Javascript одоогоор таны хөтөч дээр идэвхгүй байна. Javascript идэвхгүй болсон үед энэ вэб сайтын зарим функц ажиллахгүй.
Өөрийн дэлгэрэнгүй мэдээлэл, сонирхож буй эмийн талаар бүртгүүлээрэй, бид таны өгсөн мэдээллийг манай өргөн хүрээний мэдээллийн санд байгаа нийтлэлүүдтэй тааруулж, PDF хуулбарыг шууд имэйлээр илгээх болно.
Тафере Мулав Беле, Гондар их сургуулийн Анагаах ухаан, эрүүл мэндийн шинжлэх ухааны факультетийн эм судлалын тэнхим, Гондар, Этиоп Захидал: Тафере Мулав Беле Утас +251 918045943И-мэйл [email protected] Хураангуй: Хумхаа өвчин нь жил бүр нас баралт, үхэлд хүргэдэг дэлхийн эрүүл мэндийн томоохон асуудал юм. .Хумхаа өвчний эсрэг тэмцэхэд ихээхэн саад болж буй шимэгч хорхойтнууд тэсвэртэй омог бий болсноор эмчилгээний сонголт хомс бөгөөд ихээхэн сорилт болж байна. Нийгмийн эрүүл мэндийн болзошгүй яаралтай тусламжаас урьдчилан сэргийлэхийн тулд нэг тунгаар хумхаа өвчний эсрэг шинэ эм, эмчилгээний өргөн боломж, үйл ажиллагааны шинэ механизмууд. Яаралтай шаардлагатай байна. Хумсны эсрэг эмийг хөгжүүлэх нь одоо байгаа эмийг өөрчлөхөөс эхлээд шинэ зорилтод чиглэсэн шинэ эмүүдийг зохион бүтээх хүртэл янз бүрийн арга барилыг дагаж мөрддөг. Шимэгч хорхойн биологийн орчин үеийн дэвшил, янз бүрийн геномын технологийн олдоц нь өргөн хүрээний шинэ зорилтуудыг бий болгож байна. шинэ эмчилгээний аргуудыг хөгжүүлэхэд.Хэд хэдэн ирээдүйтэй таргМансууруулах бодисын интервенцийг сүүлийн жилүүдэд илрүүлсэн.Тиймээс энэхүү тойм нь хумхаа өвчний эсрэг шинэ эмийг нээн хөгжүүлэх чиглэлээр шинжлэх ухаан, технологийн хамгийн сүүлийн үеийн ололтод чиглэв.Одоогоор судлагдсан хумхаа өвчний эсрэг зорилтот уургууд болох протеазууд, уураг киназууд, плазмодиумын сахар орно. тээвэрлэгч дарангуйлагчид, аквапорин 3 дарангуйлагчид, холин тээврийн дарангуйлагчид, дигидророротат дегидрогеназын дарангуйлагчид, пентадиен биосинтезийн дарангуйлагч, фарнезилтрансферазын дарангуйлагч ба липидийн солилцоо, ДНХ-ийн репликацид оролцдог ферментүүд. Энэхүү тойм нь хумхаа өвчний эсрэг эмийг хөгжүүлэх шинэ молекулын зорилтуудыг нэгтгэн харуулав. , шинэ зорилтууд, хумхаа өвчний эсрэг эм, үйл ажиллагааны хэлбэр, хумхаа өвчний шимэгч
Хумхаа нь ялангуяа Сахарын цөлөөс өмнөх Африк, Ази, Өмнөд Америкийн зарим хэсэгт аймшигт паразит халдварт өвчин юм. Хэд хэдэн хүчин чармайлт гаргасан ч өнөөдөр энэ нь жирэмсэн эмэгтэйчүүд, хүүхдүүдийн өвчлөл, нас баралтын тэргүүлэх шалтгаануудын нэг болж байна.Дэлхийн эрүүл мэндийн мэдээгээр Байгууллагын (ДЭМБ) 2018 оны тайланд дэлхий даяар хумхаа өвчний 228 сая тохиолдол бүртгэгдэж, 405,000 хүн нас барсан байна.Дэлхийн хүн амын бараг тал хувь нь хумхаа өвчний эрсдэлтэй байгаа бөгөөд ихэнх тохиолдол (93%), нас баралт (94%) нь Африкт байна. Жил бүр 125 сая жирэмсэн эмэгтэй хумхаагаар өвчлөх эрсдэлтэй бөгөөд 5-аас доош насны 272,000 хүүхэд хумхаа өвчнөөр нас барж байна.1 Хумхаа нь мөн голчлон Африкт ядуурлын шалтгаан болж, эдийн засгийн хөгжилд томоохон саад тотгор болж байна.2 Тодорхойлогдсон таван зүйл. Хүний биед хумхаа өвчнийг үүсгэдэг плазмодиум нь P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria, P. falciparum юм. Эдгээрээс Plasmodium falciparum нь Plasmodium-ийн хамгийн их үхэлд хүргэдэг бөгөөд тархсан төрөл юм.3
Үр дүнтэй вакцин байхгүй тохиолдолд хумхаа өвчнийг эмчлэх, урьдчилан сэргийлэх цорын ганц арга бол хумхаа өвчний эсрэг эмийг эмчлэх явдал юм.Хэд хэдэн судалгаагаар ихэнх хумхаа өвчний эсрэг эмийн үр нөлөө нь эмэнд тэсвэртэй Plasmodium spp.4 эмэнд тэсвэртэй байдлын улмаас алдагдаж байгааг харуулсан. Бараг бүх хумхаа өвчний эсрэг эмүүдийн талаар мэдээлсэн бөгөөд энэ нь одоо байгаа батлагдсан зорилтуудын эсрэг хумхаа өвчний эсрэг шинэ эм бүтээж, халдвар дамжих гаметофитын үе шат нь эритроцит дотор, ялангуяа тэсвэртэй шимэгч хорхойн төрлүүдийн бэлгийн бус тархалтад нөлөөлдөг.6 Хэд хэдэн фермент, ион. суваг, зөөвөрлөгч, харилцан үйлчлэгч молекулууд Цусны улаан эсийн довтолгоо, шимэгчийн исэлдэлтийн стресс, липидийн солилцоо, гемоглобины задралыг хариуцдаг молекулууд нь хурдан мутацитай хумхаа өвчний эсрэг хумхаа өвчний эсрэг шинэ эмийг бий болгох гол түлхүүр юм.
