000 ადამიანი დაიღუპა. მსოფლიო მოსახლეობის თითქმის ნახევარი მალარიის რისკის ქვეშ იმყოფება, შემთხვევების უმეტესობა (93%) და სიკვდილიანობა (94%) აფრიკაშია. ყოველწლიურად 125 მილიონი ორსული ქალი ემუქრება მალარიის საფრთხის ქვეშ და 5 წლამდე ასაკის 272 000 ბავშვი იღუპება მალარიისგან.1 მალარია ასევე არის სიღარიბის მიზეზი და ეკონომიკური განვითარების მთავარი დაბრკოლება, ძირითადად აფრიკაში.2 გამოვლენილი ხუთი სახეობა ადამიანებში მალარიის გამომწვევი პლაზმოდიუმი არის P. vivax, P. Knowlesi, P. ovale, P. malaria და P. falciparum. მათგან Plasmodium falciparum არის პლაზმოდიუმის ყველაზე ლეტალური და გავრცელებული სახეობა.
ეფექტური ვაქცინის არარსებობის შემთხვევაში, მალარიის საწინააღმდეგო საშუალებების თერაპიული გამოყენება რჩება მალარიის დაავადების მართვისა და პრევენციის ერთადერთ გზად. რამდენიმე კვლევამ აჩვენა, რომ ანტიმალარიული წამლების უმეტესობის ეფექტურობა კომპრომეტირებულია წამლის მიმართ რეზისტენტული Plasmodium spp-ში გადაუდებელი შემთხვევების გამო. დაფიქსირდა თითქმის ყველა არსებული ანტიმალარიული წამლის შესახებ, რომელიც აძლიერებს ახალი ანტიმალარიული პრეპარატების შემუშავებას არსებული დადასტურებული სამიზნეების წინააღმდეგ და ძიებას. არხები, გადამტანები, ურთიერთქმედება მოლეკულები სისხლის წითელი უჯრედების (RBC) შეჭრა და პარაზიტების ოქსიდაციურ სტრესზე, ლიპიდურ მეტაბოლიზმზე და ჰემოგლობინის დეგრადაციაზე პასუხისმგებელი მოლეკულები არის ახალი ანტიმალარიული პრეპარატების შემუშავების გასაღები მალარიის სწრაფად მუტაციის წინააღმდეგ.
ახალი ანტიმალარიული პრეპარატების პოტენციალი ფასდება რამდენიმე მოთხოვნით: მოქმედების ახალი რეჟიმი, ჯვარედინი რეზისტენტობის არარსებობა მიმდინარე ანტიმალარიული პრეპარატების მიმართ, მკურნალობა ერთჯერადი დოზით, ეფექტურობა როგორც სისხლის ასექსუალური სტადიის, ასევე გადაცემაზე პასუხისმგებელი გამეტოციტების მიმართ. გარდა ამისა, ახალი მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატებს უნდა ჰქონდეთ ეფექტურობა ინფექციის პროფილაქტიკაში (ქიმიოპროტექტორები) და ღვიძლის გაწმენდა P. vivax ჰიპნოტიკისგან (რეციდივის საწინააღმდეგო საშუალებები).
მედიკამენტების ტრადიციული აღმოჩენა მიჰყვება უამრავ მიდგომას მალარიის წინააღმდეგ საბრძოლველად ახალი ანტიმალარიული წამლის იდენტიფიცირებისთვის. ეს არის მედიკამენტების მიმდინარე რეჟიმებისა და ფორმულირებების ოპტიმიზაცია, არსებული ანტიმალარიული პრეპარატების შეცვლა, ბუნებრივი პროდუქტების სკრინინგი, რეზისტენტობის შებრუნების აგენტების იზოლირება, კომბინირებული ქიმიოთერაპიის მიდგომების გამოყენება და მედიკამენტების შემუშავება. სხვა გამოყენებისათვის.8,9
მედიკამენტების აღმოჩენის ტრადიციული მეთოდების გარდა, რომლებიც გამოიყენება ახალი ანტიმალარიული პრეპარატების იდენტიფიცირებისთვის, პლაზმოდიუმის უჯრედის ბიოლოგიისა და გენომის ცოდნა ნაჩვენებია, როგორც ძლიერი ინსტრუმენტი წამლის წინააღმდეგობის მექანიზმების გამოსავლენად და აქვს პოტენციალი შექმნას წამლები მაღალი ანტიმალარიული და ანტიმალარიული აქტივობით.დიდი პოტენციალი ახალი წამლებისთვის. მალარიის გადაცემის შეფერხების პოტენციალის ერთხელ და სამუდამოდ ბრძოლა.10 Plasmodium falciparum-ის გენეტიკურმა სკრინინგმა გამოავლინა 2680 გენი, რომლებიც მნიშვნელოვანია სისხლის ასექსუალური ფაზის ზრდისთვის, რითაც გამოავლინა ძირითადი უჯრედული პროცესები, რომლებიც გადამწყვეტია ახალი წამლების შემუშავებისთვის.10,11 ახალი წამლებმა უნდა: (i) მიმართონ წამლისადმი რეზისტენტობას, (ii) იმოქმედონ სწრაფად, (iii) იყოს უსაფრთხო, განსაკუთრებით ბავშვებში და ორსულ ქალებში, და (iv) განკურნონ მალარია ერთჯერადი დოზით.12 გამოწვევაა ისეთი წამლის პოვნა, რომელიც მიმართავს ყველა ეს მახასიათებელი. ამ მიმოხილვის მიზანია წარმოდგენა მოახდინოს მალარიის პარაზიტების მკურნალობის ახალ სამიზნეებზე, რომლებსაც რამდენიმე კომპანია სწავლობს, რათა მკითხველს შეეძლოს წინა ნაშრომის ინფორმირება.
ამჟამად, მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატების უმეტესობა მიზნად ისახავს მალარიის ინფექციის ასექსუალურ სტადიას, რომელიც იწვევს სიმპტომურ დაავადებას. პრე-ერითროციტული (ღვიძლის) სტადია რჩება არამიმზიდველი, რადგან კლინიკური სიმპტომები არ წარმოიქმნება. ანტიმალარიული პრეპარატები ავლენენ მნიშვნელოვან ფაზის სელექციურობას (იხ. სურათი 1). მალარიის მკურნალობა დაფუძნებული ბუნებრივი პროდუქტები, ნახევრად სინთეზური და სინთეზური ნაერთები განვითარდა 1940-იანი წლებიდან.13 არსებული მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატები იყოფა სამ ფართო კატეგორიად: ქინოლინის წარმოებულები, ანტიფოლატები და არტემიზინინის წარმოებულები. ჯერ არ არის აღმოჩენილი ან წარმოებული ერთი წამალი, რომელსაც შეუძლია მალარიის პარაზიტების ყველა სახეობის აღმოფხვრა. ამიტომ, მალარიის ინფექციის საწინააღმდეგოდ ეფექტური რომ იყოს, წამლების კომბინაციები ხშირად გამოიყენება ერთდროულად. ქინოლინი მალარიის სამკურნალოდ ყველაზე ფართოდ გამოყენებული მალარიის საწინააღმდეგო საშუალებაა. ქინინი, ცინქონას ხის ქერქიდან გამოყოფილი ალკალოიდი იყო პირველი მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატი, რომელიც გამოიყენებოდა. დაავადების სამკურნალოდ მე-17 საუკუნეში. 1800-იანი წლების შუა პერიოდიდან 1940-იან წლებამდე, quiცხრა იყო მალარიის სტანდარტული მკურნალობა.14 გარდა ტოქსიკურობისა, P. falciparum-ის წამლის მიმართ რეზისტენტული შტამების გაჩენამ შეზღუდა ქინინის თერაპიული გამოყენება. თუმცა, ქინინი კვლავ გამოიყენება მძიმე მალარიის სამკურნალოდ, ყველაზე ხშირად კომბინაციაში მეორე პრეპარატი მკურნალობის დროის შესამცირებლად და გვერდითი ეფექტების შესამცირებლად.15,16
სურათი 1 პლაზმოდიუმის სასიცოცხლო ციკლი ადამიანებში. პარაზიტების სტადიები და ფორმები, რომლებშიც მოქმედებს სხვადასხვა ტიპის ანტიმალარიული პრეპარატები.
