Javascript учурда браузериңизде өчүрүлгөн. Бул веб-сайттын кээ бир функциялары JavaScript өчүрүлгөндө иштебейт.
Өзүңүздүн конкреттүү маалыматыңыз жана кызыктырган дары-дармекиңиз менен катталыңыз, биз сиз берген маалыматты биздин кеңири маалымат базасындагы макалалар менен дал келтиребиз жана дароо PDF көчүрмөсүн электрондук почта аркылуу жөнөтөбүз.
Tafere Mulaw Belete Фармакология бөлүмү, Медицина жана саламаттыкты сактоо илимдери факультети, Гондар университети, Гондар, Эфиопия Корреспонденция: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Электрондук почта [email protected] Аннотация: Безгек жыл сайын олуттуу өлүмгө алып келген глобалдык ден соолуктун көйгөйү болуп саналат. .Дарылоо варианттары жетишсиз жана безгекке каршы күрөшүүдө олуттуу тоскоолдук болуп саналган туруштуу мите штаммдарынын пайда болушу менен чоң кыйынчылыктарга дуушар болот. Коомдук саламаттыкты сактоонун потенциалдуу өзгөчө кырдаалдарын алдын алуу үчүн, бир дозалык терапия менен безгекке каршы жаңы дарылар, кеңири терапевтик потенциал жана жаңы иш-аракет механизмдери Антималариалдык дарыларды иштеп чыгуу ар кандай ыкмаларды колдонсо болот, алар учурдагы дарыларды модификациялоодон баштап, жаңы максаттарга багытталган жаңы дарыларды долбоорлоого чейин болот. жаны терапевтиктерди иштеп чыгуу учун.Бир нече перспективалуу таргдары кийлигишүү үчүн ets акыркы жылдары ачылган.Ошондуктан, бул карап чыгуу романы безгекке каршы дарыларды ачуу жана өнүктүрүү боюнча акыркы илимий жана технологиялык жетишкендиктерге багытталган. Буга чейин изилденген безгекке каршы максаттуу белоктордун арасында протеазалар, протеин киназалар, плазмодий канттары бар. транспортер ингибиторлору, аквапорин 3 ингибиторлору, холин ташуу ингибиторлору, дигидрооротат дегидрогеназа ингибиторлору, пентадиен биосинтезинин ингибитору, фарнезилтрансфераза ингибитору жана липиддердин метаболизмине жана ДНКнын репликациясына катышкан ферменттер. , жаңы максаттар, безгекке каршы дарылар, иш-аракет режими, безгек мите
Безгек – өзгөчө Сахаранын түштүгүндөгү Африкада, Азиянын жана Түштүк Американын айрым бөлүктөрүндө кыйратуучу мите инфекциялык оору. Бир нече аракеттерге карабастан, бүгүнкү күндө ал негизинен кош бойлуу аялдардын жана балдардын өлүмүнүн негизги себептеринин бири болуп саналат. Дүйнөлүк саламаттыкты сактоо уюмунун маалыматы боюнча. Уюмдун (ДСУ) 2018-жылдагы отчету боюнча, дүйнө жүзү боюнча безгек оорусунун 228 миллион учуру жана 405,000 адам өлүмү катталган. Жер шарынын калкынын дээрлик жарымы безгек оорусуна кабылуу коркунучунда турат, оорулардын көбү (93%) жана өлүмдөр (94%) Африкада. Жыл сайын 125 миллион кош бойлуу аялдар безгек оорусунун коркунучуна кабылышат жана 5 жашка чейинки 272 000 бала безгектен өлөт.1 Безгек ошондой эле жакырчылыктын себеби жана экономикалык өнүгүүгө негизги тоскоолдук болуп саналат, негизинен Африкада.2 Белгиленген беш түрү Адамдарда безгек оорусун пайда кылган плазмодийлер P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria жана P. falciparum. Булардын ичинен Plasmodium falciparum плазмодийдин эң өлүмчүл жана кеңири тараган түрү болуп саналат.3
Натыйжалуу вакцина жок болгон учурда, безгекке каршы дарыларды терапевтикалык колдонуу безгек оорусун башкаруунун жана алдын алуунун бирден-бир жолу бойдон калууда. Бир нече изилдөөлөр көрсөткөндөй, көпчүлүк безгекке каршы дарылардын эффективдүүлүгү дарыга туруктуу Plasmodium spp.4 Дарыга туруштук берүүдөгү өзгөчө кырдаалдардан улам бузулат. дээрлик бардык колдо болгон безгекке каршы дары-дармектер менен билдирилген, бул учурда валидацияланган максаттарга каршы жаңы безгекке каршы препараттарды иштеп чыгууну жана гаметофиттик жугуу стадиясын издөөнү күчөтөт, ошондой эле эритроциттерде, айрыкча туруштуу мите түрлөрүндө жыныссыз пролиферацияга таасир этет.6 Бир нече ферменттер, иондор. каналдар, ташуучулар, өз ара аракеттенүүчү молекулалар Эритроциттердин (РБК) инвазиясы жана мителердин кычкылдануу стрессине, липиддердин метаболизмине жана гемоглобиндин деградациясына жооптуу молекулалар тез мутацияланган безгекке каршы безгекке каршы жаңы дарыларды иштеп чыгуунун ачкычы болуп саналат.
