नवजात सेप्सिसमा फोस्फोमाइसिनको अनियमित नियन्त्रित परीक्षण: सोडियम ओभरलोडसँग सम्बन्धित फार्माकोकाइनेटिक्स र सुरक्षा

फोस्फोमाइसिन-सम्बन्धित प्रतिकूल घटनाहरू (AEs) र फार्माकोकाइनेटिक्स र क्लिनिकल सेप्सिस भएका नवजात शिशुहरूमा सोडियम स्तरहरूमा परिवर्तनहरूको मूल्याङ्कन गर्ने उद्देश्य।
मार्च 2018 र फेब्रुअरी 2019 बीच, ≤28 दिन उमेरका 120 नवजात शिशुहरूले सेप्सिसको लागि मानकको हेरचाह (SOC) एन्टिबायोटिक प्राप्त गरे: एम्पिसिलिन र जेन्टामासिन।
हस्तक्षेप हामीले अनियमित रूपमा आधा सहभागीहरूलाई थप इन्ट्राभेनस फोस्फोमाइसिन प्राप्त गर्न तोकेका थियौं, त्यसपछि मौखिक फोस्फोमाइसिन 100 mg/kg को खुराकमा 7 दिन (SOC-F) को लागि दैनिक दुई पटक र 28 दिनसम्म फलोअप गरियो।
नतिजाहरू 0-23 दिन उमेरका 61 र 59 शिशुहरूलाई क्रमशः SOC-F र SOC मा तोकिएको थियो। फोस्फोमाइसिनले सीरममा प्रभाव पारेको कुनै प्रमाण छैन।सोडियमवा ग्यास्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट। 1560 र 1565 शिशु-दिन अवलोकन अवधिहरूमा, हामीले 25 SOC-F सहभागीहरू र 34 SOC सहभागीहरूमा 50 AEs अवलोकन गर्यौं, क्रमशः (2.2 बनाम 3.2 घटनाहरू/100 शिशु दिनहरू; घटनाहरूको भिन्नता - 0.95 मा ) दिन (95% CI -2.1 देखि 0.20))। चार SOC-F र तीन SOC सहभागीहरूको मृत्यु भयो। 238 फार्माकोकाइनेटिक नमूनाहरूबाट, मोडलिङले संकेत गरेको छ कि अधिकांश बच्चाहरूलाई फार्माकोडाइनामिक लक्ष्यहरू प्राप्त गर्न दिनको दुई पटक 150 mg/kg intravenus आवश्यक पर्छ, र <7 दिन पुरानो वा <1500 ग्राम दैनिक तौल भएका नवजात शिशुहरूको लागि खुराक दुई पटक 100 मिलीग्राम/किग्रामा घटाइएको थियो।

निष्कर्ष र सान्दर्भिकता फोस्फोमाइसिनसँग नवजात शिशुको सेप्सिसको लागि एक साधारण डोजिङ विधिको साथ सस्तो उपचार विकल्पको रूपमा सम्भाव्यता छ। यसको सुरक्षालाई अस्पतालमा भर्ना गरिएका नवजात शिशुहरूको ठूलो समूहमा अध्ययन गर्न आवश्यक छ, धेरै पूर्व नवजात शिशुहरू वा गम्भीर रूपमा बिरामी बिरामीहरू। प्रतिरोध दमन मात्र हासिल गर्न सकिन्छ। सबैभन्दा संवेदनशील जीवहरू विरुद्ध, त्यसैले यो अर्को जीवाणुरोधी एजेन्ट संग संयोजन मा fosfomycin प्रयोग गर्न सिफारिस गरिएको छ।
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
यो क्रिएटिभ कमन्स एट्रिब्युशन 4.0 अनपोर्टेड (CC BY 4.0) इजाजतपत्र अन्तर्गत वितरित खुला पहुँच लेख हो, जसले अरूलाई प्रतिलिपि, पुन: वितरण, रिमिक्स, रूपान्तरण, र कुनै पनि उद्देश्यका लागि यो काम निर्माण गर्न अनुमति दिन्छ, यदि यो सही रूपमा उद्धृत गरिएको छ भने। दिइएको छ, इजाजतपत्रको लिङ्क दिइएको छ, र परिवर्तनहरू गरिएको छ कि छैन भन्ने संकेत। हेर्नुहोस्: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/।