Хумхаа өвчний эсрэг шинэ эмийн боломжуудыг хэд хэдэн шаардлагаар үнэлдэг: үйл ажиллагааны шинэ хэлбэр, одоогийн хумхаа өвчний эсрэг эмэнд хөндлөнгийн эсэргүүцэл үзүүлэхгүй байх, нэг тунгаар эмчлэх, бэлгийн бус цусны үе шат болон халдвар дамжих үүрэгтэй гаметоцитын эсрэг үр дүнтэй байх. Хумхаа өвчний эсрэг эм нь халдвараас урьдчилан сэргийлэх (химопротектор) болон элэгийг P. vivax нойрсуулагчаас (дахилтын эсрэг бодис) цэвэрлэх үр дүнтэй байх ёстой.8
Уламжлалт эмийн нээлт нь хумхаа өвчинтэй тэмцэх шинэ хумхаагийн эсрэг эмийг тодорхойлох хэд хэдэн арга барилыг дагаж мөрддөг. Эдгээр нь одоогийн эмийн горим, найрлагыг оновчтой болгох, одоо байгаа хумхаа өвчний эсрэг эмүүдийг өөрчлөх, байгалийн гаралтай бүтээгдэхүүнийг скрининг хийх, эсэргүүцлийг буцаах бодисыг тусгаарлах, хими эмчилгээний хавсарсан аргыг ашиглах, эм боловсруулах явдал юм. бусад зориулалтаар.8,9
Хумхаа өвчний эсрэг шинэ эмүүдийг илрүүлэхэд ашигладаг уламжлалт эмийн нээлтийн аргуудаас гадна плазмодиум эсийн биологи, геномын талаарх мэдлэг нь эмэнд тэсвэртэй механизмыг илрүүлэх хүчирхэг хэрэгсэл болох нь батлагдсан бөгөөд хумхаа өвчний эсрэг болон хумхаа өвчний эсрэг өндөр үйл ажиллагаа бүхий эмийг зохион бүтээх боломжтой юм.Шинэ эм үйлдвэрлэх асар их боломж. Хумхаа өвчний халдвар дамжих тасалдалтай нэг удаа тэмцэх.10 Plasmodium falciparum-ийн генетикийн скрининг нь бэлгийн бус цусны фазын өсөлтөд чухал ач холбогдолтой 2680 генийг илрүүлж, улмаар шинэ эм үйлдвэрлэхэд чухал ач холбогдолтой эсийн үндсэн процессуудыг тодорхойлсон.10,11 Шинэ. эм нь: (i) эмийн дасалтай тэмцэх, (ii) хурдан ажиллах, (iii) ялангуяа хүүхэд, жирэмсэн эмэгтэйчүүдэд аюулгүй байх, (iv) хумхаа өвчнийг нэг тунгаар эмчлэх ёстой.12 Асуудал нь: Эдгээр бүх шинж чанарууд. Энэхүү тойм нь хэд хэдэн компаниудын судалж буй хумхаа өвчний шимэгчдийг эмчлэх шинэ зорилтуудын талаар ойлголт өгөх бөгөөд ингэснээр уншигчдад өмнөх ажлын талаар мэдээлэл өгөх боломжтой болно.
Одоогийн байдлаар ихэнх хумхаа өвчний эсрэг эмүүд нь шинж тэмдгийн өвчин үүсгэдэг хумхаа өвчний бэлгийн бус үе шатанд чиглэгддэг. Эритроцитийн өмнөх үе шат (элэг) нь эмнэлзүйн шинж тэмдэг илрээгүй тул тааламжгүй хэвээр байна. Хумхаа өвчний эсрэг эмүүд нь фазын сонгомол шинж чанартай байдаг (Зураг 1-ийг үз). Хумхаа өвчнийг эмчлэхэд үндэслэнэ. 1940-өөд оноос хойш боловсруулсан байгалийн гаралтай бүтээгдэхүүн, хагас синтетик болон синтетик нэгдлүүд.13 Одоо байгаа хумхаа өвчний эсрэг эмүүд нь хинолин дериватив, антифолат болон артемизинин дериватив гэсэн гурван том ангилалд хуваагдана. Бүх төрлийн хумхаа өвчний шимэгч хорхойг устгаж чадах ганц эмийг хараахан олж илрүүлээгүй, үйлдвэрлэж амжаагүй байна. Тиймээс хумхаа өвчний эсрэг үр дүнтэй байхын тулд эмийн хослолыг ихэвчлэн нэгэн зэрэг хэрэглэдэг. Хумхаа өвчнийг эмчлэхэд хамгийн өргөн хэрэглэгддэг эм бол хинолин юм. Цинкон модны холтосоос тусгаарлагдсан алкалоид болох хинин нь хумхаа өвчний эсрэг анхны эм юм. 17-р зуунд өвчнийг эмчлэх.1800-аад оны дунд үеэс 1940-өөд он хүртэл, qui9 нь хумхаа өвчнийг эмчлэх стандарт эмчилгээ байсан.14 Хордлогоос гадна эмэнд тэсвэртэй P. falciparum омгууд үүссэн нь хининыг эмчилгээний хэрэглээг хязгаарласан. Гэсэн хэдий ч хининыг хүнд хэлбэрийн хумхаа өвчнийг эмчлэхэд ихэвчлэн хэрэглэдэг. эмчилгээний хугацааг богиносгож, гаж нөлөөг багасгах хоёр дахь эм.15,16
Зураг 1 Хүний плазмодиумын амьдралын мөчлөг. Янз бүрийн төрлийн хумхаа өвчний эсрэг эмүүд үйлчилдэг шимэгчдийн үе шат, хэлбэрүүд.
