नवीन मलेरियाविरोधी औषधांच्या संशोधन आणि विकासामध्ये नवीन प्रगती

तुमच्या ब्राउझरमध्ये Javascript सध्या अक्षम आहे. javascript अक्षम केल्यावर या वेबसाइटची काही वैशिष्ट्ये कार्य करणार नाहीत.
तुमच्या विशिष्ट तपशीलांसह आणि स्वारस्य असलेल्या विशिष्ट औषधांसह नोंदणी करा आणि आम्ही आमच्या विस्तृत डेटाबेसमधील लेखांसह प्रदान केलेल्या माहितीशी जुळवून घेऊ आणि त्वरित तुम्हाला PDF प्रत ईमेल करू.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia Correspondence: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] सारांश: मलेरिया ही एक प्रमुख जागतिक आरोग्य समस्या आहे ज्यामुळे दरवर्षी लक्षणीय मृत्यू होतो आणि मृत्यू होतो. .उपचाराचे पर्याय दुर्मिळ आहेत आणि प्रतिरोधक परजीवी स्ट्रेनच्या उदयामुळे मोठ्या प्रमाणात आव्हान आहेत, जे मलेरिया नियंत्रणात महत्त्वपूर्ण अडथळा निर्माण करतात. संभाव्य सार्वजनिक आरोग्य आणीबाणी टाळण्यासाठी, एकल-डोस थेरपीसह नवीन मलेरियाविरोधी औषधे, व्यापक उपचारात्मक क्षमता आणि कृतीची नवीन यंत्रणा तात्काळ आवश्यक आहेत. अँटीमॅलेरियल औषध विकास विविध पध्दतींचा अवलंब करू शकतो, ज्यामध्ये विद्यमान औषधांमध्ये बदल करण्यापासून ते नवीन लक्ष्यांना लक्ष्य करणार्‍या नवीन औषधांच्या रचनेपर्यंत. परजीवी जीवशास्त्रातील आधुनिक प्रगती आणि विविध जीनोमिक तंत्रज्ञानाची उपलब्धता नवीन लक्ष्यांची विस्तृत श्रेणी प्रदान करते. नवीन उपचारांच्या विकासासाठी. अनेक आशादायक लक्ष्यअलिकडच्या वर्षांत औषधांच्या हस्तक्षेपासाठी इट्स उघड झाले आहेत. त्यामुळे, हे पुनरावलोकन नवीन मलेरियाविरोधी औषधांच्या शोध आणि विकासातील नवीनतम वैज्ञानिक आणि तांत्रिक प्रगतीवर लक्ष केंद्रित करते. आतापर्यंत अभ्यासलेल्या सर्वात मनोरंजक मलेरियाविरोधी लक्ष्य प्रोटीन्समध्ये प्रोटीज, प्रोटीन किनेसेस, प्लाझमोडियम साखर यांचा समावेश आहे. ट्रान्सपोर्टर इनहिबिटर, एक्वापोरिन 3 इनहिबिटर, कोलीन ट्रान्स्पोर्ट इनहिबिटर, डायहाइड्रोरोटेट डिहायड्रोजनेज इनहिबिटर, पेंटाडीन बायोसिंथेसिस इनहिबिटर, फर्नेसिलट्रान्सफेरेस इनहिबिटर आणि लिपिड मेटाबोलिझम आणि डीएनए प्रतिकृतीमध्ये गुंतलेली एन्झाईम्स. हे पुनरावलोकन सारांशित करते: ड्रग्स अँटी-मॉलिकलॅरिस्ट्रल आणि ड्रग्सच्या विकासासाठी नवीन लक्ष्यीकरण. , नवीन लक्ष्य, मलेरियाविरोधी औषधे, कृतीची पद्धत, मलेरिया परजीवी
मलेरिया हा एक विध्वंसक परजीवी संसर्गजन्य रोग आहे, विशेषत: उप-सहारा आफ्रिका, आशिया आणि दक्षिण अमेरिकेचा काही भाग. अनेक प्रयत्न करूनही, आज तो मुख्यत्वे गर्भवती महिला आणि मुलांमध्ये विकृती आणि मृत्यूच्या प्रमुख कारणांपैकी एक आहे. जागतिक आरोग्यानुसार ऑर्गनायझेशन (WHO) 2018 च्या अहवालानुसार, जागतिक स्तरावर 228 दशलक्ष मलेरियाची प्रकरणे आणि 405,000 मृत्यू झाले आहेत. जगातील जवळपास निम्म्या लोकसंख्येला मलेरियाचा धोका आहे, बहुतेक प्रकरणे (93%) आणि मृत्यू (94%) आफ्रिकेत होतात. 125 दशलक्ष गर्भवती महिलांना दरवर्षी मलेरियाचा धोका असतो आणि 5 वर्षांखालील 272,000 मुले मलेरियामुळे मरण पावतात.1 मलेरिया हे गरिबीचे कारण आणि आर्थिक विकासातील एक मोठा अडथळा आहे, मुख्यतः आफ्रिकेत.2 या पाच प्रजाती ओळखल्या गेल्या प्लाझमोडियम ज्यामुळे मानवामध्ये मलेरिया होतो ते P. vivax, P. Knowlesi, P. ovale, P. मलेरिया आणि P. falciparum आहेत. यापैकी प्लास्मोडियम फॅल्सीपेरम ही प्लाझमोडियमची सर्वात घातक आणि प्रचलित प्रजाती आहे.3
प्रभावी लसीच्या अनुपस्थितीत, मलेरिया रोगाचे व्यवस्थापन आणि प्रतिबंध करण्याचा एकमेव मार्ग म्हणजे मलेरियाविरोधी औषधांचा उपचारात्मक वापर. अनेक अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की बहुतेक मलेरियाविरोधी औषधांची परिणामकारकता ड्रग-प्रतिरोधक प्लाझमोडियम spp.4 औषधांच्या प्रतिकारातील आणीबाणीमुळे तडजोड केली जाते. जवळजवळ सर्व उपलब्ध मलेरियाविरोधी औषधांसह नोंदवले गेले आहे, विद्यमान प्रमाणित लक्ष्यांविरूद्ध नवीन मलेरियाविरोधी औषधांच्या विकासास बळकट करणे आणि ट्रान्समिशनचा गेमोफायटिक स्टेज एरिथ्रोसाइट्समध्ये, विशेषतः प्रतिरोधक परजीवी प्रजातींमध्ये अलैंगिक प्रसारावर देखील कार्य करू शकतो. 6 अनेक एंजाइम, आयन चॅनेल्स, ट्रान्सपोर्टर्स, इंटरॅक्टिंग रेणू लाल रक्तपेशी (RBC) आक्रमण, आणि परजीवी ऑक्सिडेटिव्ह तणाव, लिपिड चयापचय आणि हिमोग्लोबिन र्‍हासासाठी जबाबदार रेणू हे वेगाने उत्परिवर्तित होणाऱ्या मलेरियाविरूद्ध नवीन मलेरियाविरोधी औषधांच्या विकासासाठी महत्त्वाचे आहेत. प्रोटोझोआसाठी नवीन लक्ष्यांचे वचन दिले आहे
नवीन मलेरियाविरोधी औषधांच्या संभाव्यतेचा निर्णय अनेक आवश्यकतांनुसार केला जातो: कृतीची नवीन पद्धत, सध्याच्या मलेरियाविरोधी औषधांना क्रॉस-प्रतिरोध नाही, सिंगल-डोस उपचार, अलैंगिक रक्त अवस्था आणि प्रसारासाठी जबाबदार गेमटोसाइट्स या दोन्हींविरूद्ध परिणामकारकता. याव्यतिरिक्त, नवीन मलेरियाविरोधी औषधांचा संसर्ग रोखण्यासाठी (केमोप्रोटेक्टंट्स) आणि पी. व्हायव्हॅक्स हिप्नोटिक्स (अँटी-रिलेप्स एजंट्स) चे यकृत साफ करण्यासाठी परिणामकारकता असावी.
