नवजात सेप्सिसमध्ये फॉस्फोमायसिनची यादृच्छिक नियंत्रित चाचणी: सोडियम ओव्हरलोडशी संबंधित फार्माकोकिनेटिक्स आणि सुरक्षा

उद्दीष्ट फॉस्फोमायसिन-संबंधित प्रतिकूल घटना (AEs) आणि फार्माकोकाइनेटिक्स आणि क्लिनिकल सेप्सिस असलेल्या नवजात मुलांमध्ये सोडियम पातळीतील बदलांचे मूल्यांकन करणे.
मार्च 2018 आणि फेब्रुवारी 2019 दरम्यान, ≤28 दिवसांच्या वयाच्या 120 नवजात बालकांना सेप्सिससाठी स्टँडर्ड ऑफ केअर (SOC) प्रतिजैविक मिळाले: एम्पीसिलिन आणि जेंटॅमिसिन.
हस्तक्षेप आम्ही यादृच्छिकपणे अर्ध्या सहभागींना अतिरिक्त इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिन प्राप्त करण्यासाठी नियुक्त केले आणि त्यानंतर तोंडी फॉस्फोमायसिन 100 mg/kg च्या डोसवर 7 दिवसांसाठी (SOC-F) दिवसातून दोनदा आणि 28 दिवस पाठपुरावा केला.
0-23 दिवस वयोगटातील 61 आणि 59 अर्भकांना अनुक्रमे SOC-F आणि SOC ला नियुक्त केले गेले. फॉस्फोमायसिनचा सीरमवर प्रभाव असल्याचा कोणताही पुरावा नाही.सोडियमकिंवा जठरांत्रीय दुष्परिणाम ) दिवस (95% CI -2.1 ते 0.20)).चार SOC-F आणि तीन SOC सहभागी मरण पावले. 238 फार्माकोकिनेटिक नमुन्यांमधून, मॉडेलिंगने सूचित केले की बहुतेक मुलांना फार्माकोडायनामिक उद्दिष्टे साध्य करण्यासाठी दररोज दोनदा 150 mg/kg इंट्राव्हेनसची आवश्यकता असते, आणि 7 दिवसांपेक्षा कमी वयाच्या किंवा दररोज 1500 ग्रॅमपेक्षा कमी वजनाच्या नवजात मुलांसाठी डोस दोनदा 100 mg/kg पर्यंत कमी करण्यात आला.

निष्कर्ष आणि प्रासंगिकता फॉस्फोमायसिनमध्ये नवजात सेप्सिससाठी सोप्या डोसिंग पद्धतीसह परवडणारा उपचार पर्याय म्हणून क्षमता आहे. त्याच्या सुरक्षेचा अधिक अभ्यास रुग्णालयात भरती झालेल्या नवजात मुलांमध्ये करणे आवश्यक आहे, ज्यामध्ये अत्यंत अकाली नवजात किंवा गंभीर आजारी रूग्णांचा समावेश आहे. प्रतिकार दडपशाही केवळ साध्य केली जाऊ शकते. अतिसंवेदनशील जीवांविरूद्ध, म्हणून फॉस्फोमायसिन दुसर्या अँटीबैक्टीरियल एजंटच्या संयोजनात वापरण्याची शिफारस केली जाते.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
हा क्रिएटिव्ह कॉमन्स अॅट्रिब्युशन 4.0 अनपोर्टेड (CC BY 4.0) परवान्याअंतर्गत वितरीत केलेला खुला प्रवेश लेख आहे, जो इतरांना कॉपी, पुनर्वितरण, रीमिक्स, ट्रान्सफॉर्म आणि कोणत्याही हेतूसाठी हे काम तयार करण्यास अनुमती देतो, परंतु मूळ कामाचा योग्य उल्लेख केला असेल. दिलेली आहे, परवान्याची लिंक दिली आहे, आणि बदल केले आहेत की नाही याचे संकेत दिले आहेत. पहा: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
प्रतिजैविक प्रतिकारामुळे नवजात अर्भकांच्या अस्तित्वाला धोका निर्माण होतो आणि परवडणाऱ्या नवीन उपचार पर्यायांची तातडीची गरज आहे.
इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिनसह सोडियमचे लक्षणीय भार आहे, आणि तोंडी फॉस्फोमायसिनच्या तयारीमध्ये मोठ्या प्रमाणात फ्रक्टोज असते, परंतु नवजात मुलांमध्ये सुरक्षितता डेटा मर्यादित असतो.
इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिनसाठी बालरोग आणि नवजात शिशुंच्या डोसच्या शिफारशींमध्ये फरक आहे आणि तोंडी डोस देण्याचे कोणतेही प्रकाशित नियम नाहीत.
इंट्राव्हेनस आणि ओरल फॉस्फोमायसिन अनुक्रमे 100 मिग्रॅ/किग्रा दिवसातून दोनदा, सीरमवर कोणताही परिणाम झाला नाहीसोडियमकिंवा गॅस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट्स.