1925 онд Германы судлаачид метилен хөхийг өөрчилснөөр анхны синтетик хумхаа өвчний эсрэг эм болох памакуиныг нээсэн. Памакуин нь хумхаа өвчнийг эмчлэхэд ашиглах боломжгүй бөгөөд үр дүн нь хязгаарлагдмал байдаг. Гэхдээ памакуин нь хумхаа өвчний эсрэг илүү сайн эм боловсруулахад хар тугалганы нэгдлүүдийг агуулдаг. Дэлхийн 2-р дайны үед хумхаа өвчнийг эмчлэхэд ашигласан метилен цэнхэрийн дериватив.17
Хлорохин нь Дэлхийн 2-р дайны үед хумхаа өвчнийг эмчлэх зорилгоор бүтээгдсэн. Хлорокин нь үр дүнтэй, аюулгүй, хямд өртөгтэй тул хумхаа өвчнийг эмчлэхэд хамгийн тохиромжтой эм юм. Гэвч түүний зохисгүй хэрэглээ нь удалгүй хлорохинд тэсвэртэй P. falciparum төрөл зүйлүүдийг бий болгоход хүргэсэн. 18 Примакуиныг гипнозын улмаас үүссэн Plasmodium vivax-ийн дахилтыг эмчлэхэд эмчилгээний зориулалтаар ашигладаг. Примакуин нь Plasmodium falciparum-ийн эсрэг хүчтэй гаметицид юм. Примакуин нь глюкоз-6-фосфат дегидрогеназа (G6PD)-тэй өвчтөнд цус задралын цус багадалт үүсгэдэг. -П.Өдрийн үйл ажиллагаа.19
Шинэ хинолин деривативуудыг нийлэгжүүлснээр пиперакин, амодиакин зэрэг шинэ эмүүд бий болсон. Хлорохины эсэргүүцэл гарч ирсний дараа хлорохины фенил орлуулсан аналоги амодиакин нь хлорохинд тэсвэртэй Plasumparadniyrona 2-ын Pfalhumparadniyr00 омгийн эсрэг маш сайн үр дүнтэй болохыг харуулсан. хумхаа өвчний эсрэг үндсэн эмийг 1970 онд Хятадад боловсруулсан. Энэ нь эмэнд тэсвэртэй P. falciparum, P. vivax, P. malaria, P. ovale-ийн эсрэг үр дүнтэй байдаг. Пиронадриныг одоо артесунаттай ACT хэлбэрээр авах боломжтой бөгөөд энэ нь бүх төрлийн эсрэг маш сайн үр дүнтэй болохыг харуулсан. хумхаа өвчний шимэгчид.21 Мефлокуин нь 1980-аад оны дундуур бүтээгдсэн бөгөөд одоогоор хлорохинд тэсвэртэй омгууд зэрэг бүх төрлийн хумхаа өвчнөөс урьдчилан сэргийлэх зорилгоор хэрэглэхийг зөвлөж байна.Гэвч түүний хэрэглээ нь зарим гаж нөлөө болон эмэнд тэсвэртэй байдаг.22 Хинолиноос гаралтай эмүүд Шимэгчийн цусны үе шатанд голчлон үйлчилдэг боловч хумхаа өвчний эсрэг зарим эм нь элэгний үе шатанд үйлчилдэг. Эдгээр эмүүд нь нийлэгжилтийг дарангуйлдаг.шимэгчийн хоол хүнсний вакуольд гемтэй ex.Тиймээс гем полимержилтийг саатуулдаг.Үүний улмаас гемоглобины задралын явцад ялгарсан гем нь хорт түвшинд хуримтлагдан шимэгчийг хорт хаягдалтай хамт устгадаг.хорин гурав
Антифолатууд нь нуклеотид болон амин хүчлүүдийн нийлэгжилтэнд зайлшгүй шаардлагатай фолийн хүчлийн нийлэгжилтийг саатуулдаг хумхаа өвчний эсрэг эм юм. Антифолатууд нь эритроцит ба элэгний эс дэх шизонтын үе шатанд плазмодиумын төрөл зүйлийн цөмийн хуваагдлыг блоклодог. Сульфадоксин нь пара-аминобензойн хүчилтэй төстэй бүтэцтэй. (PABA), фолийн хүчлийн бүрэлдэхүүн хэсэг. Тэд нуклейн хүчлийн биосинтезийн гол фермент болох дигидрофолат синтазыг дарангуйлснаар дигидрофолатын нийлэгжилтийг саатуулдаг.
Пириметамин ба прогуанил нь хумхаа өвчний эсрэг эмүүд бөгөөд плазмодиумын бэлгийн бус хэлбэрт нөлөөлдөг. Эдгээр эмүүд нь амин хүчлүүдийн биосинтез болон нуклелийн хүчлүүдийн нэн чухал дигидрофолатыг тетрагидрофолат болгон бууруулах ферментийн дигидрофолат редуктаза (DHFR)-ийг дарангуйлдаг. Прогуанил нь мөчлөгт гуанидин болж хувирдаг урьдчилсан эм юм. Прогуанил нь хумхаа өвчнийг эмчлэхэд хэрэглэсэн анхны антифолат эм юм. Үүний шалтгаан нь цусны улаан эсийг шимэгч хорхойтнууд цусанд нэвтрэн орохоос нь өмнө устгадагтай холбоотой юм. Мөн прогуанил нь аюулгүй эм юм. эм.Пириметаминыг бусад хурдан үйлчилгээтэй эмүүдтэй голчлон хэрэглэдэг.Гэхдээ эмэнд дасалтай тул хэрэглээ нь буурсан.24,25
Атовакуон нь Plasmodium шимэгчийн митохондрид чиглэсэн анхны батлагдсан хумхаа өвчний эсрэг эм юм. Атовакуон нь цитохром bc1 цогцолборын цитохром b хэсгийг блоклохын тулд ubiquinone аналогийн үүрэг гүйцэтгэж электрон тээвэрлэлтийг дарангуйлдаг. Прогуанилтай хавсарч хэрэглэхэд атовакуон нь жирэмсэн эмэгтэйчүүдэд аюулгүй бөгөөд үр дүнтэй байдаг. болон хүүхдүүд.Атовакуон нь эзэн ба шумуулын шимэгч хорхойн бэлгийн үе шатанд үр дүнтэй байдаг.Тиймээс шумуулаас хүнд хумхаа өвчний халдвар дамжихыг дарангуйлдаг.Прогуанилтай тогтмол хослолыг Malarone худалдааны нэрээр боловсруулсан.24,26
Артемисининыг 1972 онд Artemisia annua-аас гаргаж авсан.Артемисинин болон түүний артемизийн, дигидроартемизинин, артеметер, артесунат зэрэг деривативууд нь өргөн хүрээний үйл ажиллагаатай байдаг.Артемисинин нь цусны улаан эсийн доторх шимэгч хорхойн бүх үе шатыг, ялангуяа тэдгээрийн хөгжлийн эхний үе шатанд дарангуйлдаг. Мөн халдвар дамжихыг саатуулдаг. хүнээс шумуул хүртэлх гаметоцитын тоо.27 Артемизин ба түүний деривативууд нь хлорохин ба мефлокуинд тэсвэртэй омгийн эсрэг үр дүнтэй байдаг. Эдгээр нь бүх плазмодиумын эсрэг аюулгүй, үр дүнтэй, хурдан үйлчилдэг цусны шизонт юм. Гэсэн хэдий ч артемизин нь элэгний саатлыг арилгадаггүй. паразит.Эдгээр эм нь хагас задралын хугацаа багатай, биологийн хүртээмж муутай тул эмэнд дасал болж, дан эмчилгээнд үр дүнгүй болгодог.Тиймээс артемизинин деривативуудыг хумхаа өвчний эсрэг бусад эмтэй хослуулан хэрэглэхийг зөвлөж байна.28
Артемизинин нь хумхаа өвчний эсрэг үйлчилгээ нь шимэгчийн хоол хүнсний цэврүүт дэх артемисинин эндопероксидын гүүрийг тасалж, улмаар шимэгч кальцийн АТФаза болон протеазомыг дарангуйлснаар чөлөөт радикалуудыг үүсгэсэнтэй холбоотой байж болох юм.29,30 Артеметерийг моно эмчилгээ болгон ашигладаг. Амаар хурдан шингэдэг. Био хүртээмжтэй. Хоол хүнстэй хамт хэрэглэвэл хоёр дахин нэмэгддэг. Системийн эргэлтэнд орсны дараа артемер нь гэдэс болон элгэнд дигидроартемизинин болж гидролиз болдог.