मलेरियाशी लढण्यासाठी नवीन मलेरियाविरोधी औषध ओळखण्यासाठी पारंपारिक औषधांचा शोध अनेक पध्दतींचा अवलंब करतो. हे सध्याच्या औषध पद्धती आणि फॉर्म्युलेशन ऑप्टिमाइझ करणे, विद्यमान मलेरियाविरोधी औषधांमध्ये बदल करणे, नैसर्गिक उत्पादनांची तपासणी करणे, प्रतिरोधक-रिव्हर्सिंग एजंट्स वेगळे करणे, संयोजन केमोथेरपी पध्दतींचा वापर करणे आणि औषध विकसित करणे. इतर वापरांसाठी.8,9
नवीन मलेरियाविरोधी औषधे ओळखण्यासाठी वापरल्या जाणार्‍या पारंपारिक औषध शोध पद्धतींव्यतिरिक्त, प्लाझमोडियम सेल बायोलॉजी आणि जीनोमचे ज्ञान हे औषध प्रतिकार यंत्रणा उघड करण्यासाठी एक शक्तिशाली साधन असल्याचे दर्शविले गेले आहे आणि उच्च मलेरियाविरोधी आणि मलेरियाविरोधी क्रियाकलाप असलेल्या औषधांची रचना करण्याची क्षमता आहे.नवीन औषधांसाठी मोठी क्षमता. मलेरियाच्या प्रसाराच्या व्यत्ययाच्या संभाव्यतेशी एकदा आणि सर्वांसाठी लढा. 10 प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरमच्या अनुवांशिक तपासणीने अलैंगिक रक्त-चरण वाढीसाठी महत्त्वाची 2680 जीन्स ओळखली, ज्यामुळे नवीन औषधे विकसित करण्यासाठी महत्त्वपूर्ण असलेल्या सेल्युलर प्रक्रिया ओळखल्या गेल्या. 10,11 नवीन औषधांनी हे केले पाहिजे: (i) औषधांच्या प्रतिकारावर लक्ष देणे, (ii) वेगाने कार्य करणे, (iii) सुरक्षित असणे, विशेषत: लहान मुले आणि गर्भवती महिलांमध्ये, आणि (iv) एकाच डोसमध्ये मलेरिया बरा करणे.12 असे औषध शोधणे हे आव्हान आहे. ही सर्व वैशिष्ट्ये. या पुनरावलोकनाचा उद्देश मलेरियाच्या परजीवींच्या उपचारासाठी नवीन लक्ष्यांची कल्पना देणे आहे, ज्याचा अभ्यास अनेक कंपन्यांकडून केला जात आहे, जेणेकरून वाचकांना मागील कामाची माहिती देता येईल.
सध्या, बहुतेक मलेरियाविरोधी औषधे मलेरिया संसर्गाच्या अलैंगिक अवस्थेला लक्ष्य करतात ज्यामुळे लक्षणात्मक रोग होतो. प्री-एरिथ्रोसाइटिक (यकृत) स्टेज अनाकर्षक राहतो कारण कोणतीही क्लिनिकल लक्षणे निर्माण होत नाहीत. अँटीमलेरिया औषधे लक्षणीय फेज निवडकता प्रदर्शित करतात (आकृती 1 पहा). मलेरियावर आधारित उपचार 1940 पासून विकसित नैसर्गिक उत्पादने, अर्ध-कृत्रिम आणि कृत्रिम संयुगे. 13 विद्यमान मलेरियाविरोधी औषधे तीन मोठ्या श्रेणींमध्ये मोडतात: क्विनोलिन डेरिव्हेटिव्ह्ज, अँटीफोलेट्स आणि आर्टेमिसिनिन डेरिव्हेटिव्ह्ज. एकही औषध अद्याप शोधले गेले नाही किंवा तयार केले गेले नाही जे सर्व प्रजातींचे परजीवी नष्ट करू शकेल. म्हणून, मलेरियाच्या संसर्गाविरूद्ध प्रभावी होण्यासाठी, औषधांचे संयोजन अनेकदा एकाच वेळी प्रशासित केले जाते. क्विनोलिन हे मलेरियाच्या उपचारांसाठी सर्वात मोठ्या प्रमाणावर वापरले जाणारे मलेरियाविरोधी औषध आहे. क्विनाइन, सिंचोनाच्या झाडाच्या सालापासून वेगळे केलेले अल्कलॉइड हे पहिले मलेरियाविरोधी औषध होते. 17 व्या शतकातील रोगावर उपचार करण्यासाठी. 1800 च्या मध्यापासून 1940 च्या दशकापर्यंत, quiनऊ हे मलेरियासाठी मानक उपचार होते.१४ विषाक्तपणा व्यतिरिक्त, पी. फॅल्सीपेरमच्या औषध-प्रतिरोधक स्ट्रेनच्या उदयाने क्विनाइनचा उपचारात्मक वापर मर्यादित केला आहे. तथापि, क्विनाइनचा वापर गंभीर मलेरियावर उपचार करण्यासाठी केला जातो, बहुतेकदा उपचाराचा वेळ कमी करण्यासाठी आणि दुष्परिणाम कमी करण्यासाठी दुसरे औषध.15,16
आकृती 1 मानवातील प्लाझमोडियमचे जीवन चक्र. परजीवींचे टप्पे आणि प्रकार ज्यामध्ये विविध प्रकारची मलेरियाविरोधी औषधे कार्य करतात.
1925 मध्ये, जर्मन संशोधकांनी मेथिलीन ब्लूमध्ये बदल करून पहिले कृत्रिम मलेरियाविरोधी औषध, पॅमाक्विन शोधून काढले. पामाक्विनची परिणामकारकता आणि विषाक्तता मर्यादित आहे आणि मलेरियावर उपचार करण्यासाठी वापरली जाऊ शकत नाही. परंतु पामाक्विन चांगले मलेरियाविरोधी औषधे विकसित करण्यासाठी शिसे संयुगे प्रदान करते. द्वितीय विश्वयुद्धात मलेरियावर उपचार करण्यासाठी वापरण्यात येणारे मिथिलीन ब्लूचे व्युत्पन्न.17
दुसऱ्या महायुद्धात मलेरियावर उपचार करण्यासाठी क्लोरोक्विनचा विकास करण्यात आला होता. क्लोरोक्विन हे मलेरियाच्या उपचारासाठी निवडीचे औषध आहे कारण त्याची प्रभावीता, सुरक्षितता आणि कमी किमतीत. परंतु त्याच्या अतार्किक वापरामुळे लवकरच क्लोरोक्विन-प्रतिरोधक पी. फॅल्सीपेरम प्रजातींचा उदय झाला. 18 Primaquine चा उपयोग संमोहनामुळे होणार्‍या प्लाझमोडियम वायवॅक्सच्या रीलेप्सिंगवर उपचार करण्यासाठी केला जातो. प्रिमॅक्विन हे प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम विरूद्ध शक्तिशाली गेमीटिक आहे. प्रिमॅक्विन हे ग्लुकोज-6-फॉस्फेट डिहायड्रोजनेज असलेल्या रूग्णांमध्ये हेमोलाइटिक अॅनिमिया कारणीभूत ठरते. -P.दैनिक क्रियाकलाप.19
नवीन क्विनोलिन डेरिव्हेटिव्ह्जचे संश्लेषण केले गेले, परिणामी नवीन औषधे जसे की पाइपराक्वीन आणि अमोडियाक्विन तयार झाली. क्लोरोक्विन प्रतिरोधक शक्तीचा उदय झाल्यानंतर, क्लोरोक्विनचे ​​फिनाइल-विस्थापित अॅनालॉग अमोडियाक्विन, क्लोरोक्वीन इज प्लॅरोक्विनिस्टम प्लॅरोक्विनिस्टम प्लॅरोक्विनिस्टम प्लॅरोक्विनिस्टम 2 विरुद्ध उत्कृष्ट परिणामकारकता दर्शविली. चीनमध्ये 1970 मध्ये बेस मलेरियाविरोधी औषध विकसित केले गेले. ते P. falciparum, P. vivax, P. मलेरिया आणि P. ovale या औषध-प्रतिरोधक स्ट्रेन विरूद्ध प्रभावी आहे. पायरोनाड्रिन आता आर्टिस्युनेटसह ACT म्हणून उपलब्ध आहे, ज्याने सर्वांवर उत्कृष्ट परिणामकारकता दर्शविली आहे. malaria parasites.21 Mefloquine 1980 च्या दशकाच्या मध्यात विकसित करण्यात आले होते आणि सध्या क्लोरोक्विन-प्रतिरोधक स्ट्रेनसह सर्व प्रजातींमुळे होणाऱ्या मलेरियाच्या केमोप्रिव्हेंशनसाठी शिफारस केली जाते. तथापि, त्याचा वापर काही दुष्परिणाम आणि औषधांच्या प्रतिकाराशी संबंधित आहे. प्रामुख्याने परजीवीच्या रक्त अवस्थेवर कार्य करतात, परंतु काही मलेरियाविरोधी औषधे यकृताच्या टप्प्यावर कार्य करतात.परजीवीच्या अन्नाच्या निर्वातांमध्ये हेमसह पूर्व. म्हणून, हेम पॉलिमरायझेशन अवरोधित केले जाते. परिणामी, हिमोग्लोबिनच्या विघटन दरम्यान सोडलेले हेम विषारी पातळीपर्यंत जमा होते आणि परजीवी विषारी कचऱ्याने मारले जाते. तेवीस
अँटीफोलेट्स ही मलेरियाविरोधी औषधे आहेत जी फोलिक ऍसिडचे संश्लेषण रोखतात, जे न्यूक्लियोटाइड्स आणि एमिनो ऍसिडच्या संश्लेषणासाठी आवश्यक आहे. एरिथ्रोसाइट्स आणि हेपॅटोसाइट्समधील स्किझोंट टप्प्यात अँटीफोलेट्स प्लाझमोडियम प्रजातींचे अणुविभाजन अवरोधित करतात. सल्फॅडॉक्सिनची रचना पॅरा-अॅमिनो ऍसिड सारखीच असते. (PABA), फॉलीक ऍसिडचा एक घटक. ते डायहाइड्रोफोलेट सिंथेस, न्यूक्लिक ऍसिड बायोसिंथेसिसमधील प्रमुख एन्झाइम, डायहाइड्रोफोलेट सिंथेस प्रतिबंधित करून डायहाइड्रोफोलेट संश्लेषण रोखतात.
