Javascript sedang dilumpuhkan dalam penyemak imbas anda. Sesetengah ciri tapak web ini tidak akan berfungsi apabila javascript dilumpuhkan.
Daftar dengan butiran khusus anda dan ubat khusus yang menarik dan kami akan memadankan maklumat yang anda berikan dengan artikel dalam pangkalan data kami yang luas dan segera menghantar e-mel kepada anda salinan PDF.
Tafere Mulaw Belete Jabatan Farmakologi, Fakulti Perubatan dan Sains Kesihatan, Universiti Gondar, Gondar, Ethiopia Surat-menyurat: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943E-mel [email protected] Abstrak: Malaria adalah masalah kesihatan global utama yang menyebabkan kematian dan morbiditi yang ketara setiap tahun Kadar .Pilihan rawatan adalah terhad dan sangat dicabar oleh kemunculan strain parasit yang tahan, yang menimbulkan halangan yang ketara kepada kawalan malaria.Untuk mengelakkan potensi kecemasan kesihatan awam, ubat antimalaria baru dengan terapi dos tunggal, potensi terapeutik yang luas dan mekanisme tindakan baru diperlukan segera.Pembangunan ubat antimalaria boleh mengikut pelbagai pendekatan, mulai daripada pengubahsuaian ubat sedia ada kepada reka bentuk ubat baru yang menyasarkan sasaran baharu.Kemajuan moden dalam biologi parasit dan ketersediaan teknologi genomik yang berbeza menyediakan pelbagai sasaran baharu untuk pembangunan terapeutik baru.Beberapa targ yang menjanjikanets untuk campur tangan dadah telah didedahkan dalam beberapa tahun kebelakangan ini.Oleh itu, ulasan ini memfokuskan kepada kemajuan saintifik dan teknologi terkini dalam penemuan dan pembangunan ubat antimalaria novel.Protein sasaran antimalaria yang paling menarik yang dikaji setakat ini termasuk protease, kinase protein, gula plasmodium perencat pengangkut, perencat aquaporin 3, perencat pengangkutan kolin, perencat dehidrogenase dihydroorotate, perencat biosintesis pentadiena, perencat farnesyltransferase dan enzim yang terlibat dalam metabolisme lipid dan replikasi DNA. Kajian ini meringkaskan sasaran molekul baharu untuk pembangunan ubat antimalaria dan perencatnya.Kata kunci: rintangan dadah , sasaran baru, ubat antimalaria, cara tindakan, parasit malaria
Malaria adalah penyakit berjangkit parasit yang memusnahkan, terutamanya di sub-Sahara Afrika, bahagian Asia dan Amerika Selatan. Walaupun beberapa usaha dilakukan, hari ini ia adalah salah satu punca utama morbiditi dan kematian terutamanya pada wanita hamil dan kanak-kanak. Menurut Kesihatan Sedunia Pertubuhan (WHO) 2018 melaporkan, terdapat 228 juta kes malaria dan 405,000 kematian di seluruh dunia. Hampir separuh daripada penduduk dunia berisiko malaria, dengan majoriti kes (93%) dan kematian (94%) berlaku di Afrika. Kira-kira 125 juta wanita hamil berisiko dijangkiti malaria setiap tahun, dan 272,000 kanak-kanak di bawah umur 5 tahun mati akibat malaria.1 Malaria juga merupakan punca kemiskinan dan penghalang utama kepada pembangunan ekonomi, terutamanya di Afrika.2 Lima spesies yang dikenal pasti Plasmodium yang menyebabkan malaria pada manusia ialah P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria dan P. falciparum. Daripada jumlah tersebut, Plasmodium falciparum adalah spesies Plasmodium yang paling mematikan dan lazim.3
Dengan ketiadaan vaksin yang berkesan, penggunaan terapeutik ubat antimalaria kekal sebagai satu-satunya cara untuk mengurus dan mencegah penyakit malaria.Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa keberkesanan kebanyakan ubat antimalaria dikompromi oleh kecemasan dalam Plasmodium spp yang tahan dadah.4 Rintangan dadah telah dilaporkan dengan hampir semua ubat antimalaria yang tersedia, mengukuhkan pembangunan ubat antimalaria baharu terhadap sasaran yang telah disahkan sedia ada dan pencarian Peringkat penularan gametofit juga boleh bertindak ke atas percambahan aseksual dalam eritrosit, terutamanya dalam spesies parasit yang tahan.6 Beberapa enzim, ion saluran, pengangkut, molekul yang berinteraksi Pencerobohan sel darah merah (RBC), dan molekul yang bertanggungjawab terhadap tekanan oksidatif parasit, metabolisme lipid, dan degradasi hemoglobin adalah kunci kepada pembangunan ubat antimalaria baharu terhadap malaria yang bermutasi dengan pantas Menjanjikan sasaran baharu untuk protozoa.7
Potensi ubat antimalaria baharu dinilai oleh beberapa keperluan: cara tindakan baharu, tiada rintangan silang terhadap ubat antimalaria semasa, rawatan dos tunggal, keberkesanan terhadap kedua-dua peringkat darah aseksual dan gametosit yang bertanggungjawab untuk penghantaran. ubat antimalaria harus mempunyai keberkesanan dalam mencegah jangkitan (chemoprotectants) dan membersihkan hati daripada P. vivax hipnotik (agen anti-relaps).8