Артесунат нь хумхаа өвчний эсрэг хурдан үйлчилгээтэй, эмэнд мэдэгдэхүйц тэсвэртэй, усанд уусах чадвар сайтай тул хагас синтетик дериватив юм. Хүнд хумхаа өвчний үед хэрэглэх нэгдүгээр зэрэглэлийн эм болгон санал болгож байна.31
Тетрациклин ба макролидууд нь хумхаа өвчний үед хининтэй хавсаргахад хэрэглэдэг удаан үйлчилдэг эм юм. Доксициклиныг мөн өндөр эсэргүүцэлтэй бүс нутагт хими урьдчилан сэргийлэх зорилгоор ашигладаг.32 Хумхаа өвчний эсрэг эмэнд дасалтай тэмцэх одоогийн стратеги бол эмийн хослолыг эмчилгээний зориулалтаар ашиглах явдал юм.Энэ нь стратегийг урьд нь тогтмол хослуулан хэрэглэж байсан. ДЭМБ артемизин дээр суурилсан хавсарсан эмчилгээг (ACT) хүндрэлгүй falciparum хумхаа өвчний нэгдүгээр зэрэглэлийн эмчилгээ гэж зөвлөдөг. Учир нь эмүүдийг хослуулан хэрэглэх нь эмийн дасал болон гаж нөлөөг бууруулдаг.33
ACT нь шимэгч хорхойг хурдан устгадаг хүчтэй артемизинин бүрэлдэхүүн хэсэг ба үлдэгдэл шимэгчдийг устгаж, артемизинин эсэргүүцлийг бууруулдаг урт хугацааны үйлчилгээтэй эмийг агуулдаг. ДЭМБ-аас санал болгож буй ACT нь артесунат/амодиакин, артеметер/ бензфлюоренол, артесунат/мефлокин, артесунат/пирролидинартэмисинин, пиперакин, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine болон artemisinin/piperaquine/primaquine. Хлорохин ба примакуин нь Plasmodium vivax-ийг устгах эхний эгнээний эм хэвээр байна. Хинин + тетрациклин/доксициклин нь гаж нөлөө ихтэй боловч ноцтой гаж нөлөө үзүүлдэг. нөлөө үзүүлдэг бөгөөд хүүхэд, жирэмсэн эмэгтэйчүүдэд эсрэг заалттай байдаг34.
Эндемик биш нутгаас эндемик бүс рүү аялагчдад хими урьдчилан сэргийлэх дэглэмд мефлокин, атовакуон/прогуанил эсвэл доксициклин хэрэглэхийг зөвлөж байна.35 Өндөр эрсдэлтэй бүлгүүдэд жирэмслэлтийн үед сульфадоксин/пириметамин болон амодиакин/сульфадохамины пириметоксиныг хамруулах зэрэг урьдчилан сэргийлэх эмчилгээг үе үе хийхийг зөвлөж байна. .36 Халофантрин нь зүрхний хоруу чанараас шалтгаалан эмчилгээнд хэрэглэхэд тохиромжгүй. Дапсон, мепалилин, амодиакин, сульфаниламидууд нь гаж нөлөө үзүүлдэг тул эмчилгээний хэрэглээнээс хасагдсан.36,37 Зарим алдартай хумхаа өвчний эсрэг эмүүд болон тэдгээрийн гаж нөлөөг Хүснэгтэд үзүүлэв. 1.
Одоогийн байдлаар хумхаа өвчний эсрэг эмүүд нь Plasmodium төрөл зүйл ба тэдгээрийн эзэн хоёрын хоорондох бодисын солилцооны гол замуудын ялгаан дээр суурилж байна. Шимэгчийн бодисын солилцооны гол замууд болох гемийн хоргүйжүүлэх, өөх тосны хүчлийн нийлэгжилт, нуклейн хүчлийн нийлэгжилт, тосны хүчлийн нийлэгжилт, исэлдэлтийн стресс зэрэг нь шинэлэг зүйл юм. Эмийн загвар зохион бүтээх сайтууд.38,39 Ихэнх хумхаа өвчний эсрэг эмийг хэдэн жилийн турш хэрэглэж байгаа ч эмэнд дасалтай тул хэрэглээ нь одоогоор хязгаарлагдмал байна.Уран зохиолын дагуу хумхаа өвчний эсрэг эм олдсонгүй.7,40-д Үүний эсрэгээр ихэнх хумхаа өвчний эсрэг эмийг амьтдын in vivo эсвэл in vitro загварын судалгаагаар илрүүлсэн байдаг. Иймээс ихэнх хумхаа өвчний эсрэг эмийн үйл ажиллагааны хэлбэр тодорхойгүй хэвээр байна. Цаашилбал, ихэнх хумхаа өвчний эсрэг эмэнд тэсвэртэй байх механизм тодорхойгүй байна.39
Хумхаа өвчний эсрэг тэмцэхэд векторын хяналт, үр дүнтэй, аюулгүй хумхаа өвчний эсрэг эм, үр дүнтэй вакцин зэрэг уялдаа холбоотой стратеги шаардлагатай. Хумхаа өвчний нас баралт, өвчлөл өндөр, онцгой байдал, эмэнд тэсвэртэй байдлын тархалтыг харгалзан үзэхэд одоо байгаа хумхаа өвчний эсрэг эмүүд нь эритроцитийн бус болон бэлгийн үе шатанд үр дүнгүй байдаг. , хумхаа өвчний үндсэн бодисын солилцооны замыг ойлгох замаар хумхаа өвчний эсрэг шинэ эмийг тодорхойлох.Хумхаа өвчний эм нь маш чухал.шимэгч хорхой.Энэ зорилгод хүрэхийн тулд эмийн судалгаа нь шинэ хар тугалгын нэгдлүүдийг тусгаарлах шинэ, батлагдсан зорилтод чиглэгдэх ёстой.39,41
Бодисын солилцооны шинэ зорилтуудыг тодорхойлох шаардлагатай хэд хэдэн шалтгаан бий.Нэгдүгээрт, атовакуон болон артемизиний гаралтай эмийг эс тооцвол ихэнх хумхаа өвчний эсрэг эмүүд химийн хувьд олон янз байдаггүй бөгөөд энэ нь хөндлөнгийн эсэргүүцэл үүсгэдэг.Хоёрдугаарт, олон янзын улмаас Химийн эмчилгээний таамаглалуудын олонх нь хараахан батлагдаагүй байна. Баталгаажуулбал үр дүнтэй, аюулгүй зарим нэгдлүүд гарч ирж магадгүй юм. Шинэ эмийн зорилтуудыг тодорхойлох, шинэ зорилтод үйлчилдэг шинэ нэгдлүүдийг зохион бүтээх нь өнөөдөр дэлхий даяар өргөн хэрэглэгддэг. одоо байгаа эмэнд тэсвэртэй байдал үүссэнээс үүссэн асуудлууд.40,41 Иймээс плазмодиумын шинэ зорилтот уургийн өвөрмөц дарангуйлагчдын судалгааг эмийн зорилтот тодорхойлоход ашиглаж байна.P. falciparum геном нээгдсэнээс хойш эмийн хэд хэдэн шинэ зорилтууд гарч ирэв. Эдгээр боломжит хумхаа өвчний эсрэг эмүүд нь метаболитийн үндсэн биосинтез, мембраны тээвэрлэлт, дохиоллын систем, гемоглобины задралын процессуудад чиглэгддэг.40,42
Плазмодиум протеаз нь эгэл биетний шимэгч хорхойтнууд болон тэдгээрийн үүсгэсэн өвчний амьд үлдэхэд гол үүрэг гүйцэтгэдэг катализатор, зохицуулагч фермент юм. Энэ нь пептидийн бондын гидролизийг хурдасгадаг.43 Хумхаа өвчний эмгэг жам дахь протеазын үүрэг нь эс/эд эсийн дархлааны нэвтрэлт зэрэг орно. зугтах, үрэвслийг идэвхжүүлэх, эритроцитуудын довтолгоо, гемоглобин болон бусад уургийн задрал, аутофаги, шимэгч хорхойн хөгжил.44
Хумхаа өвчний протеазууд (глутамины аспарагины хүчил, цистеин, металл, серин, треонин) нь хумхаа өвчний протеазын генийг тасалдуулах нь гемоглобиныг задлах, шимэгчийн эритроцитийн үе шатыг дарангуйлдаг тул эмчилгээний ирээдүйтэй зорилтууд юм.хөгжил.45
Эритроцитыг задалж, дараа нь мерозоитуудыг довтлоход хумхаа өвчний протеазууд шаардлагатай байдаг. Синтетик пептид (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) нь Plasmodium falciparum schizont цистеины протеазыг дарангуйлж, T-ийн Pf 68.vacyte-ийн хөгжлийг саатуулдаг. протеазууд нь шимэгч хорхойн цусны улаан эсийг довтлоход гол үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулж байна.Тиймээс протеазууд нь хумхаа өвчний эсрэг эмийг хөгжүүлэх ирээдүйтэй зорилт болж байна.46
Plasmodium falciparum-ийн хүнсний вакуолуудаас хэд хэдэн аспартик протеазууд (плазмын протеазууд I, II, III, IV) ба цистеины протеазууд (фальципайн-1, фальципайн-2/, фальципайн-3) ялгагдаж, гемоглобиныг задлахад ашигладаг. Зураг 2-т.