परिणामकारकतेची उद्दिष्टे साध्य करण्यासाठी बहुतेक मुलांना इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिन 150 mg/kg दररोज दोनदा आणि 7 दिवसांपेक्षा कमी वयाच्या किंवा 1500 ग्रॅमपेक्षा कमी वजनाच्या नवजात मुलांसाठी, इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिन 100 mg/kg दिवसातून दोनदा.
फॉस्फोमायसिनमध्ये कार्बॅपेनेम्सचा वापर न करता नवजात सेप्सिसचा उपचार करण्यासाठी इतर प्रतिजैविक द्रव्यांसह एकत्रित होण्याची क्षमता आहे.
प्रतिजैविक प्रतिकार (AMR) कमी आणि मध्यम-उत्पन्न असलेल्या देशांमध्ये (LMICs) लोकसंख्येवर विषमतेने परिणाम करते. नवजात मृत्यूदरात घट मोठ्या मुलांपेक्षा कमी होती, कमीतकमी एक चतुर्थांश नवजात मृत्यू संसर्गामुळे होते.1 AMR हे ओझे वाढवते, बहुऔषध-प्रतिरोधक (MDR) रोगजनकांमुळे जगभरातील नवजात सेप्सिस मृत्यूंपैकी अंदाजे 30% मृत्यू होतात.2

डब्ल्यूएचओ एम्पिसिलिनची शिफारस करतो,पेनिसिलिन, किंवा क्लोक्सासिलिन (एस. ऑरियस संसर्गाचा संशय असल्यास) अधिक जेंटॅमिसिन (प्रथम-ओळ) आणि तृतीय-पिढीचे सेफॅलोस्पोरिन (द्वितीय-ओळ) नवजात सेप्सिसच्या अनुभवजन्य उपचारांसाठी. 3 विस्तारित-स्पेक्ट्रम बीटा-लैक्टमेस (ESBL) आणि carbapenemase, 4 क्लिनिकल पृथक्करण या पथ्येबद्दल अनेकदा असंवेदनशील असल्याचे नोंदवले जाते. 5 MDR नियंत्रणासाठी कार्बापेनेम्स टिकवून ठेवणे महत्त्वाचे आहे, 6 आणि नवीन परवडणाऱ्या प्रतिजैविकांच्या कमतरतेसाठी पारंपारिक प्रतिजैविकांच्या पुन: परिचयाचा सल्ला दिला जातो.7
फॉस्फोमायसीन हे एक गैर-मालकीचे फॉस्फोनिक ऍसिड डेरिव्हेटिव्ह आहे जे WHO द्वारे "आवश्यक" मानले गेले आहे. फॉस्फोमायसीन हे जीवाणूनाशक आहे9 आणि मेथिसिलिन-प्रतिरोधक स्टॅफिलोकोकस ऑरियस, ईएसबीओसीएनसी-एन्सिअस, ग्रॉम पॉझिटिव्ह आणि ग्राम-नकारात्मक बॅक्टेरिया विरुद्ध क्रियाकलाप प्रदर्शित करते. उत्पादक आणि बायोफिल्ममध्ये प्रवेश करू शकतात. 10 फॉस्फोमायसिनने अमिनोग्लायकोसाइड्स आणि कार्बापेनेम्स 11 12 सह विट्रो सिनर्जी दर्शविली आहे आणि सामान्यतः MDR मूत्रमार्गात संक्रमण असलेल्या प्रौढांमध्ये वापरली जाते.13
100 ते 400 mg/kg/day, बालरोगात इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिनच्या डोससाठी सध्या विरोधाभासी शिफारशी आहेत, ज्यामध्ये तोंडी डोस देण्याची पद्धत प्रकाशित केलेली नाही. चार नवजात मुलांचा अभ्यास 2.4-7 तासांच्या इंट्राव्हेनस प्रशासनानंतर 2.4-7 तासांच्या निर्मूलनाचा अंदाज आहे. 25-50 mg/kg. 14 15 प्रथिने बंधनकारक कमी होते, आणि जास्तीत जास्त एकाग्रता प्रौढ डेटाशी सुसंगत होती. 16 17 जीवाणूनाशक प्रभाव किमान प्रतिबंधात्मक एकाग्रता (MIC) 16 पेक्षा जास्त वेळ किंवा वक्र अंतर्गत क्षेत्राशी संबंधित मानले गेले. (AUC): MIC प्रमाण.18 19
120-200 mg/kg/day या दराने इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिन प्राप्त करणाऱ्या नवजात बालकांच्या एकूण 84 प्रकरणांच्या अहवालात असे दिसून आले आहे की ते चांगले सहन केले गेले आहे. 20-24 प्रौढ आणि मोठ्या मुलांमध्ये विषाक्तता कमी असल्याचे दिसून येते.25 तथापि, पॅरेंटरल फॉस्फोमायसिनमध्ये 14.4 mmol/ 330 मिग्रॅ सोडियम प्रति ग्रॅम - नवजात मुलांसाठी संभाव्य सुरक्षिततेची चिंता ज्यांचे सोडियम पुनर्शोषण गर्भधारणेच्या वयाच्या (GA) विपरित प्रमाणात आहे. 26 याव्यतिरिक्त, तोंडावाटे फॉस्फोमायसिनमध्ये उच्च फ्रक्टोज भार (~1600 mg/kg/day), ज्यामुळे गॅस्ट्रोइंटेस्टाइनल समस्या उद्भवू शकते. साइड इफेक्ट्स आणि द्रव शिल्लक प्रभावित करते.27 28
आम्ही वैद्यकीयदृष्ट्या सेप्सिस नवजात मुलांमध्ये फार्माकोकाइनेटिक्स (पीके) आणि सोडियम पातळीतील बदल तसेच तोंडावाटे फॉस्फोमायसिनच्या अंतःशिराशी संबंधित प्रतिकूल घटना (AEs) यांचे मूल्यांकन करण्याचे उद्दिष्ट ठेवले आहे.
