Максаты Клиникалык сепсис менен жаңы төрөлгөн ымыркайларда фосфомицин менен байланышкан жагымсыз окуяларды (АЭ) жана фармакокинетикасын жана натрий деңгээлинин өзгөрүшүн баалоо.
2018-жылдын мартынан 2019-жылдын февраль айына чейин ≤28 күн болгон 120 жаңы төрөлгөн бала сепсиске каршы стандарттык кам көрүү (SOC) антибиотиктерин алышкан: ампициллин жана гентамицин.
Интервенция Катышуучулардын жарымын кокустук түрдө кошумча венага фосфомицин алуу үчүн дайындадык, андан кийин фосфомицинди 100 мг/кг дозада күнүнө эки жолу 7 күн бою (SOC-F) кабыл алып, 28 күн байкоо жүргүздүк.
Натыйжалар 0-23 күндүк 61 жана 59 ымыркайга тиешелүүлүгүнө жараша SOC-F жана SOC дайындалды. Фосфомициндин кан сары суусуна таасири бар экенине эч кандай далил жок.натрийже ашказан-ичеги терс таасирлери. 1560 жана 1565 ымыркай-күн байкоо мезгилдеринде, биз тиешелүүлүгүнө жараша 25 SOC-F катышуучу жана 34 SOC катышуучу 50 AE байкадык (2,2 vs 3,2 окуя/100 ымыркай күн; ылдамдык айырмасы -0,95 окуялар/100 inf ) күн (95% CI -2,1ден 0,20га чейин)). Төрт SOC-F жана үч SOC катышуучусу каза болду. 238 фармакокинетикалык үлгүлөрдөн моделдөө көрсөткөндөй, көпчүлүк балдар фармакодинамикалык максаттарга жетүү үчүн суткасына эки жолу 150 мг/кг дозасын венага киргизүүнү талап кылат жана <7 күндүк же салмагы <1500 г жаңы төрөлгөн балдар үчүн дозасы эки жолу 100 мг/кг чейин азайтылган.
Корутундулар жана актуалдуулук Фосфомицин неонаталдык сепсисти жөнөкөй дозалоо режими менен дарылоонун жеткиликтүү варианты катары потенциалга ээ. Анын коопсуздугун ооруканага жаткырылган ымыркайлардын, анын ичинде өтө ара төрөлгөн ымыркайлардын же катуу оорулуу бейтаптардын көбүрөөк тобунда изилдөө керек. Каршылыктын басылышына гана жетишүүгө болот. өтө сезгич организмдерге каршы, ошондуктан башка антибактериалдык агент менен бирге фосфомицинди колдонуу сунушталат.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Бул Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) лицензиясы боюнча таратылган ачык кирүү макаласы, ал башкаларга бул ишти каалаган максатта көчүрүүгө, кайра бөлүштүрүүгө, ремикс кылууга, трансформациялоого жана туура шилтеме келтирилген шартта курууга мүмкүндүк берет. берилет, лицензияга шилтеме берилет жана өзгөртүүлөр киргизилгендигинин көрсөткүчү. Караңыз: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Микробго каршы туруктуулук жаңы төрөлгөн ымыркайлардын аман калышына коркунуч туудурат жана тез арада жеткиликтүү жаңы дарылоо ыкмаларына муктаждык бар.
Фосфомицинди венага киргизүү менен натрийдин олуттуу жүгү бар жана фосфомициндин оозеки препараттары фруктозаны көп камтыйт, бирок жаңы төрөлгөн ымыркайлар үчүн чектелген коопсуздук маалыматтары бар.
Фосфомицинди венага киргизүү үчүн педиатриялык жана неонаталдык дозалоо боюнча сунуштар айырмаланат жана оозеки дозалоонун жарыяланган схемалары жок.
Фосфомицинди суткасына эки жолу 100 мг/кг менен венага жана пероралдык түрдө киргизүү сывороткага эч кандай таасир тийгизген эмес.натрийже ичеги-карындын терс таасирлери.