Penemuan ubat tradisional mengikuti beberapa pendekatan untuk mengenal pasti ubat antimalaria baharu untuk melawan malaria. Ini adalah mengoptimumkan rejimen dan formulasi ubat semasa, mengubah suai ubat antimalaria sedia ada, menyaring produk semula jadi, mengasingkan agen pembalikan rintangan, menggunakan pendekatan kombinasi kemoterapi dan membangunkan ubat. untuk kegunaan lain.8,9
Sebagai tambahan kepada kaedah penemuan ubat tradisional yang digunakan untuk mengenal pasti ubat antimalaria baru, pengetahuan tentang biologi dan genom sel Plasmodium telah ditunjukkan sebagai alat yang berkuasa untuk mendedahkan mekanisme rintangan dadah, dan mempunyai potensi untuk mereka bentuk ubat dengan aktiviti antimalaria dan antimalaria yang tinggi.Potensi besar untuk ubat-ubatan baharu. Melawan potensi gangguan penghantaran malaria sekali dan untuk semua.10 Pemeriksaan genetik Plasmodium falciparum mengenal pasti 2680 gen penting untuk pertumbuhan fasa darah aseksual, dengan itu mengenal pasti proses selular utama yang penting untuk membangunkan ubat baharu.10,11 Baharu ubat harus: (i) menangani rintangan dadah, (ii) bertindak pantas, (iii) selamat, terutamanya pada kanak-kanak dan wanita hamil, dan (iv) menyembuhkan malaria dalam satu dos.12 Cabarannya adalah untuk mencari ubat yang menangani semua ciri-ciri ini.Tujuan kajian ini adalah untuk memberi gambaran mengenai sasaran baru untuk rawatan parasit malaria, yang sedang dikaji oleh beberapa syarikat, supaya pembaca dapat dimaklumkan tentang karya terdahulu.
Pada masa ini, kebanyakan ubat antimalaria menyasarkan peringkat aseksual jangkitan malaria yang menyebabkan penyakit bergejala. Peringkat pra-eritrositik (hati) kekal tidak menarik kerana tiada gejala klinikal dihasilkan. Ubat antimalaria mempamerkan selektiviti fasa yang besar (lihat Rajah 1). Rawatan malaria berdasarkan produk semula jadi, sebatian separa sintetik dan sintetik yang dibangunkan sejak 1940-an.13 Ubat antimalaria sedia ada terbahagi kepada tiga kategori besar: derivatif kuinolin, antifolat dan derivatif artemisinin.Tiada satu ubat lagi ditemui atau dihasilkan yang boleh membasmi semua spesies parasit malaria. Oleh itu, untuk berkesan melawan jangkitan malaria, kombinasi ubat selalunya diberikan serentak.Kuinolin ialah ubat antimalaria yang paling banyak digunakan untuk rawatan malaria.Kuinin, alkaloid yang diasingkan daripada kulit pokok cinchona, merupakan ubat antimalaria pertama yang digunakan. untuk merawat penyakit pada abad ke-17. Dari pertengahan 1800-an hingga 1940-an, quisembilan adalah rawatan standard untuk malaria.14 Sebagai tambahan kepada ketoksikan, kemunculan strain tahan dadah P. falciparum telah mengehadkan penggunaan terapeutik kina. Walau bagaimanapun, kina masih digunakan untuk merawat malaria yang teruk, selalunya digabungkan dengan ubat kedua untuk memendekkan masa rawatan dan meminimumkan kesan sampingan.15,16
Rajah 1 Kitaran hidup Plasmodium pada manusia.Peringkat dan bentuk parasit di mana pelbagai jenis ubat antimalaria bertindak.
Pada tahun 1925, penyelidik Jerman menemui ubat antimalaria sintetik pertama, pamaquin, dengan mengubah suai metilena biru.Pamaquin mempunyai keberkesanan dan ketoksikan yang terhad dan tidak boleh digunakan untuk merawat malaria.Tetapi pamaquin menyediakan sebatian plumbum untuk membangunkan ubat antimalaria yang lebih baik.Mepacrine (quinacrine) adalah satu lagi terbitan metilena biru yang digunakan untuk merawat malaria semasa Perang Dunia II.17
Chloroquine telah dibangunkan semasa Perang Dunia II untuk merawat malaria.Chloroquine adalah ubat pilihan untuk rawatan malaria kerana keberkesanan, keselamatan dan kos yang rendah.Tetapi penggunaannya yang tidak rasional tidak lama kemudian membawa kepada kemunculan spesies P. falciparum yang tahan klorokuin. 18 Primaquine digunakan secara terapeutik untuk merawat Plasmodium vivax yang berulang disebabkan oleh hipnosis.Primaquine adalah gameticidal yang kuat terhadap Plasmodium falciparum.Primaquine menyebabkan anemia hemolitik pada pesakit dengan kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD). Hemolisis ini memburukkan lagi keperluan untuk ubat baru dengan anti -P.Aktiviti harian.19
