Pêşkeftina nû di lêkolîn û pêşkeftina dermanên nû yên antîmalarial de

Javascript niha di geroka we de neçalak e.Hin taybetmendiyên vê malperê dema ku javascript bêçalak bibe dê nexebitin.
Bi hûrguliyên xweyên taybetî û dermanê taybetî yê berjewendiyê xwe qeyd bikin û em ê agahdariya ku hûn bi gotarên di databasa xweya berfireh de peyda dikin re li hev bikin û tavilê kopiyek PDF-ê ji we re bişînin.
Tafere Mulaw Belete Beşa Dermannasiyê, Fakulteya Derman û Zanistên Tenduristiyê, Zanîngeha Gondar, Gondar, Etiyopya Têkilî: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943 Email [email protected] Abstract: Malaria pirsgirêkek tenduristiyê ya gerdûnî ya sereke ye ku her sal dibe sedema mirin û mirinek girîng. Vebijarkên dermankirinê kêm in û ji ber derketina çelên parazît ên berxwedêr, ku li pêşiya kontrolkirina malaria astengiyek girîng çêdikin, kêm in û pir dijwar in. bi lezgînî hewce ne. Pêşkeftina dermanên antîmalarial dikare cûrbecûr nêzîkatiyan bişopîne, ji guherandina dermanên heyî bigire heya sêwirana dermanên nû ku armancên nû dikin hedef. Pêşkeftinên nûjen di biyolojiya parazîtan de û hebûna teknolojiyên cûda yên genomîk cûrbecûr armancên nû peyda dikin. ji bo pêşvebirina dermanên nû.Çend targê sozdaretên ji bo destwerdana narkotîkê di van salên dawî de hatine eşkere kirin. Ji ber vê yekê, ev vekolîn li ser pêşkeftinên zanistî û teknolojîk ên herî dawî yên di vedîtin û pêşvebirina dermanên nû yên antîmalariyayê de disekine. înhîbîtorên veguhêzkar, înhîbîtorên aquaporin 3, înhîbîtorên veguhaztina kolînê, frendêrên dehîdrojenazê yên dihydroorotate, frendêrên biosenteza pentadiene, frendêrên farnesyltransferase û enzîmên ku di metabolîzma lîpîdê û dubarekirina DNA de cih digirin. Vê vekolînê armancên nû yên berxwedanê yên narkotîkê û peyvên wan ên pêşveçûna dermanên molekulî bi kurtî vedibêje. , armancên nû, dermanên antîmalarial, awayê çalakiyê, parazîta malaria
Malaria nexweşiyek enfeksiyonê ya parazît a wêranker e, nemaze li Afrîkaya bin-Sahra, beşên Asyayê û Amerîkaya Başûr. Tevî çend hewldanan, îro ew yek ji sedemên sereke yên nexweşî û mirinê ye bi taybetî di jinên ducanî û zarokan de. Li gorî Tenduristiya Cîhanê Rêxistina Tenduristiyê ya Cîhanê (WHO) di rapora 2018 de, li seranserê cîhanê 228 mîlyon bûyerên malaria û 405,000 mirin hene. Hema bêje nîvê nifûsa cîhanê di xetereya nexweşiya malaria de ye, ku piraniya bûyeran (% 93) û mirin (% 94) li Afrîkayê rû didin. Her sal 125 mîlyon jinên ducanî di bin xetereya malaria de ne û 272,000 zarokên di bin 5 salî de ji ber malaria dimirin.1 Malaria di heman demê de sedema feqîriyê û astengiyek mezin e li pêşiya pêşkeftina aborî, bi taybetî li Afrîkayê. Plasmodyûm ku di mirovan de dibe sedema malaria P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria û P. falciparum in. Ji vana, Plasmodium falciparum cureyê herî kujer û berbelav ê Plasmodiumê ye.3
Di nebûna derziyek bibandor de, karanîna dermanên dermanên antîmalarial yekane rê dimîne ji bo rêgirtin û pêşîlêgirtina nexweşiya malaria. Çend lêkolînan destnîşan kirin ku bandora piraniya dermanên antîmalarial ji ber rewşên acîl di Plasmodium spp-berxwedêr de têk diçe.4 Berxwedana dermanan hema hema bi hemî dermanên antîmalariyal ên berdest re hatî ragihandin, pêşveçûna dermanên nû yên antîmalarial li dijî armancên pejirandî yên heyî xurt dike û lêgerîna qonaxa veguheztinê ya gametofîtîk jî dikare li ser belavbûna asexual di nav erythrocytes de, nemaze di celebên parazît ên berxwedêr de tevbigere.6 Çend enzîm, ion kanal, veguhêz, molekulên bi hev re Dagirkirina hucreyên xwînê yên sor (RBC), û molekulên ku ji stresa oksîdatîf parazîtan, metabolîzma lîpîd û hilweşîna hemoglobînê berpirsiyar in, ji bo pêşkeftina dermanên nû yên antîmalariyal ên li dijî malariya ku zû guhezbar in, ji bo protozoa armancên nû soz didin.7