Көпчүлүк балдар эффективдүү максаттарга жетүү үчүн фосфомицинди суткасына эки жолу 150 мг/кг, ал эми <7 күндүк же салмагы <1500 г жаңы төрөлгөн балдарга фосфомицинди суткасына эки жолу 100 мг/кг талап кылышы мүмкүн.
Фосфомицин микробго каршы резистенттиктин жогорулашында карбапенемдерди колдонбостон, неонаталдык сепсисти дарылоо үчүн башка микробго каршы препараттар менен айкалыштыруу мүмкүнчүлүгүнө ээ.
Микробго каршы туруктуулук (AMR) төмөн жана орто кирешелүү өлкөлөрдүн (LMICs) популяцияларына диспропорциялуу түрдө таасир этет. Неонаталдык өлүмдүн азайышы улгайган балдарга караганда азыраак болгон, бул инфекцияга байланыштуу неонаталдык өлүмдөрдүн кеминде төрттөн бир бөлүгү менен.1 AMR бул жүктү ого бетер күчөтөт, дүйнө жүзү боюнча неонаталдык сепсистен каза болгондордун болжол менен 30%ын түзгөн көп дарыга туруктуу (MDR) козгогучтары менен.2
ДСУ ампициллинди сунуш кылат,пенициллин, же клоксациллин (эгерде S. aureus инфекциясы шектенсе) плюс гентамицин (биринчи линия) жана үчүнчү муундагы цефалоспориндер (экинчи линия) неонаталдык сепсисти эмпирикалык дарылоо үчүн.3 Кеңири спектрдеги бета-лактамазалар (ESBL) жана карбапенемаза, 4 клиникалык изоляттар көбүнчө бул режимге сезимтал эмес экени айтылат.5 Карбапенемдерди кармап туруу MDR контролу үчүн маанилүү, 6 жана жаңы арзан антибиотиктердин жетишсиздигин жоюу үчүн салттуу антибиотиктерди реинтродукциялоо сунушталат.7
Фосфомицин ДСУ тарабынан "маанилүү" деп табылган патенттик эмес фосфон кислотасынын туундусу.8 Фосфомицин бактерициддик9 жана Грам-оң жана Грам-терс бактерияларга, анын ичинде метициллинге туруштуу Staphylococcus aureus, vancomycin-ге туруктуу ESBL, ESBL каршы активдүүлүгүн көрсөтөт. продуценттер жана биофильмдерди кире алат.10 Фосфомицин аминогликозиддер жана карбапенемдер менен in vitro синергетикасын көрсөттү 11 12 жана көбүнчө MDR заара чыгаруучу инфекциялары бар чоң кишилерде колдонулат.13
Учурда педиатрияда фосфомицинди венага киргизүү боюнча карама-каршы сунуштар бар, алар 100дөн 400 мг/кг/күнгө чейин, эч кандай жарыяланган оозеки дозалоо режими жок. Төрт неонаталдык изилдөөлөр венага киргизүүдөн кийин жарым ажыроо мөөнөтү 2,4-7 саатты түзгөн. 25-50 мг/кг.14 15 Протеин менен байланыш минималдуу болгон, ал эми максималдуу концентрациялар чоңдордун маалыматтарына шайкеш келген.16 17 Бактерициддик таасирлер минималдуу ингибирлөөчү концентрациядан (MIC) жогору болгон убакыт менен байланышкан деп эсептелген 16 же ийри сызык астындагы аймак (AUC): MIC катышы.18 19
Фосфомицинди суткасына 120-200 мг/кг дозада венага куюлган жаңы төрөлгөн ымыркайлардын жалпы 84 учуру анын жакшы көтөрүмдүүлүгүн көрсөткөн. Грамына 330 мг натрий — натрийдин реабсорбциясы кош бойлуулук курагына (ГА) тескери пропорционалдуу болгон жаңы төрөлгөн ымыркайлар үчүн потенциалдуу коопсуздук маселеси. терс таасирлери жана суюктук балансына таасир этет.27 28
Биз фармакокинетикага (ФК) жана клиникалык сепсис ымыркайлардын натрий деңгээлинин өзгөрүшүнө, ошондой эле фосфомицинди оозеки куюлгандан кийин тамырга киргизүү менен байланышкан жагымсыз окуяларга (AEs) баа берүүнү максат кылдык.