1925 წელს გერმანელმა მკვლევარებმა აღმოაჩინეს პირველი სინთეზური მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატი, პამაკინი, მეთილენის ლურჯის მოდიფიკაციის გზით. პამაკინს აქვს შეზღუდული ეფექტურობა და ტოქსიკურობა და არ შეიძლება გამოყენებულ იქნას მალარიის სამკურნალოდ. მაგრამ პამაკინი უზრუნველყოფს ტყვიის ნაერთებს უკეთესი მალარიის საწინააღმდეგო საშუალებების შესაქმნელად. მეპაკრინი (ქვინაკრინი) არის კიდევ ერთი. მეთილენ ლურჯის წარმოებული, რომელიც გამოიყენებოდა მალარიის სამკურნალოდ მეორე მსოფლიო ომის დროს.17
ქლოროქინი შეიქმნა მეორე მსოფლიო ომის დროს მალარიის სამკურნალოდ. ქლოროქინი არის არჩევითი პრეპარატი მალარიის სამკურნალოდ მისი ეფექტურობის, უსაფრთხოებისა და დაბალი ღირებულების გამო. მაგრამ მისმა ირაციონალურმა გამოყენებამ მალე გამოიწვია ქლოროქინისადმი რეზისტენტული P. falciparum სახეობების გაჩენა. 18 Primaquine გამოიყენება თერაპიულად ჰიპნოზით გამოწვეული მორეციდივე Plasmodium vivax-ის სამკურნალოდ. Primaquine არის ძლიერი გამეტიციდი Plasmodium falciparum-ის წინააღმდეგ. პრიმაკინი იწვევს ჰემოლიზურ ანემიას პაციენტებში გლუკოზა-6-ფოსფატდეჰიდროგენაზას (G6PD) დეფიციტის გამო ახალი წამლის დეფიციტით. -პ.დღიური აქტივობა.19
სინთეზირებული იყო ქინოლინის ახალი წარმოებულები, რის შედეგადაც შეიქმნა ახალი წამლები, როგორიცაა პიპერაკინი და ამოდიაქინი. ქლოროქინის რეზისტენტობის გაჩენის შემდეგ, ამოდიაქინი, ქლოროქინის ფენილით შემცვლელი ანალოგი, აჩვენა შესანიშნავი ეფექტურობა ქლოროკინისადმი მდგრადი პლარონადიუმის 20 შტამების მიმართ. მალარიის საწინააღმდეგო საბაზისო პრეპარატი შეიქმნა ჩინეთში 1970 წელს. ის ეფექტურია P. falciparum, P. vivax, P. malaria და P. ovale წამლის მიმართ რეზისტენტული შტამების წინააღმდეგ. პირონადრინი ახლა ხელმისაწვდომია როგორც ACT არტესუნატთან ერთად, რომელმაც აჩვენა შესანიშნავი ეფექტურობა ყველა წინააღმდეგ. მალარიის პარაზიტები.21 მეფლოქინი შეიქმნა 1980-იანი წლების შუა ხანებში და ამჟამად რეკომენდირებულია მალარიის ქიმიოპროფილაქტიკისთვის, რომელიც გამოწვეულია ყველა სახეობით, მათ შორის ქლოროქინისადმი რეზისტენტული შტამებით. თუმცა, მისი გამოყენება დაკავშირებულია ზოგიერთ გვერდით მოვლენებთან და წამლისადმი რეზისტენტობასთან. ძირითადად მოქმედებს პარაზიტის სისხლის სტადიაზე, მაგრამ ზოგიერთი ანტიმალარიული პრეპარატი მოქმედებს ღვიძლის სტადიაზე. ეს პრეპარატები თრგუნავენ კომპლექსის წარმოქმნით.ყოფილი ჰემით პარაზიტის საკვებ ვაკუოლებში. შესაბამისად, ჰემის პოლიმერიზაცია იბლოკება. შედეგად, ჰემოგლობინის დაშლის დროს გამოთავისუფლებული ჰემი გროვდება ტოქსიკურ დონემდე, კლავს პარაზიტს ტოქსიკური ნარჩენებით. ოცდასამი
ანტიფოლატები არის მალარიის საწინააღმდეგო საშუალებები, რომლებიც აფერხებენ ფოლიუმის მჟავას სინთეზს, რომელიც აუცილებელია ნუკლეოტიდების და ამინომჟავების სინთეზისთვის. ანტიფოლატები ბლოკავს პლაზმოდიუმის სახეობების ბირთვულ დაყოფას ერითროციტებში და ჰეპატოციტებში შიზონტის ფაზაში. სულფადოქსინს აქვს მსგავსი სტრუქტურა, რაც პარაამინობენზოის მჟავას. (PABA), ფოლიუმის მჟავის კომპონენტი. ისინი თრგუნავენ დიჰიდროფოლატის სინთეზს დიჰიდროფოლატის სინთეზის ინჰიბირებით, ნუკლეინის მჟავების ბიოსინთეზის ძირითადი ფერმენტი. ოცდაოთხი
პირმეთამინი და პროგუანილი შიზონტალური მალარიის საწინააღმდეგო საშუალებებია, რომლებიც მოქმედებენ პლაზმოდიუმის სახეობების ასექსუალურ ფორმაზე. ეს პრეპარატები აინჰიბირებენ ფერმენტ დიჰიდროფოლატ რედუქტაზას (DHFR), რომელიც აფერხებს დიჰიდროფოლატის რედუქციას ტეტრაჰიდროფოლატამდე, რაც აუცილებელია ნუშის მჟავებისა და ბიოსინთეზისთვის. პროგუანილი არის პროწამალი, რომელიც მეტაბოლიზდება ციკლურ გუანიდინად. პროგუანილი იყო პირველი ანტიფოლატური პრეპარატი, რომელიც გამოიყენებოდა მალარიის სამკურნალოდ. მიზეზი არის ის, რომ ის ანადგურებს სისხლის წითელ უჯრედებს, სანამ პარაზიტი შეაღწევს მათ სისხლში მათი შეღწევის დროს. ასევე, პროგუანილი უსაფრთხოა. წამალი.პირიმეთამინი ძირითადად გამოიყენება სხვა სწრაფად მოქმედების საშუალებებთან ერთად.თუმცა მისი გამოყენება შემცირდა წამლისადმი რეზისტენტობის გამო.24,25
ატოვაკვონი არის პირველი დამტკიცებული მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატი, რომელიც მიზნად ისახავს Plasmodium პარაზიტის მიტოქონდრიას. ატოვაკვონი აფერხებს ელექტრონების ტრანსპორტს, მოქმედებს როგორც უბიქინონის ანალოგი ციტოქრომ bc1 კომპლექსის ციტოქრომ b ნაწილის დაბლოკვისას. პროგუანილთან შერწყმისას, ატოვაკვონი უსაფრთხო და ეფექტურია ორსულებისთვის. და ბავშვები.ატოვაკვონი ეფექტურია მასპინძლისა და კოღოს პარაზიტის სქესობრივი სტადიის წინააღმდეგ. ამრიგად, ის აფერხებს მალარიის გადაცემას კოღოებიდან ადამიანებზე. ფიქსირებული კომბინაცია პროგუანილთან, რომელიც შეიქმნა სავაჭრო სახელწოდებით Malarone.24,26.