Potansiyela dermanên nû yên antîmalariyayê ji hêla çend hewcedariyê ve têne darizandin: şêwazek nû ya çalakiyê, li hember dermanên antîmalariyal ên heyî tunebûn, dermankirina yek-dozê, bandorbûna hem li dijî qonaxa xwîna asexual û hem jî li dijî gametocytes berpirsiyarê veguheztinê. Wekî din, nû dermanên antîmalariyayê divê di pêşîlêgirtina enfeksiyonê de (kemoprotektor) û paqijkirina kezebê ji hîpnotîkên P. vivax (ajanên li dijî vegerê) xwedî bandor bin.8
Vedîtina dermanê kevneşopî gelek nêzîkatiyan dişopîne ji bo naskirina dermanek nû ya antîmalariyal ji bo şerkirina malaria. Vana xweşbînkirina rejîm û formulasyonên dermanên heyî, guheztina dermanên antîmalariyal ên heyî, kontrolkirina hilberên xwezayî, îzolekirina ajanên berevajîkirina berxwedanê, karanîna nêzîkatiyên kemoterapiya hevbeş, û pêşxistina dermanan e. ji bo bikaranîna din.8,9
Ji bilî rêbazên vedîtina dermanên kevneşopî yên ku ji bo naskirina dermanên nû yên antîmalarial têne bikar anîn, zanîna biyolojiya hucreya Plasmodium û genome wekî amûrek bi hêz ji bo vedîtina mekanîzmayên berxwedana narkotîkê hate destnîşan kirin, û xwedan potansiyela sêwirana dermanên bi çalakiya antîmalarial û antîmalarial bilind e.Ji bo dermanên nû potansiyelek mezin e. Carekê û ji bo her tiştî li dijî potansiyela qutkirina veguheztina malaria şer dike.10 Vekolîna genetîkî ya Plasmodium falciparum 2680 genên girîng ji bo mezinbûna qonaxa xwînê ya asexual destnîşan kir, bi vî rengî pêvajoyên hucreyî yên sereke yên ku ji bo pêşxistina dermanên nû krîtîk in destnîşan kirin.10,11 Nû derman divê: (i) berxwedana narkotîkê çareser bikin, (ii) zû tevbigerin, (iii) ewle bin, nemaze di zarok û jinên ducanî de, û (iv) malaria bi yek dozek derman bikin.12 Pirsgirêk ev e ku meriv dermanek ku çareser bike. hemî van taybetmendiyan.Armanca vê vekolînê ew e ku ramanek li ser armancên nû ji bo dermankirina parazîtên malaria, ku ji hêla çend pargîdaniyan ve têne lêkolîn kirin, bide, da ku xwendevan ji xebatên berê agahdar bibin.
Niha, piraniya dermanên antîmalarial qonaxa aseksuel a enfeksiyona malaria ku dibe sedema nexweşiya nîşankirî hedef digirin. Qonaxa pêş-erythrocytic (kezebê) ne balkêş dimîne ji ber ku nîşanên klînîkî nayên hilberandin. Dermanên antîmalarial hilbijartiyek qonaxek girîng nîşan didin (binêre Figure 1). Tedawiya Malariyayê li ser bingeha berhemên xwezayî, pêkhateyên nîv-sentetîkî û sentetîk ên ku ji salên 1940-an vir ve hatine pêşve xistin.13 Dermanên antîmalariyayê yên heyî di nav sê kategoriyên berfireh de cih digirin: Derivên quinoline, antîfolat û derûvên artemisinin. Hîn dermanek yekane nehatiye keşifkirin an çêkirin ku bikaribe hemî cûreyên parazîtên malaria ji holê rake. Ji ber vê yekê, ji bo ku li dijî enfeksiyona malaria bi bandor be, bi gelemperî hevberdana dermanan bi hevdemî têne bikar anîn. Quinoline ji bo dermankirina malaria dermanê herî berfireh tê bikar anîn. Quinine, alkaloidek ku ji çermê dara cinchona veqetandî ye, yekem dermanê antîmalariyayê bû. ji bo dermankirina nexweşiyê di sedsala 17-an de. Ji nîvê salên 1800-an heya 1940-an, quineh tedawiya standard ji bo malaria bû.14 Ji bilî jehrîbûnê, derketina cureyên P. falciparum ên berxwedêr ên dermanan bikaranîna dermanî ya quinine sînordar kir. Lêbelê, quinine hîn jî ji bo dermankirina malariya giran tê bikar anîn, pir caran bi hev re bi dermanê duyemîn ku dema dermankirinê kurt dike û bandorên alî kêm dike.15,16
Figure 1 Çerxa jiyanê ya Plasmodium di mirovan de. Qonax û formên parazîtan ku tê de cûreyên cûda yên dermanên antîmalarial tevdigerin.