आम्ही केनियाच्या किलिफी काउंटी हॉस्पिटल (KCH) येथे क्लिनिकल सेप्सिस असलेल्या नवजात मुलांमध्ये तोंडी फॉस्फोमायसिन आणि त्यानंतर केवळ SOC प्लस IV सोबत स्टँडर्ड ऑफ केअर (SOC) प्रतिजैविकांची तुलना करणारी एक ओपन-लेबल यादृच्छिक नियंत्रित चाचणी आयोजित केली.
KCH मध्ये दाखल झालेल्या सर्व नवजात बालकांची तपासणी करण्यात आली. समावेशाचे निकष हे होते: वय ≤28 दिवस, शरीराचे वजन >1500 ग्रॅम, गर्भधारणा >34 आठवडे, आणि WHO3 आणि केनिया29 मार्गदर्शक तत्त्वांमध्ये इंट्राव्हेनस अँटीबायोटिक्सचे निकष. CPR आवश्यक असल्यास, ग्रेड 3 हायपोक्सिक-इस्केमिक एन्सेफॅलोपॅथी, 30 सोडियम ≥150 mmol/L, क्रिएटिनिन ≥150 µmol/L, कावीळ ज्यासाठी एक्सचेंज रक्तसंक्रमण आवश्यक आहे, ऍलर्जी किंवा फॉस्फोमायसिनला विरोध, प्रतिजैविक रोगाच्या दुसर्‍या वर्गाचे विशिष्ट संकेत, नवजात शिशुला दुसर्या हॉस्पिटलमधून वगळण्यात आले होते किंवा किलीफी काउंटीमध्ये नाही. ).
फ्लोचार्ट वापरून पहा. ही मूळ आकृती CWO ने या हस्तलिखितासाठी तयार केली होती.CPR, कार्डिओपल्मोनरी रिसुसिटेशन;HIE, हायपोक्सिक-इस्केमिक एन्सेफॅलोपॅथी;IV, अंतस्नायु;SOC, काळजीचे मानक;SOC-F, काळजीचे मानक प्लस फॉस्फोमायसिन.* कारणांमध्ये आई (46) किंवा गंभीर आजार (6) सिझेरियन नंतर, रुग्णालयातून डिस्चार्ज (3), शिफारशीविरुद्ध डिस्चार्ज (3), आईचा त्याग (1) आणि त्यात सहभाग दुसरा अभ्यास (1).†एक SOC-F सहभागी फॉलो-अप पूर्ण केल्यानंतर मरण पावला (दिवस 106).
SOC अँटीबायोटिक्सच्या पहिल्या डोसच्या 4 तासांच्या आत सप्टेंबर 2018 पर्यंत सहभागींची नोंदणी करण्यात आली होती, जेव्हा प्रोटोकॉल दुरूस्तीने रात्रभर प्रवेश समाविष्ट करण्यासाठी हे 24 तासांच्या आत वाढवले ​​होते.
सहभागींना (1:1) एकट्या SOC प्रतिजैविकांवर सुरू ठेवण्यासाठी किंवा यादृच्छिक ब्लॉक आकारासह (पूरक आकृती S1 ऑनलाइन) यादृच्छिक शेड्यूल वापरून 7 दिवसांचे फॉस्फोमायसिन (एसओसी-एफ) एसओसी प्लस (पर्यंत) प्राप्त करण्यासाठी नियुक्त करण्यात आले होते (पूरक आकृती S1 ऑनलाइन). क्रमांकित अपारदर्शक सीलबंद लिफाफे.