Биз Кениянын Килифи округдук ооруканасында (KCH) клиникалык сепсис менен жаңы төрөлгөн ымыркайларда SOC плюс IV менен жалгыз кам көрүү стандартын (SOC) антибиотиктерди, андан кийин оозеки фосфомицинди салыштырган ачык белгилуу рандомизацияланган көзөмөлгө алынган сыноо өткөрдүк.
КЧКга кабыл алынган бардык жаңы төрөлгөн ымыркайлар скринингден өткөрүлдү. Киргизүү критерийлери: жашы ≤28 күн, дене салмагы >1500 г, кош бойлуулук >34 жума, ошондой эле ВОЗ3 жана Кения боюнча 29 көрсөтмөлөрдөгү көк тамырга антибиотиктерди киргизүү критерийлери. Эгерде ЖӨБ керек болсо, 3-даражадагы гипоксиялык ишемиялык энцефалия, 30 натрий ≥150 ммоль/л, креатинин ≥150 мкмоль/л, кан алмаштырууну талап кылган сарык, аллергия же фосфомицинге каршы көрсөтмө, антибиотиктердин башка классынын спецификалык көрсөткүчү, жаңы төрөлгөн ымыркай Килифи округунда башка ооруканадан чыгарылган же болбосо (Fig1) ).
flowchart.This оригиналдуу көрсөткүч CWO тарабынан бул кол жазма үчүн түзүлгөн аракет. CPR, жүрөк-өпкө реанимациясы;HIE, гипоксиялык-ишемиялык энцефалопатия;IV, венага;SOC, кам көрүү стандарты;SOC-F, кам көрүү стандарты плюс фосфомицин.*Себептерге эне (46) же кесарево операциясынан кийин катуу оору (6), ооруканадан чыгаруу (3), сунушка каршы чыгуу (3), эненин таштап кетүү (1) жана катышуу кирет. башка изилдөө (1).†Бир SOC-F катышуучусу байкоону аяктагандан кийин каза болду (106-күн).
Катышуучулар SOC антибиотиктеринин биринчи дозасынан 4 сааттын ичинде 2018-жылдын сентябрына чейин катталды, протоколго өзгөртүүлөр муну түнкү кабыл алууну камтыган 24 сааттын ичинде узартты.
Катышуучуларга (1: 1) жалгыз SOC антибиотиктерин улантуу же SOC плюс (чейин) фосфомициндин (SOC-F) 7 күндүк кокустук блоктун өлчөмү менен рандомизациялоо графигин колдонуу (Кошумча S1 онлайн режиминде) ыйгарылды. номерленген тунук эмес конверттер.
ДСУнун жана Кениянын педиатриялык көрсөтмөлөрүнө ылайык, СОКко ампициллин же клоксациллин (эгер стафилококк инфекциясы шектенсе) плюс биринчи катардагы антибиотиктер катары гентамицин же экинчи катардагы антибиотиктер катары үчүнчү муундагы цефалоспориндер (мисалы, цефтриаксон) кирет.3 29 Катышуучулар SOCга рандомизацияланган. -F да фосфомицинди венага жок дегенде 48 саат бою кабыл алды, адекваттуу тоютка жол берилгенде оозеки кабыл алууга өттү. Фосфомицин (венага же оозеки) 7 күн бою же агызганга чейин, кайсынысы биринчи болгонуна жараша киргизилди.Fomicyt 40 мг/мл фосфомицин натрий эритмеси венага куюу үчүн (Infectopharm, Германия) жана Fosfocin 250 мг/5 мл фосфомицин кальций суспензиясы оозеки кабыл алуу үчүн (Laboratorios ERN, Испания) күнүнө эки жолу 100 мг/кг/доза менен.