Di sala 1925 de, lêkolînerên Alman yekem dermanê antîmalariyayê yê sentetîk, pamaquin, keşf kirin, bi guherandina methylene blue. jêderka methylene blue ku di dema Şerê Cîhanê yê Duyemîn de ji bo dermankirina malaria tê bikar anîn.17
Chloroquine di dema Şerê Cîhanê yê Duyemîn de ji bo dermankirina malaria hate pêşve xistin. Chloroquine ji ber bandor, ewlehî û lêçûna xwe ya kêm dermanê bijartî ye ji bo dermankirina malaria. 18 Primaquine di dermankirinê de ji bo dermankirina Plasmodium vivax a ku ji ber hîpnozê vedigere tê bikar anîn.Primaquine li dijî Plasmodium falciparum lîstikek bi hêz e. -P.Çalakiya rojane.19
Derhênerên nû yên quinoline hatin sentez kirin, di encamê de dermanên nû yên wekî piperaquine û amodiaquine derketin. Piştî derketina berxwedana kloroquine, amodiaquine, analogek kloroquine ya ku bi fenîlê veguhezandiye, li hember celebên chloroquine-berxwedêr ên Plarronacidium20-a klorokîn-berxwedêr a klorokîn20-a-Plarroniadiy0 bandûrek hêja nîşan da. dermanê bingehîn a antîmalariyayê ku di sala 1970-an de li Chinaînê hatî pêşve xistin. Ew li dijî celebên P. falciparum, P. vivax, P. malaria û P. ovale li hember dermanên berxwedêr bi bandor e. Pyronadrine nuha wekî ACT bi artesunate re peyda dibe, ku li hember hemîyan bandorek hêja nîşan daye. parazîtên malaria.21 Mefloquine di nîvê salên 1980-an de hate pêşve xistin û niha ji bo kemoparastina malaria ya ku ji hêla hemî celeban ve hatî çêkirin, tê pêşniyar kirin, di nav de celebên berxwedêr ên kloroquine. Lêbelê, karanîna wê bi hin bandorên alî û berxwedana derman re têkildar e.22 Dermanên ji quinoline Di serî de li ser qonaxa xwînê ya parazîtê tevdigerin, lê hin dermanên antîmalariyal li ser qonaxa kezebê tevdigerin.ex bi heme di vakuolên xwarinê yên parazît de. Ji ber vê yekê polîmerîzasyona heme tê asteng kirin. Di encamê de hema ku di dema perçebûna hemoglobînê de derdikeve digihîje astên jehrî, parazît bi bermayên jehrî dikuje. bîst û sê
Antîfolat dermanên antîmalariyal in ku senteza asîda folîk asteng dikin, ku ji bo senteza nukleotîd û asîdên amînî pêwîst e.Antîfolat dabeşbûna nukleerî ya cureyên Plasmodiumê di qonaxa şizontê de di erythrocytes û hepatocîtan de asteng dikin. Sulfadoxine xwedan avahiyek mîna asîda para-aminobenzoic (PABA), pêkhateyek ji asîda folîk e. Ew bi astengkirina senteza dihydrofolate, enzîmek bingehîn a di biosenteza asîdên nukleîk de, senteza dihydrofolate asteng dikin. bîst û çar
Pyrimethamine û proguanil dermanên antîmalariyal ên şîzont in ku li ser forma aseksuel a celebên Plasmodium tevdigerin. Van derman enzîma dihydrofolate reductase (DHFR) asteng dikin, ku kêmkirina dihydrofolate berbi tetrahydrofolate, ku ji bo biosenteza asîdên amînoyî girîng e, asteng dike. Proguanil prodermanek e ku ji bo guanidine cyclic metabolize. Proguanil yekem dermanê antîfolat e ku di dermankirina malaria de tê bikar anîn. Sedem jî ew e ku hucreyên xwînê yên sor berî ku parazît di dema ketina xwînê de êrişî wan bike hilweşîne. Her weha proguanil dermanek ewledar e. tiryak.Pyrimethamine bi giranî bi dermanên din ên bi lez-çalakker re tê bikaranîn.Lê belê ji ber berxwedana dermanan bikaranîna wê kêm bûye.24,25
Atovaquone yekem dermanê antîmalariyayê yê pejirandî ye ku mîtokondriya parazîta Plasmodium dike hedef.Atovaquone veguheztina elektronê asteng dike û wekî analogek ubiquinone tevdigere da ku beşa cytochrome b ya kompleksa sîtokromê bc1 asteng bike. Dema ku bi proguanil re were hev kirin, atovaquone ji bo jinên ducanî ewledar û bi bandor e. û zarokan.Atovaquone li dijî qonaxa seksî ya parazîta mêşvan û mêş bi bandor e. Bi vî awayî ew veguheztina malaria ji mêşhingiv ji mirovan re asteng dike. Têkiliyek sabit a bi proguanil re bi navê bazirganiyê Malarone hatî çêkirin.24,26
Artemisinin di sala 1972-an de ji Artemisia annua hat derxistin.Artemisinin û jêderkên wê di nav wan de artemether, dihydroartemisinin, artemether û artesunate xwedî çalakiyek berfireh in. ji gametocytes ji mirovan bigire heya mêş.27 Artemisinin û jêderkên wê li dijî cureyên berxwedêr ên kloroquine û mefloquine bi bandor in. Ew li dijî hemî celebên Plasmodium şêzonên xwînê yên ewledar, bi bandor û bilez in. Lêbelê, artemisinin derengiya kezebê paqij nekir. parazît. Van dermanan xwedan nîv-jiyana kurt û hebûna biyolojîkî ya qels in, dibe sedema berxwedana dermanan, wan wekî monoterapî bêbandor dike. Ji ber vê yekê, derûvên artemisinin bi dermanên din ên antîmalarial re tê pêşniyar kirin.28
Bandora antîmalaryal a artemisinin dibe ku ji ber hilberîna radîkalên azad ên ku ji perçebûna pirên endoperoksîtê yên artemisinîn ên di vezikên xwarinên parazîtan de çêdibin, bi vî rengî kalsiyûmê parazît ATPase û proteasome asteng dike.29,30 Artemether wekî monoterapî tê bikar anîn. dema ku li ber xwarinê tê dayîn du qat dibe. Carekê di gera pergalê de, artemether di rûvî û kezebê de hîdrolîz dibe û dibe dihydroartemisinin.