WHO आणि केनियातील बालरोगविषयक मार्गदर्शक तत्त्वांनुसार, SOCs मध्ये ऍम्पीसिलिन किंवा क्लोक्सासिलिन (जर स्टॅफिलोकोकल संसर्गाचा संशय असल्यास) तसेच जेंटॅमिसिन यांचा समावेश प्रथम-लाइन प्रतिजैविक म्हणून, किंवा तृतीय-पिढीतील सेफॅलोस्पोरिन (उदा. सेफ्ट्रियाक्सोन) द्वितीय-लाइन प्रतिजैविक म्हणून. 3 29 सहभागी SOC मध्ये सहभागी झाले. -F ला कमीत कमी 48 तासांसाठी इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिन देखील मिळाले, जेव्हा तोंडी औषधाचे पुरेसे शोषण होण्यासाठी पुरेसे फीड सहन केले गेले तेव्हा तोंडावाटे बदलले. फॉस्फोमायसिन (इंट्राव्हेनस किंवा तोंडी) 7 दिवसांसाठी किंवा डिस्चार्ज होईपर्यंत प्रशासित केले गेले. इंट्राव्हेनस इन्फ्युजन (इन्फेक्टोफार्म, जर्मनी) साठी mg/mL फॉस्फोमायसिन सोडियम द्रावण आणि तोंडी प्रशासनासाठी फॉस्फोसिन 250 mg/5 mL फॉस्फोमायसिन कॅल्शियम सस्पेंशन (Laboratorios ERN, स्पेन) दररोज दोनदा 100 mg/kg/डोस प्रशासित.
सहभागींना 28 दिवस फॉलो केले गेले. AE मॉनिटरिंगचे नियमन करण्यासाठी सर्व सहभागींची एकाच अत्यंत अवलंबित युनिटमध्ये काळजी घेण्यात आली. पूर्ण रक्त गणना आणि बायोकेमिस्ट्री (सोडियमसह) प्रवेशाच्या दिवशी, 2 आणि 7 व्या दिवशी करण्यात आली आणि वैद्यकीयदृष्ट्या सूचित केल्यास पुनरावृत्ती केली गेली. AEs MedDRA V.22.0 नुसार कोड केलेले आहेत. DAIDS V.2.1 नुसार तीव्रतेचे वर्गीकरण केले गेले. क्लिनिकल रिझोल्यूशन होईपर्यंत AE चे अनुसरण केले गेले किंवा उपचाराच्या वेळी क्रॉनिक आणि स्थिर ठरवले गेले. "अपेक्षित" AEs ची पूर्व-परिभाषित केली गेली होती जी सामान्य असणे अपेक्षित होते. या लोकसंख्येमध्ये, जन्माच्या वेळी संभाव्य बिघाडासह (ऑनलाइन पुरवणी फाइल 1 मधील प्रोटोकॉल).
पहिल्या IV आणि पहिल्या तोंडी फॉस्फोमायसिन नंतर, SOC-F ला नियुक्त केलेल्या रूग्णांना एक लवकर (5, 30, किंवा 60 मिनिटे) आणि एक उशीरा (2, 4, किंवा 8 तास) PK नमुने यादृच्छिक केले गेले. एक अनियमित पाचवा नमुना गोळा करण्यात आला. ज्या सहभागींना अजूनही 7 व्या दिवशी रुग्णालयात दाखल करण्यात आले होते त्यांच्यासाठी. संधीसाधू सेरेब्रोस्पाइनल फ्लुइड (CSF) नमुने वैद्यकीयदृष्ट्या सूचित केलेल्या लंबर पंक्चर (LP) मधून गोळा केले गेले. नमुना प्रक्रिया आणि फॉस्फोमायसिन मोजमाप ऑनलाइन पुरवणी फाइल 2 मध्ये वर्णन केले आहेत.

आम्ही 2015 आणि 2016 मधील प्रवेश डेटाचे पुनरावलोकन केले आणि गणना केली की 1785 नवजात मुलांचे वजन 1500 ग्रॅमपेक्षा जास्त आहे 139 mmol/L (SD 7.6, श्रेणी 106-198). सीरम सोडियमसह 132 नवजात शिशु वगळून (1500 g> mmol/L) वगळण्याचा निकष), उर्वरित 1653 नवजात मुलांमध्ये सरासरी सोडियम सामग्री 137 mmol/L (SD 5.2) होती. नंतर 2 व्या दिवशी प्लाझ्मा सोडियममध्ये 5 mmol/L फरक असू शकतो याची खात्री करण्यासाठी प्रति गट 45 च्या नमुना आकाराची गणना केली गेली. स्थानिक आधीच्या सोडियम वितरण डेटावर आधारित >85% पॉवरसह निर्धारित.
PK साठी, क्लिअरन्स, वितरणाचे प्रमाण आणि जैवउपलब्धता यासाठी PK पॅरामीटर्सचा अंदाज लावण्यासाठी 45 च्या नमुना आकाराची > 85% शक्ती प्रदान केली आहे, ≥20% च्या अचूकतेसह सिम्युलेशन वापरून अंदाजे 95% CIs सह. यासाठी, प्रौढ स्वभावाचे मॉडेल वापरले होते, नवजात मुलांचे वय आणि आकार मोजणे, प्रथम-ऑर्डर शोषण आणि गृहीत जैवउपलब्धता जोडणे. 31 नमुने गहाळ होण्यास अनुमती देण्यासाठी, आम्ही प्रति गट 60 नवजात शिशूंची भरती करण्याचे उद्दिष्ट ठेवले.