არტემიზინინი გამოიყვანეს Artemisia annua-დან 1972 წელს. არტემისინი და მისი წარმოებულები, მათ შორის არტემეტერი, დიჰიდროარტემიზინინი, არტემეტერი და არტესუნატი, აქვთ ფართო სპექტრის აქტივობა. არტემისინი თრგუნავს ყველა პარაზიტის სტადიას სისხლის წითელ უჯრედებში, განსაკუთრებით მათი განვითარების ადრეულ ეტაპებზე. გამეტოციტები ადამიანიდან კოღოებამდე. 27 არტემიზინინი და მისი წარმოებულები ეფექტურია ქლოროქინის და მეფლოქინის მიმართ რეზისტენტული შტამების წინააღმდეგ. ისინი უსაფრთხო, ეფექტური და სწრაფად მოქმედი სისხლის შიზონტებია პლაზმოდიუმის ყველა სახეობის წინააღმდეგ. თუმცა, არტემიზინინი არ ასუფთავებს ღვიძლის ლატენტურობას. პარაზიტი. ამ პრეპარატებს აქვთ ხანმოკლე ნახევარგამოყოფის პერიოდი და დაბალი ბიოშეღწევადობა, რაც იწვევს წამლის რეზისტენტობას, რაც მათ არაეფექტურს ხდის როგორც მონოთერაპია. ამიტომ, არტემიზინინის წარმოებულები რეკომენდებულია მალარიის საწინააღმდეგო სხვა საშუალებებთან ერთად.28
არტემიზინინის ანტიმალარიული ეფექტი შეიძლება გამოწვეული იყოს თავისუფალი რადიკალების წარმოქმნით, რომლებიც გამოწვეულია არტემიზინის ენდოპეროქსიდის ხიდების დაშლის შედეგად პარაზიტების საკვების ბუშტუკებში, რითაც თრგუნავს პარაზიტის კალციუმის ATPაზას და პროტეასომას. გაორმაგებულია საკვების თანდასწრებით მიღებისას. სისტემურ მიმოქცევაში შესვლის შემდეგ, არტემეტერი ჰიდროლიზდება დიჰიდროარტემიზინინად ნაწლავებში და ღვიძლში.
არტესუნატი არის ნახევრად სინთეზური წარმოებული მისი სწრაფი ანტიმალარიული ეფექტის, წამლის მნიშვნელოვანი რეზისტენტობისა და წყალში უფრო დიდი ხსნადობის გამო. რეკომენდირებულია, როგორც პირველი რიგის პრეპარატი მძიმე მალარიისთვის.31
ტეტრაციკლინები და მაკროლიდები არის ნელი მოქმედების ანტიმალარიული პრეპარატები, რომლებიც გამოიყენება როგორც ქინინის დამხმარე თერაპია falciparum მალარიის დროს. დოქსიციკლინი ასევე გამოიყენება ქიმიოპროფილაქტიკისთვის მაღალი რეზისტენტობის მქონე ადგილებში.32 ანტიმალარიული რეზისტენტობის წინააღმდეგ ბრძოლის ამჟამინდელი სტრატეგია არის მედიკამენტების კომბინაციების თერაპიული გამოყენება. სტრატეგია წარსულში გამოიყენებოდა ფიქსირებული კომბინაციების გამოყენებით. ჯანმო რეკომენდაციას უწევს არტემიზინზე დაფუძნებულ კომბინირებულ თერაპიას (ACT), როგორც პირველი რიგის მკურნალობას გაურთულებელი ფალციპარუმ მალარიისთვის. მიზეზი არის ის, რომ წამლების კომბინაცია ამცირებს წამლების წინააღმდეგობას და გვერდით ეფექტებს.33
ACT შეიცავს ძლიერ არტემიზინის კომპონენტს, რომელიც სწრაფად ასუფთავებს პარაზიტებს და ხანგრძლივი მოქმედების წამალს, რომელიც აღმოფხვრის ნარჩენ პარაზიტებს და ამცირებს არტემიზინის რეზისტენტობას. ჯანმო-ს მიერ რეკომენდებული ACTs არის არტესუნატი/ამოდიაქინი, არტემეტერი/ბენზფლუორენოლი, არტესუნატი/მეფლოკინი, არტესუნატინი,/დიროარტი. პიპერაქინი, არტესუნატი/სულფადოქსინი/პირიმეთამინი, არტემეტერი/პიპერაკინი და არტემიზინინი/პიპერაკინი/პრიმაკინი. ქლოროქინი პლუს პრიმაკინი რჩება პირველი რიგის წამალად Plasmodium vivax-ის ერადიკაციისთვის. ქინინი + ტეტრაციკლინი/დოქსიციკლინი აქვს მაღალი სიხშირე, მაგრამ აქვს მაღალი სიხშირე. მოქმედებს და უკუნაჩვენებია ბავშვებში და ორსულ ქალებში34.
მეფლოქინი, ატოვაკვონი/პროგუანილი ან დოქსიციკლინი რეკომენდირებულია ქიმიოპრევენციის სქემებში მოგზაურთათვის არა-ენდემური ტერიტორიებიდან ენდემურ ტერიტორიებზე. .36 ჰალოფანტრინი არ არის შესაფერისი თერაპიული გამოყენებისთვის მისი კარდიოტოქსიკურობის გამო. დაფსონი, მეპალინი, ამოდიაქინი და სულფონამიდები ამოღებულ იქნა თერაპიული გამოყენებისგან მათი გვერდითი ეფექტების გამო.36,37 ზოგიერთი ცნობილი ანტიმალარიული პრეპარატი და მათი გვერდითი მოვლენები ჩამოთვლილია ცხრილში. 1.
