Зорилго Эмнэлзүйн сепсистэй нярайд фосфомицинтэй холбоотой гаж нөлөө (AEs) болон фармакокинетик болон натрийн түвшний өөрчлөлтийг үнэлэх.
2018 оны 3-р сараас 2019 оны 2-р сарын хооронд ≤28 хоногтой 120 нярайд сепсисийн эсрэг стандарт эмчилгээ (SOC) антибиотик болох ампициллин, гентамицин авсан.
Интервенц Бид оролцогчдын тал хувийг фосфомициныг судсаар нэмж, дараа нь өдөрт 2 удаа 100 мг/кг тунгаар фосфомициныг 7 хоногийн турш (SOC-F) тариулж, 28 хоногийн турш ажиглав.
Судалгааны үр дүн 0-23 хоногтой 61 ба 59 нярайд SOC-F болон SOC-д тус тус хуваарилагдсан. Фосфомицин нь ийлдэст нөлөөлдөг гэсэн нотолгоо байхгүй байна.натриэсвэл ходоод гэдэсний замын гаж нөлөө. 1560 ба 1565 нярайн өдрийн ажиглалтын хугацаанд бид 25 SOC-F оролцогч, 34 SOC оролцогчид тус бүр 50 AE ажигласан (нярайн 100 хоногт 2.2-ийн эсрэг 3.2 тохиолдол; хурдны зөрүү -0.95 тохиолдол/100 inf) ) өдөр (95% CI -2.1-ээс 0.20)). Дөрвөн SOC-F болон гурван SOC оролцогч нас барсан. 238 фармакокинетик дээжээс загварчлалаар ихэнх хүүхдэд фармакодинамик зорилгодоо хүрэхийн тулд өдөрт 2 удаа 150 мг/кг судсаар тарих шаардлагатай болохыг харуулсан. 7 хоногоос бага буюу өдөрт 1500 г-аас бага жинтэй нярай хүүхдэд тунг 2 удаа 100 мг/кг болгон бууруулсан.
Дүгнэлт ба хамаарал Фосфомицин нь нярайн сепсисийг энгийн тунгийн горимоор эмчлэх боломжийн үнэтэй байдаг. Түүний аюулгүй байдлыг эмнэлэгт хэвтсэн нярайд, тэр дундаа хэт дутуу төрсөн нярай болон хүнд өвчтэй өвчтөнүүдэд илүү өргөн хүрээнд судлах шаардлагатай. Эсэргүүцлийг дарах л боломжтой. хамгийн мэдрэмтгий организмын эсрэг тул фосфомициныг өөр бактерийн эсрэг бодистой хослуулан хэрэглэхийг зөвлөж байна.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Энэ бол Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) лицензийн дагуу түгээгдсэн нээлттэй хандалтын нийтлэл бөгөөд бусад хүмүүст энэ бүтээлийг зохих ёсоор иш татсан тохиолдолд хуулах, дахин түгээх, дахин найруулах, хувиргах, бүтээх боломжийг олгодог. өгөгдсөн, лицензийн линк, мөн өөрчлөлт орсон эсэхийг заана. https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/-г үзнэ үү.
Нянгийн эсрэг тэсвэртэй байдал нь нярайн эсэн мэнд үлдэхэд аюул учруулж байгаа тул эмчилгээний боломжийн шинэ хувилбаруудыг яаралтай авах шаардлагатай байна.
Фосфомициныг судсаар тарих нь натрийн ачаалал ихтэй байдаг ба амны хөндийн фосфомицины бэлдмэлүүд нь их хэмжээний фруктоз агуулдаг боловч нярай хүүхдэд аюулгүй байдлын мэдээлэл хязгаарлагдмал байдаг.
Хүүхэд болон нярайд фосфомициныг судсаар тарьж хэрэглэх тунгийн зөвлөмжүүд өөр өөр байдаг бөгөөд хэвлэгдсэн аман тунгийн горим байдаггүй.
Өдөрт 2 удаа 100 мг/кг тунгаар фосфомициныг судсаар болон амаар тарих нь ийлдэст нөлөө үзүүлээгүй.натриэсвэл ходоод гэдэсний замын гаж нөлөө.
Ихэнх хүүхдэд үр дүнтэй болохын тулд өдөрт 2 удаа 150 мг/кг фосфомицин, 7 хоногоос доош настай буюу 1500 г-аас бага жинтэй нярайд фосфомициныг өдөрт 2 удаа 100 мг/кг судсаар тарих шаардлагатай байдаг.