Жаңы безгекке каршы дарылардын потенциалы бир нече талаптар менен бааланат: жаңы аракет режими, учурдагы безгекке каршы дарыларга кайчылаш туруштук бербөө, бир доза менен дарылоо, жыныссыз кан баскычына да, жугузуу үчүн жооптуу гаметоциттерге каршы эффективдүүлүк. безгекке каршы дары-дармектер инфекцияны алдын алууда (химопротекторлор) жана боорду P. vivax гипнотиктерден (кайра кайталанууга каршы каражаттар) тазалоодо эффективдүү болушу керек.8
Салттуу дары-дармектердин ачылышы безгекке каршы күрөшүү үчүн жаңы безгекке каршы дары-дармекти аныктоонун бир катар ыкмаларын камтыйт. Булар учурдагы дары режимдерин жана формулаларын оптималдаштыруу, учурдагы безгекке каршы дарыларды өзгөртүү, табигый өнүмдөрдү скринингден өткөрүү, каршылыкты кайтаруучу агенттерди изоляциялоо, химиотерапиянын айкалыштырылган ыкмаларын колдонуу жана дарыларды иштеп чыгуу. башка максаттар үчүн.8,9
Жаңы безгекке каршы дары-дармектерди аныктоо үчүн колдонулган дары-дармекти ачуунун салттуу ыкмаларынан тышкары, плазмодий клеткасынын биологиясы жана геному боюнча билим дары-дармектерге туруктуулуктун механизмдерин ачуу үчүн күчтүү курал экени көрсөтүлдү жана безгекке каршы жана безгекке каршы активдүүлүгү жогору дарыларды иштеп чыгуу мүмкүнчүлүгүнө ээ.Жаңы дарылар үчүн чоң потенциал. Безгектин жугушунун үзгүлтүккө учурашы менен биротоло күрөшүү.10 Plasmodium falciparum генетикалык скрининги жыныссыз кан фазасынын өсүшү үчүн маанилүү 2680 генди аныктады, ошону менен жаңы дарыларды иштеп чыгуу үчүн маанилүү болгон негизги клеткалык процесстерди аныктады.10,11 Жаңы. дарылар: (i) дарыга туруктуулукту жоюуга, (ii) тез аракеттенүүгө, (iii) коопсуз, өзгөчө балдарда жана кош бойлуу аялдарда жана (iv) бир дозада безгектен айыктырууга тийиш. бул мүнөздөмөлөрдүн баары. Бул карап чыгуунун максаты окурмандар мурунку иш боюнча маалымат алуу үчүн, бир нече компаниялар тарабынан изилденип жаткан безгек мите курттарды дарылоо үчүн жаңы максаттар жөнүндө түшүнүк берүү болуп саналат.
Азыркы учурда, көпчүлүк безгекке каршы дарылар симптоматикалык ооруну пайда кылган безгек инфекциясынын жыныссыз стадиясына багытталган. Эритроциттерге чейинки (боор) стадиясы жагымсыз бойдон калууда, анткени клиникалык симптомдор байкалбайт. Антималяриялык дарылар олуттуу фазалык селективдүүлүктү көрсөтөт (1-сүрөттү караңыз). Безгекти дарылоонун негизинде табигый продуктулар, жарым синтетикалык жана синтетикалык кошулмалар 1940-жылдардан бери иштелип чыккан.13 Учурдагы безгекке каршы дарылар үч кеңири категорияга бөлүнөт: хинолин туундулары, антифолаттар жана артемисинин туундулары. Безгек мителеринин бардык түрлөрүн жок кыла турган бир да дары али ачыла элек же өндүрүлгөн эмес. Ошондуктан, безгек инфекциясына каршы эффективдүү болушу үчүн, дарылардын айкалыштары көп учурда бир эле учурда колдонулат. Хинолин безгекке каршы эң кеңири колдонулган дары болуп саналат. Хинин, цинкона дарагынын кабыгынан бөлүнүп алынган алкалоид, безгекке каршы колдонулган биринчи дары болгон. 17-кылымда ооруну дарылоо үчүн. 1800-жылдардын ортосунан 1940-жылдарга чейин, quiтогуз безгектин стандарттуу дарылоосу болгон.14 Уулуулугунан тышкары, P. falciparum дарыга туруктуу штаммдарынын пайда болушу хининди терапевтик колдонууну чектеди. Бирок, хинин дагы эле оор безгекти дарылоо үчүн колдонулат, көбүнчө безгек менен айкалышта. дарылоо убактысын кыскартуу жана терс таасирлерин азайтуу үчүн экинчи дары.15,16
Сүрөт 1 Плазмодийдин адамдардагы жашоо цикли. Безгекке каршы дарылардын ар кандай түрлөрү таасир этүүчү мите курттардын этаптары жана формалары.
1925-жылы немис изилдөөчүлөрү метилен көктү өзгөртүү менен биринчи синтетикалык безгекке каршы дары-дармекти, памакуинди табышты. Памакуиндин эффективдүүлүгү жана уулуулугу чектелген жана безгекти дарылоо үчүн колдонулушу мүмкүн эмес. Бирок памакуин безгекке каршы жакшыраак дарыларды иштеп чыгуу үчүн коргошун кошулмаларын берет. Мепакрин (quinacrine) башка Экинчи дүйнөлүк согуш учурунда безгекти дарылоо үчүн колдонулган метилен көктүн туундусу
Хлорокин Экинчи Дүйнөлүк Согуш учурунда безгекти дарылоо үчүн иштелип чыккан. Хлорокин өзүнүн эффективдүүлүгү, коопсуздугу жана баасынын төмөндүгүнө байланыштуу безгекти дарылоо үчүн тандалып алынган дары болуп саналат. Бирок аны сарамжалдуу эмес колдонуу көп өтпөй хлорохинге туруктуу P. falciparum түрлөрүнүн пайда болушуна алып келди. 18 Примакин гипноздон келип чыккан кайра жаралган Plasmodium vivaxты дарылоо үчүн терапиялык максатта колдонулат. Примакин Plasmodium falciparumга каршы күчтүү гаметициддик касиетке ээ. Примакин глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD) менен ооруган бейтаптарда гемолитикалык анемияны пайда кылат. -П.Күндөлүк иш.19