Катышуучулар 28 күн бою көзөмөлгө алынган. Бардык катышуучулар AE мониторингин жөнгө салуу үчүн бир эле өтө көз каранды бөлүмдө кам көрүшкөн. Толук кан анализи жана биохимия (анын ичинде натрий) кабыл алууда 2 жана 7-күндө аткарылган жана клиникалык жактан көрсөтүлгөн болсо, кайталанган. AEs MedDRA V.22.0 ылайык коддолгон. Катуулугу DAIDS V.2.1 боюнча классификацияланган. AEs клиникалык резолюцияга чейин сакталган же дарылоо учурунда өнөкөт жана туруктуу деп табылган. "Күтүлгөн" АЭ жалпы болушу күтүлгөндөр катары алдын ала аныкталган. бул популяцияда, анын ичинде төрөлгөндө мүмкүн болгон начарлоо (протокол 1-кошумча файлда онлайн).
Биринчи IV жана биринчи оозеки фосфомицинден кийин, SOC-F үчүн дайындалган бейтаптар бир эрте (5, 30 же 60 мүнөт) жана бир кеч (2, 4 же 8 саат) PK үлгүсүнө рандомизацияланган. Системалуу эмес бешинчи үлгү чогултулган. 7-күнү дагы эле ооруканага жаткырылган катышуучулар үчүн. Оппортунисттик мээ-жүлүн суюктугунун (CSF) үлгүлөрү клиникалык жактан көрсөтүлгөн бел пункциясынан (LP) чогултулду. Үлгүлөрдү иштетүү жана фосфомициндин өлчөөлөрү Кошумча файл 2 онлайн сүрөттөлгөн.
Биз 2015 жана 2016-жылдар аралыгында кабыл алуу маалыматтарын карап чыктык жана салмагы >1500 г болгон 1785 ымыркайда натрийдин орточо мазмуну 139 ммоль/л (SD 7,6, диапазон 106-198) болгондугун эсептедик. Сарысуудагы натрий >150 ммоль/л болгон 132 жаңы төрөлгөн баланы кошпогондо алып салуу критерийлери), калган 1653 жаңы төрөлгөн ымыркайларда натрийдин орточо мазмуну 137 ммоль/л болгон (SD 5.2). Андан кийин 2-күнү плазмадагы натрийдеги 5 ммоль/л айырманы камсыз кылуу үчүн ар бир топко 45 үлгүдөгү үлгү эсептелген. жергиликтүү мурунку натрий бөлүштүрүү маалыматтарынын негизинде >85% кубаттуулугу менен аныкталган.
PK үчүн 45 үлгү өлчөмү клиренс, таралуу көлөмү жана биожеткиликтүүлүгү боюнча PK параметрлерин баалоо үчүн >85% кубаттуулукту камсыз кылды, 95% CI ≥20% тактык менен симуляцияларды колдонуу менен бааланат. Бул максатта, чоң кишилердин жайгашуу модели колдонулган, жашы жана өлчөмү жаңы төрөлгөн ымыркайлар үчүн масштабдуу, биринчи даражадагы сиңирүүнү жана болжолдуу биожеткиликтүүлүгүн кошкон.31 Үлгүлөрдүн жетишсиздигине жол берүү үчүн, биз ар бир топко 60 жаңы төрөлгөн баланы тартууну максат кылдык.
Базалык параметрлердеги айырмачылыктар χ2 тести, Студенттин t-сынагы же Вилкоксондун рангдык сумма тести аркылуу текшерилди. 2-күн жана 7-күндөгү натрий, калий, креатинин жана аланин аминотрансферазадагы айырмачылыктар базалык маанилерге туураланган ковариациянын анализи аркылуу сыналды. AEs, олуттуу терс окуялар (SAEs) жана терс дары реакциялары үчүн биз STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Техас, АКШ) колдондук.