Pyrimethamine आणि proguanil ही मलेरियाविरोधी औषधे आहेत जी प्लाझमोडियम प्रजातींच्या अलैंगिक स्वरूपावर कार्य करतात. ही औषधे एंझाइम डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (DHFR) ला प्रतिबंधित करतात, जे डायहाइड्रोफोलेट ते टेट्राहाइड्रोफोलेटमध्ये कमी करण्यास प्रतिबंध करतात, जे ऍम जैवसंश्लेषण आणि ऍसिडिक ऍसिडसाठी आवश्यक आहे. प्रोगुअनिल हे चक्रीय ग्वानिडाइनचे चयापचय करणारे प्रोड्रग आहे. मलेरियाच्या उपचारात प्रोगुअनिल हे पहिले अँटीफोलेट औषध होते. त्याचे कारण असे आहे की रक्तप्रवाहात परजीवी आक्रमण करण्यापूर्वी ते लाल रक्तपेशी नष्ट करते. तसेच, प्रोगुअनिल एक सुरक्षित आहे. ड्रग. पायरीमेथामाइन हे प्रामुख्याने इतर जलद-अभिनय औषधांसोबत वापरले जाते. तथापि, औषधांच्या प्रतिकारामुळे त्याचा वापर कमी झाला आहे. 24,25
अॅटोव्हाक्वोन हे प्लॅस्मोडियम परजीवीच्या मायटोकॉन्ड्रियाला लक्ष्य करणारे पहिले मंजूर मलेरियाविरोधी औषध आहे. अॅटोव्हाक्वोन सायटोक्रोम बीसी1 कॉम्प्लेक्सच्या सायटोक्रोम बी भागाला ब्लॉक करण्यासाठी युबिक्विनोन अॅनालॉग म्हणून काम करून इलेक्ट्रॉन वाहतूक प्रतिबंधित करते. प्रोगुअनिलसह एकत्रित केल्यावर, ऍटोव्हाक्वोन महिलांसाठी सुरक्षित आणि सुरक्षित आहे. आणि मुले. एटोव्हाक्वोन यजमान आणि डासांच्या परजीवींच्या लैंगिक अवस्थेवर प्रभावी आहे. अशा प्रकारे, ते मलेरियाच्या डासांपासून मानवांमध्ये प्रसारित होण्यास प्रतिबंध करते. प्रोगुअनिलसह एक निश्चित संयोजन मॅलेरोन या व्यापारिक नावाखाली विकसित केले गेले. 24,26
आर्टेमिसिनिन हे 1972 मध्ये आर्टेमिसिया एनुआमधून काढले गेले. आर्टेमिसिनिन आणि आर्टेमिथर, डायहाइड्रोआर्टेमिसिनिन, आर्टेमेथर आणि आर्टेसुनेटसह त्याचे डेरिव्हेटिव्ह्जमध्ये विस्तृत स्पेक्ट्रम क्रियाकलाप आहे. आर्टेमिसिनिन लाल रक्तपेशींमधील सर्व परजीवी चरणांना प्रतिबंधित करते, विशेषत: त्यांच्या विकासाच्या सुरुवातीच्या टप्प्यात. मानवांपासून डासांपर्यंत गॅमेटोसाइट्सचे.२७ आर्टेमिसिनिन आणि त्याचे डेरिव्हेटिव्ह क्लोरोक्विन- आणि मेफ्लोक्विन-प्रतिरोधक ताणांवर प्रभावी आहेत. ते सर्व प्लाझमोडियम प्रजातींविरूद्ध सुरक्षित, प्रभावी आणि जलद-अभिनय करणारे रक्त स्किझॉन्स आहेत. तथापि, आर्टेमिसिनिन यकृतातील लॅटेन्सी साफ करत नाही. परजीवी. या औषधांचे अर्धे आयुष्य कमी असते आणि त्यांची जैवउपलब्धता कमी असते, ज्यामुळे औषधांचा प्रतिकार होतो, ज्यामुळे त्यांना मोनोथेरपी म्हणून कुचकामी ठरते. त्यामुळे आर्टेमिसिनिन डेरिव्हेटिव्ह्जची इतर मलेरियाविरोधी औषधांच्या संयोजनात शिफारस केली जाते.28
आर्टेमिसिनिनचा मलेरियाविरोधी प्रभाव परजीवी अन्न वेसिकल्समधील आर्टेमिसिनिन एंडोपेरॉक्साइड ब्रिजच्या क्लीव्हेजच्या परिणामी मुक्त रॅडिकल्सच्या निर्मितीमुळे असू शकतो, ज्यामुळे परजीवी कॅल्शियम एटीपीस आणि प्रोटीसोमला प्रतिबंधित करते. 29,30 आर्टेमेथरचा वापर मोनोथेरपी म्हणून केला जातो. अन्नाच्या उपस्थितीत प्रशासित केल्यावर दुप्पट होते. एकदा प्रणालीगत अभिसरणात, आर्टेमेथर आतडे आणि यकृतातील डायहाइड्रोआर्टेमिसिनिनमध्ये हायड्रोलायझ केले जाते.