बेसलाइन पॅरामीटर्समधील फरकांची चाचणी χ2 चाचणी, विद्यार्थ्यांची टी-टेस्ट किंवा विल्कोक्सनची रँक-सम चाचणी वापरून केली गेली. 2 आणि दिवस 7 सोडियम, पोटॅशियम, क्रिएटिनिन आणि अॅलानाइन एमिनोट्रान्सफेरेस मधील फरक आधारभूत मूल्यांसाठी समायोजित केलेल्या सहविभाजनाचे विश्लेषण वापरून तपासले गेले. AEs, गंभीर प्रतिकूल घटना (SAEs), आणि औषधांच्या प्रतिकूल प्रतिक्रियांसाठी, आम्ही STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) वापरले.
PK पॅरामीटर्सचे मॉडेल-आधारित अंदाज NONMEM V.7.4.32 मध्ये परस्परसंवादांसह प्रथम-क्रम सशर्त अंदाज वापरून केले गेले, PK मॉडेल विकासाचे संपूर्ण तपशील आणि सिम्युलेशन इतरत्र प्रदान केले गेले आहेत.32
DNDi/GARDP द्वारे ऑन-साइट निरीक्षण केले गेले, ज्यावर स्वतंत्र डेटा सुरक्षा आणि देखरेख समितीने देखरेख प्रदान केली.
19 मार्च 2018 आणि 6 फेब्रुवारी 2019 दरम्यान, 120 नवजात शिशूंची (61 SOC-F, 59 SOC) नोंदणी करण्यात आली होती (आकृती 1), त्यांपैकी 42 (35%) प्रोटोकॉल पुनरावृत्तीपूर्वी नोंदणीकृत होते.Group.Median (IQR) वय, वजन आणि GA अनुक्रमे 1 दिवस (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) आणि 39 आठवडे (38-40) होते. आधारभूत वैशिष्ट्ये आणि प्रयोगशाळा मापदंड टेबल 1 आणि मध्ये सादर केले आहेत. ऑनलाइन पूरक तक्ता S1.
दोन नवजात मुलांमध्ये बॅक्टेरेमिया आढळून आला (पूरक तक्ता S2 ऑनलाइन). LP प्राप्त झालेल्या 55 नवजात मुलांपैकी 2 जणांना प्रयोगशाळेत पुष्टी झालेला मेंदुज्वर (CSF ल्युकोसाइट्स ≥20 पेशी/µL (SOC-F) सह स्ट्रेप्टोकोकस ऍगॅलेक्टिया बॅक्टेरेमिया; पॉझिटिव्ह स्ट्रेप्टोकोकस ऍगॅलेक्टीए बॅक्टेरेमिया ऍन्टीफ्लुएक्रॉस ऍन्टीफ्लुएक्रॉइड. आणि CSF ल्युकोसाइट्स ≥ 20 पेशी/µL (SOC)).
एका SOC-F नवजात शिशुला चुकीच्या पद्धतीने फक्त SOC antimicrobials प्राप्त झाले आणि PK विश्लेषणातून वगळण्यात आले. दोन SOC-Fs ​​आणि एक SOC नवजात शिशुने संमती मागे घेतली – प्री-विथड्रॉवल डेटासह. दोन SOC सहभागी वगळता सर्व (क्लोक्सासिलिन प्लस जेंटॅमिसिन (n=1 ) आणि सेफ्ट्रियाक्सोन (n=1)) अॅम्पिसिलीन अधिक जेंटॅमिसिन प्रवेशावर प्राप्त झाले. ऑनलाइन पुरवणी तक्ता S3 मध्ये अॅम्पीसिलीन प्लस जेंटॅमिसिन व्यतिरिक्त इतर प्रतिजैविक घेतलेल्या सहभागींमध्ये वापरलेले प्रतिजैविक संयोजन दाखवले आहे किंवा उपचार बदलल्यानंतर दहा SOC-F सहभागींचे रूपांतर झाले क्लिनिकल बिघडणे किंवा मेनिंजायटीसमुळे दुस-या ओळीच्या थेरपीसाठी, त्यापैकी पाच चौथ्या पीके नमुन्यापूर्वी होते (पूरक सारणी S3 ऑनलाइन). एकूणच, 60 सहभागींना फॉस्फोमायसिनचा किमान एक इंट्राव्हेनस डोस मिळाला आणि 58 जणांना किमान एक तोंडी डोस मिळाला.
सहा (चार SOC-F, दोन SOC) सहभागी हॉस्पिटलमध्ये मरण पावले (आकृती 1). एका SOC सहभागीचा डिस्चार्ज झाल्यानंतर 3 दिवसांनी (दिवस 22) मृत्यू झाला. एका SOC-F सहभागीचा फॉलोअप चुकला आणि नंतर त्या दिवशी मृत्यू झाल्याचे आढळले. 106 (अभ्यास पाठपुरावा बाहेर);दिवस 28 पर्यंत डेटा समाविष्ट केला गेला. तीन SOC-F अर्भक फॉलोअपसाठी गमावले गेले. SOC-F आणि SOC साठी एकूण अर्भक/निरीक्षण दिवस अनुक्रमे 1560 आणि 1565 होते, त्यापैकी 422 आणि 314 हॉस्पिटलमध्ये दाखल झाले.