ამჟამად ხელმისაწვდომი ანტიმალარიული პრეპარატები ემყარება განსხვავებას ძირითადი მეტაბოლური გზების Plasmodium სახეობებსა და მათ მასპინძლებს შორის. პარაზიტის ძირითადი მეტაბოლური გზები, მათ შორის ჰემის დეტოქსიკაცია, ცხიმოვანი მჟავების სინთეზი, ნუკლეინის მჟავების სინთეზი, ცხიმოვანი მჟავების სინთეზი და ოქსიდაციური სტრესი, ზოგიერთი ახალია. ნარკოტიკების დიზაინის ადგილები.38,39 მიუხედავად იმისა, რომ მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატების უმეტესობა გამოიყენება რამდენიმე წლის განმავლობაში, მათი გამოყენება ამჟამად შეზღუდულია წამლისადმი რეზისტენტობის გამო. ლიტერატურის მიხედვით, არ არის ნაპოვნი მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატები, რომლებიც აფერხებენ წამლის ცნობილ სამიზნეებს.7,40 ამის საპირისპიროდ, ანტიმალარიული პრეპარატების უმეტესობა აღმოჩენილია ცხოველებზე in vivo ან in vitro მოდელის კვლევებში. ამიტომ, ანტიმალარიული პრეპარატების უმეტესობის მოქმედების მეთოდი გაურკვეველი რჩება. გარდა ამისა, ანტიმალარიული პრეპარატების უმეტესობის მიმართ რეზისტენტობის მექანიზმები გაურკვეველია.39
მალარიის კონტროლი მოითხოვს კოორდინირებულ სტრატეგიებს, როგორიცაა ვექტორული კონტროლი, ეფექტური და უსაფრთხო მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატები და ეფექტური ვაქცინები. მალარიის მაღალი სიკვდილიანობისა და ავადობის გათვალისწინებით, გადაუდებელი სიტუაციები და წამლის წინააღმდეგობის გავრცელება, არსებული ანტიმალარიული საშუალებების არაეფექტურობა არაერითროციტებისა და სექსუალური სტადიების მიმართ. , ახალი ანტიმალარიული პრეპარატების იდენტიფიცირება მალარიის ძირითადი მეტაბოლური გზების გაგებით.მალარიის წამლები გადამწყვეტია. პარაზიტები. ამ მიზნის მისაღწევად, წამლების კვლევამ უნდა მიმართოს ახალ, დადასტურებულ სამიზნეებს ტყვიის ახალი ნაერთების იზოლირებისთვის.39,41
არსებობს რამდენიმე მიზეზი, რის გამოც საჭიროა ახალი მეტაბოლური სამიზნეების იდენტიფიცირება. პირველი, გარდა ატოვაკვონისა და არტემიზინინის წარმოშობის წამლებისა, ანტიმალარიული პრეპარატების უმეტესობა არ არის ქიმიურად მრავალფეროვანი, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს ჯვარედინი რეზისტენტობა. მეორე, მრავალფეროვნების გამო. სავარაუდო ქიმიოთერაპიული სამიზნეები, ბევრი ჯერ კიდევ არ არის დადასტურებული. თუ დადასტურებულია, მას შეუძლია გამოიღოს რამდენიმე ეფექტური და უსაფრთხო ნაერთი. წამლის ახალი სამიზნეების იდენტიფიკაცია და ახალი ნაერთების დიზაინი, რომლებიც მოქმედებენ ახალ სამიზნეებზე, დღეს ფართოდ გამოიყენება მთელ მსოფლიოში. არსებული მედიკამენტების მიმართ რეზისტენტობის გაჩენის შედეგად წარმოქმნილი პრობლემები.40,41 ამიტომ, პლაზმოდიუმის ახალი სამიზნე პროტეინ-სპეციფიკური ინჰიბიტორების შესწავლა გამოიყენებოდა წამლის სამიზნეების იდენტიფიკაციისთვის. P. falciparum გენომის გამოვლენის დღიდან წამლის რამდენიმე ახალი სამიზნე გაჩნდა ინტერვენცია. ეს პოტენციური მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატები მიზნად ისახავს ძირითადი მეტაბოლიტების ბიოსინთეზს, მემბრანული ტრანსპორტის და სასიგნალო სისტემებს და ჰემოგლობინის დეგრადაციის პროცესებს.40,42
პლაზმოდიუმის პროტეაზა არის ყველგან გავრცელებული კატალიზური და მარეგულირებელი ფერმენტი, რომელიც მთავარ როლს თამაშობს პროტოზოული პარაზიტებისა და მათ გამომწვევი დაავადებების გადარჩენაში. ის აკატალიზებს პეპტიდური ბმების ჰიდროლიზს.43 პროტეაზას როლი მალარიის დაავადების პათოგენეზში მოიცავს უჯრედულ/ქსოვილში შეღწევას აცილება, ანთების გააქტიურება, ერითროციტების ინვაზია, ჰემოგლობინის და სხვა ცილების დაშლა, აუტოფაგია და პარაზიტების განვითარება.44
მალარიის პროტეაზები (გლუტამინის ასპარტინის მჟავა, ცისტეინი, ლითონი, სერინი და ტრეონინი) პერსპექტიული თერაპიული მიზნებია, რადგან მალარიის პროტეაზას გენის დარღვევა აფერხებს ჰემოგლობინის და პარაზიტის ერითროციტების დეგრადაციას.განვითარება.45
ერითროციტების დაშლა და მეროზოიტების შემდგომი ინვაზია საჭიროებს მალარიის პროტეაზას. სინთეზური პეპტიდი (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) აფერხებს Plasmodium falciparum schizont cysteineprotease Pf 68-ის განვითარებას. ვარაუდობს, რომ პროტეაზები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ პარაზიტების შეჭრაში სისხლის წითელ უჯრედებში. ამიტომ, პროტეაზები არის პერსპექტიული სამიზნე მალარიის საწინააღმდეგო წამლების განვითარებისათვის.46
Plasmodium falciparum კვების ვაკუოლებში იზოლირებულია რამდენიმე ასპარტიული პროტეაზა (პლაზმის პროტეაზა I, II, III, IV) და ცისტეინის პროტეაზა (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3), რომლებიც გამოიყენება ჰემოგლობინის დასაშლელად, როგორც ნაჩვენებია. სურათზე 2.