Фосфомицин нь нянгийн эсрэг эсэргүүцэл нэмэгддэг нөхцөлд карбапенем хэрэглэхгүйгээр нярайн сепсисийг эмчлэхийн тулд бусад нянгийн эсрэг эмтэй хослуулах боломжтой.
Нянгийн эсрэг эсэргүүцэл (AMR) нь бага болон дунд орлоготой орнуудын (LMIC) хүн амд харьцангуйгаар нөлөөлдөг. Нярайн эндэгдэл буурсан нь ахимаг насны хүүхдүүдийнхээс бага байсан ба нярайн эндэгдлийн дор хаяж дөрөвний нэг нь халдвартай холбоотой байж болно.1 AMR нь энэ ачааллыг улам хүндрүүлдэг. Дэлхий даяар нярайн сепсисийн нас баралтын 30 орчим хувийг олон эмэнд тэсвэртэй (MDR) эмгэг төрүүлэгчид эзэлж байна.2
ДЭМБ ампициллин хэрэглэхийг зөвлөж байна.пенициллин, эсвэл клоксациллин (хэрэв S. aureus-ийн халдварыг сэжиглэж байгаа бол) дээр нь гентамицин (эхний эгнээ) ба гурав дахь үеийн цефалоспориныг (хоёр дахь үе) нярайн сепсис эмпирик эмчилгээнд хэрэглэнэ.3 Өргөтгөсөн спектрийн бета-лактамаза (ESBL) болон карбапенемаз, 4 эмнэлзүйн тусгаарлалт нь ихэвчлэн энэ горимд мэдрэмтгий байдаггүй гэж мэдээлдэг.5 Карбапенемийг хадгалах нь MDR-ийн хяналтад чухал ач холбогдолтой бөгөөд 6 шинэ хямд антибиотик дутагдлыг арилгахын тулд уламжлалт антибиотикийг дахин нэвтрүүлэхийг зөвлөж байна.7
Фосфомицин нь ДЭМБ-аас "зайлшгүй чухал" гэж тооцогддог, өмчийн бус фосфон хүчлийн дериватив юм.8 Фосфомицин нь нян устгах чадвартай9 бөгөөд метициллинд тэсвэртэй алтан стафилококк, ванкомицин, энтерококк зэрэг Грам эерэг ба грам сөрөг бактерийн эсрэг үйлчилгээ үзүүлдэг. үйлдвэрлэгчид ба био хальсыг нэвчиж болно.10 Фосфомицин нь аминогликозид ба карбапенемуудтай in vitro нийлмэл нөлөө үзүүлдэг 11 12 ба олон төрлийн шээсний замын халдвартай насанд хүрэгчдэд түгээмэл хэрэглэгддэг.13
Хүүхдэд фосфомициныг судсаар тарих талаар одоогоор 100-аас 400 мг/кг/хоног тунгаар хэрэглэх талаар санал зөрөлдөөнтэй байгаа бөгөөд амаар хэрэглэх тунгийн горим хэвлэгдсэнгүй. Дөрвөн нярайн судалгаагаар судсаар тарьсны дараа хагас задралын хугацааг 2.4-7 цаг гэж тооцсон. 25-50 мг/кг.14 15 Уургийн холболт хамгийн бага байсан ба хамгийн их концентраци нь насанд хүрэгчдийн мэдээлэлтэй нийцэж байсан.16 17 Бактерицид нөлөөллийг дарангуйлах хамгийн бага концентраци (MIC) 16-аас дээш хугацаа эсвэл муруйн доорх талбайтай холбоотой гэж үзсэн. (AUC):MIC харьцаа.18 19
Нярайн фосфомициныг өдөрт 120-200 мг/кг тунгаар судсаар тарьж ууж байгаа нярайн нийт 84 тохиолдлоос үзэхэд энэ нь сайн тэсвэртэй болохыг харуулж байна.20-24 Насанд хүрэгчид болон ахимаг насны хүүхдүүдэд хоруу чанар бага байдаг.25 Гэвч парентерал фосфомицин 14.4 ммоль/ агуулдаг. грамм тутамд 330 мг натри—натри дахин шингэх нь жирэмсний наснаас (GA) урвуу хамааралтай нярай хүүхдийн аюулгүй байдлын асуудал юм.26 Үүнээс гадна амны хөндийн фосфомицин нь фруктозын өндөр ачаалал (~1600 мг/кг/хоног) агуулдаг бөгөөд энэ нь ходоод гэдэсний өвчин үүсгэдэг. гаж нөлөө ба шингэний тэнцвэрт байдалд нөлөөлдөг.27 28
Бид эмнэлзүйн сепсистэй нярайн фармакокинетик (PK) болон натрийн түвшний өөрчлөлт, түүнчлэн фосфомициныг судсаар тарьж хэрэглэсний дараа үүсэх гаж нөлөөг (AEs) үнэлэхийг зорьсон.