PK параметрлеринин моделдик баалоолору NONMEM V.7.4.32де өз ара аракеттешүүсү менен биринчи даражадагы шарттуу баалоолорду колдонуу менен аткарылган, PK моделин иштеп чыгуунун толук чоо-жайы жана симуляциялар башка жерде берилген.32
Жеринде мониторинг DNDi/GARDP тарабынан жүргүзүлүп, көзөмөлдү көз карандысыз маалымат коопсуздугу жана мониторинг комитети камсыздаган.
2018-жылдын 19-мартынан 2019-жылдын 6-февралына чейин 120 жаңы төрөлгөн ымыркай (61 SOC-F, 59 SOC) катталды (1-сүрөт), алардын ичинен 42 (35%) протоколду кайра карап чыгууга чейин катталган.Group.Media (IQR) жашы, салмагы жана GA 1 күн (IQR 0-3), 2750 г (2370-3215) жана 39 жума (38-40) болгон. Базалык мүнөздөмөлөр жана лабораториялык параметрлер 1-таблицада жана онлайн Кошумча таблица S1.
Эки ымыркайда бактериемия аныкталган (Кошумча S2 онлайн таблицасы). LP алган 55 ымыркайдын 2синде лабораториялык тастыкталган менингит (Streptococcus agalactiae бактериемиясы менен CSF лейкоциттери ≥20 клетка/мкЛ (SOC-F); Streptococcus cebrogens суюктугуна каршы тест оң) жана CSF лейкоциттери ≥ 20 клетка/мкЛ (SOC)).
Бир SOC-F жаңы төрөлгөн бала SOC микробго каршы дарыларды туура эмес кабыл алды жана PK анализинен чыгарылды. Эки SOC-F жана бир SOC Neonatal макулдугун алып салды, анын ичинде алдын ала алынган маалыматтар. СОКтун эки катышуучусунан башкасы (клоксациллин плюс гентамицин (n=1)) ) жана цефтриаксон (n=1)) кабыл алууда ампициллин плюс гентамицин алышты. S3 онлайн кошумча таблицасында ампициллин плюс гентамицинден башка антибиотиктерди кабыл алууда же дарылоону өзгөрткөндөн кийин кабыл алган катышуучуларда колдонулган антибиотик айкалыштары көрсөтүлгөн. клиникалык начарлоосуна же менингитке байланыштуу экинчи катардагы терапияга, алардын бешөө төртүнчү PK үлгүсүнө чейин болгон (Кошумча таблица S3 онлайн). Жалпысынан, 60 катышуучу фосфомициндин жок дегенде бир венага дозасын жана 58и жок дегенде бир ооз дозасын алган.
Алты (төрт SOC-F, эки SOC) катышуучу ооруканада көз жумду (1-сүрөт). Бир SOC катышуучусу айыгып чыккандан 3 күндөн кийин каза болду (22-күн). Бир SOC-F катышуучусу көзөмөлгө өтпөй калып, кийин ошол күнү каза болгону аныкталды. 106 (окуудан тышкаркы байкоо);маалыматтар 28-күнгө чейин киргизилген. Үч SOC-F ымыркайлар көзөмөлгө алынбай калышты. SOC-F жана SOC үчүн байкоонун жалпы ымыркайлары/күндөрү тиешелүүлүгүнө жараша 1560 жана 1565ти түздү, алардын ичинен 422 жана 314ү ооруканага жаткырылды.
2-күнү, SOC-F катышуучулары үчүн орточо (SD) плазмадагы натрийдин мааниси SOC катышуучулары үчүн 136 ммоль/л (3,7) каршы 137 ммоль/л (4,6) болгон;орточо айырма +0,7 ммоль/л (95% CI) -1,0 үчүн +2,4).Орточо айырма -2,9 ммоль/л (95% CI -7,5тен +1,8ге чейин) (2-таблица).