Өсгөвөрлөсөн P. falciparum шимэгчдийг протеазын дарангуйлагч лейпептин ба Е-64-тэй инкубацлахад задралгүй глобин хуримтлагддаг. Леупептин нь цистеин болон зарим серин протеазуудыг дарангуйлдаг боловч E-64 нь цистеины протеазуудыг тусгайлан дарангуйлдаг.47,48 Суулгасны дараа. аспартат протеазын дарангуйлагч пепстатин бүхий шимэгч хорхойтнуудад глобин хуримтлагддаггүй. Цистатин дарангуйлагчид нь зөвхөн глобины задралыг саатуулаад зогсохгүй гемоглобины денатураци, глобиноос гем ялгарах, гем үүсэх зэрэг гемоглобины задралын эхний үе шатуудыг дарангуйлдаг болохыг харуулсан. .49 Эдгээр үр дүн нь эхний шатанд цистеины протеаза шаардлагатай байгааг харуулж байна. Plasmodium falciparum-аар гемоглобины задралын үе шатууд. E-64 болон пепстатин хоёулаа P. falciparum-ийн хөгжлийг синергетик байдлаар блоклодог. Гэсэн хэдий ч зөвхөн E-64 глобины гидролизийг блоклодог. 48,49 Флуорометил кетон, винил сульфон зэрэг хэд хэдэн цистеины протеазын дарангуйлагчид P. falciparum өсөлт, гемоглобины бууралтыг саатуулдаг.Хумхаа өвчний амьтдын загварт фторметил кетон нь P. vinckei протеазын идэвхжилийг дарангуйлж, хулганы хумхаа өвчний 80% -ийг эмчилдэг. Иймээс протеазын дарангуйлагчид нь хумхаа өвчний эсрэг эмэнд ирээдүйтэй нэр дэвшигчид болж байна.Дараагийн ажил нь биологийн идэвхит фальципайны дарангуйлагчид, түүний дотор хальконотин, хальконотиныг илрүүлсэн. шимэгчдийн бодисын солилцоо болон хөгжлийг саатуулдаг.50
Серин протеазууд нь Plasmodium falciparum-ийн амьдралын мөчлөгийн үед шизонт хагарал болон эритроцитуудын дахин довтолгоонд оролцдог. Энэ нь хэд хэдэн серин протеазын дарангуйлагчаар хаагдах боломжтой бөгөөд хүний ферментийн гомолог байхгүй тул хамгийн сайн сонголт юм. Streptomyces sp-ээс тусгаарлагдсан LK3 протеазын дарангуйлагч.хумхаа өвчний серин протеазыг задалдаг.51 Маслиний хүчил нь байгалийн пентациклик тритерпеноид бөгөөд шимэгч хорхойтнуудын цагирагийн үе шатнаас шизонтын үе хүртэл боловсорч гүйцэх явцыг дарангуйлж, улмаар мерозоитын ялгаралтыг зогсоож, тэдгээрийн нэвчилтийг зогсооно. 2-пиримидин нитрилийн фальципа-г дарангуйлдаг хэд хэдэн хүчтэй үйлчилгээтэй. -2 ба falcipain-3.52 статинууд ба плазмын протеазыг аллофеностатинд суурилсан дарангуйлагчаар дарангуйлдаг бөгөөд гемоглобины задралаас сэргийлж, шимэгчдийг устгадаг. Эпоксомицин, лактацистин, MG132, WEHI-842, WEHI-8916, статхиин зэрэг хэд хэдэн цистеины протеаз хориглогч байдаг. .