Бид Кени улсын Килифи мужийн эмнэлэгт (KCH) эмнэлзүйн сепсистэй нярайд амны хөндийн фосфомициныг дангаар нь SOC нэмэх IV-тэй харьцуулсан нээлттэй шошготой санамсаргүй хяналттай туршилтыг явуулсан.
KCH-д хэвтсэн бүх шинэ төрсөн хүүхдүүдийг үзлэгт хамруулсан. Хамруулах шалгуур нь: нас ≤28 хоног, биеийн жин >1500 гр, жирэмслэлт >34 долоо хоног, ДЭМБ3 болон Кени улсын 29-ийн удирдамжийн дагуу судсаар антибиотик тарих шалгуурууд.Хэрэв зүрхний амьсгалыг сэргээх шаардлагатай бол 3-р зэргийн гипокси-ишеми энцефали, 30 натри ≥150 ммоль/л, креатинин ≥150 мкмоль/л, цус сэлбэх шаардлагатай шарлалт, фосфомицины харшил эсвэл эсрэг заалт, өөр ангиллын антибиотик өвчний өвөрмөц шинж тэмдэг, нярайн өөр эмнэлгээс хасагдсан эсвэл Килифи мужид ороогүй (Fig1). ).
Урсгал диаграммыг туршаад үзээрэй. Энэхүү эх зургийг CWO энэ гар бичмэлд зориулан бүтээсэн. Зүрхний амьсгал, зүрхний сэхээн амьдруулах;HIE, гипокси-ишемийн энцефалопати;IV, судсаар хийх;SOC, тусламж үйлчилгээний стандарт;SOC-F, тусламж үйлчилгээний стандарт, фосфомицин.*Шалтгаанууд нь кесар хагалгааны дараах эх (46) эсвэл хүнд өвчин (6), эмнэлгээс гарах (3), зөвлөмжийн дагуу эмнэлгээс гарах (3), эхийн хаях (1) болон эмчилгээнд оролцох зэрэг орно. өөр нэг судалгаа (1).†Нэг SOC-F оролцогч хяналтыг дуусгасны дараа нас барсан (106 дахь өдөр).
Оролцогчдыг 2018 оны 9-р сар хүртэл SOC антибиотикийн эхний тунгаас хойш 4 цагийн дотор бүртгэсэн бөгөөд протоколын нэмэлт өөрчлөлтөөр үүнийг 24 цагийн дотор нэг шөнийн дотор авах боломжтой болгосон.
Оролцогчдод (1:1) дангаар нь SOC антибиотик эмчилгээг үргэлжлүүлэх эсвэл санамсаргүй блокийн хэмжээтэй санамсаргүй хуваарилах хуваарийг ашиглан SOC нэмэх (хүртэл) фосфомицин (SOC-F) авах (Онлайн нэмэлт зураг S1) хуваарилагдсан. Дараалсан байдлаар далдалсан. дугаарласан тунгалаг бус битүүмжилсэн дугтуй.
ДЭМБ болон Кенийн хүүхдийн удирдамжийн дагуу ХӨС-д ампициллин эсвэл клоксациллин (стафилококкийн халдварыг сэжиглэж байгаа бол) дээр нэмээд гентамициныг нэгдүгээр эгнээний антибиотикт эсвэл гурав дахь үеийн цефалоспориныг (жишээ нь, цефтриаксон) хоёрдугаар эгнээний антибиотикт оруулдаг.3 29 Оролцогчдыг СОК-д санамсаргүй байдлаар сонгосон. -Ф мөн фосфомициныг 48-аас доошгүй цагийн турш судсаар тарьж, хангалттай тэжээл өгч, амны хөндийн эмийг хангалттай шингээж авахын тулд амаар уух руу шилжсэн. Фосфомициныг (судсаар эсвэл амаар) 7 хоногийн турш эсвэл гадагшлах хүртэл (аль нь эхэлж байсан) хэрэглэсэн. Фосфомицин 40 Судсаар тарих мг/мл фосфомицины натрийн уусмал (Инфектофарм, Герман) ба амаар хэрэглэх фосфоцин 250 мг/5 мл фосфомицин кальцийн суспенз (Laboratorios ERN, Испани) өдөрт 2 удаа 100 мг/кг/тунгаар ууна.