Artesunate ji ber bandora xwe ya bilez a antîmalariyal, nebûna berxwedana girîng a derman û helbûna avê ya zêde, jêderek nîv-sentetîkî ye. Ji bo malariya giran wekî dermanek rêza yekem tê pêşniyar kirin.31
Tetrasîklîn û makrolîd dermanên antîmalariyal ên hêdî-çalak in ku di malariya falciparum de wekî tedawiya pêvek ji quinine re têne bikar anîn. Doksycycline di heman demê de ji bo kemoprophylaksiyê li deverên ku berxwedaniya wan bilind e jî tê bikar anîn.32 Stratejiya heyî ku ji bo têkoşîna li dijî berxwedana dermanên antîmalarial tê bikar anîn, karanîna dermanî ya berhevokên dermanan e. stratejiya berê bi karanîna hevbendiyên sabît hatiye bikar anîn.WHO tedawiya hevbeş a li ser bingeha artemisinin (ACT) wekî dermankirina rêza yekem ji bo malariya falciparum ya bêtevlihev pêşniyar dike. Sedem ew e ku berhevkirina dermanan berxwedana derman û bandorên alî kêm dike.33
ACT hêmanek artemisinîn a hêzdar heye ku zû parazîtan paqij dike, û dermanek demdirêj ku parazîtên mayî ji holê radike û berxwedana artemisinin kêm dike. ACTyên ku ji hêla WHO ve têne pêşniyar kirin artesunate / amodiaquine, artemether / benzfluorenol, artesunate / mefloquine, artesunemisinate / pyrrooart piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine û artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine dermanê rêza yekem e ji bo jinavbirina Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline, lê rêjeyek wê ya cidî heye, lê aliyek wê ya cidî heye, lê aliyek wê ya cidî heye, bandor dike û di zarok û jinên ducanî de berevajî ye34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil, an doxycycline ji bo rêwiyên ji herêmên ne-endemîk ber bi endemîk ve di rêgezên kemoparastinê de têne pêşniyar kirin.35 Di komên bi xetereya bilind de dermankirina pêşîlêgirtinê ya navber tê pêşniyar kirin, di nav ducaniyê de sulfadoxine/pyrimethamine û amodiaquine/sulfamethammoxine-preventioner. .36 Halofantrine ji ber kardiyotoksîkiya xwe ji bo karanîna dermankirinê ne guncaw e. Dapsone, mepalyline, amodiaquine û sulfonamides ji ber bandorên xwe yên alîgir ji karanîna dermankirinê hatine derxistin. 1.
Dermanên antîmalariyayê yên heyî li ser bingeha cûdahiya rêyên metabolîk ên sereke yên di navbera celebên Plasmodium û mêvandarên wan de ne. Rêyên metabolîk ên sereke yên parazîtê, di nav de detoxkirina heme, senteza asîda rûn, senteza asîda nukleîk, senteza asîda rûn, û stresa oksîdative, hin ji nûjen in. malperên ji bo sêwirana dermanan.38,39 Her çend pirraniya dermanên antîmalarial ev çend sal in têne bikar anîn jî, karanîna wan niha ji ber berxwedana narkotîkê bisînor e. Li gorî edebiyatê, dermanên antîmalarial ku armancên dermanên naskirî asteng bikin nehatine dîtin.7,40 berevajî vê yekê, piraniya dermanên antîmalarial di lêkolînên modela in vivo an in vitro de di heywanan de têne kifş kirin. Ji ber vê yekê, awayê çalakiya piraniya dermanên antîmalarial ne diyar dimîne. Wekî din, mekanîzmayên berxwedanê yên li hember piraniya dermanên antîmalarial ne diyar in.39
Kontrolkirina malaria stratejiyên hevrêzî yên wekî kontrolkirina vektor, dermanên antîmalariyayê yên bi bandor û ewledar, û derziyên bi bandor hewce dike. Li ber çavgirtina mirin û nexweşiya malaria ya zêde, rewşên awarte û belavbûna berxwedana dermanan, bêbandoriya dermanên antîmalariyayê yên heyî li dijî qonaxên ne-erythrocyte û zayendî. , Naskirina dermanên nû yên antîmalarial bi têgihiştina rêyên metabolê yên bingehîn ên malaria.Dermanên malaria girîng in.parazît.Ji bo bidestxistina vê armancê, lêkolîna dermanan divê armancên nû, pejirandî ji bo veqetandina pêkhateyên nû yên serpê bike armanc.39,41
Gelek sedem hene ji bo hewcedariya naskirina hedefên metabolîk ên nû. Yekem, ji bilî dermanên atovaquone û artemisinin, piraniya dermanên antîmalarial ji hêla kîmyewî ve ne cihêreng in, ku dibe sedema berxwedanê. Ya duyemîn, ji ber cûrbecûr armancên kemoterapiyê yên gumanbar, hîna gelek nehatine pejirandin. Heke were pejirandin, dibe ku hin pêkhateyên bi bandor û ewledar derxe holê. Nasnameya armancên dermanên nû û sêwirana pêkhateyên nû yên ku li ser armancên nû tevdigerin îro li çaraliyê cîhanê bi berfirehî têne bikar anîn da ku çareser bikin. Pirsgirêkên ku ji derketina berxwedanê li hember dermanên heyî derdikevin.40,41 Ji ber vê yekê, lêkolîna înhîbîtorên proteîn-taybet ên hedef ên nû yên Plasmodium ji bo tespîtkirina hedefa dermanan hatîye bikar anîn. destwerdan derketiye holê. Van dermanên antîmalariyal ên potansiyel biyosenteza metabolîta sereke, veguhaztina membran û pergalên îşaretkirinê, û pêvajoyên hilweşandina hemoglobînê dikin hedef.40,42
Plasmodium protease enzîmek katalîtîk û rêkûpêk a li her derê ye ku di zindîbûna parazîtên protozoan û nexweşiyên ku ew çêdikin de rolek sereke dilîze. Ew hîdrolîza girêdanên peptîdê katalîz dike.43 Rola proteazan di patojeneya nexweşiya malaria de ketina şaneyê/hişkê ye. revîn, aktîvkirina iltîhaba, ketina erythrocyte, perçebûna hemoglobîn û proteînên din, otofajî û pêşkeftina parazîtan.44
Proteazên malaria (asîda glutamic aspartic, cysteine, metal, serine û threonine) armancên dermankirinê yên hêvîdar in ji ber ku têkçûna gena protease ya malaria hilweşandina hemoglobînê û qonaxa erythrocyte ya parazîtê asteng dike.pêşveçûn.45
Ev perçebûna erythrocytes û paşê dagirkirina merozoîtan proteazên malaria hewce dike. Peptîdek sentetîk (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) pêşkeftina cysteine ​​protease Pf 68.I di pêşkeftina para 68.I de asteng dike. pêşniyar dike ku proteaz di ketina parazît a hucreyên xwînê yên sor de rolek sereke dilîze. Ji ber vê yekê, proteaz ji bo pêşkeftina dermanên antîmalarial armancek hêvîdar e.46
Di vakuolên xwarinê yên Plasmodium falciparum de, çend proteazên aspartîk (proteazên plazma I, II, III, IV) û proteazên cysteine ​​(falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) hatine veqetandin, ji bo hilweşandina hemoglobînê, wekî ku tê xuyang kirin. di jimar 2 de.