एन्टिमाइक्रोबियल प्रतिरोधले नवजात शिशुहरूको अस्तित्वको लागि खतरा निम्त्याउँछ र सस्तो नयाँ उपचार विकल्पहरूको तत्काल आवश्यकता छ।
त्यहाँ इन्ट्राभेनस फोस्फोमाइसिनको साथ एक महत्त्वपूर्ण सोडियम बोझ छ, र मौखिक फोस्फोमाइसिन तयारीहरूमा फ्रक्टोजको ठूलो मात्रा हुन्छ, तर नवजात शिशुहरूमा सीमित सुरक्षा डेटाहरू छन्।
इन्ट्राभेनस फोस्फोमाइसिनका लागि बाल र नवजात शिशुको खुराक सिफारिसहरू फरक छन्, र त्यहाँ कुनै प्रकाशित मौखिक खुराक नियमहरू छैनन्।
100 mg/kg मा क्रमशः दैनिक दुई पटक भित्री र मौखिक फोस्फोमाइसिनले सीरममा कुनै प्रभाव पारेनसोडियमवा गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल साइड इफेक्ट।
धेरैजसो बालबालिकालाई प्रभावकारिता लक्ष्यहरू प्राप्त गर्न दिनमा दुई पटक इन्ट्राभेनस फोस्फोमाइसिन 150 मिलीग्राम/किलोग्राम चाहिन्छ, र 7 दिनभन्दा कम उमेरका वा 1500 ग्रामभन्दा कम तौल भएका नवजात शिशुहरूका लागि दिनमा दुई पटक इन्ट्राभेनस फोस्फोमाइसिन १०० मिलीग्राम/किग्रा।
फोस्फोमाइसिनमा एन्टिमाइक्रोबियल प्रतिरोध वृद्धिको सेटिङमा कार्बापेनेमको प्रयोग नगरी नवजात शिशुको सेप्सिसको उपचार गर्न अन्य एन्टिमाइक्रोबियलसँग मिलाउन सक्ने क्षमता छ।
एन्टिमाइक्रोबियल प्रतिरोध (AMR) ले कम र मध्यम आय भएका देशहरू (LMICs) मा जनसंख्यालाई असमान रूपमा असर गर्छ। नवजात मृत्युदरमा कमी ठूला बच्चाहरूको तुलनामा कम थियो, कम्तिमा एक चौथाई नवजात मृत्युहरू संक्रमणको कारणले गर्दा।1 AMR ले यो बोझलाई बढाउँछ, बहुऔषधि प्रतिरोधी (MDR) रोगजनकहरूले विश्वव्यापी रूपमा नवजात शिशुको सेप्सिस मृत्युको लगभग 30% का लागि लेखांकन गर्दछ।

WHO ले एम्पिसिलिन सिफारिस गर्छ,पेनिसिलिन, वा क्लोक्सासिलिन (यदि एस. ओरियस संक्रमण शंकास्पद छ) प्लस gentamicin (पहिलो-लाइन) र तेस्रो-पुस्ता सेफालोस्पोरिन (दोस्रो-लाइन) नवजात शिशु सेप्सिसको अनुभवजन्य उपचारको लागि। carbapenemase, 4 क्लिनिकल आइसोलेटहरू प्राय: यस आहारको लागि असंवेदनशील भएको रिपोर्ट गरिएको छ। 5 कार्बापेनेमहरूको अवधारण MDR नियन्त्रणको लागि महत्त्वपूर्ण छ, 6 र नयाँ किफायती एन्टिबायोटिकहरूको अभावलाई सम्बोधन गर्न परम्परागत एन्टिबायोटिकको पुन: परिचयलाई वकालत गरिन्छ।7