Оролцогчдыг 28 хоногийн турш ажигласан. Бүх оролцогчид АЭ-ийн хяналтыг зохицуулахын тулд өндөр хамааралтай нэг тасагт асарч байсан. Эмнэлэгт хэвтэх үедээ цусны ерөнхий тоолол, биохими (натри орно) 2, 7 дахь өдөр хийж, эмнэлзүйн шинж тэмдэг илэрвэл давтан хийсэн. AEs MedDRA V.22.0-ын дагуу кодлогдсон. Хүнд байдлын зэрэг нь DAIDS V.2.1-ийн дагуу ангилагдсан. AE-ийг эмнэлзүйн үр дүн гарах хүртэл дагаж мөрдсөн эсвэл эмчилгээний үед архаг, тогтвортой гэж дүгнэсэн. "Хүлээж буй" АЭ-ийг нийтлэг байх төлөвтэй гэж урьдчилан тодорхойлсон. Энэ популяцид, түүний дотор төрөх үед муудаж болзошгүй (онлайн нэмэлт 1-р файл дахь протокол).
Эхний IV болон амны хөндийн фосфомицины дараа SOC-F-д томилогдсон өвчтөнүүдийг нэг эрт (5, 30, эсвэл 60 минут) болон нэг хожуу (2, 4, эсвэл 8 цаг) PK сорьцоор санамсаргүй байдлаар сонгосон. Системгүй тав дахь дээжийг цуглуулсан. 7 дахь өдөр эмнэлэгт хэвтсэн оролцогчдын хувьд. Оппортунист тархи нугасны шингэний дээжийг эмнэлзүйн хувьд заасан харцаганы хатгалтаас (LP) цуглуулсан. Дээж боловсруулах болон фосфомицины хэмжилтийг Нэмэлт файл 2-т онлайнаар тайлбарласан болно.
Бид 2015-2016 оны хооронд элсэлтийн мэдээллийг хянаж үзээд 1500 гр-аас дээш жинтэй 1785 нярайн натрийн дундаж агууламж 139 ммоль/л (SD 7.6, 106-198) байна гэж тооцоолсон. Сийвэн дэх натрийн хэмжээ >150 ммоль/л-тэй 132 нярайг эс тооцвол (хүртэл). хассан шалгуур), үлдсэн 1653 нярайн натрийн дундаж агууламж 137 ммоль/л байна (SD 5.2). Дараа нь 2 дахь өдрийн сийвэн дэх натрийн 5 ммоль/л зөрүүг баталгаажуулахын тулд нэг бүлэгт 45 дээж авахыг тооцоолсон. орон нутгийн өмнөх натрийн тархалтын мэдээлэлд үндэслэн >85%-ийн хүчээр тодорхойлсон.
PK-ийн хувьд 45-ийн түүврийн хэмжээ нь клиренс, тархалтын хэмжээ, био хүртээмжийн PK параметрүүдийг тооцоолох >85%-ийн хүчийг өгсөн бөгөөд 95%-ийн CI-ийг ≥20%-ийн нарийвчлалтай симуляци ашиглан тооцоолсон. Үүний тулд насанд хүрэгчдийн хэв маягийн загвар. хэрэглэж, нярайн нас, хэмжээг томруулж, нэгдүгээр зэрэглэлийн шингээлт болон таамагласан биологийн хүртээмжийг нэмсэн.31 Бид дутуу дээжийг зөвшөөрөхийн тулд нэг бүлэгт 60 нярайг элсүүлэхийг зорьсон.