आर्टेसुनेट हे अर्ध-सिंथेटिक डेरिव्हेटिव्ह आहे त्याच्या जलद मलेरियाविरोधी प्रभावामुळे, लक्षणीय औषध प्रतिरोधकतेचा अभाव आणि पाण्यामध्ये जास्त विद्राव्यता. गंभीर मलेरियासाठी प्रथम श्रेणीचे औषध म्हणून शिफारस केली जाते.31
टेट्रासाइक्लिन आणि मॅक्रोलाइड्स ही मलेरियाविरोधी औषधे आहेत ज्याचा उपयोग फॅल्सीपेरम मलेरियामध्ये क्विनाइनसाठी सहायक थेरपी म्हणून केला जातो. डॉक्सीसाइक्लिनचा वापर केमोप्रोफिलेक्सिससाठी उच्च प्रतिकार असलेल्या भागात देखील केला जातो. 32 मलेरियाविरोधी औषध प्रतिरोधनाचा सामना करण्यासाठी वापरण्यात येणारी सध्याची रणनीती या औषधाचा उपचारात्मक वापर आहे. भूतकाळात फिक्स्ड कॉम्बिनेशन्सचा वापर करून स्ट्रॅटेजी वापरली गेली आहे. WHO ने आर्टेमिसिनिन-आधारित कॉम्बिनेशन थेरपी (ACT) ची शिफारस अजिबात नसलेल्या फाल्सीपेरम मलेरियासाठी प्रथम श्रेणी उपचार म्हणून केली आहे. कारण हे आहे की औषधांच्या संयोजनामुळे औषधांचा प्रतिकार आणि साइड इफेक्ट्स कमी होतात.33
ACT मध्‍ये एक शक्तिशाली आर्टेमिसिनिन घटक आहे जो परजीवी त्वरीत साफ करतो आणि एक दीर्घ-अभिनय औषध आहे जे अवशिष्ट परजीवी काढून टाकते आणि आर्टेमिसिनिन प्रतिरोधकता कमी करते. WHO ने शिफारस केलेले ACTs आहेत आर्टेसुनेट/अमोडियाक्विन, आर्टेमेथर/ बेंझफ्लुओरेनॉल, आर्टेसुनेट/मेफ्लोएक्विइन, आर्टेसुनेट/मेफ्लोएक्विइन, आर्टेमिसिनिन piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine आणि artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine प्लस primaquine हे प्लाझमोडियम vivax च्या निर्मूलनासाठी पहिल्या ओळीचे औषध राहिले आहे. Quinine + tetracycline याला गंभीर साइड/डॉक्सी रेट आहे. प्रभाव आणि मुले आणि गर्भवती महिलांमध्ये contraindicated आहे34.
मेफ्लोक्वीन, एटोवाक्वोन/प्रोगुअनिल किंवा डॉक्सीसाइक्लिनची शिफारस केमोप्रिव्हेंशन पथ्येमध्‍ये स्थानिक नसलेल्या ते स्थानिक क्षेत्रापर्यंतच्या प्रवाश्यांसाठी केली जाते. 35 उच्च-जोखीम गटांमध्‍ये अधूनमधून प्रतिबंधक उपचारांचा सल्ला दिला जातो, ज्यात गरोदरपणात सल्फाडॉक्सिन/पायरिमेथामाइन आणि अमोडियाक्विन/सल्फाडॉक्सिन-सल्फाडॉक्सिन-प्रोग्वेनिअन सीझन-सीझन म्‍हणून .36 हॅलोफॅन्ट्रीन त्याच्या कार्डिओटॉक्सिसिटीमुळे उपचारात्मक वापरासाठी योग्य नाही. डॅप्सोन, मेपॅलीलाइन, अमोडियाक्विन आणि सल्फोनामाइड्स त्यांच्या दुष्परिणामांमुळे उपचारात्मक वापरातून मागे घेण्यात आले. 36,37 काही सुप्रसिद्ध मलेरियाविरोधी औषधे आणि त्यांचे दुष्परिणाम तक्त्यामध्ये सूचीबद्ध आहेत. १.
सध्या उपलब्ध मलेरियाविरोधी औषधे प्लाझमोडियम प्रजाती आणि त्यांचे यजमान यांच्यातील प्रमुख चयापचय मार्गांमधील फरकांवर आधारित आहेत. परजीवींचे प्रमुख चयापचय मार्ग, हेम डिटॉक्सिफिकेशन, फॅटी ऍसिड संश्लेषण, न्यूक्लिक ऍसिड संश्लेषण, फॅटी ऍसिड संश्लेषण, आणि ऑक्सिडेटिव्ह तणाव नसलेले काही आहेत. औषधांच्या रचनेसाठी साइट्स. ३८,३९ जरी बहुतेक मलेरियाविरोधी औषधे अनेक वर्षांपासून वापरली जात असली तरी, त्यांचा वापर सध्या औषधांच्या प्रतिकारामुळे मर्यादित आहे. साहित्यानुसार, ज्ञात औषध लक्ष्यांना प्रतिबंध करणारी कोणतीही मलेरियाविरोधी औषधे आढळली नाहीत. ७,४० मध्ये याउलट, बहुतेक मलेरियाविरोधी औषधे व्हिव्हो किंवा विट्रो मॉडेल अभ्यासात प्राण्यांमध्ये शोधली जातात. त्यामुळे, बहुतेक मलेरियाविरोधी औषधांच्या कृतीची पद्धत अनिश्चित राहते. शिवाय, बहुतेक मलेरियाविरोधी औषधांना प्रतिकार करण्याची यंत्रणा अस्पष्ट आहे.39
मलेरिया नियंत्रणासाठी वेक्टर नियंत्रण, प्रभावी आणि सुरक्षित मलेरियाविरोधी औषधे आणि प्रभावी लसी यासारख्या समन्वित धोरणांची आवश्यकता असते. मलेरियाची उच्च मृत्यू आणि विकृती, आणीबाणी आणि औषधांच्या प्रतिकारशक्तीचा प्रसार लक्षात घेऊन, गैर-एरिथ्रोसाइट आणि लैंगिक अवस्थांविरूद्ध विद्यमान मलेरियाविरोधी औषधांची अप्रभावीता. , मलेरियाचे मूलभूत चयापचय मार्ग समजून घेऊन नवीन मलेरियाविरोधी औषधांची ओळख.हिवतापाची औषधे निर्णायक आहेत.परजीवी
नवीन चयापचय लक्ष्ये ओळखण्याची अनेक कारणे आहेत. प्रथम, ऍटोव्हाक्वोन आणि आर्टेमिसिनिन-व्युत्पन्न औषधांचा अपवाद वगळता, बहुतेक मलेरियाविरोधी औषधे रासायनिकदृष्ट्या वैविध्यपूर्ण नसतात, ज्यामुळे क्रॉस-रेझिस्टन्स होऊ शकतो. दुसरे, विविध प्रकारच्या विविधतेमुळे. पुटेटिव्ह केमोथेरप्युटिक लक्ष्ये, अनेकांना अद्याप प्रमाणित करणे बाकी आहे. जर ते प्रमाणित केले गेले तर ते काही संयुगे मिळू शकतात जे प्रभावी आणि सुरक्षित आहेत. नवीन औषध लक्ष्यांची ओळख आणि नवीन लक्ष्यांवर कार्य करणार्‍या नवीन संयुगेची रचना आज जगभरात मोठ्या प्रमाणावर वापरली जाते. विद्यमान औषधांना प्रतिकारशक्ती निर्माण झाल्यामुळे उद्भवणाऱ्या समस्या.40,41 म्हणून, प्लाझमोडियमच्या नवीन लक्ष्य प्रोटीन-विशिष्ट अवरोधकांचा अभ्यास औषध लक्ष्य ओळखण्यासाठी केला गेला आहे. पी. फॅल्सीपेरम जीनोमचे अनावरण झाल्यापासून, औषधांसाठी अनेक नवीन लक्ष्ये हस्तक्षेप उदयास आला आहे. ही संभाव्य मलेरियाविरोधी औषधे मुख्य चयापचय जैवसंश्लेषण, झिल्ली वाहतूक आणि सिग्नलिंग सिस्टम आणि हिमोग्लोबिन ऱ्हास प्रक्रियांना लक्ष्य करतात. 40,42
प्लाझमोडियम प्रोटीज हे सर्वव्यापी उत्प्रेरक आणि नियामक एंझाइम आहे जे प्रोटोझोअन परजीवी आणि त्यांच्यामुळे होणारे रोग टिकून राहण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावते. ते पेप्टाइड बाँड्सचे हायड्रोलिसिस उत्प्रेरित करते. ४३ मलेरिया रोग पॅथोजेनेसिसमध्ये प्रोटीजच्या भूमिकांमध्ये पेशी, रोगप्रतिकारक शक्ती यांचा समावेश होतो. चोरी, जळजळ सक्रिय करणे, एरिथ्रोसाइट आक्रमण, हिमोग्लोबिन आणि इतर प्रथिने खराब होणे, ऑटोफॅजी आणि परजीवी विकास.44
मलेरिया प्रोटीज (ग्लुटामिक एस्पार्टिक ऍसिड, सिस्टीन, मेटल, सेरीन आणि थ्रेओनाइन) हे आशादायक उपचारात्मक लक्ष्य आहेत कारण मलेरिया प्रोटीज जनुकाच्या विघटनामुळे हिमोग्लोबिन आणि परजीवीच्या एरिथ्रोसाइट अवस्थेचा ऱ्हास रोखतो.विकास.४५
एरिथ्रोसाइट्सचे विघटन आणि त्यानंतर मेरोझोइट्सच्या आक्रमणासाठी मलेरिया प्रोटीजची आवश्यकता असते. सिंथेटिक पेप्टाइड (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरम स्किझॉन्ट सिस्टीन प्रोटीज Pf 6 8 पॅराथ्रोबिटिसमध्ये विकसित होते. लाल रक्तपेशींवरील परजीवी आक्रमणामध्ये प्रोटीज महत्त्वाची भूमिका बजावतात असे सुचविते. त्यामुळे, प्रोटीज हे मलेरियाविरोधी औषध विकासासाठी एक आशादायक लक्ष्य आहेत.46
प्लाझमोडियम फाल्सीपेरम फूड व्हॅक्यूओल्समध्ये, अनेक एस्पार्टिक प्रोटीसेस (प्लाझ्मा प्रोटीसेस I, II, III, IV) आणि सिस्टीन प्रोटीसेस (फॅलसीपेन-1, फाल्सीपेन-2/, फाल्सीपेन-3) वेगळे केले गेले आहेत, हे हिमोग्लोबिन खराब करण्यासाठी वापरले जाते. आकृती 2 मध्ये.