Фосфоинозитидын липидийн киназа (PIKs) нь тархалт, амьд үлдэх, худалдаалах, эсийн доторх дохиололыг зохицуулахын тулд липидийг фосфоржуулдаг хаа сайгүй байдаг ферментүүд юм. 53 шимэгчдийн хамгийн өргөн судлагдсан PIK ангиуд нь фосфоинозитид 3-киназатиолиаза (ПИ3КФФ) ба (ПИ3К-КФ) юм. Эдгээр ферментийг дарангуйлах нь хумхаа өвчнөөс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, устгахад шаардлагатай үйл ажиллагаа бүхий хумхаа өвчний эсрэг эмийг хөгжүүлэх боломжит зорилт гэж тодорхойлсон.54 UCT943, имидазопиразин (KAF156) болон аминопиридинууд нь хумхаа өвчний эсрэг шинэ ангиллын нэгдлүүд юм. (4)K нь хост халдварын үе шат бүрт олон төрлийн Plasmodium-ийн эсийн доторх хөгжлийг саатуулдаг.Тиймээс зорилтот (PI3K) болон PI(4)K нь хумхаа өвчний эсрэг шинэ эмүүдийг илрүүлэхэд чиглэсэн эмийн нээлт дээр тулгуурлан шинэ арга замыг нээж болно. KAF156 нь одоогоор II үе шатны эмнэлзүйн туршилтанд.55,56 MMV048 нь P. cynomolgi-ийн эсрэг сайн in vivo урьдчилан сэргийлэх үйлчилгээтэй нэгдэл юм.нь халдвар дамжихыг хориглох эм юм.MMV048 нь одоогоор Этиоп улсад IIa шатны клиник туршилтыг явуулж байна.11
Халдвартай цусны улаан эсийг хурдан өсгөхийн тулд плазмодиумын төрөл зүйл нь тэдний эрчимтэй бодисын солилцоог дэмжихийн тулд хангалттай хэмжээний субстрат шаарддаг. Иймд шимэгчид метаболитыг шингээх, зайлуулахаараа хост эсийн тээвэрлэгчээс эрс ялгаатай тусгай тээвэрлэгчдийг өдөөх замаар эзэн эритроцитыг бэлтгэдэг. зөөвөрлөгч уураг ба сувгууд нь метаболит, электролит, шим тэжээлийг тээвэрлэхэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг тул боломжит зорилтууд юм.57 Эдгээр нь шим тэжээлийн тасралтгүй тархалтын замыг хангадаг Плазмодиумын гадаргуугийн анионы суваг (PSAC) ба шимэгчийн вакуол мембран (PVM) юм. эсийн доторх шимэгч бодис руу.58
PSAC нь эсийн доторх шимэгчдийн гол үүргийг гүйцэтгэх өөр өөр төрлийн шим тэжээлт бодис (гипоксантин, цистеин, глутамин, глутамат, изолейцин, метионин, пролин, тирозин, пантотений хүчил, холин) агуулагддаг тул хамгийн ирээдүйтэй зорилт юм. мэдэгдэж байгаа хост сувгийн генүүд.58,59 Флоридизин, дантролен, фуросемид, нифлуномид нь хүчтэй анион тээвэрлэгч хориглогч юм. Глибурид, меглитинид, толбутамид зэрэг эмүүд шимэгчээр халдварласан цусны улаан эсэд холин орохыг саатуулдаг.60,61
Plasmodium falciparum-ийн цусны хэлбэр нь эрчим хүч үйлдвэрлэхэд бараг бүхэлдээ гликолиз дээр тулгуурладаг бөгөөд эрчим хүчний хуримтлалгүй;Энэ нь глюкозын байнгын шингээлт дээр суурилдаг. Шимэгч нь цусны улаан эсийн дотор репликаци хийхэд шаардлагатай ATP-ийг бий болгохын тулд пируватыг лактат болгон хувиргадаг.62 Глюкозыг эхлээд эзэн эсийн глюкоз зөөвөрлөгч GLUT1-ийн хослолоор шимэгч эритроцитуудад дамжуулдаг. эритроцитийн мембран ба шимэгчээр өдөөгдсөн "нэвчүүлэх шинэ зам".63 Глюкозыг Plasmodium falciparum гексоз зөөвөрлөгч (PFHT) шимэгчид рүү зөөдөг. PFHT нь зарим ердийн сахар зөөвөрлөгч шинж чанартай байдаг. GLUT1 нь D-глюкозыг сонгох чадвартай байдаг бол PFHT нь зөөвөрлөх чадвартай. D-глюкоз ба D-фруктоз. Иймээс GLUT1 ба PFHT-ийн субстратуудтай харилцан үйлчлэлийн ялгаа нь PFHT-ийг сонгомол дарангуйлах нь хумхаа өвчний эсрэг шинэ эмийг хөгжүүлэх ирээдүйтэй шинэ зорилт болохыг харуулж байна.64 Урт гинжин хэлхээтэй O-3-гексозын дериватив (нийлмэл нэгдэл) 3361) глюкоз ба фруктозыг PFHT-ээр авахыг дарангуйлдаг боловч гол хөхтөн амьтдын глюкоз ба фруктозын тээвэрлэгчээр (GLUT1 ба 5) гексозын тээвэрлэлтийг саатуулдаггүй. 3-р нэгдэл.361 нь мөн PFHT-ийн P. vivax-ийн глюкозын шингээлтийг дарангуйлдаг. Өмнөх судалгаагаар 3361 нэгдэл нь өсгөвөрт P. falciparum-ыг устгаж, хулганы загварт P. berghei нөхөн үржихүйг багасгасан.65
Плазмодиумын цусны бүлэг нь өсөлт хөгжилтийн хувьд агааргүй гликолизээс ихээхэн хамаардаг.60 Шимэгчээр халдварласан цусны улаан эсүүд глюкозыг халдваргүй улаан эсээс 100 дахин хурдан шингээдэг. Шимэгч нь глюкозыг гликолизоор лактат болгон хувиргадаг бөгөөд энэ нь шимэгчээс лактатаар гадагшилдаг. гадаад орчинд H+ симпортлогч механизм.66 Лактатын экспорт болон глюкозын шингээлт нь эрчим хүчний хэрэгцээ, эсийн доторх рН болон шимэгчийн осмосын тогтвортой байдлыг хангахад чухал үүрэгтэй.Лактат:H+ симпортын системийг дарангуйлах нь шинэ эм бүтээх ирээдүйтэй шинэ зорилт юм. MMV007839, MMV000972 зэрэг хэд хэдэн нэгдлүүд нь лактат:H+ зөөвөрлөгчийг дарангуйлснаар асексуал цусны үе шатны P. falciparum шимэгчдийг устгадаг.67
Бусад төрлийн эсийн нэгэн адил цусны улаан эсүүд нь дотоод Na+-ийн түвшинг бага байлгадаг.Гэвч шимэгчид эритроцитийн мембраны нэвчилтийг нэмэгдүүлж, Na+-ийн нэвтрэлтийг хөнгөвчлөх нь эритроцитын цитоплазмын Na+ концентрацийг эсийн гаднах орчны түвшинд хүртэл нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг.Тиймээс шимэгчид Өндөр Na+ орчинд байдаг ба эсийн доторх хэсэгт байгаа хэдий ч амьд үлдэхийн тулд цитоплазмын Na+ түвшинг бага байлгахын тулд Na+ ионуудыг плазмын мембранаас гадагшлуулах ёстой. Энэ тохиолдолд шимэгчдийн Na+-ийн шилжилт хөдөлгөөнийг P төрлийн ATPase ашиглан зохицуулдаг. зөөвөрлөгч (PfATP4) нь шимэгчийн анхдагч Na+ урсах насосны механизмын үүргийг Зураг 3.68-д үзүүлснээр энэхүү тээвэрлэгчийг дарангуйлдаг. хумхаа өвчний шимэгч. 2-р үе шатанд сипагамин, 1-р үе шатанд (+)-SJ733, 2-р үе шатанд KAE609 зэрэг хэд хэдэн нэгдлүүд нь PfATP4.67,69-д чиглэсэн үйл ажиллагааны механизмтай байдаг.
Зураг 3. Ципаргаминыг дарангуйлсны дараа халдвар авсан эритроцитын үхэлд шимэгчээр үүсгэгдсэн PfATP4 ба V төрлийн H+-ATPase-ийн санал болгож буй механизм.