2-күнү, SOC-Fдеги орточо (SD) калий концентрациясы SOC-F ымыркайларга караганда бир аз төмөн болгон: 3,5 ммоль/л (0,7) жана 3,9 ммоль/л (0,7), айырма -0,4 ммоль/л (95% CI). -0,7ден -0,1ге чейин). Башка лабораториялык параметрлер эки топтун ортосунда айырмаланган эч кандай далил жок (2-таблица).
Биз 25 SOC-F катышуучуларында 35 АЭди жана 34 SOC катышуучуларында 50 АЭди байкадык;2,2 окуялар / 100 ымыркай күн жана 3,2 окуялар / 100 ымыркай күн, тиешелүүлүгүнө жараша: IRR 0,7 (95% CI 0,4 1,1), IRD -0,9 окуялар / 100 ымыркай күн (95% CI -2,1 үчүн +0,2, б = 0,11).
12 SAE 11 SOC-F катышуучуларында жана 14 SAEs 12 SOC катышуучуларында болгон (SOC 0,8 окуя/100 ымыркай күнүнө каршы 1,0 окуя/100 ымыркай күнүнө; IRR 0,8 (95% CI 0,4 – 1,8) , IRD -0,2 ф күн (95% CI -0,9дан +0,5ке чейин, p=0,59) Гипогликемия эң кеңири таралган AE (5 SOC-F жана 6 SOC); Ар бир топто 4төн 3 3 SOC-F жана 4 SOC катышуучу орточо же оор болгон. тромбоцитопения жана 28-күнү тромбоциттерди куюусуз эле жакшы болду. 13 SOC-F жана 13 SOC катышуучуларынын AE "күтүлгөн" катары классификацияланган (Кошумча S5 онлайн таблицасы). 3 SOC катышуучусу кайра кабыл алынган (пневмония (n=2) жана ысытма оорусу) келип чыгышы белгисиз (n=1)) Баары тирүүлөй үйлөрүнө чыгарылды.Бир SOC-F катышуучусунда перинэалдык исиркектер жана дагы бир SOC-F катышуучусунда 13 күндөн кийин орточо диарея болгон;экөө тең кесепеттерсиз жоюлду.Өлүмдү алып салгандан кийин, элүү АЭ чечилди жана 27 өзгөрүүсүз же кесепеттери жок чечилди (онлайн кошумча таблица S6). Эч бир AE изилдөөгө байланыштуу болгон эмес.
60 катышуучудан кеминде бир тамырга PK үлгүсү чогултулду. Элүү беш катышуучу толук төрт үлгү топтомун, ал эми 5 катышуучу жарым-жартылай үлгүлөрдү беришти. Алты катышуучу 7-күнү үлгүлөрдү чогултушту. Бардыгы болуп 238 плазма үлгүлөрү (IV жана 119 үчүн) оозеки фосфомицин үчүн 119) жана 15 CSF үлгүлөрү талданды. Бир да үлгүдө фосфомициндин деңгээли сандык чектен төмөн болгон эмес.32
Калктын PK моделин иштеп чыгуу жана моделдөө натыйжалары башка жерде майда-чүйдөсүнө чейин сүрөттөлгөн.32 Кыскача айтканда, кошумча CSF отсеги менен эки бөлүмдүү PK жайгаштыруу модели типтүү катышуучулар үчүн (дене салмагы (дене салмагы (дене салмагы)) туруктуу абалда клиренси жана көлөмү менен маалыматка жакшы туура келүүнү камсыз кылды. WT) 2805 г, төрөттөн кийинки жаш (PNA) 1 күн, айыздан кийинки жаш (PMA) 40 жума) тиешелүүлүгүнө жараша 0,14 л/саат (0,05 л/саат/кг) жана 1,07 л (0,38 л/кг) болгон. аллометрдик өсүш жана бөйрөк функциясынын негизинде күтүлүп жаткан PMA жетилиши31, PNA биринчи постнатальдык жумада клиренстин көбөйүшү менен байланышкан. Модельге негизделген оозеки биожеткиликтүүлүк 0,48 (95% CI 0,35тен 0,78) жана жүлүн суюктугу/плазма катышы 0,32 болгон. (95% CI 0,27ден 0,41ге чейин).