Жаңы хинолин туундулары синтезделди, натыйжада пиперакин жана амодиакин сыяктуу жаңы дарылар пайда болду. Хлорохинге туруктуулук пайда болгондон кийин амодиакин, хлорохиндин фенил менен алмаштырылган аналогу, Plasumparadnieron a Plasumparadnier0 2 дын хлорохинге туруктуу штаммдарына каршы эң сонун эффективдүүлүгүн көрсөттү. базалык безгекке каршы дары Кытайда 1970-жылы иштелип чыккан. Бул дарыга туруктуу P. falciparum, P. vivax, P. malaria жана P. ovale штаммдарына каршы натыйжалуу. Пиронадрин азыр артесунат менен ACT катары жеткиликтүү, ал баарына каршы эң сонун натыйжалуулугун көрсөттү. безгек мителери.21 Мефлохин 1980-жылдардын ортосунда иштелип чыккан жана азыркы учурда хлорохинге туруктуу штаммдарды кошкондо, бардык түрлөр пайда кылган безгектин химиопрофилактикасы үчүн сунушталат. Бирок аны колдонуу кээ бир терс таасирлери жана дарыга туруктуулугу менен байланыштуу.22 Хинолинден алынган дарылар биринчи кезекте мите кан стадиясында иш-аракет кылат, бирок кээ бир безгекке каршы дары-дармектер боор стадиясында таасир этет. Бул дары-дармектер компл түзүү аркылуу ингибирлейт.мителердин тамак-аш вакуолдорунда гем менен экс.Ошондуктан гемдин полимеризациясы бөгөттөлөт. Натыйжада гемоглобиндин ыдырашы учурунда бөлүнүп чыккан гем уулуу деңгээлге чейин чогулуп, мите уулуу калдыктар менен өлөт.23
Antifolates - нуклеотиддердин жана аминокислоталардын синтези үчүн маанилүү болгон фолий кислотасынын синтезин тоскоол кылган безгекке каршы дарылар. Антифолаттар эритроциттерде жана гепатоциттерде шизонт фазасында Плазмодиум түрлөрүнүн ядролук бөлүнүшүнө тоскоол болот. Сульфадоксин пара-аминобензой кислотасына окшош түзүлүшкө ээ. (PABA), фолий кислотасынын бир компоненти. Алар нуклеин кислотасынын биосинтезиндеги негизги фермент болгон дигидрофолат синтазасын ингибирлөө аркылуу дигидрофолат синтезин ингибирлейт.
Пириметамин жана прогуанил - шизонттук безгекке каршы дарылар, алар Plasmodium түрлөрүнүн жыныссыз түрүнө таасир этет. Бул дарылар аминокислоталардын биосинтези жана аминокислоталардын биосинтези үчүн маанилүү болгон дигидрофолат редуктазасынын (DHFR) ферментине тоскоол болот. Прогуанил циклдик гуанидинге метаболизмге айланган алдын ала дары болуп саналат. Прогуанил безгекти дарылоодо колдонулган биринчи антифолаттык дары болгон. Себеби, ал кызыл кан клеткаларын мите канга кире элек кезде жок кылат. Ошондой эле, прогуанил коопсуз болуп саналат. дары.Пириметамин негизинен башка тез таасир этүүчү дарылар менен колдонулат.Бирок дарыга туруктуулугунан улам аны колдонуу азайган.24,25
Atovaquone - Plasmodium паразитинин митохондрияларына багытталган биринчи бекитилген безгекке каршы дары. Atovaquone цитохром bc1 комплексинин цитохром б бөлүгүн бөгөттөө үчүн ubiquinone аналогу катары иш алып баруу аркылуу электрондорду ташууну токтотот. Прогуанил менен айкалышканда атовакуон кош бойлуу аялдар үчүн коопсуз жана натыйжалуу. жана балдар.Atovaquone кожоюндун жана чиркейдин мителеринин жыныстык стадиясына каршы эффективдүү. Ошентип, ал безгектин чиркейлерден адамдарга өтүшүнө тоскоол болот. Malarone соода аты менен иштелип чыккан прогуанил менен белгиленген комбинация.24,26
Артемисинин 1972-жылы Artemisia annuaдан алынган. Артемисинин жана анын туундулары, анын ичинде артеметр, дигидроартемизинин, артеметер жана артесунат кеңири спектрге ээ. адамдардан чиркейлерге чейин гаметоциттердин саны.27 Артемизинин жана анын туундулары хлорохинге жана мефлохинге туруктуу штаммдарга каршы эффективдүү. Алар бардык Plasmodium түрлөрүнө каршы коопсуз, эффективдүү жана тез таасир этүүчү кан шизонттору. Бирок, артеминин боордун латенттин тазалай алган жок. паразит. Бул дарылардын жарым ажыроо мезгили кыска жана биожеткиликтүүлүгү начар, алар монотерапия катары натыйжасыз болуп, дарыга туруктуулукка алып келет. Ошондуктан, артеминин туундулары башка антималяриялык дарылар менен айкалыштыруу сунушталат.28
Артемисинин безгекке каршы таасири паразиттик тамак-аш ыйлаакчаларында артеминин эндопероксид көпүрөлөрүнүн үзүлүшүнөн келип чыккан эркин радикалдардын пайда болушуна байланыштуу болушу мүмкүн, ошону менен мите кальций ATPase жана proteasome.29,30 Артеметер monotherapy.Fast оозеки абсорбция катары колдонулат.Bioavailability. тамак-аштын катышуусунда башкарылса эки эсеге көбөйдү. Системалык кан айланууга өткөндөн кийин, артемер ичегиде жана боордо дигидроартемизининге гидролизденет.