Плазмодиумын зүйлүүд нь P хэлбэрийн ATPase тээвэрлэгчийг ашиглан Na+-ийн түвшинг хянадаг. Мөн H+-ийг ижил замаар импортолдог. Өсөн нэмэгдэж буй H+ концентрацийг зохицуулах, эсийн доторх рН-ийг 7.3 байлгахын тулд хумхаа өвчний шимэгч нь нэмэлт V хэлбэрийн ATPase тээвэрлэгчийг ашигладаг. H+ хөөх.Шинэ эм боловсруулах нь ирээдүйтэй зорилго юм.MMV253 нь мутацийн сонголт болон бүхэл геномын дараалал тогтоох замаар V хэлбэрийн H+ ATPase-ийг үйл ажиллагааны механизм болгон дарангуйлдаг.70,71
Аквапорин-3 (AQP3) нь хөхтөн амьтдын эс дэх ус болон глицеролын хөдөлгөөнийг хөнгөвчлөх акваглицерин сувгийн уураг юм. AQP3 нь шимэгчийн халдварын хариуд хүний элэгний эсэд өдөөгдөж, шимэгч хорхойтнуудын нөхөн үржихүйд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.AQP3 нь глицериныг Р руу нэвтрүүлэх боломжийг олгодог. berghei болон бэлгийн бус эритроцитын үе шатанд шимэгч хорхойн репликацийг хөнгөвчилдөг.72 AQP3-ын генийн хомсдол нь П.бергхеигийн элэгний үе шатанд шимэгчийн ачааллыг мэдэгдэхүйц дарангуйлдаг.Цаашилбал, AQP3 дарангуйлагч auphen-ийн эмчилгээ нь P.berghei-ийн элэгний паразитомитийг бууруулж, P.berghei. эритроцит дахь falciparum паразитеми нь шимэгчийн амьдралын янз бүрийн үе шатанд эзэн уураг чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулж байна.73 Хамгийн сонирхолтой нь генийн хулганад AQP3-ийн задрал нь үхэлд хүргэдэггүй бөгөөд энэ нь эзэн уураг нь эмчилгээний шинэ зорилттой болохыг харуулж байна. Плазмодиумын халдварт өртсөн элэгний үйл явцын талаархи ойлголт, эдгээр мэргэжилтнүүдийн боломжуудыг онцлон тэмдэглэвирээдүйн хумхаа өвчний эсрэг эм болох cesses.71,72
Фосфолипидууд нь мембраны бүтцийн бүрэлдэхүүн хэсэг болон янз бүрийн ферментийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг зохицуулалтын молекулуудын хувьд Plasmodium falciparum-ийн эритроцит доторх амьдралын мөчлөгт гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Эдгээр молекулууд нь цусны улаан эсийн дотор шимэгчийн нөхөн үржихэд чухал үүрэгтэй. Эритроцитууд нэвтэрсний дараа фосфолипидын түвшин нэмэгдэж, үүний дотор фосфатидилхолин нь эсийн мембраны бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн гол липид болдог. Паразитууд холиныг урьдал болгон ашиглан фосфатидилхолин де ново нийлэгжүүлдэг. Энэхүү де шинэ зам нь шимэгч хорхойн өсөлт, амьд үлдэхэд чухал үүрэгтэй. Шимэгчид рүү холин тээвэрлэх үйл явцыг саатуулж, биохолиныг дарангуйлдаг. үр дүнд нь шимэгч хорхойн үхэлд хүргэдэг.74 II үе шатны туршилтанд орсон Albitiazolium эм нь голчлон шимэгч хорхой руу холин зөөвөрлөхийг дарангуйлдаг. Albitiazolium нь плазмодиумд 1000 дахин их хэмжээгээр хуримтлагдаж, дахилтгүйгээр шимэгчийн өсөлтийг саатуулдаг. нөхцөл.Анхдагчаар нэг тарилга нь өндөр pараситемийн түвшин.75,76
Фосфохолин цитидилтрансфераза нь фосфатидилхолины биосинтезийн хурдыг хязгаарлах үе шат юм.77 Хоёр төрлийн аммонийн нэгдэл G25 ба дикатион Т3 нэгдэл нь шимэгчид дэх фосфатидилхолины нийлэгжилтийг саатуулдаг. хумхаа өвчний эсрэг эмийг илрүүлэх болон боловсруулахад нэгдлүүд.78,79
Плазмодиумын төрөл зүйлийн хүний биед тархах гол алхам бол шимэгчийн ДНХ-ийн өргөн, хурдан хуваагдах явдал бөгөөд энэ нь пиримидин зэрэг чухал метаболитуудаас хамаардаг. Плазмодиумд пиримидин нуклеотидууд нь ДНХ, фосфолипид болон нийлэгжилтэнд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. гликопротейн.Нуклеотидын нийлэгжилт нь аврах зам ба де ново зам гэсэн хоёр үндсэн замыг дагадаг.Дихидророротат дегидрогеназа (DHODH) нь дигидророротатыг оротат болгон исэлдэх процессыг хурдасгадаг чухал фермент бөгөөд DHODH-ийн нийлэгжилтийн хурдыг хязгаарлах үе шат юм. нь хумхаа өвчний эсрэг эмийг хөгжүүлэх ирээдүйтэй зорилт болж байна.80 Хүний эсүүд аль хэдийн үүссэн пиримидинүүдийг аврах эсвэл де ново нийлэгжилтээр пиримидинийг олж авдаг.Хэрэв де ново биосинтезийн зам дарангуйлагдсан бол эс нь аврах замд тулгуурлаж, эс үхэхгүй. Гэсэн хэдий ч шимэгчдийн де ново пиримидины биосинтезийг дарангуйлснаар эдгээр эсүүд үхдэг.Хумхаа өвчний шимэгч нь пиримидин аврах замгүй бөгөөд энэ нь шимэгчийг DHODH-ээр дарангуйлахад эмзэг болгодог.81 DSM190 ба DSM265 нь шимэгчийн DHODH ферментийн сонгомол дарангуйлагчид бөгөөд одоогоор эмнэлзүйн 2-р шатны туршилтанд хамрагдаж байна. P218 нь DHODH-ийн дарангуйлагч юм. Одоогоор 1-р үе шатанд байгаа тэсвэртэй омгууд.KAF156 (Ганаплацид) одоогоор фенилфлюоренолтой 2b-р үе шаттай эмнэлзүйн туршилт хийж байна.82
Изопреноидууд нь уургийн липидийн шилжилтийн дараах өөрчлөлт болон Plasmodium falciparum-ийн асексуал хуулбарлахад шаардлагатай байдаг. Изопреноидууд нь таван нүүрстөрөгчийн урьдал изопентил дифосфат (IPP) эсвэл түүний изомер болох диметилаллил дифосфат (DMAPP) -аас бие даасан хоёр замаас нийлэгждэг. зам ба 2С-метил-Д-эритритол 4-фосфатын (MEP) зам.Ихэнх бичил биетүүдэд эдгээр хоёр зам нь бие биенээ үгүйсгэдэг.Бактери болон Plasmodium falciparum нь MEP замаас бүрэн хамааралтай байдаг бол хүмүүс биш.Тиймээс ферментүүд MEP замыг эмчилгээний шинэ зорилт болгон судалж байна. Плазмодиум falciparum 1-дезокси-ксилулоз-5-фосфат редуктоизомераза (pfDxr) нь MEP зам дахь хурдыг хязгаарлах үе шатыг хурдасгаж, энэ шимэгч ферментийг хумхаа өвчний эсрэг шинэ эм бүтээх ирээдүйтэй зорилт болгож байна. .83,84 PfDXR дарангуйлагчид Plasmodium falciparum-ыг дарангуйлдаг. Plasmodium falciparum нь ургаж, хүний эсэд хоргүй байдаг. PfDXR нь шинэ боломжит бай юмХумхаа өвчний эсрэг эмийн боловсруулалт.83 Фосмидомицин, MMV019313 ба MMV008138 нь DOXP редуктоизомеразыг дарангуйлдаг бөгөөд энэ нь хүнд байдаггүй DOXP-ийн замын гол фермент юм. Плазмодиум дахь уургийн пренилацийг дарангуйлах нь бэлгийн бус шимэгч хорхойн өсөлтийг саатуулдаг55.