კულტივირებული P. falciparum პარაზიტების ინკუბაცია პროტეაზას ინჰიბიტორებთან ლეუპეპტინთან და E-64-თან ერთად მოჰყვა დაუდეგარი გლობინის დაგროვებას. ლეუპეტინი აინჰიბირებს ცისტეინს და ზოგიერთ სერინის პროტეაზას, მაგრამ E-64 კონკრეტულად აფერხებს ცისტეინის პროტეაზას ინკუბაციის შემდეგ.47,48 პარაზიტების ასპარტატის პროტეაზას ინჰიბიტორი პეპსტატინით, გლობინი არ დაგროვდა. რამდენიმე კვლევამ აჩვენა, რომ ცისტატინის ინჰიბიტორები არა მხოლოდ აფერხებენ გლობინის დეგრადაციას, არამედ აფერხებენ ჰემოგლობინის დაშლის ადრეულ ეტაპებს, როგორიცაა ჰემოგლობინის დენატურაცია, ჰემის გამოყოფა გლობინის წარმოებიდან და ჰემი. .49 ეს შედეგები ვარაუდობს, რომ ცისტეინის პროტეაზები საჭიროა საწყისი სტადიისთვის. ეტაპები ჰემოგლობინის დეგრადაციაში Plasmodium falciparum-ით. E-64 და პეპსტატინი სინერგიულად ბლოკავს P. falciparum განვითარებას. თუმცა, მხოლოდ E-64 ბლოკავს გლობინის ჰიდროლიზს. 48,49 ცისტეინის პროტეაზას რამდენიმე ინჰიბიტორი, როგორიცაა ფტორმეთილ კეტონი და ვინილ სულფონი, აფერხებს P. falciparum-ის ზრდას და ჰემოგლობინის დეგრას.მალარიის ცხოველურ მოდელში, ფტორმეთილ კეტონი აფერხებს P. vinckei პროტეაზას აქტივობას და კურნავს თაგვების მალარიის ინფექციების 80%-ს. ამიტომ, პროტეაზას ინჰიბიტორები მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატების პერსპექტიული კანდიდატებია. შემდგომმა მუშაობამ გამოავლინა ბიოლოგიურად აქტიური ფალციპაინის ინჰიბიტორები და პნევაზის ინჰიბიტორები, მათ შორის, რომლებიც ბლოკავს პარაზიტების მეტაბოლიზმს და განვითარებას.50
სერინის პროტეაზები მონაწილეობენ შიზონტის რღვევაში და ერითროციტების ხელახალი ინვაზიაში Plasmodium falciparum-ის სასიცოცხლო ციკლის განმავლობაში. ის შეიძლება დაიბლოკოს სერინის პროტეაზას რამდენიმე ინჰიბიტორით და საუკეთესო არჩევანია, რადგან არ არსებობს ადამიანის ფერმენტის ჰომოლოგი. პროტეაზას ინჰიბიტორი LK3 იზოლირებულია Streptomyces sp-დან.ანადგურებს მალარიის სერინის პროტეაზას.51 მასლინის მჟავა არის ბუნებრივი პენტაციკლური ტრიტერპენოიდი, რომელიც აფერხებს პარაზიტების მომწიფებას რგოლის სტადიიდან შიზონტის სტადიამდე, რითაც წყვეტს მეროზოიტების გამოყოფას და მათ შეჭრას. ფალციპინას ძლიერი 2-პირიმიდინის ნიტრილის ინჰიბიცია. -2 და ფალციპაინ-3.52 სტატინები და პლაზმური პროტეაზების ინჰიბიცია ალოფენოსტატინზე დაფუძნებული ინჰიბიტორებით ხელს უშლის ჰემოგლობინის დეგრადაციას და კლავს პარაზიტებს. ხელმისაწვდომია ცისტეინის პროტეაზას რამდენიმე ბლოკატორი, მათ შორის ეპოქსომიცინი, ლაქტაცისტინი, MG132, WEHI, WEHI-891, Most. .
ფოსფოინოზიტიდური ლიპიდური კინაზები (PIKs) არის ყველგან გავრცელებული ფერმენტები, რომლებიც ფოსფორილირებენ ლიპიდებს პროლიფერაციის, გადარჩენის, ტრეფიკინგისა და უჯრედშორისი სიგნალიზაციის რეგულირებისთვის. ყველაზე ფართოდ შესწავლილი PIK კლასები 53 პარაზიტში არის ფოსფოინოზიტიდ 3-კინაზა (PI3K4K4K4) და. ამ ფერმენტების დათრგუნვა გამოვლინდა, როგორც პოტენციური სამიზნე მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატების განვითარებისათვის სასურველი აქტივობის პროფილებით მალარიის პროფილაქტიკისთვის, მკურნალობისა და ელიმინაციისთვის.54 UCT943, იმიდაზოპირაზინი (KAF156) და ამიდაზოპირაზინი არის ანტიმალარიული ნაერთების ახალი კლასი, რომლებიც მიზნად ისახავს PI. (4)K და თრგუნავს პლაზმოდიუმის მრავალი სახეობის უჯრედშიდა განვითარებას მასპინძლის ინფექციის ყველა სტადიაზე. ამიტომ, დამიზნებამ (PI3K) და PI(4)K შეიძლება გახსნას ახალი გზები წამლის მიზანმიმართული აღმოჩენის საფუძველზე ახალი მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატების იდენტიფიცირებისთვის. KAF156 ამჟამად არის II ფაზის კლინიკურ კვლევებში.55,56 MMV048 არის ნაერთი კარგი in vivo პროფილაქტიკური აქტივობით P. cynomolgi-ს მიმართ და პოტენციური ა.არის გადაცემის მაბლოკირებელი პრეპარატი. MMV048 ამჟამად გადის IIa ფაზის კლინიკურ კვლევებს ეთიოპიაში.11
ინფიცირებული სისხლის წითელი უჯრედების სწრაფი ზრდისთვის პლაზმოდიუმის სახეობებს სჭირდებათ საკმარისი რაოდენობით სუბსტრატები, რათა ხელი შეუწყოს მათ ენერგიულ მეტაბოლიზმს. ამრიგად, პარაზიტები ამზადებენ მასპინძელ ერითროციტებს სპეციალიზებული გადამტანების გამოწვევით, რომლებიც მნიშვნელოვნად განსხვავდებიან მასპინძელი უჯრედის გადამტანებისგან მეტაბოლიტების შეწოვაში და მოცილებაში. ამიტომ, ტრანსპორტერები, როგორიცაა გადამზიდავი ცილები და არხები პოტენციური სამიზნეებია მათი მნიშვნელოვანი როლის გამო მეტაბოლიტების, ელექტროლიტებისა და ნუტრიენტების ტრანსპორტირებაში.57 ეს არის პლაზმოდიუმის ზედაპირული ანიონური არხი (PSAC) და პარაზიტული ვაკუოლარული მემბრანა (PVM), რომლებიც უზრუნველყოფენ საკვები ნივთიერებების უწყვეტ დიფუზიურ გზას. უჯრედშიდა პარაზიტში.58