फोस्फोमाइसिन एक गैर-स्वामित्वयुक्त फस्फोनिक एसिड व्युत्पन्न हो जसलाई WHO द्वारा "आवश्यक" मानिएको छ। ८ फोस्फोमाइसिन ब्याक्टेरिसाइडल ९ हो र यसले ग्राम-पोजिटिभ र ग्राम-नेगेटिभ ब्याक्टेरियाहरू विरुद्ध गतिविधि प्रदर्शन गर्दछ, मेथिसिलिन-प्रतिरोधी स्टेफिलोकोकस एरियस, ईएसबीओसी, एसबीओसी, एसबीओसी, एसबी-एन्डि, लगायत। उत्पादकहरू र बायोफिल्म भेट्टाउन सक्छन्। १० फोस्फोमाइसिनले एमिनोग्लाइकोसाइड्स र कार्बापेनेम्स ११ १२ सँग भिट्रो सिनर्जी देखाएको छ र सामान्यतया MDR मूत्र पथ संक्रमण भएका वयस्कहरूमा प्रयोग गरिन्छ।
हाल बाल रोगमा इंट्राभेनस फोस्फोमाइसिनको डोजको लागि विरोधाभासी सिफारिसहरू छन्, 100 देखि 400 मिलीग्राम/किग्रा/दिन सम्म, कुनै प्रकाशित मौखिक खुराक नियमहरू बिना। चार नवजात अध्ययनहरूले नसामा प्रशासन पछि 2.4-7 घण्टाको उन्मूलन आधा जीवन अनुमान गरेको छ। 25-50 mg/kg. 14 15 प्रोटीन बाइन्डिङ न्यूनतम थियो, र अधिकतम एकाग्रता वयस्क डेटा संग संगत थियो। 16 17 जीवाणुनाशक प्रभाव न्यूनतम अवरोध एकाग्रता (MIC) 16 भन्दा माथि वा वक्र अन्तर्गत क्षेत्रसँग सम्बन्धित मानिन्छ। (AUC): MIC अनुपात.18 19
120-200 mg/kg/दिनको दरमा इन्ट्राभेनस फोस्फोमाइसिन प्राप्त गर्ने नवजात शिशुहरूको कुल 84 केस रिपोर्टहरूले यो राम्रोसँग सहन सक्ने संकेत गरेको छ। 20-24 वयस्क र ठूला बच्चाहरूमा विषाक्तता कम देखिन्छ। 330 मिलीग्राम सोडियम प्रति ग्राम - नवजात शिशुहरूको लागि एक सम्भावित सुरक्षा चिन्ता जसको सोडियम पुन: अवशोषण गर्भावस्थाको उमेर (GA) को विपरीत समानुपातिक छ। 26 यसको अतिरिक्त, मौखिक फोस्फोमाइसिनले उच्च फ्रक्टोज भार (~1600 mg/kg/day) समावेश गर्दछ, जसले ग्यास्ट्रोइंटेस्टाइनल निम्त्याउन सक्छ। साइड इफेक्ट र तरल पदार्थको सन्तुलनलाई असर गर्छ।27 28
हामीले क्लिनिकल सेप्सिस नवजात शिशुहरूमा फार्माकोकाइनेटिक्स (PK) र सोडियम स्तर परिवर्तनहरू, साथै मौखिक फोस्फोमाइसिन पछिको अन्तराशिरासँग सम्बन्धित प्रतिकूल घटनाहरू (AEs) को मूल्याङ्कन गर्ने लक्ष्य राखेका थियौं।
हामीले केन्याको Kilifi काउन्टी अस्पताल (KCH) मा क्लिनिकल सेप्सिस भएका नवजात शिशुहरूमा ओरल फोस्फोमाइसिन पछि SOC प्लस IV सँग एक्लै हेरचाहको मानक (SOC) एन्टिबायोटिक्सको तुलना गर्ने खुला-लेबल अनियमित नियन्त्रण परीक्षण सञ्चालन गर्‍यौं।
KCH मा भर्ना भएका सबै नवजात शिशुहरूलाई जाँच गरिएको थियो। समावेशी मापदण्डहरू थिए: उमेर ≤28 दिन, शरीरको तौल > 1500 ग्राम, गर्भावस्था > 34 हप्ता, र WHO3 र केन्या29 दिशानिर्देशहरूमा इन्ट्राभेनस एन्टिबायोटिकको लागि मापदण्ड। CPR आवश्यक भएमा, ग्रेड 3 हाइपोक्सिक-इस्केमिक एन्सेफ्यालोप्याथी, 30 सोडियम ≥150 mmol/L, creatinine ≥150 µmol/L, जन्डिस जसमा एक्सचेन्ज ट्रान्सफ्युजन आवश्यक हुन्छ, एलर्जी वा फोस्फोमाइसिनको विरोध, एन्टिबायोटिक रोगको अर्को वर्गको विशिष्ट सङ्केत, नवजात शिशुलाई अर्को अस्पतालबाट बहिष्कृत गरिएको थियो वा किलिफी काउन्टीमा नभएको )।