Онлайн кошумча сүрөт S2 симуляцияланган стабилдүү плазмадагы концентрация-убакыт профилдерин сүрөттөйт. 2 жана 3-сүрөттөр изилденген популяция үчүн (дене салмагы >1500 г) максатка жетүүнүн AUC ыктымалдуулугун (PTA) көрсөтөт: бактериостаз үчүн MIC босоголору, 1-лог кичинекей ымыркайлардын MIC босогосун колдонуу менен өлтүрүү жана каршылыкты токтотуу.Жашоонун биринчи жумасында клиренстин тез өсүшүн эске алуу менен, симуляциялар PNA тарабынан стратификацияланган (Кошумча S7 онлайн таблицасы).
Венага фосфомицин менен жетишилген ыктымалдык максаттары. Неонаталдык субпопуляциялар. 1-топ: ВТ >1,5 кг +ПНА ≤7 күн (n=4391), 2-топ: ВТ >1,5 кг +ПНА >7 күн (n=2798), 3-топ: ВТ ≤1,5 кг +PNA ≤7 күн (n=1534), 4-топ: WT ≤1,5 кг + PNA >7 күн (n=1277). 1 жана 2-топтор биздин киргизүү критерийлерибизге жооп бергендерге окшош бейтаптарды көрсөтүштү. 3-топ жана 4 биздин популяциядагы изилденбеген жаңы төрөлгөн ымыркайларга экстраполяцияны билдирет. Бул оригиналдуу цифра ZK тарабынан ушул кол жазма үчүн түзүлгөн. BID, күнүнө эки жолу;IV, венага инъекция;MIC, минималдуу ингибитор концентрациясы;PNA, төрөттөн кийинки жаш;WT, салмак.
Фосфомициндин оозеки дозалары менен жетишилген ыктымалдык максат. Неонаталдык субпопуляциялар. 1-топ: WT >1,5 кг +PNA ≤7 күн (n=4391), 2-топ: WT >1,5 кг +PNA >7 күн (n=2798), 3-топ: WT ≤1,5 кг +PNA ≤7 күн (n=1534), 4-топ: WT ≤1,5 кг + PNA >7 күн (n=1277). 1 жана 2-топтор биздин киргизүү критерийлерибизге жооп бергендерге окшош пациенттерди көрсөтүштү. 3-топтор жана 4 биздин популяцияда изилденбеген тышкы маалыматтарды колдонуу менен эрте төрөлгөн ымыркайлардын экстраполяциясын билдирет. Бул баштапкы цифра ZK тарабынан бул кол жазма үчүн түзүлгөн. BID, күнүнө эки жолу;MIC, минималдуу ингибитор концентрациясы;PNA, төрөттөн кийинки жаш;PO, оозеки;WT, салмак.
MIC > 0,5 мг/л болгон организмдер үчүн каршылыктын басылышы жасалма дозалоо режимдеринин бири менен ырааттуу түрдө ишке ашкан эмес (2 жана 3-сүрөттөр). 100 мг/кг iv үчүн күнүнө эки жолу, бактериостазга 32 мг/л MIC менен жетишилген. бардык төрт жасалма катмарда 100% PTA (2-сүрөт). 1-лог өлтүрүү жөнүндө, PNA ≤7 күн менен 1 жана 3-группалар үчүн, PTA 0.84 жана 0.96 100 мг / кг iv менен күнүнө эки жолу жана MIC 32 болгон. мг/л, бирок топ төмөн PTA , 0,19 жана 0,60 2 жана 4 PNA > 7 күн, тиешелүүлүгүнө жараша. At 150 жана 200 мг / кг эки жолу тамырга, 1-лог өлтүрүү PTA 0,64 жана 0,90 топ 2 үчүн. жана 4-топ үчүн тиешелүүлүгүнө жараша 0,91 жана 0,98.