प्रोटीज इनहिबिटर ल्युपेप्टिन आणि ई-64 सह संवर्धित पी. ​​फॅल्सीपेरम परजीवींच्या उष्मायनामुळे अवनत ग्लोबिन जमा होते. ल्युपेप्टिन सिस्टीन आणि काही सेरीन प्रोटीजला प्रतिबंधित करते, परंतु E-64 विशेषतः सिस्टीन प्रोटीजला प्रतिबंधित करते, 48.47 नंतर. एस्पार्टेट प्रोटीज इनहिबिटर पेपस्टाटिन असलेल्या परजीवींमध्ये, ग्लोबिन जमा होत नाही. अनेक अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की सिस्टॅटिन अवरोधक केवळ ग्लोबिनचा ऱ्हास रोखत नाहीत, तर हिमोग्लोबिनच्या विघटनाच्या सुरुवातीच्या चरणांना देखील प्रतिबंधित करतात, जसे की हिमोग्लोबिनचे विघटन, ग्लोबिनमधून हेम सोडणे, आणि हेमचे उत्पादन. .49 हे परिणाम सूचित करतात की प्रारंभिक अवस्थेसाठी सिस्टीन प्रोटीज आवश्यक आहेत. प्लाझमोडियम फाल्सीपेरमद्वारे हिमोग्लोबिनच्या ऱ्हासाचे टप्पे. E-64 आणि पेपस्टॅटिन हे दोन्ही P. फाल्सीपेरमच्या विकासास समन्वयाने अवरोधित करतात. तथापि, केवळ E-64 ने ग्लोबिन हायड्रोलिसिस अवरोधित केले. 48,49 अनेक सिस्टीन प्रोटीज इनहिबिटर, जसे की फ्लोरोमेथिल केटोन आणि विनाइल सल्फोन, पी. फॅल्सीपेरमची वाढ आणि हिमोग्लोबिन कमी होण्यास प्रतिबंध करतातdation.मलेरियाच्या प्राण्यांच्या मॉडेलमध्ये, फ्लोरोमिथाइल केटोन P. vinckei प्रोटीज क्रियाकलापांना प्रतिबंधित करते आणि 80% म्युरिन मलेरिया संक्रमण बरे करते. म्हणून, प्रोटीज इनहिबिटर हे मलेरियाविरोधी औषधांसाठी आशावादी उमेदवार आहेत. त्यानंतरच्या कामात जैविक दृष्ट्या सक्रिय फॅल्सिपेनॅझिन आणि चायकोनॅबिट, इनहिबिटर्स यांचा समावेश आहे. जे परजीवी चयापचय आणि विकास अवरोधित करते.50
सेरीन प्रोटीज हे प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरम जीवन चक्रादरम्यान स्किझोंट फुटणे आणि एरिथ्रोसाइट पुनर्संक्रमणात गुंतलेले असतात. ते अनेक सेरीन प्रोटीज इनहिबिटरद्वारे अवरोधित केले जाऊ शकतात आणि कोणतेही मानवी एन्झाइम होमोलॉग उपलब्ध नसल्यामुळे हा सर्वोत्तम पर्याय आहे. प्रोटीज इनहिबिटर LK3 हे स्ट्रेप्टोमाय स्पापासून वेगळे केले जाते.मलेरिया सेरीन प्रोटीज कमी करते.51 मॅस्लिनिक ऍसिड हे एक नैसर्गिक पेंटासायक्लिक ट्रायटरपेनॉइड आहे जे रिंग स्टेजपासून स्किझोंट स्टेजपर्यंत परजीवींच्या परिपक्वताला प्रतिबंधित करते, ज्यामुळे मेरोझोइट्सचे प्रकाशन आणि त्यांचे आक्रमण संपुष्टात येते. शक्तिशाली 2-पायरीमिडीन नायट्रिल इनहिबिशनची मालिका. -2 आणि फॅल्सीपेन-3.52 स्टॅटिन्स आणि अॅलोफेनोस्टॅटिन-आधारित इनहिबिटरद्वारे प्लाझ्मा प्रोटीजचे प्रतिबंध हिमोग्लोबिनचा ऱ्हास रोखतात आणि परजीवी नष्ट करतात. एपॉक्सोमिसिन, लैक्टेसिस्टिन, एमजी132, WE194, WE,132, WE194, WE,132, 132, 2, 2, 200, 2000, 2000 हून अधिक सिस्टीन प्रोटीज ब्लॉकर्स उपलब्ध आहेत. .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) हे सर्वव्यापी एन्झाईम्स आहेत जे लिपिड्सला फॉस्फोराइलेट करतात ज्यामुळे प्रसार, अस्तित्व, तस्करी आणि इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंगचे नियमन केले जाते. 53 परजीवींमधील PIK वर्ग सर्वात मोठ्या प्रमाणावर अभ्यासलेले फॉस्फोइनोसाइटाइड 3-kinase (PIK 4-kinase) PIK 4-Kinase (PIK) आहेत. या एन्झाईम्सचा प्रतिबंध मलेरियाच्या प्रतिबंध, उपचार आणि निर्मूलनासाठी इष्ट क्रियाकलाप प्रोफाइल असलेल्या मलेरियाविरोधी औषधांच्या विकासासाठी संभाव्य लक्ष्य म्हणून ओळखले गेले आहे.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) आणि aminopyridines हे मलेरियाविरोधी संयुगेचे एक नवीन वर्ग आहेत जे PI ला लक्ष्य करतात. (4)K आणि यजमान संसर्गाच्या प्रत्येक टप्प्यावर एकाधिक प्लाझमोडियम प्रजातींच्या इंट्रासेल्युलर विकासास प्रतिबंधित करते. म्हणून, लक्ष्यीकरण (PI3K) आणि PI(4)K नवीन मार्ग मलेरियाविरोधी औषधे ओळखण्यासाठी लक्ष्यित औषध शोधावर आधारित नवीन मार्ग उघडू शकतात. KAF156 सध्या आहे. फेज II क्लिनिकल ट्रायल्समध्ये. 55,56 MMV048 हे एक कंपाऊंड आहे ज्यामध्ये P. cynomolgi आणि संभाव्य a विरुद्ध vivo रोगप्रतिबंधक क्रिया चांगली आहे.हे ट्रान्समिशन ब्लॉकिंग औषध आहे. MMV048 सध्या इथिओपियामध्ये फेज IIa क्लिनिकल चाचण्या सुरू आहे.11
संक्रमित लाल रक्तपेशींच्या जलद वाढीसाठी, प्लाझमोडियम प्रजातींना त्यांच्या जोमदार चयापचय प्रक्रियेसाठी पुरेशा प्रमाणात सब्सट्रेट्सची आवश्यकता असते. अशा प्रकारे, परजीवी विशेष ट्रान्सपोर्टर्सला प्रेरित करून यजमान एरिथ्रोसाइट्स तयार करतात जे चयापचय उचलण्यात आणि काढून टाकण्यात यजमान सेल ट्रान्सपोर्टर्सपेक्षा लक्षणीय भिन्न असतात. वाहक प्रथिने आणि चॅनेल हे संभाव्य लक्ष्य आहेत कारण चयापचय, इलेक्ट्रोलाइट्स आणि पोषक द्रव्यांच्या वाहतुकीत त्यांच्या महत्त्वाच्या भूमिकेमुळे.57 हे प्लास्मोडियम पृष्ठभाग आयन चॅनेल (PSAC) आणि परजीवी व्हॅक्यूलर मेम्ब्रेन (PVM) आहेत, जे पोषक घटकांसाठी सतत प्रसार मार्ग प्रदान करतात. इंट्रासेल्युलर परजीवी मध्ये.58