Суурь параметрийн зөрүүг χ2 тест, Стьюдентийн t-тест эсвэл Вилкоксоны зэрэглэлийн нийлбэрийн тест ашиглан шалгасан. 2 дахь болон 7 дахь өдрийн натри, кали, креатинин, аланин аминотрансферазын ялгааг суурь утгыг тохируулсан ковариацын шинжилгээг ашиглан шалгасан. AEs, ноцтой гаж нөлөө (SAEs) болон эмийн гаж нөлөөний хувьд бид STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Техас, АНУ) ашигласан.
PK-ийн параметрүүдийн загварт суурилсан тооцооллыг NONMEM V.7.4.32-д харилцан үйлчлэл бүхий нэгдүгээр зэрэглэлийн нөхцөлт тооцооллыг ашиглан гүйцэтгэсэн бөгөөд PK загвар боловсруулах болон загварчлалын талаарх бүрэн мэдээллийг бусад газарт өгсөн болно.32
Газар дээрх хяналтыг DNDi/GARDP гүйцэтгэсэн бөгөөд хараат бус мэдээллийн аюулгүй байдал, хяналтын хороо хяналт тавьжээ.
2018 оны 3-р сарын 19-өөс 2019 оны 2-р сарын 6-ны хооронд 120 нярай (61 SOC-F, 59 SOC) хамрагдсан (Зураг 1), үүнээс 42 (35%) нь протоколын засвараас өмнө бүртгүүлсэн байна.Бүлэг.Медиан (IQR) нас, жин ба GA нь 1 өдөр (IQR 0-3), 2750 гр (2370-3215) болон 39 долоо хоног (38-40) тус тус байсан. Суурь шинж чанар, лабораторийн үзүүлэлтүүдийг Хүснэгт 1-д үзүүлэв. Онлайн нэмэлт хүснэгт S1.
Хоёр нярайд бактериеми илэрсэн (Онлайн нэмэлт хүснэгт S2). LP-г хүлээн авсан 55 нярайн 2-т нь лабораториор батлагдсан менингит (Streptococcus agalactiae бактериеми нь CSF лейкоцит ≥20 эс/мкл (SOC-F); Streptococcus cebrogens-ийн эсрэг сорил эерэг) ба CSF лейкоцитууд ≥ 20 эс/мкл (SOC)).
Нэг нярайд зөвхөн SOC-ийн нянгийн эсрэг эмийг буруу хүлээн авсан бөгөөд PK-ийн шинжилгээнд хамрагдаагүй. Хоёр SOC-F, нэг нярай хүүхдийн зөвшөөрлийг буцаан татсан бөгөөд үүнд татан буулгахаас өмнөх мэдээлэл орно. Хоёр SOC оролцогчоос бусад нь (клоксациллин нэмэх гентамицин (n=1)) ) болон цефтриаксон (n=1)) эмнэлэгт хэвтэхдээ ампициллин дээр гентамицин авсан. Онлайн нэмэлт хүснэгт S3-д ампициллин ба гентамицинаас бусад антибиотикийг эмнэлэгт хэвтэх үед эсвэл эмчилгээгээ өөрчилсний дараа хэрэглэсэн оролцогчдод хэрэглэсэн антибиотикийн хослолыг харуулав. Эмнэлзүйн байдал муудсан эсвэл менингитийн улмаас хоёр дахь эгнээний эмчилгээнд хамрагдсан бөгөөд тэдгээрийн тав нь дөрөв дэх PK дээж авахаас өмнө байсан (Нэмэлт хүснэгт S3 онлайн). Нийтдээ 60 оролцогч фосфомициныг дор хаяж нэг удаа судсаар тарьж, 58 хүн дор хаяж нэг тунг амаар уусан.
Зургаан (дөрвөн SOC-F, хоёр SOC) оролцогч эмнэлэгт нас барсан (Зураг 1). Нэг SOC-д оролцогч эмнэлгээс гарснаас хойш 3 хоногийн дараа нас барсан (22 дахь өдөр). Нэг SOC-F оролцогч хяналтанд хамрагдаагүй бөгөөд дараа нь тухайн өдөр нас барсан нь тогтоогдсон. 106 (судалгааны гадуурх хяналт);28 дахь өдрийн мэдээллийг оруулсан. Гурван SOC-F нярай хяналтанд алга болсон. Нийт нярай/өдөр SOC-F болон SOC-ийн ажиглалт 1560 ба 1565 байсан бөгөөд үүнээс 422, 314 нь эмнэлэгт хэвтсэн байна.