Inkubasyona parazîtên P. falciparum ên çandeyî bi înhîbîtorên proteazê leupeptin û E-64 bû sedema kombûna globînê ya nebaş. ji parazîtên bi aspartat protease frensî pepstatin, globîn kom nebûye. Çend lêkolînan nîşan didin ku înhîbîtorên cystatin ne tenê hilweşîna globînê asteng dikin, lê di heman demê de gavên destpêkê yên hilweşîna hemoglobînê jî asteng dikin, wek denaturasyona hemoglobînê, berdana heme ji hilberîna globînê, û heme. .49 Van encaman destnîşan dikin ku ji bo qonaxa destpêkê proteazên cysteine ​​hewce ne. Pêngavên hilweşandina hemoglobînê ji hêla Plasmodium falciparum ve. Hem E-64 û hem jî pepstatin bi hevrêziyê pêşveçûna P. falciparum asteng dikin. Lêbelê, tenê E-64 hîdrolîza globînê asteng dike. 48,49 Çend înhîbîtorên cysteine-protease, wek fluoromethyl ketone û vinyl sulfone, mezinbûna P. falciparum û hemoglobîn degra asteng dikin.Di modela heywanan a malaria de, fluoromethyl ketone çalakiya proteaza P. vinckei asteng dike û 80% ji enfeksiyonên malaria yên mûşî sax dike. Ji ber vê yekê, înhîbîtorên proteazê ji bo dermanên antîmalarial berendamên hêvîdar in. Xebatên paşerojê hatin tespît kirin ku metabolîzma û pêşketina parazîtan asteng dike.50
Proteazên serine di dema çerxa jiyanê ya Plasmodium falciparum de di şikestina şizont û vegerandina erythrocyte de beşdar in. Ew dikare ji hêla çend înhîbîtorên proteaza serine ve were asteng kirin û bijareya çêtirîn e ji ber ku homologa enzîma mirovî tune ye. Inhibîtorê proteazê LK3 ku ji Streptomyces sp hatiye veqetandin.proteaza serine ya malaria xirab dike.51 Asîda maslinîk trîterpenoidek pentasîklîkek xwezayî ye ku mezinbûna parazîtan ji qonaxa zengilê heya qonaxa şizontê asteng dike, bi vî rengî berdana merozoîtan û êrişa wan bi dawî dike. Rêzek 2-pirimidîn nitrile ya falcipain Statînên -2 û falcipain-3.52 û astengkirina proteazên plazmayê ji hêla frensiyonên allofenostatin ve pêşî li hilweşandina hemoglobînê digire û parazîtan dikuje. Çend astengkerên proteazê yên cysteine ​​hene, di nav de Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI, WEHI-892, Most, WEHI-892, .