PSAC हे सर्वात आश्वासक लक्ष्य आहे कारण ते विविध प्रकारच्या पोषक तत्वांमध्ये (हायपोक्सॅन्थिन, सिस्टीन, ग्लूटामाइन, ग्लूटामेट, आयसोल्युसीन, मेथिओनाइन, प्रोलाइन, टायरोसिन, पॅन्टोथेनिक ऍसिड आणि कोलीन) आढळतात ज्यामुळे इंट्रासेल्युलर परजीवींमध्ये महत्त्वाची भूमिका प्राप्त होते. PSAC चे कोणतेही स्पष्ट प्रमाण नाही. ज्ञात यजमान चॅनेल जनुकांना. 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide आणि niflunomide हे शक्तिशाली anion transporter blockers आहेत. ग्लायब्युराइड, meglitinide आणि tolbutamide सारखी औषधे परजीवी-संक्रमित लाल रक्तपेशींमध्ये कोलीनचा प्रवाह रोखतात.60,61,
प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरमचे रक्त स्वरूप ऊर्जा उत्पादनासाठी जवळजवळ संपूर्णपणे ग्लायकोलिसिसवर अवलंबून असते, ज्यामध्ये ऊर्जा साठवण नसते;ते ग्लुकोजच्या सतत शोषणावर अवलंबून असते. परजीवी एटीपी तयार करण्यासाठी पायरुवेटचे दुग्धशर्करामध्ये रूपांतरित करते, जे लाल रक्तपेशींच्या आतील प्रतिकृतीसाठी आवश्यक असते. 62 यजमान पेशींच्या ग्लुकोज ट्रान्सपोर्टर, GLUT1 च्या संयोगाने ग्लुकोज प्रथम परजीवी एरिथ्रोसाइट्समध्ये नेले जाते. एरिथ्रोसाइट झिल्ली आणि परजीवी-प्रेरित 'नवीन प्रवेश मार्ग'. 63 ग्लुकोज प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरम हेक्सोज ट्रान्सपोर्टर (PFHT) द्वारे परजीवींमध्ये वाहून नेले जाते. PFHT मध्ये काही विशिष्ट साखर ट्रान्सपोर्टर वैशिष्ट्ये आहेत. GLUT1 हे D-ग्लूकोज वाहतुकीसाठी निवडक आहे. डी-ग्लूकोज आणि डी-फ्रुक्टोज. अशा प्रकारे, सब्सट्रेट्ससह GLUT1 आणि PFHT परस्परसंवादातील फरक सूचित करतात की PFHT चे निवडक प्रतिबंध हे नवीन मलेरियाविरोधी औषधांच्या विकासासाठी एक आशादायक नवीन लक्ष्य आहे. 64 एक दीर्घ-साखळी O-3-हेक्सोज डेरिव्हेटिव्ह (संयुग) 3361) PFHT द्वारे ग्लुकोज आणि फ्रक्टोजचे सेवन प्रतिबंधित करते, परंतु हे प्रमुख सस्तन प्राणी ग्लुकोज आणि फ्रक्टोज वाहतूक करणार्‍या (GLUT1 आणि 5) द्वारे हेक्सोज वाहतूक प्रतिबंधित करत नाही. कंपाऊंड 3361 ने PFHT च्या P. vivax द्वारे ग्लुकोजचे शोषण देखील प्रतिबंधित केले. मागील अभ्यासात, कंपाऊंड 3361 ने P. falciparum ला संस्कृतीत मारले आणि P. berghei पुनरुत्पादन माऊस मॉडेलमध्ये कमी केले.65
वाढ आणि विकासासाठी प्लाझमोडियम रक्तगट मुख्यत्वे ऍनेरोबिक ग्लायकोलिसिसवर अवलंबून आहे. ६० परजीवी-संक्रमित लाल रक्तपेशी संक्रमित नसलेल्या लाल रक्तपेशींपेक्षा 100 पट वेगाने ग्लुकोज शोषून घेतात. परजीवी ग्लायकोलिसिसद्वारे लॅक्टेटमध्ये ग्लुकोजचे चयापचय करते, ज्याला पॅरासाइट द्वारे निर्यात केले जाते. बाह्य वातावरणात एक H+ symporter यंत्रणा.66 ऊर्जेची आवश्यकता, इंट्रासेल्युलर pH आणि परजीवी ऑस्मोटिक स्थिरता राखण्यासाठी लैक्टेट निर्यात आणि ग्लुकोजचे सेवन महत्त्वपूर्ण आहे.लैक्टेट:एच+ सिम्पोर्टर सिस्टीम इनहिबिशन हे नवीन औषधांच्या विकासासाठी एक आशादायक नवीन लक्ष्य आहे. MMV007839 आणि MMV000972 सारखी अनेक संयुगे, लैक्टेट:H+ ट्रान्सपोर्टरला प्रतिबंध करून अलैंगिक रक्त-स्टेज P. फॅल्सीपेरम परजीवी नष्ट करतात.67
इतर पेशींच्या प्रकारांप्रमाणे, लाल रक्तपेशी कमी अंतर्गत Na+ पातळी राखतात. तथापि, परजीवी एरिथ्रोसाइट झिल्लीची पारगम्यता वाढवतात आणि Na+ प्रवेश सुलभ करतात, ज्यामुळे एरिथ्रोसाइट साइटोप्लाज्मिक Na+ एकाग्रता बाह्य पेशींच्या पातळीपर्यंत वाढते. अशा प्रकारे, परजीवी उच्च Na+ माध्यमांमध्ये स्वतःला शोधतात आणि पेशींच्या अंतर्भागात त्यांची उपस्थिती असूनही टिकून राहण्यासाठी कमी सायटोप्लाज्मिक Na+ पातळी राखण्यासाठी त्यांच्या प्लाझ्मा झिल्लीतून Na+ आयन काढून टाकले पाहिजेत. या प्रकरणात, परजीवीमध्ये Na+ प्रवाह P-प्रकार ATPase वापरून नियंत्रित केला जातो. ट्रान्सपोर्टर (PfATP4), जे आकृती 3.68 मध्ये दर्शविल्याप्रमाणे परजीवीची प्राथमिक Na+-इफ्लक्स पंप यंत्रणा म्हणून काम करते, या ट्रान्सपोर्टरला प्रतिबंधित करते त्यामुळे परजीवीच्या आत Na+ चे प्रमाण वाढेल, ज्यामुळे अखेरीस त्याचा मृत्यू होईल. मलेरिया परजीवी. फेज 2 मधील सिपागामिन, फेज 1 मधील (+)-SJ733 आणि फेज 2 मधील KAE609 यासह अनेक संयुगे, PfATP4.67,69 ला लक्ष्य करणारी क्रिया करण्याची यंत्रणा आहे.
आकृती 3. परजीवी-प्रेरित PfATP4 आणि V-प्रकार H+-ATPase ची प्रस्तावित यंत्रणा सिपरगामिन प्रतिबंधानंतर संक्रमित एरिथ्रोसाइट मृत्यूमध्ये.