PSAC არის ყველაზე პერსპექტიული სამიზნე, რადგან ის გვხვდება სხვადასხვა სახის ნუტრიენტებში (ჰიპოქსანტინი, ცისტეინი, გლუტამინი, გლუტამატი, იზოლეიცინი, მეთიონინი, პროლინი, ტიროზინი, პანტოტენის მჟავა და ქოლინი) უჯრედშიდა პარაზიტებში საკვანძო როლების შესაძენად. PSAC-ებს არ აქვთ მკაფიო ჰომოლოგია. ცნობილი მასპინძელი არხის გენების მიმართ.58,59 ფლორიდიზინი, დანტროლენი, ფუროსემიდი და ნიფლუნომიდი არის ძლიერი ანიონის გადამყვანი ბლოკატორები. ისეთი პრეპარატები, როგორიცაა გლიბურიდი, მეგლიტინიდი და ტოლბუტამიდი, თრგუნავს ქოლინის შემოდინებას პარაზიტით ინფიცირებულ სისხლის წითელ უჯრედებში.60,61
Plasmodium falciparum-ის სისხლის ფორმა თითქმის მთლიანად ეყრდნობა გლიკოლიზს ენერგიის წარმოებისთვის, ენერგიის შენახვის გარეშე;ის ეყრდნობა გლუკოზის მუდმივ შეწოვას. პარაზიტი პირუვატს ლაქტატად გარდაქმნის ATP-ის წარმოქმნით, რომელიც საჭიროა სისხლის წითელი უჯრედების შიგნით რეპლიკაციისთვის.62 გლუკოზა პირველად ტრანსპორტირდება პარაზიტულ ერითროციტებში მასპინძელი უჯრედის გლუკოზის გადამტანის, GLUT1-ის კომბინაციით. ერითროციტების მემბრანა და პარაზიტით გამოწვეული „გაჟღენთის ახალი გზა“.63 გლუკოზა პარაზიტებში ტრანსპორტირდება Plasmodium falciparum ჰექსოზის გადამზიდველით (PFHT). D-გლუკოზა და D-ფრუქტოზა. ამრიგად, სუბსტრატებთან GLUT1 და PFHT ურთიერთქმედების განსხვავებები ვარაუდობს, რომ PFHT-ის შერჩევითი ინჰიბიცია არის ახალი იმედისმომცემი ახალი სამიზნე მალარიის საწინააღმდეგო ახალი მედიკამენტების განვითარებისათვის.64 გრძელი ჯაჭვის O-3-ჰექსოზის წარმოებული (ნაერთი 3361) აინჰიბირებს გლუკოზისა და ფრუქტოზის ათვისებას PFHT-ით, მაგრამ ის არ აფერხებს ჰექსოზას ტრანსპორტირებას ძუძუმწოვრების ძირითადი გლუკოზისა და ფრუქტოზის გადამტანებით (GLUT1 და 5). ნაერთი 3.361 ასევე აფერხებდა გლუკოზის ათვისებას P.vivax-ის მიერ PFHT. წინა კვლევებში ნაერთმა 3361 მოკლა P. falciparum კულტურაში და შეამცირა P. berghei-ის რეპროდუქცია თაგვის მოდელებში.65
პლაზმოდიუმის სისხლის დაჯგუფება დიდწილად დამოკიდებულია ანაერობულ გლიკოლიზზე ზრდისა და განვითარებისთვის.60 პარაზიტით ინფიცირებული სისხლის წითელი უჯრედები შთანთქავს გლუკოზას 100-ჯერ უფრო სწრაფად, ვიდრე არაინფიცირებულ სისხლის წითელ უჯრედებს. პარაზიტი გლუკოზას გლიკოლიზის გზით ამუშავებს ლაქტატში, რომელიც ექსპორტირებულია პარაზიტიდან ლაქტატის მეშვეობით: H+-ის სიმპორტის მექანიზმი გარე გარემოში.66 ლაქტატის ექსპორტი და გლუკოზის ათვისება გადამწყვეტია ენერგიის მოთხოვნილების, უჯრედშიდა pH-ისა და პარაზიტების ოსმოსური სტაბილურობის შესანარჩუნებლად.ლაქტატი:H+ symporter სისტემის დათრგუნვა ახალი პერსპექტიული სამიზნეა ახალი წამლების შესაქმნელად. რამდენიმე ნაერთი, როგორიცაა MMV007839 და MMV000972, კლავს ასექსუალურ სისხლის სტადიის P. falciparum პარაზიტებს ლაქტატის:H+ გადამყვანის ინჰიბირებით.67
სხვა ტიპის უჯრედების მსგავსად, სისხლის წითელი უჯრედები ინარჩუნებენ დაბალ შიდა Na+ დონეს. თუმცა, პარაზიტები ზრდიან ერითროციტების მემბრანის გამტარიანობას და ხელს უწყობენ Na+ შეღწევას, რაც იწვევს ერითროციტების ციტოპლაზმური Na+ კონცენტრაციის ზრდას უჯრედგარე გარემომდე. ამრიგად, პარაზიტები აღმოჩნდებიან მაღალი Na+ მედიაში და უნდა გამოდევნონ Na+ იონები მათი პლაზმური მემბრანიდან, რათა შეინარჩუნონ დაბალი ციტოპლაზმური Na+ დონე, რათა გადარჩნენ, მიუხედავად მათი არსებობისა უჯრედშიდა უბნებში. ამ შემთხვევაში, Na+ შემოდინება პარაზიტში რეგულირდება P-ტიპის ATPase-ს გამოყენებით. გადამზიდავი (PfATP4), რომელიც მოქმედებს როგორც პარაზიტის პირველადი Na+-გამოდინების ტუმბო მექანიზმი, როგორც ნაჩვენებია სურათზე 3.68, რომელიც აფერხებს ამ გადამტანს. მალარიის პარაზიტი. რამდენიმე ნაერთს, მათ შორის სიპაგამინს 2 ფაზაში, (+)-SJ733 1 ფაზაში და KAE609 ფაზაში 2, აქვს მოქმედების მექანიზმი, რომელიც მიმართულია PfATP4.67,69
სურათი 3. პარაზიტით გამოწვეული PfATP4 და V ტიპის H+-ATP-აზას შემოთავაზებული მექანიზმი ინფიცირებული ერითროციტების სიკვდილში ციპარგამინის ინჰიბიციის შემდეგ.