Kînazên lîpîd ên fosphoinositide (PIKs) enzîmên berbelav in ku lîpîdan fosforîlate dikin da ku belavbûn, zindîbûn, bazirganîkirin, û îşaretkirina hundurîn hucreyê birêkûpêk bikin. Di 53 parazîtan de dersên PIK-ê yên ku herî zêde têne lêkolîn kirin fosphoinositide 3-kinase (PI3phaoliti4-Kinase) in. Astengkirina van enzîman wekî armancek potansiyel ji bo pêşkeftina dermanên antîmalariyayê bi profîlên çalakiya xwestî yên ji bo pêşîgirtin, dermankirin û rakirina malaria ve hatî destnîşan kirin.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) û aminopyridines çînek nû ya pêkhateyên antîmalarial in ku PI-ê dikin hedef. (4) K û di her qonaxek enfeksiyona mêvandar de pêşveçûna hundurîn a celebên Plasmodiumê asteng dike. Ji ber vê yekê, armancgirtin (PI3K) û PI (4) K dikare rêyên nû li ser bingeha vedîtina dermanê armanckirî veke da ku dermanên nû yên antîmalarial nas bike. KAF156 niha ye di ceribandinên klînîkî yên Qonaxa II de. 55,56 MMV048 pêkhateyek e ku li dijî P. cynomolgi çalakiyek profîlîkî ya baş a di vivo de ye û potansiyela adermanek astengkirina veguheztinê ye. MMV048 niha li Etiyopyayê di ceribandinên klînîkî yên Qonaxa IIa de derbas dibe.11
Ji bo mezinbûna bilez a di xaneyên sor ên xwînê de, cureyên plasmodiumê hewceyî mîqdarek têra xwe ji substratan heye da ku metabolîzma xwe ya xurt hêsantir bike. Ji ber vê yekê, parazît erythrocytes hosta amade dikin bi peydakirina veguhezerên pispor ên ku di hilgirtin û rakirina metabolîtan de ji veguhezkerên hucreya mêvandar pir cûda dibin. Ji ber vê yekê, veguhezerên mîna proteîn û kanalên hilgir hedefên potansiyel in ji ber ku di veguheztina metabolîtan, elektrolît û xurdeyan de rolên wan ên girîng hene.57 Ev kanala anionê ya rûbera Plasmodium (PSAC) û parzûna vakuolê ya parazît (PVM) ne, ku rêyek belavbûna domdar ji bo xurdeyan peyda dikin. nav parazîta navxane.58
PSAC armanca herî hêvdar e ji ber ku ew di cûrbecûr xurdemeniyên (hîpoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid û choline) de tê dîtin ku di parazîtên hundurîn de rolên sereke bi dest bixe. ji bo genên kanalên mêvandar ên naskirî.58,59 Phloridizin, dantrolen, furosemide, û niflunomide astengkerên veguhezker ên anionê yên bi hêz in. Dermanên wekî glyburide, meglitinide û tolbutamide ketina kolînê di nav şaneyên xwînê yên sor ên bi parazît vegirtî de asteng dikin.60,61
Forma xwînê ya Plasmodium falciparum hema hema bi tevahî ji bo hilberîna enerjiyê bi glîkolîzê ve girêdayî ye, bêyî hilanîna enerjiyê;Ew xwe dispêre wergirtina domdar a glukozê. Parazît pîrûvatê vediguherîne laktatê da ku ATP çêbike, ku ji bo dubarekirinê di hundurê hucreyên xwînê yên sor de hewce ye. parzûna erythrocyte û 'rêya derbasbûna nû' ya ku ji hêla parazîtan ve hatî çêkirin.63 Glukoz ji hêla veguhezkara heksozê ya Plasmodium falciparum (PFHT) ve tê veguheztin nav parazîtan. D-glukoz û D-fruktoz. Ji ber vê yekê, cûdahiyên di têkiliyên GLUT1 û PFHT bi substratan re destnîşan dikin ku astengkirina bijartî ya PFHT ji bo pêşkeftina dermanên nû yên antîmalarial armancek nû ya hêvdar e. 3361) girtina glîkoz û fruktozê ji hêla PFHT ve asteng dike, lê ew veguheztina heksozê ji hêla veguhezerên glîkoz û fruktozê yên mamikan (GLUT1 û 5) ve asteng nake.361 di heman demê de girtina glukozê ji hêla P. vivax ya PFHT ve asteng kir. Di lêkolînên berê de, pêkhateya 3361 P. falciparum di çandê de kuşt û di modelên mişkî de hilberîna P. berghei kêm kir.65
Kombûna xwînê ya plasmodiumê ji bo mezinbûn û pêşkeftinê bi giranî bi glîkolîza anaerobîk ve girêdayî ye.60 Hucreyên xwînê yên sor ên bi parazît vegirtine glukozê 100 qat zûtir ji şaneyên sor ên xwînê yên nevegirtî vedixwe. mekanîzmayek nîşangir H+ li hawîrdora derve.66 Hinardekirina laktat û girtina glukozê ji bo domandina hewcedariyên enerjiyê, pH-ya hundurîn, û aramiya osmotîk a parazîtan krîtîk e.Astengkirina sîstema laktat:H+ sîmporter armanceke nû ya hêvzdar e ji bo pêşxistina dermanên nû. Çend pêkhate, wek MMV007839 û MMV000972, parazîtên aseksuel ên asta xwînê P. falciparum bi astengkirina laktat:H+ veguhêz dikujin.67
Mîna celebên şaneyên din, hucreyên xwînê yên sor asta Na+ ya hundurîn kêm diparêzin.Lêbelê, parazît perçiqandina parzûna erythrocyte zêde dike û ketina Na+ hêsantir dike, ku dibe sedema zêdebûna giraniya Na+ ya sîtoplazmîkî ya erythrocyte heya asta navgîniya derveyî şaneyê. Ji ber vê yekê, parazît xwe di nav medyaya bilind a Na+ de dibînin û divê îyonên Na+ ji parzûna plazmaya xwe derxînin da ku astên Na+ yên sîtoplazmî yên nizm bihêlin da ku tevî hebûna wan li deverên hundurînxaneyê bijîn. veguhêzkar (PfATP4), ku wekî mekanîzmaya pompeya Na+-herikandina parazîtê ya seretayî tevdigere, wekî ku di Figure 3.68 de tê xuyang kirin, vê veguhêzkar asteng dike. Ew ê bibe sedema zêdebûna mîqdara Na+ di hundurê parazîtê de, ku dê di dawiyê de bibe sedema mirina parazîtê. Parazîta malaria. Çend pêkhate, di qonaxa 2 de sipagamin, (+)-SJ733 di qonaxa 1 de, û KAE609 di qonaxa 2 de, xwedî mekanîzmayek çalakiyê ye ku PfATP4.67,69 dike hedef.
Wêne 3. Mekanîzmaya pêşniyarkirî ya PfATP4 û V-type H+-ATPase di mirina erythrocyte vegirtî de piştî astengkirina cipargamin.