2 дахь өдөр SOC-F оролцогчдын плазмын натрийн дундаж утга (SD) 137 ммоль/л (4.6) байсан бол SOC-д оролцогчдын 136 ммоль/л (3.7);дундаж зөрүү +0.7 ммоль/л (95% CI) -1.0-аас +2.4 хүртэл).дундаж ялгаа -2.9 ммоль/л (95% CI -7.5-аас +1.8) (Хүснэгт 2).
2 дахь өдөр SOC-F дахь калийн дундаж (SD) концентраци нь SOC-F нярайнхаас арай бага байв: 3.5 ммоль/л (0.7) ба 3.9 ммоль/л (0.7), ялгаа -0.4 ммоль/л (CI 95%) -0.7-оос -0.1).Лабораторийн бусад үзүүлэлтүүд хоёр бүлгийн хооронд ялгаатай байгааг нотлох баримт байхгүй (Хүснэгт 2).
Бид 25 SOC-F оролцогчид 35 AE, 34 SOC оролцогчид 50 AE-г ажигласан;2.2 тохиолдол / 100 нярайд болон 3.2 тохиолдол / 100 нярайд тус тус: IRR 0.7 (95% CI 0.4-1.1), IRD -0.9 тохиолдол / 100 нярайд (95% CI -2.1 - +0.2, p=0.11).
11 SOC-F оролцогчид 12 SAE, 12 SOC-д оролцогчид 14 SAE (SOC 0.8 тохиолдол/100 нярайн өдөр, 1.0 тохиолдол/100 нярайн өдөр; IRR 0.8 (95% CI 0.4-1.8) , IRD -0.2f) хоног (95% CI -0.9-аас +0.5, p=0.59) Гипогликеми нь хамгийн түгээмэл AE (5 SOC-F ба 6 SOC); бүлэг тус бүрийн 4 хүний 3 нь 3 SOC-F, 4 SOC оролцогч дунд болон хүнд байв. тромбоцитопени байсан ба 28-ны өдөр ялтас сэлбэлгүй сайн байсан. 13 SOC-F болон 13 SOC оролцогчийн AE нь "хүлээгдэж буй" гэж ангилагдсан (Нэмэлт хүснэгт S5 онлайн). 3 SOC оролцогчийг дахин хэвтүүлсэн (уушгины хатгалгаа (n=2) болон халуурах өвчин). гарал үүсэл тодорхойгүй (n=1)) Бүгдийг нь эсэн мэнд гэртээ гаргажээ.Нэг SOC-F-д хамрагдсан хүн эмнэлгээс гарснаас хойш 13 хоногийн дараа бага зэргийн тууралттай, өөр нэг SOC-F оролцогч дунд зэргийн суулгалттай байсан.Хоёулаа үр дагаваргүй арилсан.Нас баралтыг хассаны дараа тавин АЭ-ийг шийдэж, 27 нь ямар ч өөрчлөлт, үр дагаваргүйгээр шийдэгдсэн (онлайн нэмэлт хүснэгт S6). Судалгааны эмтэй холбоотой ямар ч АЭ байхгүй.
60 оролцогчоос дор хаяж нэг судсаар PK-ийн дээж цуглуулсан. 55 оролцогч дөрвөн дээжийг бүрэн, 5 оролцогч хэсэгчилсэн дээж өгсөн. Зургаан оролцогч 7 дахь өдөр цуглуулсан. Нийт 238 цусны сийвэнгийн дээж (IV болон 119) 119 амны хөндийн фосфомицин) болон 15 CSF дээжинд шинжилгээ хийсэн. Ямар ч дээжинд фосфомицины түвшин хэмжигдэхүүний хязгаараас доогуур байгаагүй.32
Популяцийн PK загварыг боловсруулах болон загварчлалын үр дүнг өөр газар дэлгэрэнгүй тайлбарласан болно.32 Товчхондоо, нэмэлт CSF тасалгаа бүхий хоёр тасалгаа бүхий PK байрлалын загвар нь өгөгдөлд сайн нийцэж, ердийн оролцогчдод (биеийн жин ( WT) 2805 гр, төрсний дараах нас (PNA) 1 хоног, сарын тэмдгийн дараах нас (PMA) 40 долоо хоног) тус тус 0.14 л/цаг (0.05 л/цаг/кг) ба 1.07 л (0.38 л/кг) байв. Бөөрний үйл ажиллагаанд тулгуурлан аллометрийн өсөлт ба хүлээгдэж буй PMA боловсорч гүйцсэн31, PNA нь төрсний дараах эхний долоо хоногт клиренс ихэссэнтэй холбоотой. Загвар дээр үндэслэсэн амны хөндийн биологийн хүртээмж 0.48 (95% CI 0.35-0.78), тархи нугасны шингэн/плазмын харьцаа 0.32 байв. (95% CI 0.27-0.41).