Артесунат – тез безгекке каршы эффектисинин, дарыга олуттуу туруктуулугунун жоктугунан жана сууда эригичтигинен улам жарым синтетикалык туунду. Катуу безгекке каршы биринчи катардагы дары катары сунушталат.31
Тетрациклиндер жана макролиддер - falciparum безгегинде хининге кошумча терапия катары колдонулган жай таасир этүүчү безгекке каршы дарылар. Доксициклин ошондой эле туруктуулугу жогору аймактарда химиопрофилактика үчүн колдонулат.32 Безгекке каршы дарыларга туруктуулук менен күрөшүү үчүн колдонулган азыркы стратегия - бул дарылардын комбинацияларын терапевтик колдонуу. стратегия мурда белгиленген комбинацияларды колдонуу менен колдонулган. ДСУ артемизинин негизиндеги комбинацияланган терапияны (ACT) татаал эмес фальципарум безгегинин биринчи катардагы дарылоосу катары сунуштайт. Мунун себеби, дарылардын айкалышы дарыга туруктуулукту жана терс таасирлерди азайтат.33
ACT мителерди тез тазалаган күчтүү артеминин компонентин жана калдык мителерди жок кылуучу жана артеминин каршылыгын төмөндөтүүчү узакка созулган препаратты камтыйт. ДСУ тарабынан сунушталган ACTs артесунат/амодиакин, артеметер/ бензфлуоренол, артесунат/мефлохин, артесунат/пирролидинартемидин, артесунат/пирролидинартемиди. пиперакин, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine жана artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine плюс примакуин Plasmodium vivax.Quinine + тетрациклин/доксициклинди жок кылуу үчүн биринчи катардагы дары бойдон калууда, бирок анын олуттуу терс көрсөткүчү бар. таасирин тийгизет жана балдарга жана кош бойлуу аялдарга каршы көрсөтүлөт34.
Мефлокин, атоваквон/прогуанил же доксициклин эндемикалык эмес аймактардан эндемикалык аймактарга келген саякатчылар үчүн химиопрофилактика режимдеринде сунушталат.35 Кош бойлуулук учурунда сульфадоксин/пириметаминди жана амодиакин/сульфадоксиксин превенциялык пириметоксинди камтыган жогорку тобокелдик топторунда үзгүлтүксүз профилактикалык дарылоо сунушталат. .36 Галофантрин кардиотоксиктигинен улам терапиялык колдонууга ылайыктуу эмес. Дапсон, мепалилин, амодиакин жана сульфаниламиддер алардын терс таасирлеринен улам терапевтик колдонуудан алынып салынган.36,37 Кээ бир белгилүү безгекке каршы дарылар жана алардын терс таасирлери Таблицада келтирилген. 1.
Учурда жеткиликтүү безгекке каршы дарылар Plasmodium түрлөрү менен алардын ээлеринин ортосундагы негизги метаболизмдик жолдордогу айырмачылыктарга негизделет. Паразиттин негизги метаболизм жолдору, анын ичинде гемдин детоксикациясы, май кислотасынын синтези, нуклеин кислотасынын синтези, май кислотасынын синтези жана кычкылдануу стресстери романдардын айрымдары болуп саналат. дарыларды долбоорлоо үчүн сайттар.38,39 Көпчүлүк безгекке каршы дарылар бир нече жылдан бери колдонулуп келе жатканына карабастан, аларды колдонуу учурда дарыга туруктуулуктан улам чектелген. Адабиятка ылайык, безгекке каршы дары-дармектер белгилүү дары-дармектердин максаттарына тоскоол болгон эч кандай дары табылган эмес.7,40-жылы Тескерисинче, безгекке каршы дарылардын көбү жаныбарларда in vivo же in vitro моделдик изилдөөлөрүндө табылган. Ошондуктан, безгекке каршы дарылардын көбүнүн аракет режими белгисиз бойдон калууда. Мындан тышкары, безгекке каршы дарылардын көбүнө туруктуулуктун механизмдери так эмес.39
Безгек менен күрөшүү үчүн вектордук контролдоо, эффективдүү жана коопсуз безгекке каршы дарылар жана эффективдүү вакциналар сыяктуу макулдашылган стратегиялар талап кылынат. Безгектин жогорку өлүмүнүн жана ооруусунун, өзгөчө кырдаалдардын жана дарыларга туруктуулуктун жайылышынын, эритроцит эмес жана сексуалдык этаптарга каршы учурдагы безгекке каршы дарылардын натыйжасыздыгын эске алуу менен. , безгектин негизги зат алмашуу жолдорун түшүнүү менен жаңы безгекке каршы дарыларды аныктоо.Безгекке каршы дары-дармектер абдан маанилүү. паразит. Бул максатка жетүү үчүн дары-дармектерди изилдөө жаңы коргошун кошулмаларын бөлүп алуу үчүн жаңы, тастыкталган максаттарга багытталышы керек.39,41
Жаңы метаболизмдик максаттарды аныктоо зарылчылыгынын бир нече себептери бар. Биринчиден, атовакуон жана артемизинден алынган дарыларды кошпогондо, безгекке каршы дарылардын көбү химиялык жактан ар түрдүү эмес, бул кайчылаш туруштук берүүгө алып келиши мүмкүн. Экинчиден, көп түрдүү болгондуктан болжолдуу химиотерапевттик максаттар, алардын көбү валидациялана элек. Валидацияланган болсо, ал натыйжалуу жана коопсуз болгон кээ бир кошулмаларды бериши мүмкүн. Жаңы дары максаттарын аныктоо жана жаңы максаттарга таасир этүүчү жаңы кошулмалардын дизайны бүгүнкү күндө дүйнө жүзү боюнча кеңири колдонулат. колдонуудагы дарыларга туруктуулуктун пайда болушунан келип чыккан көйгөйлөр.40,41 Ошондуктан, плазмодийдин жаңы максаттуу белок-спецификалык ингибиторлорун изилдөө дары максаттуу идентификациялоо үчүн колдонулган. P. falciparum геному ачылгандан бери, дары үчүн бир нече жаңы максаттар кийлигишүү пайда болду. Бул потенциалдуу безгекке каршы дарылар негизги метаболит биосинтезине, мембраналык транспорт жана сигнал системаларына жана гемоглобиндин деградация процесстерине багытталган.40,42
Плазмодий протеазасы бардык жерде кеңири таралган каталитикалык жана жөнгө салуучу фермент, ал жөнөкөй паразиттердин жана алар пайда кылган оорулардын жашоосунда негизги ролду ойнойт. Пептиддик байланыштардын гидролизин катализдейт. качуу, сезгенүүнү активдештирүү, эритроциттердин басып кириши, гемоглобиндин жана башка белоктордун бузулушу, аутофагия жана мителердин өнүгүшү.44
Безгек протеазалары (глютаминдик аспарагин кислотасы, цистеин, металл, серин жана треонин) келечектүү дарылоо максаттары болуп саналат, анткени безгек протеазасынын генинин бузулушу гемоглобиндин деградациясын жана мителердин эритроциттик стадиясын токтотот.өнүктүрүү.45
Эритроциттердин бузулушу жана андан кийин мерозоиттердин инвазиясы безгек протеазаларын талап кылат. Синтетикалык пептид (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) Plasmodium falciparum schizont цистеин протеазасын жана Pf 68.сициттин өнүгүшүн токтотот. протеазалар мителердин кызыл кан клеткаларын басып алуусунда негизги ролду ойноорун болжолдойт. Ошондуктан протеазалар безгекке каршы дарыларды иштеп чыгуу үчүн келечектүү максат болуп саналат.46
Plasmodium falciparum тамак-аш вакуолдорунда бир нече аспарагикалык протеазалар (плазма протеазалары I, II, III, IV) жана цистеиндик протеазалар (фальципайн-1, фальципайн-2/, фальципайн-3) бөлүнүп алынган, көрсөтүлгөндөй гемоглобинди деградациялоо үчүн колдонулат. 2-сүрөттө.