Cûreyên plazmodyûm bi karanîna veguhezkarê ATPase-ya P-ya xwe astên Na+ kontrol dikin. Ew jî H+ bi rêyek heman rengî vediguhezîne. Ji bo rêkûpêkkirina zêdebûna giraniya H+ û domandina pH-ya hundurîn a 7,3, parazîta malaria veguhezkarek ATPase-ya V-yê ya temamker bikar tîne. H+ derxe. Pêşxistina dermanek nû armancek hêvîdar e. MMV253 H+ ATPase-ya V-yê wekî mekanîzmaya çalakiyê bi hilbijartina mutasyon û rêzgirtina tev-jenomê asteng dike.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) proteînek kanala aquaglycerol e ku tevgera av û glycerol di şaneyên mammalan de hêsan dike.AQP3 di kezebên mirovan de wekî bersivek enfeksiyona parazîtan tê hilanîn û di dubarekirina parazîtan de xwedî rolek girîng e.AQP3 gihîştina glycerolê di P peyda dike. berghei û vejandina parazîtê di qonaxa erythrocyte asexual de hêsantir dike.72 Kêmbûna genetîkî ya AQP3 bi girîngî barê parazîtan di qonaxa kezebê ya P. berghei de tepisandiye. Wekî din, dermankirina bi frenkê AQP3 auphen barê P. berghei parazîtemia û P. berghei kêm kir. parazitemia falciparum di erythrocytes de, pêşniyar dike ku proteînên mêvandar di qonaxên jiyanê yên cihêreng ên parazîtê de rolên krîtîk dilîzin. 73 Ya herî balkêş, têkçûna AQP3 di mişkên genetîkî de ne kujer e, û destnîşan dike ku proteîna mêvandar xwedan armancek nû ya dermankirinê ye. Ev xebat me zêde dike. têgihîştina pêvajoyên kezeba mêvandar ên ku ji hêla enfeksiyona Plasmodium ve têne bandor kirin û potansiyela van pro ronî dikecesses wek dermanên antîmalariyal pêşerojê.71,72
Fosfolîpîd di çerxa jiyana nav-erythrocyte ya Plasmodium falciparum de, hem wekî pêkhateyên avahîsaziya parzûnan û hem jî wekî molekulên birêkûpêk ên ku çalakiyên enzîmên cûrbecûr birêkûpêk dikin, rolek sereke dilîzin. Ev molekul ji bo vejandina parazîtan di nav şaneyên sor ên xwînê de girîng in.Piştî dagirkirina erythrocyte, asta fosfolîpîdê zêde dibe, ku fosfatîdylkolîn lîpîda sereke ye di pêkhateyên parzûna wan de. dibe sedema mirina parazîtan.74 Albitiazolium, dermanek ku ketiye ceribandinên Qonaxa II-an, di serî de bi astengkirina veguheztina kolînê di nav parazît de dixebite. şert û mercên. Nemaze, yek derzîlêdanê p bilind sax kirastên arasitemia.75,76
Fosphocholine cytidyltransferase di biosenteza de novo ya fosfatîdylkolînê de pêngava rêjeyê sînordar e.77 Pêkhateya amonyûmê ya duquaternary G25 û pêkhateya diyarker T3 di parazîtan de senteza fosfatîdylkolînê asteng dike. pêkhateyên di vedîtin û pêşkeftina dermanên antîmalarial de.78,79
Di belavbûna cureyên Plasmodiumê de di nav mêvanên mirovan de gaveke sereke dabeşkirina berfireh û bilez a DNA ya parazît e, ku bi hebûna metabolîtên bingehîn ên wekî pyrimidines ve girêdayî ye. Di Plasmodium de, nukleotîdên pyrimidine di senteza DNA, fosfolîpîd û glycoproteins.Nucleotide senteza du riyên sereke dişopîne: riya rizgarkirinê û riya de novo. Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) enzîmek girîng e ku oksîdasyona dihydroorotate ber bi orotate ve, gavê rêje-sînorker di de novo pyrimidineTherefore DHOD de senteza katalîz dike. ji bo pêşkeftina dermanê antîmalariyayê armancek potansiyel hêvîdar temsîl dike.80 Hucreyên mirovî bi rizgarkirina pîrîmîdînên jixwe avabûyî an jî bi senteza de novo pîrîmîdînan distînin. Ger riya biyosentetîk a de novo were asteng kirin, dê şaneyek xwe bispêre riya rizgarkirinê û xane dê nemire. Lêbelê, astengkirina biosenteza de novo pyrimidine di parazîtan de dibe sedema mirina van hucreyan ji ber kuParazîta malaria rêgezek xilaskirina pyrimidine tine ye, ku ev parazît ji astengkirina DHODH-ê re xeternak dike.81 DSM190 û DSM265 frendêrên bijartî yên enzîma parazîtê DHODH ne, ku niha di ceribandinên klînîkî yên Qonaxa 2 de ye. cureyên berxwedêr ên ku niha di Qonaxa 1-ê de ne.KAF156 (Ganaplacide) niha di ceribandinek klînîkî ya Qonaxa 2b de bi phenylfluorenol re ye.82
Îzoprenoîd ji bo guherandina lîpîd a proteînan a piştî wergerandinê û dubarekirina aseksuel a Plasmodium falciparum hewce ne. Isoprenoîd ji îzopentil dîfosfat (IPP) pêş-karbonê (IPP) an îzomera wê, dimethylallyl diphosphate (DMAPP) têne sentez kirin. rê û riya 2C-methyl-D-erythritol 4-fosfat (MEP). Di piraniya mîkroorganîzmeyan de, ev her du rê ji hev cuda ne. Bakterî û Plasmodium falciparum bi tevahî bi riya MEP ve girêdayî ne, lê mirov ne girêdayî ne. Ji ber vê yekê, enzîmên di Riya MEP-ê wekî armancên nû yên dermankirinê yên potansiyel têne lêkolîn kirin. Plasmodium falciparum 1-deoksî-xylulose-5-fosfat reductoisomerase (pfDxr) di riya MEP-ê de gavavêtina rêjeya-sînor dike, ev enzîma parazît dike armancek sozdar ji bo pêşkeftina dermanê nû yê antîmalarial. .83,84 înhîbîtorên PfDXR Plasmodium falciparum asteng dikin. Plasmodium falciparum mezin dibe û ji şaneyên mirovan re ne jehrî ye. PfDXR hedefek nû ya potansiyel ePêşveçûna dermanê antîmalarial.83 Fosmidomycin, MMV019313 û MMV008138 DOXP reductoisomerase, enzîma sereke ya rêça DOXP ku di nav mirovan de tune ye, asteng dikin. Ji ber ku astengkirina pêşnîlasyona proteînê ya di Plasmodyûmê de, mezinbûna parazît5 a potansiyel e, ev yek hedefa parazît5 a potansiyel e.