Derivatif quinoline baru telah disintesis, menghasilkan ubat-ubatan baru seperti piperaquine dan amodiaquine.Selepas kemunculan rintangan klorokuin, amodiaquine, analog klorokuin yang digantikan dengan fenil, menunjukkan keberkesanan yang sangat baik terhadap strain tahan klorokuin Plasmodium falciparnironadrine ialah Pylipparnironadrine.20 ubat antimalaria asas yang dibangunkan di China pada tahun 1970. Ia berkesan terhadap strain tahan dadah P. falciparum, P. vivax, P. malaria dan P. ovale. Pyronadrine kini boleh didapati sebagai ACT dengan artesunate, yang telah menunjukkan keberkesanan yang sangat baik terhadap semua parasit malaria.21 Mefloquine telah dibangunkan pada pertengahan 1980-an dan pada masa ini disyorkan untuk kemopencegahan malaria yang disebabkan oleh semua spesies, termasuk strain tahan klorokuin. Walau bagaimanapun, penggunaannya dikaitkan dengan beberapa kesan sampingan dan rintangan dadah.22 Ubat yang berasal dari quinoline bertindak terutamanya pada peringkat darah parasit, tetapi beberapa ubat antimalaria bertindak pada peringkat hati. Ubat-ubatan ini menghalang dengan membentuk complex dengan heme dalam vakuol makanan parasit.Oleh itu, pempolimeran heme disekat.Akibatnya, heme yang dikeluarkan semasa pecahan hemoglobin terkumpul ke paras toksik, membunuh parasit dengan sisa toksik.dua puluh tiga
Antifolat ialah ubat antimalaria yang menghalang sintesis asid folik, yang penting untuk sintesis nukleotida dan asid amino.Antifolat menyekat pembahagian nuklear spesies Plasmodium semasa fasa schizont dalam eritrosit dan hepatosit.Sulfadoxine mempunyai struktur yang serupa dengan asid para-aminobenzoik (PABA), komponen asid folik. Mereka menghalang sintesis dihidrofolat dengan menghalang sintase dihidrofolat, enzim utama dalam biosintesis asid nukleik. dua puluh empat
Pyrimethamine dan proguanil adalah ubat antimalaria schizont yang bertindak pada bentuk aseksual spesies Plasmodium. Ubat-ubatan ini menghalang enzim dihydrofolate reductase (DHFR), yang menghalang pengurangan dihydrofolate kepada tetrahydrofolate, yang penting untuk biosintesis asid amino dan asid nukleik. Proguanil ialah prodrug yang dimetabolismekan kepada cyclic guanidine.Proguanil ialah ubat antifolat pertama yang digunakan dalam rawatan malaria.Alasannya ialah ia memusnahkan sel darah merah sebelum parasit menyerang mereka semasa mereka masuk ke dalam aliran darah.Selain itu, proguanil adalah selamat dadah.Pyrimethamine digunakan terutamanya dengan ubat bertindak pantas yang lain.Walau bagaimanapun, penggunaannya telah berkurangan disebabkan oleh rintangan dadah.24,25
Atovaquone ialah ubat antimalaria pertama yang diluluskan yang menyasarkan mitokondria parasit Plasmodium. Atovaquone menghalang pengangkutan elektron dengan bertindak sebagai analog ubiquinone untuk menyekat bahagian cytochrome b kompleks cytochrome bc1. Apabila digabungkan dengan proguanil, atovaquone adalah selamat dan berkesan untuk wanita hamil dan kanak-kanak.Atovaquone berkesan terhadap peringkat seksual parasit perumah dan nyamuk.Oleh itu, ia menghalang penghantaran malaria daripada nyamuk kepada manusia.Gabungan tetap dengan proguanil dibangunkan di bawah nama dagang Malarone.24,26
Artemisinin diekstrak daripada Artemisia annua pada tahun 1972. Artemisinin dan derivatifnya termasuk artemether, dihydroartemisinin, artemether dan artesunat mempunyai aktiviti spektrum luas. Artemisinin menghalang semua peringkat parasit dalam sel darah merah, terutamanya pada peringkat awal perkembangannya. Ia juga menghalang penghantaran daripada gametosit daripada manusia kepada nyamuk.27 Artemisinin dan derivatifnya berkesan terhadap strain tahan klorokuin dan mefloquine. Mereka adalah skizon darah yang selamat, berkesan dan bertindak pantas terhadap semua spesies Plasmodium. Walau bagaimanapun, artemisinin tidak membersihkan kependaman hepatik daripada parasit.Ubat-ubatan ini mempunyai separuh hayat yang pendek dan bioavailabiliti yang lemah, membawa kepada rintangan dadah, menjadikannya tidak berkesan sebagai monoterapi.Oleh itu, derivatif artemisinin disyorkan dalam kombinasi dengan ubat antimalaria yang lain.28
Kesan antimalaria artemisinin mungkin disebabkan oleh penjanaan radikal bebas yang terhasil daripada pembelahan jambatan artemisinin endoperoksida dalam vesikel makanan parasit, dengan itu menghalang kalsium ATPase dan proteasome parasit.29,30 Artemether digunakan sebagai monoterapi. Penyerapan oral yang cepat. Ketersediaan bio dua kali ganda apabila diberikan dengan kehadiran makanan.Setelah dalam peredaran sistemik, artemether dihidrolisiskan kepada dihydroartemisinin dalam usus dan hati.