2 व्या दिवशी, SOC-F सहभागींसाठी सरासरी (SD) प्लाझ्मा सोडियम मूल्य 137 mmol/L (4.6) विरुद्ध SOC सहभागींसाठी 136 mmol/L (3.7) होते;सरासरी फरक +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 ते +2.4).दिवस 7, सरासरी (SD) सोडियम मूल्ये 136 mmol/L (4.2) आणि 139 mmol/L (3.3) होती;सरासरी फरक -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 ते +1.8) (तक्ता 2).
2 व्या दिवशी, SOC-F मध्ये सरासरी (SD) पोटॅशियम सांद्रता SOC-F लहान मुलांपेक्षा थोडी कमी होती: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), फरक -0.4 mmol/L (95% CI) -0.7 ते -0.1).दोन्ही गटांमध्ये इतर प्रयोगशाळेच्या मापदंडांमध्ये फरक असल्याचा कोणताही पुरावा नव्हता (तक्ता 2).
आम्ही 25 SOC-F सहभागींमध्ये 35 AE आणि 34 SOC सहभागींमध्ये 50 AE चे निरीक्षण केले;2.2 घटना/100 शिशु दिवस आणि 3.2 घटना/100 शिशु दिवस, अनुक्रमे: IRR 0.7 (95% CI 0.4 ते 1.1), IRD -0.9 घटना/100 शिशु दिवस (95% CI -2.1 ते +0.2, p=0.11).
11 SOC-F सहभागींमध्ये बारा SAE आणि 12 SOC सहभागींमध्ये 14 SAE (SOC 0.8 इव्हेंट/100 शिशु दिवस वि 1.0 इव्हेंट/100 शिशु दिवस; IRR 0.8 (95% CI 0.4 ते 1.8) , IRD100 घटनांमध्ये दिवस (95% CI -0.9 ते +0.5, p=0.59). हायपोग्लाइसेमिया सर्वात सामान्य AE (5 SOC-F आणि 6 SOC); प्रत्येक गटातील 4 पैकी 3 3 SOC-F आणि 4 SOC सहभागी मध्यम किंवा गंभीर होते थ्रॉम्बोसाइटोपेनिया आणि 28 व्या दिवशी प्लेटलेट रक्तसंक्रमणाशिवाय चांगले काम करत होते. 13 SOC-F आणि 13 SOC सहभागींना "अपेक्षित" (पूरक तक्ता S5 ऑनलाइन) म्हणून वर्गीकृत AE होता. 3 SOC सहभागींना पुन्हा दाखल करण्यात आले (न्यूमोनिया (n=2) आणि तापजन्य आजार अज्ञात मूळचे (n=1)) सर्वांना जिवंत घरी सोडण्यात आले. एका SOC-F सहभागीला सौम्य पेरिनल पुरळ होते आणि दुसऱ्या SOC-F सहभागीला डिस्चार्ज झाल्यानंतर 13 दिवसांनी मध्यम अतिसार झाला; दोघांचेही परिणाम न होता निराकरण झाले. मृत्युदर वगळल्यानंतर, पन्नास AEs सोडवले गेले आणि 27 कोणत्याही बदलाशिवाय किंवा सिक्वेलचे निराकरण केले गेले (ऑनलाइन पुरवणी तक्ता S6). कोणतेही AE अभ्यास औषधाशी संबंधित नव्हते..
६० सहभागींकडून किमान एक इंट्राव्हेनस पीके नमुना गोळा करण्यात आला. पंचावन्न सहभागींनी पूर्ण चार नमुने संच प्रदान केले आणि ५ सहभागींनी आंशिक नमुने प्रदान केले. ७व्या दिवशी सहा सहभागींनी नमुने गोळा केले. एकूण २३८ प्लाझ्मा नमुने (IV साठी ११९ आणि तोंडी फॉस्फोमायसिनसाठी 119) आणि 15 CSF नमुन्यांचे विश्लेषण करण्यात आले. कोणत्याही नमुन्यात फॉस्फोमायसिनची पातळी परिमाणाच्या मर्यादेपेक्षा कमी नव्हती.32
लोकसंख्या पीके मॉडेल डेव्हलपमेंट आणि सिम्युलेशन परिणामांचे इतरत्र तपशीलवार वर्णन केले आहे. 32 थोडक्यात, अतिरिक्त CSF कंपार्टमेंटसह दोन-कंपार्टमेंट पीके डिस्पोझिशन मॉडेलने डेटासाठी योग्य तंदुरुस्त प्रदान केले, ठराविक सहभागींसाठी स्थिर स्थितीत क्लिअरन्स आणि व्हॉल्यूम (शरीराचे वजन) WT) 2805 ग्रॅम, जन्मानंतरचे वय (PNA) 1 दिवस, मासिक पाळीनंतरचे वय (PMA) 40 आठवडे) अनुक्रमे 0.14 L/तास (0.05 L/hour/kg) आणि 1.07 L (0.38 L/kg) होते. निश्चित व्यतिरिक्त मूत्रपिंडाच्या कार्यावर आधारित allometric वाढ आणि अपेक्षित PMA परिपक्वता 31, PNA पहिल्या जन्मानंतरच्या आठवड्यात वाढीव क्लिअरन्सशी संबंधित आहे. तोंडी जैवउपलब्धतेचा मॉडेल-आधारित अंदाज 0.48 (95% CI 0.35 ते 0.78) आणि सेरेब्रोस्पाइनल फ्लुइड/प्लाझ्मा गुणोत्तर 0.32 होता. (95% CI 0.27 ते 0.41).