Урьдчилан бэлтгэсэн уураг нь цэврүүтэх хөдөлгөөн, дохио дамжуулах, ДНХ-ийн репликацийг зохицуулах, эсийн хуваагдал зэрэг олон төрлийн эсийн үйл явцад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Энэхүү трансляцияны дараах өөрчлөлт нь эсийн доторх уургийг мембрантай холбож, уураг-уургийн харилцан үйлчлэлийг хөнгөвчилдөг. Фарнезилтрансфераза катализ. 15 нүүрстөрөгчийн изопреноид липидийн нэгдэл болох фарнезил бүлэгийг фарнезил пирофосфатаас CaaX мотив агуулсан уургийн С төгсгөл рүү шилжүүлэх. Фарнезилтрансфераза нь шимэгч хорхойг дарангуйлдаг тул хумхаа өвчний эсрэг эмийг хөгжүүлэх ирээдүйтэй шинэ зорилт болж байна.86
Өмнө нь фарнезилтрансферазын дарангуйлагч BMS-388,891 тетрагидрокинолины шимэгч хорхойн эсэргүүцлийн хувьсал нь пептидийн субстратыг холбогч домайны уургийн мутацийг харуулсан. BMS-339,941-тэй өөр тетрагидрохинолиныг сонгоход фарнезиллассифат биндинг порохоны мутаци илэрсэн. .Өөр нэг судалгаагаар P. falciparum-ийн MMV019066-д тэсвэртэй омгийн фарнезилтрансферазын бета дэд нэгжид мутаци илэрсэн. Загварчлалын судалгаагаар мутаци нь жижиг молекулын фарнесилизацийн идэвхтэй хэсэгтэй харилцан үйлчлэх гол цэгийг гажуудуулж, эмэнд дасал үүсгэдэг болохыг харуулсан. .87
Шинэ эм боловсруулах ирээдүйтэй зорилтуудын нэг нь P. falciparum рибосом, түүнчлэн уургийн нийлэгжилтийг хариуцдаг орчуулгын механизмын бусад хэсгүүдийг хаах явдал юм. Плазмодиумын зүйлүүд нь цөм, митохондри, акропластууд (хлоропласт үлдэгдэлээс) гэсэн гурван геномтой байдаг. Бүх геномууд ажиллахын тулд орчуулгын машин шаардлагатай. Уургийн нийлэгжилтийг дарангуйлагчид нь үр дүнтэй антибиотик болохын хувьд эмнэлзүйн хувьд ихээхэн амжилтад хүрдэг. Доксициклин, клиндамицин, азитромицин нь шимэгчийн митохондри болон апластопластын рибосомыг дарангуйлж, эдгээр эрхтэн тогтолцооны үйл ажиллагаанд хамгийн идэвхтэй оролцдог тул хумхаа өвчний эсрэг эмчилгээний үр дүнтэй байдаг. P. falciparum рибосом нь прокариот ба эукариотуудын хоорондох хувьслын дунд хэсгийг эзэлдэг бөгөөд үүнийг хүний рибосомоос эрс ялгаж, улмаар чухал ирээдүйтэй шинэ зорилт болж өгдөг. Плазмодиум falciparum суналтын хүчин зүйл 2 (pfEF2) нь GTP-аас хамааралтай рибосомыг катализ болгодог рибосомын бүрэлдэхүүн хэсэг юм. эмх замбараагүй байдлын дагуух рибосомынРНХ-г идэвхжүүлдэг бөгөөд эукариотуудад уургийн нийлэгжилтэнд зайлшгүй шаардлагатай. PfEF2 нь хумхаа өвчний эсрэг эм боловсруулах шинэ зорилт болгон тусгаарлагдсан.87,89
Уургийн нийлэгжилтийг дарангуйлах Мөөгөнцрийн эукариот суналтын хүчин зүйл 2-ыг дарангуйлснаар мөөгөнцрийн уургийн нийлэгжилтийг сонгон хаадаг байгалийн гаралтай сордариныг олж мэдээрэй. Үүнтэй адилаар 80S рибосомын харилцан үйлчлэлцдэг сонгомол дарангуйлагч M5717 (хуучин DDD107498) одоогоор PfEF2 үе шатанд байна. 1 судалгаа нь PfEF2-ийн хумхаа өвчний эсрэг эмийн үр дүнтэй зорилт болох боломжийг баталгаажуулсан.88,90
Хүнд хэлбэрийн хумхаа өвчний гол шинж чанар нь шимэгчээр халдварласан эритроцит, үрэвсэл, бичил судасны бөглөрөл юм. Плазмодиум falciparum нь гепаран сульфатыг эндотели болон бусад цусны эсүүдэд наалдаж, цусны урсгалыг саатуулдаг. Эдгээр хэвийн бус эсүүд болон эмгэг төрүүлэгчдийг дарангуйлдаг. -эмийн харилцан үйлчлэл нь бөглөрсөн цусны урсгалыг сэргээж шимэгч хорхойн өсөлтөд нөлөөлдөг.91
Хэд хэдэн судалгаагаар гепаринаас гаргаж авсан наалдацын эсрэг полисахарид болох севупарин нь антитромбиныг устгах нөлөөтэй болохыг харуулсан. Севупарин нь эритроцитод мерозоитын нэвчилтийг дарангуйлж, халдвартай эритроцитыг халдваргүй болон халдвартай эритроцитуудтай холбож, судасжилтын эндупарин, севупарин, севупариныг холбодог. Plasmodium falciparum эритроцитын мембраны уураг 1, Даффи-тэй төстэй домэйн 1α (DBL1α)-ийн N төгсгөлийн эсийн гаднах гепаран сульфатыг холбодог бүтэцтэй бөгөөд халдвар авсан эритроцитыг тусгаарлахад чухал хүчин зүйл гэж үздэг.92,93 Зарим хүснэгтийг нэгтгэн харуулав. янз бүрийн үе шатанд эмнэлзүйн туршилтууд.
Шуудангийн цаг: 2022-03-24