Artesunate ialah terbitan separa sintetik kerana kesan antimalaria yang cepat, kekurangan rintangan dadah yang ketara dan keterlarutan air yang lebih tinggi. Disyorkan sebagai ubat lini pertama untuk malaria yang teruk.31
Tetracyclines dan macrolides adalah ubat antimalaria bertindak perlahan yang digunakan sebagai terapi tambahan kepada kina dalam malaria falciparum.Doxycycline juga digunakan untuk kemoprofilaksis di kawasan yang mempunyai rintangan yang tinggi.32 Strategi semasa yang digunakan untuk memerangi rintangan ubat antimalaria ialah penggunaan terapi gabungan ubat.Ini strategi telah digunakan pada masa lalu dengan menggunakan kombinasi tetap.WHO mengesyorkan terapi kombinasi berasaskan artemisinin (ACT) sebagai rawatan lini pertama untuk malaria falciparum yang tidak rumit. Sebabnya ialah gabungan ubat mengurangkan rintangan dadah dan kesan sampingan.33
ACT mengandungi komponen artemisinin yang kuat yang cepat membersihkan parasit, dan ubat bertindak panjang yang menghapuskan sisa parasit dan mengurangkan rintangan artemisinin. ACT yang disyorkan oleh WHO ialah artesunate/amodiaquine, artemether/benzfluorenol, artesunate/mefloquine, artesunate/pyrrolidine, dihydroartemisinin/ piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine dan artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine kekal sebagai ubat barisan pertama untuk membasmi Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline/doxycycline mempunyai kadar penyembuhan yang tinggi, tetapi ia mempunyai kadar penyembuhan yang tinggi. kesan dan dikontraindikasikan pada kanak-kanak dan wanita hamil34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil atau doxycycline disyorkan dalam rejimen kemopencegahan untuk pengembara dari kawasan bukan endemik ke endemik.35 Rawatan pencegahan berselang-seli dalam kumpulan berisiko tinggi disyorkan, termasuk sulfadoksin/pirimethamine semasa mengandung dan amodiakuin/sulfadoksin-pirimethamine bermusim sebagai chemoprevention. .36 Halofantrine tidak sesuai untuk kegunaan terapeutik kerana kardiotoksisitinya. Dapsone, mepalyline, amodiaquine, dan sulfonamides telah ditarik balik daripada penggunaan terapeutik kerana kesan sampingannya.36,37 Beberapa ubat antimalaria yang terkenal dan kesan sampingannya disenaraikan dalam Jadual 1.
Ubat antimalaria yang ada pada masa ini adalah berdasarkan perbezaan dalam laluan metabolik utama antara spesies Plasmodium dan perumahnya. Laluan metabolik utama parasit, termasuk detoksifikasi heme, sintesis asid lemak, sintesis asid nukleik, sintesis asid lemak dan tekanan oksidatif, adalah beberapa novel tapak untuk reka bentuk ubat.38,39 Walaupun kebanyakan ubat antimalaria telah digunakan selama beberapa tahun, penggunaannya pada masa ini terhad kerana rintangan dadah. Menurut literatur, tiada ubat antimalaria telah dijumpai yang menghalang sasaran dadah yang diketahui.7,40 Dalam Sebaliknya, kebanyakan ubat antimalaria ditemui dalam kajian model haiwan in vivo atau in vitro.Oleh itu, cara tindakan kebanyakan ubat antimalaria masih tidak menentu.Tambahan pula, mekanisme penentangan terhadap kebanyakan ubat antimalaria adalah tidak jelas.39
Kawalan malaria memerlukan strategi yang diselaraskan seperti kawalan vektor, ubat antimalaria yang berkesan dan selamat, dan vaksin yang berkesan. Memandangkan mortaliti dan morbiditi malaria yang tinggi, kecemasan dan penyebaran rintangan dadah, ketidakberkesanan ubat antimalaria sedia ada terhadap bukan eritrosit dan peringkat seksual. , pengenalpastian ubat antimalaria baharu dengan memahami laluan metabolik asas malaria.Ubat malaria adalah penting.parasit.Untuk mencapai matlamat ini, penyelidikan ubat harus menyasarkan sasaran baharu yang disahkan untuk mengasingkan sebatian plumbum baharu.39,41
Terdapat beberapa sebab keperluan untuk mengenal pasti sasaran metabolik baru. Pertama, dengan pengecualian ubat yang berasal dari atovaquone dan artemisinin, kebanyakan ubat antimalaria tidak pelbagai secara kimia, yang mungkin membawa kepada rintangan silang. Kedua, disebabkan oleh pelbagai jenis sasaran kemoterapi yang diduga, masih banyak yang belum disahkan. Jika disahkan, ia mungkin menghasilkan beberapa sebatian yang berkesan dan selamat. Pengenalpastian sasaran ubat baharu dan reka bentuk sebatian baharu yang bertindak ke atas sasaran baharu digunakan secara meluas di seluruh dunia hari ini untuk menangani masalah yang timbul daripada kemunculan rintangan terhadap ubat-ubatan sedia ada.40,41 Oleh itu, kajian perencat spesifik protein sasaran baru bagi Plasmodium telah digunakan untuk pengenalpastian sasaran dadah. Sejak pelancaran genom P. falciparum, beberapa sasaran baru untuk ubat campur tangan telah muncul. Ubat antimalaria yang berpotensi ini menyasarkan biosintesis metabolit utama, pengangkutan membran dan sistem isyarat, dan proses degradasi hemoglobin.40,42
Plasmodium protease ialah enzim pemangkin dan pengawalseliaan di mana-mana yang memainkan peranan penting dalam kemandirian parasit protozoa dan penyakit yang ditimbulkannya. Ia memangkinkan hidrolisis ikatan peptida.43 Peranan protease dalam patogenesis penyakit malaria termasuk penembusan sel/tisu, imun pengelakan, pengaktifan keradangan, pencerobohan eritrosit, pecahan hemoglobin dan protein lain, autophagy, dan perkembangan parasit.44
Protease malaria (asid aspartik glutamik, sistein, logam, serin dan treonin) adalah sasaran terapeutik yang menjanjikan kerana gangguan gen protease malaria menghalang degradasi hemoglobin dan peringkat eritrosit parasit.pembangunan.45
Pecahan eritrosit dan pencerobohan merozoit yang seterusnya memerlukan protease malaria. Peptida sintetik (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) menghalang Plasmodium falciparum schizont cysteine protease Pf 68. Ia menghalang pembiakan dan parasit ini. mencadangkan bahawa protease memainkan peranan penting dalam pencerobohan parasit terhadap sel darah merah.Oleh itu, protease adalah sasaran yang menjanjikan untuk pembangunan ubat antimalaria.46
Dalam vakuol makanan Plasmodium falciparum, beberapa protease aspartik (protease plasma I, II, III, IV) dan protease sistein (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) telah diasingkan, Digunakan untuk merendahkan hemoglobin, seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 2.