ऑनलाइन पूरक आकृती S2 सिम्युलेटेड स्टेडी-स्टेट प्लाझ्मा कॉन्सन्ट्रेशन-टाइम प्रोफाइल दर्शवते. आकृती 2 आणि 3 अभ्यास लोकसंख्येसाठी (शरीराचे वजन>1500 ग्रॅम): बॅक्टेरियोस्टॅसिससाठी एमआयसी थ्रेशोल्ड, 1-लॉग साठी लक्ष्य गाठण्याची एयूसी संभाव्यता (पीटीए) सादर करते. लहान नवजात मुलांकडून MIC थ्रेशोल्ड वापरून मारणे, आणि प्रतिकार प्रतिबंध.अनुमान काढण्यासाठी डेटा. आयुष्याच्या पहिल्या आठवड्यात क्लिअरन्समध्ये झपाट्याने झालेली वाढ पाहता, सिम्युलेशन पीएनए (पूरक तक्ता S7 ऑनलाइन) द्वारे अधिक स्तरीकृत केले गेले.
इंट्राव्हेनस फॉस्फोमायसिन.नवजात उप-लोकसंख्या.गट 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 दिवस (n=4391), गट 2: WT >1.5 kg +PNA >7 दिवस (n=2798), गट 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 दिवस (n=1534), गट 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 दिवस (n=1277). गट 1 आणि 2 आमच्या समावेशाचे निकष पूर्ण करणार्‍या रुग्णांसारखेच आहेत. गट 3 आणि 4 आमच्या लोकसंख्येमध्ये अभ्यास न केलेल्या मुदतपूर्व नवजात मुलांसाठी एक्सट्रापोलेशनचे प्रतिनिधित्व करतात. ही मूळ आकृती ZK ने या हस्तलिखितासाठी तयार केली होती. BID, दररोज दोनदा;IV, इंट्राव्हेनस इंजेक्शन;MIC, किमान प्रतिबंधात्मक एकाग्रता;पीएनए, जन्मानंतरचे वय;डब्ल्यूटी, वजन.
तोंडी फॉस्फोमायसिन डोससह संभाव्य लक्ष्य साध्य केले. नवजात उप-लोकसंख्या. गट 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 दिवस (n=4391), गट 2: WT >1.5 kg +PNA >7 दिवस (n=2798), गट 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 दिवस (n=1534), गट 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 दिवस (n=1277). गट 1 आणि 2 आमच्या समावेशाचे निकष पूर्ण करणार्‍या रुग्णांसारखेच आहेत. गट 3 आणि 4 आमच्या लोकसंख्येचा अभ्यास न केलेला बाह्य डेटा वापरून मुदतपूर्व नवजात मुलांचे एक्सट्रापोलेशन दर्शवतात. ही मूळ आकृती ZK ने या हस्तलिखितासाठी तयार केली होती.BID, दररोज दोनदा;MIC, किमान प्रतिबंधात्मक एकाग्रता;पीएनए, जन्मानंतरचे वय;पीओ, तोंडी;डब्ल्यूटी, वजन.
MIC > 0.5 mg/L असणा-या जीवांसाठी, कोणत्याही मॉक डोसिंग पद्धतींसह (आकृती 2 आणि 3) प्रतिकार दडपशाही सातत्याने साध्य झाली नाही. दिवसातून दोनदा 100 mg/kg iv साठी, 32 mg/L च्या MIC सह बॅक्टेरियोस्टॅसिस प्राप्त झाले. सर्व चार मॉक लेयर्समध्ये 100% PTA (आकृती 2). 1-लॉग किल बाबत, PNA ≤7 दिवसांसह गट 1 आणि 3 साठी, PTA 0.84 आणि 0.96 होता 100 mg/kg iv सह दिवसातून दोनदा आणि MIC 32 होते. mg/L, परंतु गटामध्ये अनुक्रमे 2 आणि 4 PNA > 7 दिवसांसाठी 0.19 आणि 0.60 कमी PTA होते. 150 आणि 200 mg/kg दिवसातून दोनदा अंतस्नायुद्वारे, 1-लॉग किल PTA गट 2 साठी 0.64 आणि 0.90 होता. आणि गट 4 साठी अनुक्रमे 0.91 आणि 0.98.