Онлайн нэмэлт зураг S2 нь сийвэнгийн концентраци-хугацааны загварчилсан профайлыг харуулж байна. 2 ба 3-т судалгаанд хамрагдсан популяцийн (биеийн жин >1500 гр) Зорилтот хүрэх магадлалын AUC-ийг (PTA) үзүүлэв: Бактериостазын MIC босго, 1-лог жижиг нярай хүүхдийн MIC-ийн босгыг ашиглан алах, эсэргүүцлийг дарангуйлах.Амьдралын эхний долоо хоногт клиренсийн хурдацтай өсөлтийг харгалзан симуляцийг PNA-аар дахин ангилсан (Онлайн нэмэлт хүснэгт S7).
Фосфомициныг судсаар тарих зорилгод хүрэх магадлал. Нярайн дэд популяци. 1-р бүлэг: WT >1.5 кг +PNA ≤7 хоног (n=4391), 2-р бүлэг: WT >1.5 кг +PNA >7 хоног (n=2798), 3-р бүлэг: WT ≤1.5 кг +PNA ≤7 хоног (n=1534), 4-р бүлэг: WT ≤1.5 кг + PNA >7 хоног (n=1277). 1 ба 2-р бүлэг нь манай хамруулах шалгуурыг хангасан өвчтөнүүдтэй төстэй өвчтөнүүдийг төлөөлсөн. 3-р бүлэг ба 4 нь манай популяцид судлагдаагүй дутуу төрсөн нярайд хийсэн экстраполяцуудыг төлөөлдөг. Энэхүү эх зургийг ZK энэ гар бичмэлд зориулан бүтээсэн болно.BID, өдөрт хоёр удаа;IV, судсаар тарих;MIC, хамгийн бага дарангуйлах концентраци;PNA, төрсний дараах нас;WT, жин.
Фосфомицины тунгаар амаар авах боломжтой зорилтод хүрэх магадлал. Нярайн дэд популяци. 1-р бүлэг: WT >1.5 кг +PNA ≤7 хоног (n=4391), 2-р бүлэг: WT >1.5 кг +PNA >7 хоног (n=2798), 3-р бүлэг: WT ≤1.5 кг +PNA ≤7 хоног (n=1534), 4-р бүлэг: WT ≤1.5 кг + PNA >7 хоног (n=1277). 1 ба 2-р бүлэг нь манай хамруулах шалгуурыг хангасан өвчтөнүүдтэй төстэй өвчтөнүүдийг төлөөлсөн. 3-р бүлэг болон 4 нь манай популяцид судлагдаагүй гадны өгөгдөл ашиглан дутуу төрсөн нярайн экстраполяцийг төлөөлдөг. Энэхүү эх зургийг ZK энэ гар бичмэлд зориулан бүтээсэн болно.BID, өдөрт хоёр удаа;MIC, хамгийн бага дарангуйлах концентраци;PNA, төрсний дараах нас;PO, аман;WT, жин.
MIC > 0.5 мг/л-тэй организмын хувьд эсэргүүцлийг дарах нь зохиомол тунгийн горимын аль нэгээр нь тогтмол хангагдаагүй (Зураг 2 ба 3). Өдөрт 2 удаа 100 мг/кг тунгаар судсаар 32 мг/л-ийн MIC-ээр бактериостазыг хангасан. Бүх дөрвөн давхаргад 100% PTA (Зураг 2). 1-лог аллагын тухайд PNA ≤7 хоногтой 1 ба 3-р бүлгийн хувьд өдөрт 2 удаа 100 мг/кг судсаар уухад PTA 0.84 ба 0.96, MIC нь 32 байв. мг/л, харин тус бүлэгт PTA бага буюу 2 ба 4 PNA > 7 хоногийн турш 0.19 ба 0.60 байсан. Өдөрт 2 удаа 150 ба 200 мг/кг судсаар тарьж хэрэглэхэд 1-лог устгах PTA 2-р бүлгийн хувьд 0.64 ба 0.90 байв. 4-р бүлгийн хувьд 0.91 ба 0.98 байна.