Pengeraman parasit P. falciparum yang dikultur dengan perencat protease leupeptin dan E-64 mengakibatkan pengumpulan globin yang tidak terdegradasi. Leupeptin menghalang sistein dan beberapa protease serin, tetapi E-64 secara khusus menghalang protease sistein.47,48 Selepas pengeraman parasit dengan perencat protease aspartat pepstatin, globin tidak terkumpul. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa perencat cystatin bukan sahaja menghalang degradasi globin, tetapi juga menghalang langkah awal pecahan hemoglobin, seperti denaturasi hemoglobin, pelepasan heme daripada globin, dan pengeluaran heme .49 Keputusan ini menunjukkan bahawa protease sistein diperlukan untuk peringkat awal. Langkah-langkah degradasi hemoglobin oleh Plasmodium falciparum. Kedua-dua E-64 dan pepstatin menyekat pembangunan P. falciparum secara sinergistik. Walau bagaimanapun, hanya E-64 yang menyekat hidrolisis globin. 48,49 Beberapa perencat protease sistein, seperti fluoromethyl ketone dan vinil sulfon, menghalang pertumbuhan P. falciparum dan hemoglobin degradation.Dalam model haiwan malaria, fluoromethyl ketone menghalang aktiviti protease P. vinckei dan menyembuhkan 80% daripada jangkitan malaria murine.Oleh itu, perencat protease adalah calon yang menjanjikan untuk ubat antimalaria.Kerja-kerja seterusnya mengenal pasti perencat falcipain aktif secara biologi, termasuk chalcone dan phenothiazine, yang menyekat metabolisme dan perkembangan parasit.50
Protease serin terlibat dalam pecah schizont dan pencerobohan semula eritrosit semasa kitaran hayat Plasmodium falciparum. Ia boleh disekat oleh beberapa perencat protease serin dan merupakan pilihan terbaik kerana tiada homolog enzim manusia tersedia. Perencat protease LK3 diasingkan daripada Streptomyces sp.merendahkan protease serin malaria.51 Asid maslinik ialah triterpenoid pentasiklik semula jadi yang menghalang kematangan parasit dari peringkat cincin ke peringkat skizon, dengan itu menamatkan pembebasan merozoit dan pencerobohannya. Satu siri perencatan 2-pirimidin nitril falcipain yang kuat -2 dan falcipain-3.52 statin dan perencatan protease plasma oleh perencat berasaskan alofenostatin menghalang degradasi hemoglobin dan membunuh parasit. Beberapa penyekat protease sistein tersedia, termasuk Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, dan chymosta .
Kinase lipid fosfoinositid (PIKs) ialah enzim di mana-mana yang memfosforilasi lipid untuk mengawal selia pembiakan, kemandirian, pemerdagangan dan isyarat intraselular. Kelas PIK yang paling banyak dikaji dalam 53 parasit ialah fosfoinositide 3-kinase (PI3K) dan fosfatidylinositol 4-kinase (PI4K). Perencatan enzim ini telah dikenal pasti sebagai sasaran yang berpotensi untuk pembangunan ubat antimalaria dengan profil aktiviti yang diingini untuk pencegahan, rawatan dan penghapusan malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) dan aminopyridines ialah kelas baharu sebatian antimalaria yang menyasarkan PI (4)K dan menghalang perkembangan intraselular berbilang spesies Plasmodium pada setiap peringkat jangkitan perumah.Oleh itu, penyasaran (PI3K) dan PI(4)K boleh membuka jalan baharu berdasarkan penemuan ubat yang disasarkan untuk mengenal pasti ubat antimalaria baru.KAF156 pada masa ini dalam ujian klinikal Fasa II.55,56 MMV048 adalah sebatian dengan aktiviti profilaksis in vivo yang baik terhadap P. cynomolgi dan potensi as ubat penyekat penghantaran.MMV048 kini sedang menjalani ujian klinikal Fasa IIa di Ethiopia.11
Untuk pertumbuhan pesat dalam sel darah merah yang dijangkiti, spesies Plasmodium memerlukan jumlah substrat yang mencukupi untuk memudahkan metabolisme cergas mereka.Oleh itu, parasit menyediakan eritrosit perumah dengan mendorong pengangkut khusus yang berbeza dengan ketara daripada pengangkut sel perumah dalam pengambilan dan penyingkiran metabolit.Oleh itu, pengangkut seperti protein dan saluran pembawa adalah sasaran yang berpotensi kerana peranan pentingnya dalam pengangkutan metabolit, elektrolit dan nutrien.57 Ini adalah saluran anion permukaan Plasmodium (PSAC) dan membran vakuolar parasit (PVM), yang menyediakan laluan resapan berterusan untuk nutrien. ke dalam parasit intrasel.58