Маданияттуу P. falciparum мителерин протеаза ингибиторлору лейпептин жана E-64 менен инкубациялоо бузулбаган глобиндин топтолушуна алып келди. Леупептин цистеинди жана кээ бир сериндик протеазаларды ингибирлейт, бирок E-64 өзгөчө цистеин протеазаларын ингибирлейт.47,48 Incub кийин. аспартат протеаза ингибитору пепстатин менен мителердин арасында глобин топтолгон эмес. Бир нече изилдөөлөр көрсөткөндөй, цистатин ингибиторлору глобиндин деградациясын гана токтотпостон, гемоглобиндин денатурациясы, глобинден гемдин бөлүнүп чыгышы жана гем өндүрүшү сыяктуу гемоглобиндин бузулушунун алгачкы баскычтарын да тежейт. .49 Бул жыйынтыктар цистеин протеазалары баштапкы этап үчүн талап кылынарын көрсөтүп турат. Plasmodium falciparum тарабынан гемоглобиндин деградациясынын кадамдары. E-64 да, пепстатин да P. falciparumдун өнүгүшүн синергетикалык түрдө бөгөттөйт. Бирок, E-64 гана глобиндин гидролизин бөгөттөгөн. 48,49 Флюорометил кетон жана винилсульфон сыяктуу бир нече цистеин протеаза ингибиторлору P. falciparumдун өсүшүн жана гемоглобиндин деграсын бөгөттөйт.dation.Безгектин жаныбар моделинде флюорометил кетон P. vinckei протеазасынын активдүүлүгүнө тоскоол болот жана тышкаркы безгек инфекцияларынын 80% айыктырат.Ошондуктан, протеаза ингибиторлору безгекке каршы дарылар үчүн келечектүү талапкерлер болуп саналат.Кийинки иштерде биологиялык активдүү фальципайн ингибиторлору, анын ичинде хальконотин жана хальконотин аныкталган. паразиттердин метаболизмине жана өнүгүүсүнө бөгөт койгон.50
Сериндик протеазалар Plasmodium falciparum жашоо циклинин учурунда шизонттун жарылуусуна жана эритроциттердин реинвазиясына катышат. Бул бир нече серин протеаза ингибиторлору тарабынан бөгөттөлүшү мүмкүн жана адам ферментинин гомологу жок болгондуктан, эң мыкты тандоо.безгек серин протеазасын начарлатат.51 Маслин кислотасы табигый пентациклдүү тритерпеноид болуп саналат, ал мителердин шакекче стадиясынан шизонт стадиясына чейин жетилишине тоскоол болот, ошону менен мерозоиттердин чыгарылышын жана алардын инвазиясын токтотот. Фальципага күчтүү 2-пиримидин нитрилинин ингибициясын токтотот. -2 жана falcipain-3.52 статиндери жана аллофеностатиндин негизиндеги ингибиторлор менен плазма протеазаларынын ингибиторлору гемоглобиндин деградациясын алдын алат жана мителерди өлтүрөт. Бир нече цистеин протеаза блокаторлору бар, анын ичинде Эпоксомицин, лактацистин, MG132, WEHI-842, WEHI-891, WEHI-891, statchyin, .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) пролиферациясын жөнгө салуу үчүн липиддерди phosphorylate бардык жерде ферменттер болуп саналат, жашоо, соода жана клетка ичиндеги сигнал. 53 мителердин абдан көп изилденген PIK класстар phosphoinositide 3-kinasedinophase (PI3Kinophase) болуп саналат. Бул энзимдерди бөгөт коюу безгектин алдын алуу, дарылоо жана жок кылуу үчүн керектүү активдүүлүк профилдери бар безгекке каршы дарыларды иштеп чыгуу үчүн потенциалдуу максат катары аныкталган.54 UCT943, имидазопиразин (KAF156) жана аминопиридиндер PI максаттуу безгекке каршы кошулмалардын жаңы классы болуп саналат. (4)K жана кабыл алуучу инфекциянын ар бир этабында бир нече Plasmodium түрлөрүнүн клетка ичиндеги өнүгүшүнө тоскоол болот. Ошондуктан, максаттуу (PI3K) жана PI (4) K романга каршы дарыларды аныктоо үчүн максаттуу дары ачылышынын негизинде жаңы жолдорду ачышы мүмкүн. KAF156 учурда II фазадагы клиникалык сыноолордо.55,56 MMV048 P. cynomolgiге каршы жакшы in vivo профилактикалык активдүүлүгү жана потенциалдуу кошулмасы.жуктурууну бөгөттөөчү дары.MMV048 учурда Эфиопияда IIa фазасынын клиникалык сыноолорунан өтүп жатат.11
Инфекцияланган эритроциттердин тез өсүшү үчүн, Plasmodium түрлөрү, алардын күчтүү метаболизмине көмөктөшүү үчүн субстраттардын жетиштүү көлөмүн талап кылат.Ошентип, мителер метаболиттерди кабыл алуу жана алып салуу боюнча кабыл алуучу клетканын ташыгычтарынан олуттуу айырмаланган адистештирилген ташыгычтарды индукциялоо менен кабыл алуучу эритроциттерди даярдашат. ташуучу белоктор жана каналдар метаболиттерди, электролиттерди жана азыктарды ташууда маанилүү роль ойногондуктан потенциалдуу буталар болуп саналат.57 Булар плазмодийдин беттик аниондук каналы (PSAC) жана мите вакуолярдык мембрана (PVM), алар азыктандыруучу заттардын үзгүлтүксүз диффузиялык жолун камсыз кылат. клетка ичиндеги мителикке.58