პლაზმოდიუმის სახეობები აკონტროლებენ Na+-ის დონეს P-ტიპის ATPase გადამზიდველის გამოყენებით. ის ასევე ახდენს H+-ის იმპორტს მსგავსი გზით. H+-ის მზარდი კონცენტრაციის დასარეგულირებლად და უჯრედშიდა pH 7.3-ის შესანარჩუნებლად, მალარიის პარაზიტი იყენებს V- ტიპის ATPase-ს დამატებით გადამტანს. გამოიდევნოს H+. ახალი წამლის შემუშავება იმედისმომცემი მიზანია. MMV253 აინჰიბირებს V ტიპის H+ ATPაზას, როგორც მისი მოქმედების მექანიზმს მუტაციის შერჩევით და მთლიანი გენომის თანმიმდევრობით.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) არის აკვაგლიცეროლის არხის ცილა, რომელიც ხელს უწყობს წყლისა და გლიცეროლის მოძრაობას ძუძუმწოვრების უჯრედებში. AQP3 ინდუცირებულია ადამიანის ჰეპატოციტებში პარაზიტის ინფექციის საპასუხოდ და აქვს მნიშვნელოვანი როლი პარაზიტების რეპლიკაციაში. AQP3 უზრუნველყოფს გლიცეროლის წვდომას P-ში. berghei და აადვილებს პარაზიტის რეპლიკაციას უსქესო ერითროციტების სტადიაზე.72 AQP3-ის გენეტიკური დაქვეითება მნიშვნელოვნად თრგუნავს პარაზიტის ტვირთს P. berghei-ის ღვიძლში. გარდა ამისა, AQP3 ინჰიბიტორით აუფენ მკურნალობამ შეამცირა P. berghei პარაზიტემიის დატვირთვა და P. berghei პარაზიტემიის ტვირთი. falciparum პარაზიტემია ერითროციტებში, რაც ვარაუდობს, რომ მასპინძელი ცილები თამაშობენ კრიტიკულ როლს პარაზიტის ცხოვრების სხვადასხვა სტადიაში. პლაზმოდიუმის ინფექციით დაზარალებული მასპინძელი ღვიძლის პროცესების გაგება და ხაზს უსვამს მათ პოტენციალსცესები, როგორც მომავალი მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატები.71,72
ფოსფოლიპიდები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ Plasmodium falciparum-ის შიდა ერითროციტების სასიცოცხლო ციკლში, როგორც მემბრანების სტრუქტურული კომპონენტები და როგორც მარეგულირებელი მოლეკულები, რომლებიც არეგულირებენ სხვადასხვა ფერმენტების მოქმედებას. ეს მოლეკულები აუცილებელია პარაზიტების რეპროდუქციისთვის სისხლის წითელ უჯრედებში. იზრდება ფოსფოლიპიდების დონე, რომელთაგანაც ფოსფატიდილქოლინი არის ძირითადი ლიპიდი მათი უჯრედის მემბრანის კომპონენტებში. პარაზიტები ასინთეზირებენ ფოსფატიდილქოლინს დე ნოვო ქოლინის, როგორც წინამორბედის გამოყენებით. ეს de novo გზა გადამწყვეტია პარაზიტების ზრდისა და გადარჩენისთვის. აფერხებს ქოლინის ტრანსპორტს პარაზიტებში, ბიფოლინთეზში. რაც იწვევს პარაზიტის სიკვდილს.74 ალბიტიაზოლიუმი, წამალი, რომელიც შევიდა II ფაზაში, მუშაობს ძირითადად ქოლინის პარაზიტში ტრანსპორტირების ინჰიბირებით. ალბიტიაზოლიუმი 1000-ჯერ გროვდება პლაზმოდიუმში და აფერხებს პარაზიტის ზრდას რეციდივის გარეშე. ეფექტურია უხეში შემთხვევებში. პირობები.აღსანიშნავია, რომ ერთჯერადი ინექციამ განკურნა მაღალი პარასიტემიის დონეები.75,76
ფოსფოქოლინ ციტიდილტრანსფერაზა არის სიჩქარის შემზღუდველი საფეხური ფოსფატიდილქოლინის დე ნოვო ბიოსინთეზში.77 ოთხკუთხედი ამონიუმის ნაერთი G25 და დიდიციური ნაერთი T3 აინჰიბირებენ ფოსფატიდილქოლინის სინთეზს პარაზიტებში. G25 არის 1000-ჯერ ნაკლები ტოქსიკური ტყვიისთვის ძუძუმწოვრების უჯრედებისთვის. ნაერთები მალარიის საწინააღმდეგო წამლების აღმოჩენასა და განვითარებაში.78,79
პლაზმოდიუმის სახეობების გავრცელების საკვანძო ნაბიჯი ადამიანის მასპინძლებში არის პარაზიტის დნმ-ის ფართო და სწრაფი დაყოფა, რაც დამოკიდებულია არსებითი მეტაბოლიტების ხელმისაწვდომობაზე, როგორიცაა პირიმიდინები. პლაზმოდიუმში პირიმიდინის ნუკლეოტიდები თამაშობენ გადამწყვეტ როლს დნმ-ის, ფოსფოლიპიდების და სინთეზში. გლიკოპროტეინები. ნუკლეოტიდის სინთეზი მიჰყვება ორ ძირითად გზას: გადარჩენის გზას და დე ნოვო გზას. დიჰიდროოროტატ დეჰიდროგენაზა (DHODH) არის მნიშვნელოვანი ფერმენტი, რომელიც კატალიზებს დიჰიდროროტატის დაჟანგვას ოროტატამდე, სიჩქარის შეზღუდვის საფეხურს de novo pyrimidineTherefore DHOD სინთეზში. წარმოადგენს პოტენციურად პერსპექტიულ სამიზნეს მალარიის საწინააღმდეგო წამლების განვითარებისათვის.80 ადამიანის უჯრედები პირმიდინებს იძენენ უკვე წარმოქმნილი პირიმიდინების გადარჩენით ან დე ნოვო სინთეზით. თუ დე ნოვო ბიოსინთეზური გზა დათრგუნულია, უჯრედი დაეყრდნობა სამაშველო გზას და უჯრედი არ მოკვდება. თუმცა, დე ნოვო პირიმიდინის ბიოსინთეზის დათრგუნვა პარაზიტებში იწვევს ამ უჯრედების სიკვდილს, რადგანმალარიის პარაზიტს არ გააჩნია პირიმიდინის გადარჩენის გზა, რაც პარაზიტს ხდის დაუცველს DHODH-ის მიერ ინჰიბირებისთვის.81 DSM190 და DSM265 არის პარაზიტის DHODH ფერმენტის სელექციური ინჰიბიტორები, რომელიც ამჟამად 2 ფაზის კლინიკურ კვლევებშია. რეზისტენტული შტამები ამჟამად 1 ფაზაშია.KAF156 (განაპლაციდი) ამჟამად იმყოფება 2b ფაზის კლინიკურ კვლევაში ფენილფტორენოლთან ერთად.82
იზოპრენოიდები საჭიროა ცილების შემდგომი ტრანსლაციური ლიპიდური მოდიფიკაციისთვის და Plasmodium falciparum-ის ასექსუალური რეპლიკაციისთვის. იზოპრენოიდები სინთეზირდება ხუთნახშირბადის წინამორბედი იზოპენტილ დიფოსფატიდან (IPP) ან მისი იზომერიდან, დიმეთილალილ დიფოსფატიდან (DMAPP), ერთ-ერთი მევალონი დამოუკიდებელი გზით. გზა და 2C-მეთილ-D-ერითრიტოლის 4-ფოსფატი (MEP) გზა. მიკროორგანიზმების უმეტესობაში ეს ორი გზა ურთიერთგამომრიცხავია. ბაქტერიები და Plasmodium falciparum მთლიანად დამოკიდებულნი არიან MEP გზაზე, ხოლო ადამიანები - არა. ამიტომ, ფერმენტები MEP გზა შესწავლილია, როგორც პოტენციური ახალი თერაპიული სამიზნეები. Plasmodium falciparum 1-დეოქსი-ქსილულოზა-5-ფოსფატ რედუქტოიზომერაზა (pfDxr) აკატალიზებს სიჩქარის შეზღუდვის საფეხურს MEP გზაზე, რაც ამ პარაზიტის ფერმენტს პერსპექტიულ სამიზნედ აქცევს ახალი ანტიმალარიული წამლის განვითარებისთვის. .83,84 PfDXR ინჰიბიტორები აინჰიბირებენ Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum იზრდება და არატოქსიკურია ადამიანის უჯრედებისთვის. PfDXR არის პოტენციური ახალი სამიზნემალარიის საწინააღმდეგო წამლის განვითარება.83 ფოსმიდომიცინი, MMV019313 და MMV008138 თრგუნავენ DOXP რედუქტოიზომერაზას, DOXP გზის ძირითად ფერმენტს, რომელიც არ არის ადამიანებში. რადგანაც ცილის პრენილაციის დათრგუნვა პლაზმოდიუმში არღვევს პარაზიტის საწინააღმდეგო პოტენციურ ზრდას.