PSAC adalah sasaran yang paling menjanjikan kerana ia ditemui dalam pelbagai jenis nutrien (hipoksantin, sistein, glutamin, glutamat, isoleucine, metionin, prolin, tirosin, asid pantotenik dan kolin) untuk memperoleh peranan utama dalam parasit intrasel. PSAC tidak mempunyai homologi yang jelas kepada gen saluran perumah yang diketahui.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, dan niflunomide adalah penyekat pengangkut anion yang kuat. Dadah seperti glyburide, meglitinide, dan tolbutamide menghalang kemasukan kolin ke dalam sel darah merah yang dijangkiti parasit.60,61
Bentuk darah Plasmodium falciparum bergantung hampir sepenuhnya pada glikolisis untuk penghasilan tenaga, tanpa simpanan tenaga;ia bergantung kepada pengambilan glukosa yang berterusan.Parasit menukarkan piruvat kepada laktat untuk menghasilkan ATP, yang diperlukan untuk replikasi di dalam sel darah merah.62 Glukosa mula-mula diangkut ke dalam eritrosit parasit melalui gabungan pengangkut glukosa sel perumah, GLUT1, dalam membran eritrosit dan 'laluan resapan baharu' yang disebabkan oleh parasit.63 Glukosa diangkut ke dalam parasit oleh Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT).PFHT mempunyai beberapa ciri khas pengangkut gula.GLUT1 adalah selektif untuk D-glukosa, manakala PFHT boleh mengangkut D-glukosa dan D-fruktosa.Oleh itu, perbezaan dalam interaksi GLUT1 dan PFHT dengan substrat menunjukkan bahawa perencatan terpilih PFHT adalah sasaran baharu yang menjanjikan untuk pembangunan ubat antimalaria baru.64 Derivatif O-3-heksosa rantai panjang (kompaun 3361) menghalang pengambilan glukosa dan fruktosa oleh PFHT, tetapi ia tidak menghalang pengangkutan heksosa oleh pengangkut glukosa dan fruktosa mamalia utama (GLUT1 dan 5).Kompaun 3361 juga menghalang pengambilan glukosa oleh P. vivax PFHT. Dalam kajian terdahulu, kompaun 3361 membunuh P. falciparum dalam kultur dan mengurangkan pembiakan P. berghei dalam model tetikus.65
Pengumpulan darah Plasmodium sebahagian besarnya bergantung kepada glikolisis anaerobik untuk pertumbuhan dan perkembangan.60 Sel darah merah yang dijangkiti parasit menyerap glukosa 100 kali lebih cepat daripada sel darah merah yang tidak dijangkiti. Parasit memetabolismekan glukosa melalui glikolisis kepada laktat, yang dieksport daripada parasit melalui laktat: mekanisme symporter H+ ke dalam persekitaran luaran.66 Eksport laktat dan pengambilan glukosa adalah penting untuk mengekalkan keperluan tenaga, pH intrasel dan kestabilan osmotik parasit.Perencatan sistem symporter laktat:H+ ialah sasaran baharu yang menjanjikan untuk pembangunan ubat baharu. Beberapa sebatian, seperti MMV007839 dan MMV000972, membunuh parasit P. falciparum peringkat darah aseksual dengan menghalang pengangkut laktat:H+.67
Seperti jenis sel lain, sel darah merah mengekalkan tahap Na+ dalaman yang rendah.Walau bagaimanapun, parasit meningkatkan kebolehtelapan membran eritrosit dan memudahkan kemasukan Na+, yang membawa kepada peningkatan kepekatan Na+ sitoplasma eritrosit ke tahap medium ekstraselular.Oleh itu, parasit mendapati diri mereka berada dalam media Na+ yang tinggi dan mesti mengeluarkan ion Na+ daripada membran plasma mereka untuk mengekalkan tahap Na+ sitoplasma yang rendah untuk terus hidup walaupun terdapat di tapak intraselular. Dalam kes ini, kemasukan Na+ ke parasit dikawal dengan menggunakan ATPase jenis P. pengangkut (PfATP4), yang bertindak sebagai mekanisme pam Na+-efluks utama parasit, seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3.68, menghalang pengangkut ini Ia akan membawa kepada peningkatan jumlah Na+ di dalam parasit, yang akhirnya akan membawa kepada kematian parasit malaria.Beberapa sebatian, termasuk sipagamin dalam fasa 2, (+)-SJ733 dalam fasa 1, dan KAE609 dalam fasa 2, mempunyai mekanisme tindakan yang menyasarkan PfATP4.67,69
Rajah 3. Mekanisme yang dicadangkan bagi PfATP4 yang disebabkan oleh parasit dan H+-ATPase jenis V dalam kematian eritrosit yang dijangkiti berikutan perencatan cipargamin.