PSAC клетка ичиндеги паразиттерде негизги ролдорду алуу үчүн (гипоксантин, цистеин, глутамин, глутамат, изолейцин, метионин, пролин, тирозин, пантотен кислотасы жана холин) ар кандай түрлөрүндө кездешет, анткени эң келечектүү максаттуу. белгилүү кабыл алуучу канал гендерине.58,59 Флоридизин, дантролен, фуросемид жана нифлуномид күчтүү аниондорду ташуучу блокаторлор болуп саналат. Глибурид, меглитинид жана толбутамид сыяктуу дарылар холиндин мителик инфекцияланган кызыл кан клеткаларына киришине тоскоол болот.60,61
Plasmodium falciparum кан түрү энергияны өндүрүү үчүн дээрлик толугу менен гликолизге таянат, энергия сакталбайт;ал глюкозанын тынымсыз кабыл алынышына таянат. Мите эритроциттердин ичиндеги репликация үчүн талап кылынган АТФти иштеп чыгуу үчүн пируватты лактатка айлантат.62 Глюкоза адегенде кабыл алуучу клетканын глюкозаны ташуучу GLUT1дин айкалышы аркылуу мителенген эритроциттерге ташылат. эритроциттердин мембранасы жана мителердин индукциялаган "жаңы өтүү жолу".63 Глюкоза мителерге Plasmodium falciparum гексоза ташуучусу (PFHT) аркылуу ташылат. PFHT кант ташуучунун кээ бир типтүү өзгөчөлүктөрүнө ээ. GLUT1 D-глюкоза үчүн тандалма, ал эми PFHT ташыйт. D-глюкоза жана D-фруктоза. Ошентип, GLUT1 жана PFHTтин субстраттар менен өз ара аракеттенишиндеги айырмачылыктар PFHTти тандалма ингибирлөө жаңы антималяриялык дарыларды иштеп чыгуу үчүн келечектүү жаңы максат экенин көрсөтүп турат.64 Узун чынжырлуу O-3-гексоза туунду (кошумча). 3361) PFHT тарабынан глюкоза менен фруктозанын кабыл алынышына бөгөт коёт, бирок ал сүт эмүүчүлөрдүн негизги глюкоза жана фруктозаны ташыгычтары (GLUT1 жана 5) тарабынан гексоза ташууга тоскоол болбойт. 3-кошуу361 ошондой эле PFHTтин P. vivax тарабынан глюкозанын кабыл алынышына тоскоол болгон. Мурунку изилдөөлөрдө 3361 кошулмасы маданиятта P. falciparum өлтүрүлгөн жана чычкан моделдеринде P. berghei көбөйүшүн азайткан.65
Плазмодийдин канынын топтору чоңоюу жана өнүгүүсү үчүн анаэробдук гликолизге көз каранды.60 Мите менен жуккан эритроциттер глюкозаны инфекцияланбаган эритроциттерге караганда 100 эсе тез сиңирип алышат. Мите глюкозаны гликолиз аркылуу лактатка айлантат, ал паразиттен лактат аркылуу сыртка чыгарылат: тышкы чөйрөгө H+ симпортер механизми.66 Лактаттын экспорту жана глюкозаны алуу энергияга болгон муктаждыкты, клетка ичиндеги рНды жана мите осмостук туруктуулукту сактоо үчүн абдан маанилүү.Лактат:Н+ симпортер системасынын бөгөт коюу жаңы дарыларды иштеп чыгуу үчүн келечектүү жаңы максат болуп саналат. MMV007839 жана MMV000972 сыяктуу бир нече кошулмалар, лактат:H+ transporter.67 бөгөт коюу аркылуу жыныссыз кан баскычындагы P. falciparum мителерин өлтүрүшөт.
Башка клетка түрлөрү сыяктуу эле, эритроциттердин ички Na+ деңгээли төмөн болот.Бирок, мите курттар эритроцит мембранасынын өткөрүмдүүлүгүн жогорулатып, Na+ кирүүсүнө көмөктөшөт, бул эритроциттердин цитоплазмасындагы Na+ концентрациясынын клеткадан тышкаркы чөйрөнүн деңгээлине чейин жогорулашына алып келет.Ошентип, мителер Na+ иондорун жогорку Na+ чөйрөсүндө табат жана клетка ичиндеги участоктордо болгонуна карабастан аман калуу үчүн цитоплазмалык Na+ деңгээлинин төмөн болушу үчүн плазма мембранасынан Na+ иондорун чыгарып салышы керек. Бул учурда, Na+ паразитке агымы P-типтеги ATPase аркылуу жөнгө салынат. 3.68-сүрөттө көрсөтүлгөндөй, паразиттин негизги Na+-чыгаруу насосу механизми катары иш алып баруучу транспортер (PfATP4), бул ташуучуну бөгөттөйт. безгек паразити. Бир нече кошулмалар, анын ичинде 2-фазада sipagamin, 1-фазада (+)-SJ733 жана 2-фазада KAE609, PfATP4.67,69 багытталган иш-аракет механизмине ээ.
Figure 3. Cipargamin бөгөт коюу төмөнкү жуккан эритроцит өлүмү мите-индукцияланган PfATP4 жана V-тип H + -ATPase сунуш механизми.