प्लाझमोडियम प्रजाती P-प्रकार ATPase ट्रान्सपोर्टर वापरून त्यांची Na+ पातळी नियंत्रित करतात. ती अशाच मार्गाने H+ आयात करते. वाढत्या H+ एकाग्रतेचे नियमन करण्यासाठी आणि इंट्रासेल्युलर pH 7.3 राखण्यासाठी, मलेरिया परजीवी पूरक V-प्रकार ATPase ट्रान्सपोर्टर वापरते. H+ हद्दपार करा.नवीन औषध विकसित करणे हे एक आशादायक उद्दिष्ट आहे. MMV253 V-प्रकार H+ ATPase हे उत्परिवर्तन निवड आणि संपूर्ण-जीनोम अनुक्रमाद्वारे क्रिया करण्याची यंत्रणा म्हणून प्रतिबंधित करते.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) हे एक्वाग्लिसरॉल चॅनेल प्रोटीन आहे जे सस्तन प्राण्यांच्या पेशींमध्ये पाणी आणि ग्लिसरॉलची हालचाल सुलभ करते. AQP3 हे परजीवी संसर्गाच्या प्रतिसादात मानवी हिपॅटोसाइट्समध्ये प्रेरित होते आणि परजीवी प्रतिकृतीमध्ये त्याची महत्त्वाची भूमिका असते. AQP3 ग्लिसरॉलला P मध्ये प्रवेश प्रदान करते. .बर्गी आणि अलैंगिक एरिथ्रोसाइट अवस्थेत परजीवीची प्रतिकृती सुलभ करते. 72 AQP3 च्या अनुवांशिक घटाने P. berghei च्या यकृताच्या टप्प्यात परजीवी ओझे लक्षणीयरीत्या दाबले जाते. शिवाय, AQP3 अवरोधक auphen सह उपचार केल्याने P. heittopaburcy आणि P. hettenberghei मधील परजीवी कमी होते. एरिथ्रोसाइट्समधील फॅल्सीपेरम पॅरासिटेमिया, हे सूचित करते की यजमान प्रथिने परजीवीच्या जीवनाच्या वेगवेगळ्या टप्प्यांमध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात.73 सर्वात आश्चर्यकारक गोष्ट म्हणजे, अनुवांशिक उंदरांमध्ये AQP3 चे व्यत्यय घातक नाही, हे सूचित करते की यजमान प्रथिनांना संभाव्य नवीन उपचारात्मक लक्ष्य आहे. हे कार्य आमच्या वाढीस वाढवते. प्लाझमोडियम संसर्गामुळे प्रभावित यकृताच्या प्रक्रियेची समज आणि या प्रोच्या संभाव्यतेवर प्रकाश टाकणेभविष्यातील मलेरियाविरोधी औषधे म्हणून उपकर.71,72
फॉस्फोलिपिड्स प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरमच्या इंट्रा-एरिथ्रोसाइट जीवन चक्रात महत्त्वाची भूमिका बजावतात, दोन्ही पडद्यांचे संरचनात्मक घटक आणि नियामक रेणू म्हणून जे विविध एन्झाईम्सच्या क्रियाकलापांचे नियमन करतात. हे रेणू लाल रक्तपेशींच्या आत परजीवी पुनरुत्पादनासाठी आवश्यक असतात. एरिथ्रोसाइट्सच्या आंतरीक पुनरुत्पादनानंतर. फॉस्फोलिपिडची पातळी वाढते, ज्यापैकी फॉस्फेटिडाईलकोलीन हे त्यांच्या पेशीच्या पडद्याच्या घटकांमध्ये प्रमुख लिपिड आहे. परजीवी फॉस्फेटिडाइलकोलीन डी नोवोचे संश्लेषण करतात, कोलीनचा पूर्वगामी म्हणून वापर करतात. हा डी नोवो मार्ग परजीवी वाढीसाठी आणि टिकून राहण्यासाठी महत्त्वपूर्ण आहे. पॅरासाइट्समध्ये पॅरासाइट्स, कोलीन आणि कोलीनचे संश्लेषण रोखते. परिणामी परजीवी मृत्यू.74 अल्बिटियाझोलियम, एक औषध ज्याने फेज II चाचण्यांमध्ये प्रवेश केला आहे, हे प्रामुख्याने परजीवीमध्ये कोलीनचे वाहतूक रोखून कार्य करते. अल्बिटियाझोलियम प्लाझमोडियममध्ये 1000-पट पर्यंत जमा होते आणि परजीवी वाढीस प्रतिबंधित करते. हे प्रभावी आहे. अटी. विशेष म्हणजे, एकाच इंजेक्शनने उच्च पीarasitemia पातळी.75,76
फॉस्फोकोलीन सायटीडिलट्रान्सफेरेज हे फॉस्फेटिडाइलकोलीनच्या डी नोव्हो बायोसिंथेसिसमधील दर-मर्यादित पायरी आहे. 77 डायक्वाटरनरी अमोनियम कंपाऊंड G25 आणि डिकेशनिक कंपाऊंड T3 हे परजीवींमध्ये फॉस्फेटिडाइलकोलीन संश्लेषण रोखतात. G25 हे 1000-मि.मी.च्या 1000 पट कमी आहे. मलेरियाविरोधी औषध शोध आणि विकासातील संयुगे.78,79
मानवी यजमानांमध्ये प्लाझमोडियम प्रजातींच्या प्रसारातील एक महत्त्वाची पायरी म्हणजे परजीवी डीएनएचे विस्तृत आणि जलद विभाजन, जे पायरीमिडीनसारख्या आवश्यक चयापचयांच्या उपलब्धतेवर अवलंबून असते. प्लाझमोडियममध्ये, पायरीमिडीन न्यूक्लियोटाइड्स डीएनए, फॉस्फोलिपिड्सच्या संश्लेषणात महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात. ग्लायकोप्रोटीन्स. न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण हे दोन मुख्य मार्गांचे अनुसरण करते: तारण मार्ग आणि डी नोवो मार्ग. डायहाइड्रोरोटेट डिहायड्रोजनेज (डीएचओडीएच) हे एक महत्त्वाचे एंझाइम आहे जे डायहाइड्रोरोटेटचे ऑरोटेटचे ऑक्सिडेशन उत्प्रेरित करते, डी नोव्हो डीएचओ डीएचओ सिंथेमिडरी, डीएचओ डीएचओ सिंथेसिस मधील दर-मर्यादित पायरी. मलेरियाविरोधी औषधांच्या विकासासाठी संभाव्य आशादायक लक्ष्य दर्शविते. ८० मानवी पेशी आधीच तयार झालेल्या पायरीमिडीन्सची सुटका करून किंवा डी नोवो संश्लेषणाद्वारे पायरीमिडीन मिळवतात. जर डी नोवो बायोसिंथेटिक मार्ग प्रतिबंधित केला गेला, तर सेल सॅल्व्हेज मार्गावर अवलंबून असेल आणि सेल मरणार नाही. तथापि, परजीवींमध्ये डी नोवो पायरीमिडीन बायोसिंथेसिसच्या प्रतिबंधामुळे या पेशींचा मृत्यू होतो कारणमलेरिया परजीवीमध्ये पायरीमिडीन बचाव मार्ग नसतो, ज्यामुळे परजीवी DHODH.81 DSM190 आणि DSM265 या परजीवी DHODH एन्झाइमचे निवडक अवरोधक आहेत, जे सध्या फेज 2 क्लिनिकल ट्रायल्समध्ये आहेत. P218 हे DHODH विरुद्ध प्रभावी आहे. सध्या फेज 1.KAF156 (Ganaplacide) मध्ये प्रतिरोधक स्ट्रेन सध्या फेनिलफ्लोरेनॉल.82 सह फेज 2b क्लिनिकल चाचणीमध्ये आहे
प्रथिनांच्या अनुवादानंतरच्या लिपिड सुधारणेसाठी आणि प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरमच्या अलैंगिक प्रतिकृतीसाठी Isoprenoids आवश्यक आहेत. Isoprenoids पाच-कार्बन पूर्ववर्ती आयसोपेंटाइल डायफॉस्फेट (IPP) किंवा त्याचे isomer, dimethylallyl diphosphate (in DMAPP) द्वारे संश्लेषित केले जातात. मार्ग आणि 2C-मिथाइल-डी-एरिथ्रिटॉल 4-फॉस्फेट (एमईपी) मार्ग. बहुतेक सूक्ष्मजीवांमध्ये, हे दोन मार्ग परस्पर अनन्य आहेत. बॅक्टेरिया आणि प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरम पूर्णपणे एमईपी मार्गावर अवलंबून आहेत, तर मानव नाहीत. म्हणून, एन्झाईम MEP मार्ग हे संभाव्य नवीन उपचारात्मक लक्ष्ये म्हणून शोधले जातात. प्लास्मोडियम फॅल्सीपेरम 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) MEP मार्गातील दर-मर्यादित पायरी उत्प्रेरक करते, ज्यामुळे हे परजीवी एन्झाईम औषधांच्या विकासासाठी एक आशादायक लक्ष्य बनते. .83,84 PfDXR इनहिबिटर प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरमला प्रतिबंधित करतात. प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरम वाढतात आणि मानवी पेशींसाठी विषारी नसतात. PfDXR हे संभाव्य नवीन लक्ष्य आहे.मलेरियाविरोधी औषधांचा विकास.83 फॉस्मिडोमायसिन, MMV019313 आणि MMV008138 DOXP reductoisomerase ला प्रतिबंधित करते, DOXP मार्गाचा एक प्रमुख एंझाइम जो मानवांमध्ये अनुपस्थित आहे. कारण प्लाझमोडियममधील प्रथिने प्रीनिलेशन प्रतिबंधित केल्याने हे लक्ष्यित पॅराटेक्स्युअल पॅराटेसिअल वाढीस अडथळा आणते.