პრენილირებული პროტეინები გადამწყვეტ როლს ასრულებენ სხვადასხვა უჯრედულ პროცესებში, მათ შორის ვეზიკულური ტრეფიკინგი, სიგნალის გადაცემა, დნმ-ის რეპლიკაციის რეგულირება და უჯრედების გაყოფა. ეს პოსტტრანსლაციური მოდიფიკაცია აადვილებს უჯრედშიდა ცილების მემბრანებთან დაკავშირებას და აადვილებს ცილა-ცილოვან ურთიერთქმედებას. ფარნესილტრანსფერაზა კატალიზებს ფარნესილის ჯგუფის, 15-ნახშირბადის იზოპრენოიდული ლიპიდური ერთეულის, ფარნესილ პიროფოსფატიდან CaaX მოტივის შემცველი ცილების C-ბოლომდე გადატანა. ფარნესილტრანსფერაზა არის იმედისმომცემი ახალი სამიზნე მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატების შესაქმნელად, რადგან მისი დათრგუნვა კლავს პარაზიტს.86
მანამდე, ფარნესილტრანსფერაზას ინჰიბიტორის BMS-388,891 ტეტრაჰიდროქინოლინის მიერ პარაზიტებისადმი წინააღმდეგობის ევოლუცია აჩვენებდა მუტაციებს პეპტიდის სუბსტრატის დამაკავშირებელი დომენის ცილაში. სხვა ტეტრაჰიდროქინოლინის შერჩევისას BMS-339,941-თან ერთად, აღმოჩენილი იქნა მუტაცია, რომელიც აკავშირებდა ბიფოფონსეტს. .სხვა კვლევაში, მუტაციები აღმოაჩინეს ფარნესილტრანსფერაზას ბეტა ქვედანაყოფში P. falciparum-ის MMV019066-რეზისტენტული შტამისა. მოდელირების კვლევებმა აჩვენა, რომ მუტაცია ამახინჯებს მცირე მოლეკულის საკვანძო ურთიერთქმედების ადგილს ფარნესილირების აქტიურ ადგილთან, რაც იწვევს წამლის წინააღმდეგობას. .87
ახალი წამლების შემუშავების ერთ-ერთი იმედისმომცემი მიზანია P. falciparum რიბოსომის, ისევე როგორც ცილების სინთეზზე პასუხისმგებელი მთარგმნელობითი მექანიზმის სხვა ნაწილების დაბლოკვა. პლაზმოდიუმის სახეობებს აქვთ სამი გენომი: ბირთვი, მიტოქონდრია და აკროპლასტები (ნარჩენი ქლოროპლასტები). ყველა გენომს სჭირდება ტრანსლაციის მექანიზმი ფუნქციონირებისთვის. პროტეინის სინთეზის ინჰიბიტორებს აქვთ მნიშვნელოვანი კლინიკური წარმატება, როგორც ეფექტური ანტიბიოტიკები. დოქსიციკლინს, კლინდამიცინს და აზითრომიცინს აქვთ მალარიის საწინააღმდეგო თერაპიული სარგებლობა, რადგან ისინი აინჰიბირებენ რიბოზომებს პარაზიტის მიტოქონდრიაში და აპლასტოპლასტებში, რაც იწვევს ამ ორგანელებს8 უოპერაციოდ. P. falciparum რიბოსომა იკავებს ევოლუციურ შუა ადგილს პროკარიოტებსა და ევკარიოტებს შორის, რაც მკვეთრად განასხვავებს მას ადამიანის რიბოსომისგან და ამგვარად წარმოადგენს მნიშვნელოვან პერსპექტიულ ახალ სამიზნეს. Plasmodium falciparum დრეკადობის ფაქტორი 2 (pfEF2) არის რიბოსომის კომპონენტი, რომელიც ახდენს GTP-დამოკიდებულ ტრანსლოკაციას. რიბოზომების გასწვრივ არეულობააძლიერებს რნმ-ს და აუცილებელია ევკარიოტებში ცილის სინთეზისთვის. PfEF2 იზოლირებული იყო, როგორც ახალი სამიზნე მალარიის საწინააღმდეგო წამლის განვითარებისთვის.87,89
ცილის სინთეზის დათრგუნვა აიღეთ სოდარინის აღმოჩენა, ბუნებრივი პროდუქტი, რომელიც შერჩევით ბლოკავს სოკოვანი ცილის სინთეზს საფუარის ევკარიოტული დრეკადობის ფაქტორის 2-ის ინჰიბირებით. ანალოგიურად, M5717 (ყოფილი DDD107498), 80S რიბოსომას შერჩევითი ინჰიბიტორი ამჟამად PEF2 ფაზაშია. 1 კვლევა, რომელიც ადასტურებს PfEF2-ის პოტენციალს, როგორც ეფექტური სამიზნე მალარიის საწინააღმდეგო პრეპარატებისთვის.88,90
მძიმე მალარიის ძირითადი ნიშნებია პარაზიტით ინფიცირებული ერითროციტების სეკვესტრი, ანთება და მიკროვასკულაციის ბლოკირება. Plasmodium falciparum იყენებს ჰეპარანის სულფატს ენდოთელიუმსა და სისხლის სხვა უჯრედებთან მიმაგრებისას, რაც იწვევს სისხლის ნაკადის შეფერხებას. თრგუნავს ამ არანორმალურ უჯრედებსა და პათოგენებს. -წამლის ურთიერთქმედება აღადგენს დაბლოკილ სისხლის ნაკადს და გავლენას ახდენს პარაზიტების ზრდაზე.91
რამდენიმე კვლევამ აჩვენა, რომ სევუპარინი, ჰეპარინისგან დამზადებული ადჰეზიის საწინააღმდეგო პოლისაქარიდი, გააჩნია ანტითრომბინის ელიმინაციის ეფექტი. სევუპარინი აინჰიბირებს მეროზოიტის შეჭრას ერითროციტებში, ინფიცირებულ ერითროციტებთან აკავშირებს არაინფიცირებულ და ინფიცირებულ ერითროციტებთან და აკავშირებს უფრო მეტ ჰელეინურ, სისხლძარღვთა ბინძურ უჯრედებს. Plasmodium falciparum ერითროციტების მემბრანის 1-ის ერითროციტების მემბრანის ცილის N-ტერმინალურ უჯრედგარე ჰეპარანის სულფატთან შემაკავშირებელ სტრუქტურას, დაფის შეკვრის მსგავსი დომენი 1α (DBL1α) და მიჩნეულია, რომ მნიშვნელოვანი ფაქტორია ინფიცირებული ერითროციტების სეკვესტერში.92,93 ზოგიერთი ცხრილი 2 აჯამებს კლინიკური კვლევები სხვადასხვა ეტაპზე.