Plasmodium түрлөрү P-түрү ATPase транспортер пайдалануу менен Na + көлөмүн көзөмөлдөйт. Ал ошондой эле окшош жол аркылуу H + импорттойт. H + көбөйүп концентрациясын жөнгө салуу жана 7,3 клетка ичиндеги рН кармап туруу үчүн, безгек мите кошумча V-тип ATPase транспортер колдонот. H+ чыгаруу. Жаңы дарыны иштеп чыгуу келечектүү максат. MMV253 мутацияны тандоо жана бүт геномду секвенирлөө аркылуу анын иш-аракет механизми катары V тибиндеги H+ ATPase тежейт.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) сүт эмүүчүлөрдүн клеткаларындагы суунун жана глицериндин кыймылын жеңилдеткен акваглицерин каналы белок. AQP3 мите инфекциясына жооп катары адамдын гепатоциттерине индукцияланат жана мителердин репликациясында маанилүү роль ойнойт. berghei жана паразиттин жыныссыз эритроцит стадиясында репликациясын жеңилдетет.72 AQP3 генетикалык түгөнүп калышы P.berghei боор стадиясында мителердин жүгүн олуттуу түрдө басат.Мындан тышкары, AQP3 ингибитору aufhen менен дарылоо P.berghei ингибиторунун паразитемиясын жана P.berghei ингибиторун төмөндөтөт. Эритроциттерде falciparum parasitemia, бул кабыл алуучу протеиндердин мителердин жашоосунун ар кандай стадияларында маанилүү ролду ойноорун болжолдойт .73 Баарынан кызыгы, генетикалык чычкандарда AQP3 бузулушу өлүмгө алып келбейт, бул кожоюн протеин жаңы терапиялык максатка ээ экенин көрсөтүп турат. Бул иш биздин күчүбүздү жогорулатат. Plasmodium инфекциясы таасир эткен кабыл алуучу боор процесстерин түшүнүү жана бул профессионалдык потенциалды баса белгилейткелечектеги безгекке каршы дары катары cesses.71,72
Фосфолипиддер мембраналардын структуралык компоненттери катары да, ар кандай энзимдердин ишин жөнгө салуучу жөнгө салуучу молекулалар катары да, Plasmodium falciparumдын эритроцит ичиндеги жашоо циклинде негизги ролду ойнойт. Бул молекулалар кызыл кан клеткаларынын ичиндеги мителердин көбөйүшү үчүн абдан маанилүү. фосфолипиддердин деңгээли жогорулайт, анын ичинен фосфатидилхолин алардын клетка мембранасынын компоненттеринде негизги липид болуп саналат. Паразиттер холинди прекурсор катары колдонуп фосфатидилхолинди синтездейт. мителердин өлүмүнө алып келет.74 II фазадагы сыноолорго кирген дары Albitiazolium, негизинен, холинди митеге ташууну токтотуу аркылуу иштейт. Albitiazolium плазмодийде 1000 эсеге чейин чогулат жана рецидивсиз мителердин өсүшүнө тоскоол болот. шарттар.Баса, бир укол жогорку б айыгыпараситемия деңгээли.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase phosphatidylcholine.77 diquaternary аммоний кошулма G25 жана dicationic кошулма T3 parasites.G25 phosphatidylcholine синтезин тоскоол де novo биосинтезинин ылдамдыгын чектөө баскычы болуп саналат. безгекке каршы дары-дармектерди табуу жана өнүктүрүү боюнча кошулмалар.78,79
Плазмодиум түрлөрүнүн адам ээлеринде таралышынын негизги кадамы - пиримидиндер сыяктуу маанилүү метаболиттердин болушуна көз каранды болгон мите ДНКнын кеңири жана тез бөлүнүшү. Плазмодийде пиримидин нуклеотиддери ДНКнын, фосфолипиддердин жана glycoproteins.Nucleotide синтези эки негизги жолду төмөнкүдөй: куткаруу жолу жана де novo pathway.Dihydrororotate dehydrogenase (DHODH) dihydrororotate orotate кычкылданышын катализдөө маанилүү энзим болуп саналат, де novo pyrimidine synthesis ылдамдыгын чектөө кадам, DHODH, безгекке каршы дарыларды иштеп чыгуу үчүн потенциалдуу келечектүү максатты билдирет.80 Адамдын клеткалары пиримидиндерди мурунтан эле пайда болгон пиримидиндерди куткаруу же де-ново синтези аркылуу алышат. Эгерде де-ново биосинтетикалык жол тоскоол болсо, клетка куткаруу жолуна таянат жана клетка өлбөйт. Бирок, паразиттерде пиримидин биосинтезинин бөгөт коюу бул клеткалардын өлүмүнө алып келет, анткенибезгек митесинде пиримидинди сактап калуу жолу жок, бул митеди DHODH тарабынан бөгөт коюуга алсыз кылат.81 DSM190 жана DSM265 азыр 2-фазада клиникалык сыноолордон өтүп жаткан мите DHODH ферментинин тандалма ингибиторлору болуп саналат. P218 - бул DHODHриметтин ингибитору бардык пирихамга каршы эффективдүү. Учурда 1-фазада туруктуу штаммдар.KAF156 (Ганаплацид) учурда фенилфлуоренол менен 2b фазасында клиникалык сыноодон өтүп жатат.82
Изопреноиддер белоктордун пост-трансляциялык липиддик модификациясы жана Plasmodium falciparumдын жыныссыз репликациясы үчүн талап кылынат. Изопреноиддер беш көмүртектүү прекурсор изопентил дифосфатынан (IPP) же анын изомеринен, диметилаллил дифосфатынан (DMAPP), эки көз карандысыз жолдун бири менен синтезделет. жол жана 2С-метил-D-эритритол 4-фосфат (МЭП) жолу. Көпчүлүк микроорганизмдерде бул эки жол бири-бирин жокко чыгарат. Бактериялар жана Plasmodium falciparum MEP жолуна толугу менен көз каранды, ал эми адамдар андай эмес. Демек, ферменттер MEP жолу потенциалдуу жаңы терапиялык максаттар катары изилденип жатат. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) MEP жолунда ылдамдыкты чектөө кадамын катализдеп, бул паразиттик ферментти безгекке каршы жаңы дарыларды иштеп чыгуу үчүн келечектүү максатка айландырат. .83,84 PfDXR ингибиторлору Plasmodium falciparumга бөгөт коёт. Plasmodium falciparum өсөт жана адам клеткалары үчүн уулуу эмес. PfDXR потенциалдуу жаңы бута болуп саналат.Безгекке каршы дары-дармекти иштеп чыгуу.83 Фосмидомицин, MMV019313 жана MMV008138 DOXP редуктаизомеразасын, адамдарда жок DOXP жолунун негизги ферментин ингибирлейт. Плазмодиумда протеиндин пренилизациясын бөгөт коюу, анткени бул безгекке каршы жыныссыз мителердин өсүшүн үзгүлтүккө учуратат.