प्रीनिलेटेड प्रथिने विविध सेल्युलर प्रक्रियांमध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावतात ज्यात वेसिकल ट्रॅफिकिंग, सिग्नल ट्रान्सडक्शन, डीएनए प्रतिकृतीचे नियमन आणि सेल डिव्हिजन यांचा समावेश आहे. हे पोस्ट-अनुवादात्मक बदल इंट्रासेल्युलर प्रथिनांना पडद्याशी बांधणे सुलभ करते आणि प्रथिने-प्रोटीन परस्परसंवाद सुलभ करते. फार्नेसिल ग्रुपचे, 15-कार्बन आयसोप्रीनॉइड लिपिड युनिटचे हस्तांतरण, फार्नेसिल पायरोफॉस्फेटपासून CaaX motif असलेल्या प्रथिनांच्या सी-टर्मिनसपर्यंत. फार्नेसिलट्रान्सफेरेज हे मलेरियाविरोधी औषधांच्या विकासासाठी एक आशादायक नवीन लक्ष्य आहे कारण त्याचा प्रतिबंध परजीवी नष्ट करतो.86
पूर्वी, फार्नेसिलट्रान्सफेरेस इनहिबिटर बीएमएस-३८८,८९१ टेट्राहायड्रोक्विनोलीन या परजीवींच्या प्रतिकाराच्या उत्क्रांतीमध्ये पेप्टाइड सब्सट्रेट-बाइंडिंग डोमेनच्या प्रथिनांमध्ये उत्परिवर्तन दिसून आले. बीएमएस-३३९,९४१ सह दुसर्‍या टेट्राहाइड्रोक्विनोलीनच्या निवडीमध्ये, म्युटिव्हिटी पॉझिटॉइडिंग पॉझिटाईड्सच्या प्रथिनांमध्ये उत्परिवर्तन दिसून आले. .दुसऱ्या अभ्यासात, P. falciparum च्या MMV019066-प्रतिरोधक स्ट्रेनच्या farnesyltransferase बीटा सब्यूनिटमध्ये उत्परिवर्तन आढळून आले. मॉडेलिंग अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की उत्परिवर्तन लहान रेणूच्या मुख्य संवादाची जागा फार्नेसिलेशन सक्रिय साइटसह विकृत करते, परिणामी औषध प्रतिरोधकता निर्माण होते. .८७
नवीन औषधे विकसित करण्याच्या आशादायक उद्दिष्टांपैकी एक म्हणजे P. फॅल्सीपेरम राइबोसोम, तसेच प्रथिने संश्लेषणासाठी जबाबदार असलेल्या भाषांतर यंत्राचे इतर भाग अवरोधित करणे. प्लाझमोडियम प्रजातींमध्ये तीन जीनोम असतात: न्यूक्लियस, माइटोकॉन्ड्रिया आणि ऍक्रोप्लास्ट (अवशिष्ट क्लोरोप्लास्ट्सपासून). सर्व जीनोमला कार्य करण्यासाठी भाषांतर यंत्राची आवश्यकता असते. प्रथिने संश्लेषण अवरोधकांना प्रभावी प्रतिजैविक म्हणून महत्त्वपूर्ण नैदानिक ​​​​यशस्वी यश मिळते. डॉक्सीसाइक्लिन, क्लिंडामायसीन आणि अझिथ्रोमाइसिनमध्ये मलेरियाविरोधी उपचारात्मक उपयुक्तता असते कारण ते परजीवी माइटोकॉन्ड्रिया आणि ऍप्लास्टोप्लास्ट्समधील राइबोसोम्सला प्रतिबंधित करतात, या इंटरऑपरेटिव्ह 8 ऑफर करतात. पी. फॅल्सीपेरम राइबोसोम प्रोकेरियोट्स आणि युकेरियोट्समधील उत्क्रांतीच्या मध्यभागी व्यापतो, तो मानवी राइबोसोमपासून स्पष्टपणे वेगळे करतो आणि अशा प्रकारे एक महत्त्वपूर्ण आशादायक नवीन लक्ष्य प्रदान करतो. प्लाज्मोडियम फॅल्सीपेरम लंबवत घटक 2 (pfEF2) हा जीटीपी-आश्रित कॅटबोइझॉमचा एक घटक आहे. गोंधळ बाजूने ribosomes च्याएंजर RNA आणि युकेरियोट्समध्ये प्रथिने संश्लेषणासाठी आवश्यक आहे. PfEF2 हे मलेरियाविरोधी औषध विकासासाठी नवीन लक्ष्य म्हणून वेगळे केले गेले. 87,89
प्रथिने संश्लेषणाचा प्रतिबंध सॉर्डारिनचा शोध घ्या, हे नैसर्गिक उत्पादन आहे जे निवडकपणे यीस्ट युकेरियोटिक लांबलचक घटक प्रतिबंधित करून बुरशीजन्य प्रथिने संश्लेषणास अवरोधित करते. त्याचप्रमाणे, M5717 (पूर्वीचे DDD107498), 80S चा एक निवडक अवरोधक सध्या P-Ribosome-2 फेजमध्ये आहे. 1 अभ्यास, मलेरियाविरोधी औषधांसाठी प्रभावी लक्ष्य म्हणून PfEF2 च्या संभाव्यतेचे प्रमाणीकरण. 88,90
गंभीर मलेरियाची मुख्य वैशिष्ट्ये म्हणजे परजीवी-संक्रमित एरिथ्रोसाइट्सचे पृथक्करण, जळजळ आणि मायक्रोव्हॅस्क्युलेचरचा अडथळा. प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरम हेपरन सल्फेटचा वापर करते कारण ते एंडोथेलियम आणि इतर रक्तपेशींना जोडते, ज्यामुळे रक्तप्रवाहात अडथळा निर्माण होतो. या असामान्य पेशी आणि पॅथॉलॉजीस प्रतिबंधित करते. -औषध परस्परसंवाद अवरोधित रक्त प्रवाह पुनर्संचयित करते आणि परजीवी वाढ प्रभावित करते.91
अनेक अभ्यासांतून असे दिसून आले आहे की हेपरिनपासून बनवलेल्या सेव्हुपारिन या अँटी-आसंजन पॉलिसेकेराइडमध्ये अँटीथ्रॉम्बिन-उन्मूलन करणारे प्रभाव आहेत. सेव्हुपारिन एरिथ्रोसाइट्समध्ये मेरीझोइट्सच्या आक्रमणास प्रतिबंध करते, संक्रमित एरिथ्रोसाइट्सला असंक्रमित आणि संक्रमित एरिथ्रोसाइट्सशी जोडते, आणि सेव्हुपारिन पेशींना जोडते. प्लाझमोडियम फॅल्सीपेरम एरिथ्रोसाइट मेम्ब्रेन प्रोटीन 1, डफी-बाइंडिंग-सदृश डोमेन 1α (DBL1α) च्या एन-टर्मिनल एक्स्ट्रासेल्युलर हेपरन सल्फेट-बाइंडिंग स्ट्रक्चरमध्ये, आणि संक्रमित एरिथ्रोसाइट्स पृथक्करण करण्यात एक महत्त्वाचा घटक असल्याचे मानले जाते. 92,93 सम सारणी 2 विविध टप्प्यांवर क्लिनिकल चाचण्या.