Spesies Plasmodium mengawal tahap Na+ mereka dengan menggunakan pengangkut ATPase jenis P. Ia juga mengimport H+ melalui laluan yang sama. Untuk mengawal selia peningkatan kepekatan H+ dan mengekalkan pH intraselular sebanyak 7.3, parasit malaria menggunakan pengangkut ATPase jenis V pelengkap untuk mengusir H+. Membangunkan ubat baharu adalah matlamat yang menjanjikan. MMV253 menghalang H+ ATPase jenis V sebagai mekanisme tindakannya melalui pemilihan mutasi dan penjujukan genom keseluruhan.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) ialah protein saluran aquaglycerol yang memudahkan pergerakan air dan gliserol dalam sel mamalia.AQP3 diinduksi dalam hepatosit manusia sebagai tindak balas kepada jangkitan parasit dan mempunyai peranan penting dalam replikasi parasit.AQP3 menyediakan akses kepada gliserol ke dalam P berghei dan memudahkan replikasi parasit dalam peringkat eritrosit aseksual.72 Penghabisan genetik AQP3 dengan ketara menekan beban parasit dalam peringkat hati P. berghei. Tambahan pula, rawatan dengan perencat AQP3 auphen mengurangkan beban parasitemia P. berghei dalam hepatosit dan P. falciparum parasitemia dalam eritrosit, menunjukkan bahawa protein perumah memainkan peranan penting dalam peringkat kehidupan parasit yang berbeza .73 Paling menarik, gangguan AQP3 dalam tikus genetik tidak membawa maut, menunjukkan bahawa protein perumah mempunyai potensi sasaran terapeutik baru. Kerja ini meningkatkan kami pemahaman proses hati perumah yang terjejas oleh jangkitan Plasmodium dan menyerlahkan potensi pro iniceses sebagai ubat antimalaria masa hadapan.71,72
Fosfolipid memainkan peranan penting dalam kitaran hayat intra-eritrosit Plasmodium falciparum, kedua-duanya sebagai komponen struktur membran dan sebagai molekul pengawal selia yang mengawal aktiviti pelbagai enzim. Molekul ini penting untuk pembiakan parasit di dalam sel darah merah. Selepas pencerobohan eritrosit, tahap fosfolipid meningkat, di mana fosfatidilkolin adalah lipid utama dalam komponen membran selnya.Parasit mensintesis fosfatidilkolin de novo menggunakan kolin sebagai prekursor. Laluan de novo ini penting untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidup parasit.Menghalang pengangkutan kolin menjadi parasit dan menghalang biosintesis fosfatidilkolin, mengakibatkan kematian parasit.74 Albitiazolium, ubat yang telah memasuki ujian Fasa II, berfungsi terutamanya dengan menghalang pengangkutan kolin ke dalam parasit.Albitiazolium terkumpul sehingga 1000 kali ganda dalam Plasmodium dan menghalang pertumbuhan parasit tanpa berulang.Ia berkesan dalam keadaan keras. keadaan.Terutama, satu suntikan sembuh p tinggiarasitemia tahap.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase ialah langkah mengehadkan kadar dalam biosintesis de novo fosfatidilkolin.77 Sebatian ammonium diquaternary G25 dan sebatian dicationic T3 menghalang sintesis fosfatidilkolin dalam parasit.G25 adalah 1000 kali ganda kurang toksik kepada ubat sel mamalia. sebatian dalam penemuan dan pembangunan ubat antimalaria.78,79
Satu langkah utama dalam penyebaran spesies Plasmodium dalam perumah manusia ialah pembahagian DNA parasit yang meluas dan pantas, yang bergantung kepada ketersediaan metabolit penting seperti pirimidin. Dalam Plasmodium, nukleotida pirimidin memainkan peranan penting dalam sintesis DNA, fosfolipid dan glikoprotein.Sintesis nukleotida mengikut dua laluan utama: laluan penyelamat dan laluan de novo.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ialah enzim penting yang memangkinkan pengoksidaan dihydroorotate kepada orotate, langkah mengehadkan kadar dalam sintesis pirimidin de novo.Oleh itu, DHODH mewakili sasaran yang berpotensi menjanjikan untuk pembangunan ubat antimalaria.80 Sel manusia memperoleh pirimidin dengan menyelamatkan pirimidin yang telah terbentuk atau melalui sintesis de novo. Jika laluan biosintetik de novo dihalang, sel akan bergantung pada laluan penyelamat dan sel tidak akan mati. Walau bagaimanapun, perencatan biosintesis pirimidin de novo dalam parasit mengakibatkan kematian sel-sel ini keranaparasit malaria tidak mempunyai laluan penyelamat pirimidin, yang menjadikan parasit terdedah kepada perencatan oleh DHODH.81 DSM190 dan DSM265 adalah perencat terpilih enzim DHODH parasit, yang kini dalam ujian klinikal Fasa 2. P218 ialah perencat DHODH yang berkesan terhadap semua pirimetamin- strain tahan yang kini dalam Fasa 1.KAF156 (Ganaplacide) kini dalam percubaan klinikal Fasa 2b dengan fenilfluorenol.82
Isoprenoid diperlukan untuk pengubahsuaian lipid selepas translasi protein dan replikasi aseksual Plasmodium falciparum. Isoprenoid disintesis daripada prekursor lima karbon isopentyl diphosphate (IPP) atau isomernya, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), oleh salah satu daripada dua laluan bebas.Mevalonate laluan dan laluan 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP). Dalam kebanyakan mikroorganisma, kedua-dua laluan ini adalah saling eksklusif. Bakteria dan Plasmodium falciparum bergantung sepenuhnya pada laluan MEP, manakala manusia tidak. Oleh itu, enzim dalam Laluan MEP diterokai sebagai sasaran terapeutik baharu yang berpotensi. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) memangkinkan langkah mengehadkan kadar dalam laluan MEP, menjadikan enzim parasit ini sasaran yang menjanjikan untuk pembangunan ubat antimalaria baru .83,84 Perencat PfDXR menghalang Plasmodium falciparum. Plasmodium falciparum tumbuh dan tidak toksik kepada sel manusia. PfDXR ialah sasaran baharu yang berpotensi dalampembangunan ubat antimalaria.83 Fosmidomycin, MMV019313 dan MMV008138 menghalang DOXP reductoisomerase, enzim utama laluan DOXP yang tiada pada manusia. Oleh kerana perencatan prenilasi protein dalam Plasmodium mengganggu pertumbuhan parasit aseksual, ini adalah sasaran antimalaria yang berpotensi.