Пренилденген протеиндер ар кандай клеткалык процесстерде чечүүчү ролду ойнойт, анын ичинде везикулаларды сатуу, сигнал өткөрүү, ДНКнын репликациясын жөнгө салуу жана клетканын бөлүнүшү. Бул пост-трансляциялык модификация клетка ичиндеги протеиндердин мембраналар менен байланышын жеңилдетет жана протеин-белоктун өз ара аракеттенүүсүн жеңилдетет. Фарнезилтрансфераза катализдер. Фарнезил тобунун, 15 көмүртектүү изопреноиддик липиддик бирдиктин фарнезил пирофосфаттан CaaX мотивин камтыган белоктордун С-терминусуна өтүшү. Фарнезилтрансфераза безгекке каршы дарыларды өнүктүрүү үчүн келечектүү жаңы максат болуп саналат, анткени анын ингибициясы мителерди өлтүрөт.86
Буга чейин BMS-388,891 тетрагидрохинолиндин фарнезилтрансфераза ингибитору тарабынан мителерге туруктуулуктун эволюциясы пептиддик субстрат-байланыштуу домендин протеининде мутацияларды көрсөткөн. BMS-339,941 менен башка тетрагидрохинолинди тандоодо фарнезилтрансферазаны бириктирүүчү пиропходо мутация табылган. .Башка изилдөөдө, мутациялар P. falciparum бир MMV019066 туруштуу штаммынын farnesyltransferase бета суббирдигинде табылган. Моделдөө изилдөөлөр мутация фарнезилдөө активдүү сайты менен чакан молекуланын негизги өз ара сайтты бурмалап, дары туруктуулугуна натыйжада экенин көрсөттү. .87
жаңы дары иштеп чыгуу үчүн келечектүү максаттарынын бири P. falciparum рибосома, ошондой эле протеин синтези үчүн жооптуу котормо аппаратынын башка бөлүктөрүн бөгөт коюу болуп саналат. Plasmodium түрлөрү үч геномдор бар: ядро, митохондрия жана акропласттар (калдык хлоропласттардан). Бардык геномдор иштеши үчүн котормо механизмдери талап кылынат. Белок синтезинин ингибиторлору эффективдүү антибиотиктер катары олуттуу клиникалык ийгиликке ээ. Доксициклин, клиндамицин жана азитромицин безгекке каршы терапиялык жардамга ээ, анткени алар митохондриялардагы жана апластопластардагы рибосомаларды ингибирлейт, бул органеллдердин иштешин камсыздайт88. P. falciparum рибосомасы прокариоттор менен эукариоттордун ортосундагы эволюциялык орто жерди ээлеп, аны адамдын рибосомасынан олуттуу түрдө айырмалайт жана ошону менен маанилүү келечектүү жаңы максатты камсыз кылат. башаламандык боюнча рибосомалардынРНКны иштетет жана эукариоттордогу протеин синтези үчүн зарыл. PfEF2 безгекке каршы дарыларды иштеп чыгуу үчүн жаңы максат катары бөлүнүп алынган.87,89
Протеин синтезин бөгөт коюу Сордариндин ачылышын алалы, ачыткы эукариоттук узартуу факторун 2 ингибирлөө аркылуу кычыткы протеининин синтезин тандап бөгөттөөчү табигый продукт. Ошо сыяктуу эле, M5717 (мурунку DDD107498), 80S рибосомасынын тандалма ингибитору, учурда PfEF2 фазасында. 1 изилдөөлөр, PfEF2 потенциалын безгекке каршы дары-дармектер үчүн эффективдүү бута катары ырастоодо.88,90
Катуу безгектин негизги өзгөчөлүктөрү мите менен жуккан эритроциттердин секвестри, сезгенүү жана микроваскулярдык блокада болуп саналат. Plasmodium falciparum гепаран сульфатын колдонот, анткени ал эндотелийге жана башка кан клеткаларына жабышып, кандын агымына тоскоолдук жаратат. Бул анормалдуу клеткаларды жана патогенди бөгөт коюу -дарылардын өз ара аракеттенүүсү бөгөлгөн кандын агымын калыбына келтирет жана мителердин өсүшүнө таасирин тийгизет.91
Бир нече изилдөөлөр көрсөткөндөй, севупарин, гепаринден жасалган антиадгезия полисахариди, антитромбинди жок кылуучу эффекттерге ээ.Sevuparin эритроциттерге мерозоиттердин басып киришине тоскоол болот, инфекцияланган эритроциттердин инфекцияланбаган жана жуккан эритроциттер менен байланышы, ошондой эле vascular endotheliinmore клеткалары менен байланыштырат. Plasmodium falciparum эритроцит мембранасынын белок 1, Даффи-байланыштуу домен 1α (DBL1α) N-терминалынын клеткадан тышкаркы гепаран сульфаты менен байланыштыруучу түзүлүшүнө жана инфекцияланган эритроциттерди секвестирлөөнүн маанилүү фактору болуп эсептелет. 92,93 Кээ бир 2-таблицада жыйынтыкталган ар кандай этаптарда клиникалык сыноолор.
Посттун убактысы: 24-март-2022