2 жана 4-группалар үчүн 100 мг / кг оозеки күнүнө эки жолу PTA маанилери тиешелүүлүгүнө жараша 0,85 жана 0,96 болгон (3-сүрөт), ал эми 1-4 топтору үчүн PTA маанилери 0,15, 0,004, 0,41 жана 0,05 болгон. 32 мг/л, тиешелүүлүгүнө жараша.MIC астында 1-логду өлтүрүңүз.
Биз ымыркайларда суткасына эки жолу 100 мг/кг/дозада фосфомициндин плазмадагы натрийдин бузулушу (венага) же осмотикалык диареяга (оозеки) SOC менен салыштырганда далилин келтирдик. 2-күнү дарылоонун эки тобу жетиштүү күчкө ээ болгон. Биздин үлгүнүн өлчөмү башка коопсуздук окуяларындагы топтордун ортосундагы айырмачылыктарды аныктоо үчүн өтө кичинекей болгонуна карабастан, бардык ымыркайлар тыкыр көзөмөлгө алынган жана билдирилген окуялар фосфомициндин бул учурда потенциалдуу колдонулушун колдоо үчүн далилдерди берүүгө жардам берет. сепсис альтернативдик эмпирикалык терапиясы менен сезгич популяция. Бирок, бул натыйжаларды чоңураак жана оор когорттарда ырастоо маанилүү болот.
Биз ≤28 күндүк жаңы төрөлгөн ымыркайларды ишке тартууну максат кылдык жана сепсиске шектелген эрте башталган сепсисти тандаган жокпуз. Бирок, ымыркайлардын 86%ы жашоонун биринчи жумасында ооруканага жаткырылган, бул ушуга окшош LMICs.33 кабарланган эрте неонаталдык оорулардын жогорку жүгүн тастыктайт.33 -36 Эмпирикалык микробго каршы дарыларга эрте жана кеч башталган сепсисти (анын ичинде ESBL E. coli жана Klebsiella pneumoniae байкалган) пайда кылуучу патогендерди 37-39 акушердикте сатып алса болот. биринчи катардагы терапия натыйжаларды жакшыртуу жана карбапенемди колдонуудан алыс болушу мүмкүн.
Көптөгөн микробго каршы препараттардагыдай эле, 40 PNA фосфомициндин клиренсин сүрөттөгөн негизги ковариат болуп саналат. Бул эффект, GA жана дене салмагынан айырмаланып, төрөлгөндөн кийин гломерулярдык фильтрациянын тез жетилишин билдирет. Жергиликтүү деңгээлде инвазивдүү Enterobacteriaceaeлердин 90% фосфомицин MIC ≤32 мкг түзөт. /mL15, жана бактерициддик активдүүлүк жаңы төрөлгөн ымыркайларда >7 күн бою венага >100 мг/кг/дозаны талап кылышы мүмкүн (2-сүрөт). 32 мкг/мл максат үчүн, эгерде PNA >7 күн болсо, күнүнө эки жолу 150 мг/кг сунушталат. вена ичине терапия. Турукташтырылгандан кийин, оозеки фосфомицинге өтүү талап кылынса, дозаны неонаталдык WT, PMA, PNA жана ыктымал патоген MIC негизинде тандаса болот, бирок бул жерде билдирилген биожеткиликтүүлүгүн эске алуу керек. биздин ПК модели тарабынан сунушталган бул жогорку дозанын коопсуздугу жана натыйжалуулугу.
Посттун убактысы: 16-март-2022