दररोज दोनदा तोंडी 100 mg/kg वर गट 2 आणि 4 साठी PTA मूल्ये अनुक्रमे 0.85 आणि 0.96 होती (आकृती 3), आणि गट 1-4 साठी PTA मूल्ये 0.15, 0.004, 0.41 आणि 0.05 होती. 32 mg/L, अनुक्रमे.MIC अंतर्गत 1-लॉग मारून टाका.
आम्ही एसओसीच्या तुलनेत प्लाझ्मा सोडियम डिस्टर्बन्स (इंट्राव्हेनस) किंवा ऑस्मोटिक डायरिया (तोंडी) यांचा कोणताही पुरावा नसताना 100 mg/kg/dose या प्रमाणात लहान मुलांमध्ये फॉस्फोमायसिनचा पुरावा प्रदान केला आहे. आमच्या प्राथमिक सुरक्षा उद्दिष्टात, प्लाझ्मा सोडियम पातळीमधील फरक ओळखणे. दिवस 2 ला दोन उपचार गट पुरेसे सामर्थ्यवान होते. जरी आमच्या नमुन्याचा आकार इतर सुरक्षा घटनांमधील गटातील फरक निर्धारित करण्यासाठी खूपच लहान होता, तरीही सर्व नवजात मुलांचे बारकाईने निरीक्षण केले गेले आणि नोंदवलेल्या घटनांमध्ये फॉस्फोमायसिनच्या संभाव्य वापराचे समर्थन करण्यासाठी पुरावा प्रदान करण्यात मदत केली. सेप्सिस पर्यायी अनुभवजन्य थेरपीसह संवेदनाक्षम लोकसंख्या. तथापि, मोठ्या आणि अधिक गंभीर गटांमध्ये या परिणामांची पुष्टी करणे महत्त्वाचे असेल.
आम्ही नवजात ≤28 दिवसांच्या वयाच्या नवजात मुलांची भरती करण्याचे उद्दिष्ट ठेवले होते आणि त्यात निवडकपणे प्रारंभिक-सुरुवातीच्या सेप्सिसचा समावेश केला नाही. तथापि, 86% नवजात बालकांना आयुष्याच्या पहिल्या आठवड्यात हॉस्पिटलमध्ये दाखल करण्यात आले होते, जे समान LMICs मध्ये नोंदवले गेलेल्या लवकर नवजात विकृतीच्या उच्च भाराची पुष्टी करते.33 -३६ प्रायोगिक प्रतिजैविकांना लवकर-सुरुवात आणि उशीरा-सुरुवात सेप्सिस (ESBL E. coli आणि Klebsiella pneumoniae यासह) कारणीभूत ठरणारे रोगजनक, 37-39 प्रसूतीशास्त्रात मिळू शकतात. अशा सेटिंग्जमध्ये, ब्रॉड-स्पेक्ट्रम अँटीमाइक्रोबियल कव्हरेज फॉस्सेससह. कारण पहिल्या ओळीतील थेरपी परिणाम सुधारू शकते आणि कार्बापेनेमचा वापर टाळू शकते.
अनेक प्रतिजैविक द्रव्यांप्रमाणे, 40 PNA हे फॉस्फोमायसिन क्लिअरन्सचे वर्णन करणारे प्रमुख कोव्हेरिएट आहे. हा प्रभाव, जीए आणि शरीराच्या वजनापेक्षा वेगळा आहे, जन्मानंतर ग्लोमेरुलर गाळण्याची प्रक्रिया जलद परिपक्वता दर्शवते. स्थानिक पातळीवर, 90% आक्रमक एन्टरोबॅक्टेरियामध्ये फॉस्फोमायसिन एमआयसी ≤2µ3g असते. /mL15, आणि जिवाणूनाशक क्रियाकलाप 100 mg/kg/डोस नवजात मुलांमध्ये 7 दिवसात इंट्राव्हेन्सली आवश्यक असू शकतो (आकृती 2). 32 µg/mL च्या लक्ष्यासाठी, PNA > 7 दिवस असल्यास, दररोज दोनदा 150 mg/kg शिफारस केली जाते. इंट्राव्हेनस थेरपी. एकदा स्थिर झाल्यावर, तोंडी फॉस्फोमायसिनवर स्विच करणे आवश्यक असल्यास, नवजात डब्ल्यूटी, पीएमए, पीएनए आणि संभाव्य रोगजनक एमआयसीच्या आधारे डोस निवडला जाऊ शकतो, परंतु येथे नोंदवलेल्या जैवउपलब्धतेचा विचार केला पाहिजे. पुढील मूल्यमापन करण्यासाठी अभ्यास आवश्यक आहेत. आमच्या PK मॉडेलने शिफारस केलेल्या या उच्च डोसची सुरक्षा आणि परिणामकारकता.