Protein terprenilasi memainkan peranan penting dalam pelbagai proses selular termasuk pemerdagangan vesikel, transduksi isyarat, pengawalan replikasi DNA dan pembahagian sel. Pengubahsuaian pasca translasi ini memudahkan pengikatan protein intrasel pada membran dan memudahkan interaksi protein-protein. Farnesyltransferase memangkinkan pemindahan kumpulan farnesyl, unit lipid isoprenoid 15-karbon, daripada farnesyl pyrophosphate kepada terminal C protein yang mengandungi motif CaaX. Farnesyltransferase ialah sasaran baharu yang menjanjikan untuk pembangunan ubat antimalaria kerana perencatannya membunuh parasit.86
Sebelum ini, evolusi penentangan terhadap parasit oleh perencat farnesyltransferase BMS-388,891 tetrahydroquinoline menunjukkan mutasi dalam protein domain pengikat substrat peptida. Dalam pemilihan tetrahydroquinoline lain dengan BMS-339,941, mutasi ditemui dalam poket pengikat farnesyl pyrophosphate. .Dalam kajian lain, mutasi ditemui dalam subunit beta farnesyltransferase bagi strain P. falciparum yang tahan MMV019066. Kajian pemodelan telah menunjukkan bahawa mutasi itu memesongkan tapak interaksi utama molekul kecil dengan tapak aktif farnesilation, mengakibatkan rintangan dadah. .87
Salah satu matlamat yang menjanjikan untuk membangunkan ubat baharu adalah untuk menyekat ribosom P. falciparum, serta bahagian lain jentera terjemahan yang bertanggungjawab untuk sintesis protein. Spesies Plasmodium mempunyai tiga genom: nukleus, mitokondria, dan acroplas (dari baki kloroplas). Semua genom memerlukan jentera terjemahan untuk berfungsi. Inhibitor sintesis protein mempunyai kejayaan klinikal yang ketara sebagai antibiotik yang berkesan. Doksisiklin, klindamisin, dan azitromisin mempunyai utiliti terapeutik antimalaria kerana ia menghalang ribosom dalam mitokondria parasit dan aplastoplast, menyebabkan organel ini tidak berfungsi.88 Menariknya, P. falciparum ribosome menduduki tempat tengah evolusi antara prokariot dan eukariota, membezakannya dengan ketara daripada ribosom manusia dan dengan itu menyediakan sasaran baharu yang menjanjikan yang penting. Faktor pemanjangan Plasmodium falciparum 2 (pfEF2) ialah komponen ribosom yang memangkinkan translokasi bergantung kepada GTP ribosom sepanjang kucar-kacirmenimbulkan RNA dan penting untuk sintesis protein dalam eukariota.PfEF2 telah diasingkan sebagai sasaran baharu untuk pembangunan ubat antimalaria.87,89
Perencatan sintesis protein Ambil penemuan sodarin, produk semula jadi yang secara selektif menyekat sintesis protein kulat dengan menghalang faktor pemanjangan eukariotik yis 2. Begitu juga, M5717 (dahulunya DDD107498), perencat selektif PfEF2 yang berinteraksi ribosom 80S, kini dalam fasa 1, mengesahkan potensi PfEF2 sebagai sasaran berkesan untuk ubat antimalaria.88,90
Ciri-ciri utama malaria yang teruk ialah penyerapan eritrosit yang dijangkiti parasit, keradangan, dan penyumbatan mikrovaskular. Plasmodium falciparum menggunakan heparan sulfat kerana ia melekat pada endothelium dan sel darah lain, menyebabkan halangan aliran darah. Menghalang sel-sel abnormal dan patogen ini. -interaksi ubat memulihkan aliran darah yang tersumbat dan menjejaskan pertumbuhan parasit.91
Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa sevuparin, polisakarida anti-lekatan yang diperbuat daripada heparin, mempunyai kesan penghapusan antitrombin.Sevuparin menghalang pencerobohan merozoit ke dalam eritrosit, mengikat eritrosit yang dijangkiti kepada eritrosit yang tidak dijangkiti dan dijangkiti, dan mengikat pada sel-sel endothelial Fvuparin. kepada struktur pengikat heparan sulfat ekstraselular N-terminal Plasmodium falciparum erythrocyte membran protein 1, domain seperti pengikat Duffy 1α (DBL1α), dan dianggap sebagai faktor penting dalam mengasingkan eritrosit yang dijangkiti.92,93 Beberapa Jadual 2 meringkaskan ujian klinikal pada pelbagai peringkat.
Masa siaran: Mac-24-2022