Proteînên prenylated di cûrbecûr pêvajoyên hucreyî de, di nav de bazirganiya vezîkulê, veguheztina sînyala, rêziknameya dubarekirina DNA, û dabeşbûna şaneyê de rolek girîng dilîzin. Ev guherîna piştî wergerandinê girêdana proteînên hundurîn ên bi membranan re hêsantir dike û têkiliyên proteîn-proteîn hêsantir dike. Farnesyltransferase katalîzê dike veguheztina koma farnesyl, yekîneyek lîpîd a îzoprenoîd a 15-karbonê, ji farnesyl pyrophosphate ber bi C-termîna proteînên ku motîfa CaaX vedihewîne. Farnesyltransferase armancek nû ya hêvîdar e ji bo pêşxistina dermanên antîmalariyal ji ber ku astengkirina wê parazîtê dikuje.86
Berê, pêşveçûna berxwedanê ya li dijî parazîtan ji hêla frenkerê farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline ve di proteîna qada peptîdê ya substrate-girêdanê de mutasyon nîşan da. .Di lêkolîneke din de, mutasyon di bin yekîneya beta farnesyltransferase ya cureyek P. falciparum-berxwedêr a MMV019066 de hatin dîtin. Lêkolînên modelkirinê destnîşan kirin ku mutasyon cîhê danûstendina sereke ya molekula piçûk bi malpera çalak a farnesîlasyonê re dişewitîne û di encamê de berxwedana dermanan çêdike. .87
Yek ji armancên sozdar ên ji bo pêşxistina dermanên nû astengkirina rîbozoma P. falciparum e, û her weha beşên din ên makîneya wergerê ku ji senteza proteînê berpirsiyar in. Cureyên plazmodyûm sê genom hene: navok, mîtokondri û akroplast (ji kloroplastên mayî). Hemî genom ji bo fonksiyona xwe pêdivî bi makîneyên wergerandinê ne. Inhibitorsên senteza proteînê wekî antîbiyotîkên bi bandor xwedan serkeftinek klînîkî ya girîng in. Doxycycline, clindamycin û azithromycin xwedan dermankirina antîmalarial in ji ber ku ew rîbozomên di mîtokondrîya parazîtan û aplastoplastan de asteng dikin, û van organelan8 di navberê de nexebitînin8. Rîbozoma P. falciparum di navbera prokaryot û eukaryotan de asteke navîn a evolusyonê digre, wê bi awayekî berçav ji rîbozoma mirovî cuda dike û ji ber vê yekê armancek nû ya girîng peyda dike. Faktora dirêjkirina Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) pêkhateyek rîbozomê ye ku veguheztina GTP-girêdayî katalîze dike. rîbozomên li ser hevEnger RNA û ji bo senteza proteîn di eukaryotan de girîng e.
Astengkirina senteza proteînê Vedîtina sordarin, hilberek xwezayî ye ku bi bijartî senteza proteîna mîkrîtan asteng dike, bi astengkirina faktora dirêjbûna eukaryotî ya hevîrtirşkê 2. Bi heman awayî, M5717 (berê DDD107498), astengkerek hilbijartî ya 80S rîbozoma ku niha di qonaxa PEF2 de ye, ye. 1 lêkolîn, potansiyela PfEF2 wekî armancek bi bandor ji bo dermanên antîmalarial piştrast dike.88,90
Taybetmendiyên sereke yên malariya giran girtina erîtrosîtên bi parazît vegirtî, iltîhaba û girtina mîkrovaskulatorê ne. Plasmodium falciparum heparan sulfate bikar tîne ji ber ku ew bi endothelium û şaneyên xwînê yên din ve girêdide û dibe sedema astengkirina herikîna xwînê. Van şaneyên nenormal û pathogen asteng dike. -têkiliyên narkotîkê herikîna xwînê ya astengdar vedigerîne û bandorê li mezinbûna parazîtan dike.91
Gelek lêkolînan nîşan didin ku sevuparin, polysaccharîdek dijî-adhesionê ya ku ji heparînê hatî çêkirin, xwedan bandorên antîtrombînê ye. ji bo strukturên girêdana heparan-sulfatê yên derveyî hucreyî yên N-termînal ên proteîna parzûna xwînê ya erîtrosîtê ya Plasmodium falciparum 1, domaina mîna Duffy-girêdana 1α (DBL1α), û tê fikirîn ku di veqetandina erythrocytes vegirtî de faktorek girîng e.92,93 Hin Tablo 2 bi kurtî ceribandinên klînîkî di qonaxên cûda de.