2 ба 4-р бүлгийн хувьд өдөрт 2 удаа 100 мг/кг тунгаар уухад PTA-ийн утга 0.85 ба 0.96 (Зураг 3), 1-4-р бүлгийн PTA-ийн утга нь 0.15, 0.004, 0.41, 0.05 байв. 32 мг/л тус тус.MIC дор 1-логийг устга.
Бид нярайд фосфомициныг өдөрт 2 удаа 100 мг/кг/тун тунгаар хэрэглэхийг нотлох баримтыг үзүүлсэн бөгөөд нярайд цусны сийвэн дэх натрийн ялгарал (судсаар тарих) эсвэл осмосын суулгалт (амаар) илрээгүй. Бидний аюулгүй байдлын үндсэн зорилго бол цусны сийвэн дэх натрийн түвшний ялгааг илрүүлэх явдал юм. 2 дахь өдрийн эмчилгээний хоёр бүлэг хангалттай хүч чадалтай байсан. Хэдийгээр манай түүврийн хэмжээ бусад аюулгүй байдлын тохиолдлуудын бүлэг хоорондын ялгааг тодорхойлоход хэтэрхий бага байсан ч бүх нярай хүүхдийг сайтар хянаж, мэдээлсэн үйл явдлууд нь фосфомициныг энэ тохиолдолд ашиглах боломжтойг нотлох баримтыг бүрдүүлэхэд тусалдаг. сепсис эмпирик эмчилгээнд өртөмтгий популяци. Гэсэн хэдий ч илүү том, илүү хүнд бүлэгт эдгээр үр дүнг баталгаажуулах нь чухал юм.
Бид ≤28 хоногтой нярайг элсүүлэхийг зорьсон бөгөөд эрт үеийн сепсисийн сэжигтэй нярайг сонгон оруулаагүй. Гэсэн хэдий ч нярайн 86% нь амьдралын эхний долоо хоногтоо эмнэлэгт хэвтсэн нь ижил төстэй LMIC-д бүртгэгдсэн нярайн эрт үеийн өвчлөлийн ачаалал их байгааг баталж байна.33 -36 Эмпирик нянгийн эсрэг эмтэй холбоотой эрт болон хожуу үеийн сепсис (ESBL E. coli болон Klebsiella pneumoniae зэрэг ажиглагдсан) үүсгэгч эмгэг төрүүлэгчдийг эх барихын эмнэлэгт олж авч болно. Ийм нөхцөлд фосфомицин зэрэг өргөн хүрээний нянгийн эсрэг үйлчилгээтэй. Эхний ээлжийн эмчилгээ нь үр дүнг сайжруулж, карбапенем хэрэглэхээс зайлсхийх боломжтой.
Олон нянгийн эсрэг эмийн нэгэн адил 40 PNA нь фосфомицины клиренсийг тодорхойлдог гол ковариат юм. Энэ нөлөө нь GA болон биеийн жингээс ялгаатай нь төрсний дараа гломеруляр шүүлтүүр хурдан боловсорч гүйцдэг. Орон нутагт инвазив Enterobacteriaceae-ийн 90% нь фосфомицины MIC ≤32µg байдаг. /mL15, нян устгах үйл ажиллагаа нь нярайд 7 хоногоос дээш нярайд судсаар >100 мг/кг/тун хэрэглэх шаардлагатай байж болно (Зураг 2). 32 мкг/мл-ийн зорилтот хувьд, хэрэв PNA >7 хоног байвал өдөрт 2 удаа 150 мг/кг хэрэглэхийг зөвлөж байна. судсаар эмчилгээ. Тогтворжсоны дараа амны хөндийн фосфомицин руу шилжих шаардлагатай бол тунг нярайн WT, PMA, PNA болон эмгэг төрүүлэгч бичил биетний MIC дээр үндэслэн сонгож болох боловч энд мэдээлсэн биологийн хүртээмжийг харгалзан үзэх шаардлагатай. Цаашид судалгаа хийх шаардлагатай Манай PK загвараас санал болгосон энэхүү өндөр тунгийн аюулгүй байдал, үр дүнтэй байдал.
Шуудангийн цаг: 2022 оны 3-р сарын 16