फ्लोचार्ट प्रयास गर्नुहोस्।यो मूल आकृति CWO द्वारा यस पाण्डुलिपिको लागि सिर्जना गरिएको हो।CPR, कार्डियोपल्मोनरी रिसुसिटेशन;HIE, हाइपोक्सिक-इस्केमिक एन्सेफैलोपैथी;IV, नसामा;SOC, हेरचाहको मानक;SOC-F, हेरचाहको मानक प्लस फोस्फोमाइसिन।* कारणहरूमा आमा (46) वा गम्भीर बिरामी (6) सिजेरियन सेक्शन पछि, अस्पतालबाट डिस्चार्ज (3), सिफारिस विरुद्ध डिस्चार्ज (3), आमा द्वारा त्याग (1) र सहभागिता समावेश गर्दछ। अर्को अध्ययन (1)।† एक SOC-F सहभागी फलो-अप पूरा गरेपछि मरे (दिन 106)।
सहभागीहरूलाई सेप्टेम्बर 2018 सम्म SOC एन्टिबायोटिक्सको पहिलो खुराकको 4 घण्टा भित्र नामांकन गरिएको थियो, जब प्रोटोकल संशोधनहरूले यसलाई रातभरको भर्ना समावेश गर्न 24 घण्टा भित्र विस्तार गर्यो।
सहभागीहरूलाई (१:१) तोकिएको थियो SOC एन्टिबायोटिक्समा एक्लै जारी राख्न वा SOC प्लस (सम्म) 7 दिनको फोस्फोमाइसिन (SOC-F) प्राप्त गर्न अनियमित ब्लक साइज (पूरक चित्र S1 अनलाइन) सँग अनियमितता तालिका प्रयोग गरी क्रमबद्ध रूपमा लुकाइएको थियो। संख्यात्मक अपारदर्शी छाप खामहरू।
WHO र केन्याली बाल चिकित्सा दिशानिर्देशहरू अनुसार, SOCs मा एम्पिसिलिन वा क्लोक्सासिलिन (यदि स्टेफिलोकोकल संक्रमण शंकास्पद छ) र gentamicin पहिलो-लाइन एन्टिबायोटिकको रूपमा, वा तेस्रो-जेनरेशन सेफालोस्पोरिन (जस्तै, सेफ्ट्रियाक्सोन) दोस्रो-लाइन एन्टिबायोटिकको रूपमा समावेश छन्। -F ले कम्तिमा ४८ घन्टासम्म इन्ट्राभेनस फोस्फोमाइसिन प्राप्त गर्‍यो, मौखिक औषधिको पर्याप्त अवशोषण मान्न पर्याप्त फिड सहिंदा मौखिकमा स्विच गर्दै। फोस्फोमाइसिन (अन्तरा वा मौखिक) 7 दिन वा डिस्चार्ज नहुँदासम्म, जुन पहिले भयो। mg/mL fosfomycin सोडियम सोल्युशन intravenous infusion (Infectopharm, Germany) र Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin क्याल्सियम सस्पेन्सन मौखिक प्रशासनको लागि (Laboratorios ERN, Spain) दिनको दुई पटक १०० mg/kg/dose प्रशासित।
सहभागीहरूलाई 28 दिनसम्म पछ्याइएको थियो। सबै सहभागीहरूलाई एई अनुगमन नियमन गर्न एउटै अत्यधिक निर्भर इकाईमा हेरचाह गरिएको थियो। पूर्ण रक्त गणना र बायोकेमिस्ट्री (सोडियम सहित) भर्ना, दिन 2 र 7 मा प्रदर्शन गरिएको थियो, र यदि चिकित्सकीय रूपमा संकेत गरिएको छ भने दोहोर्याइएको थियो। MedDRA V.22.0 अनुसार कोड गरिएको छ। गम्भीरता DAIDS V.2.1 अनुसार वर्गीकृत गरिएको थियो। AEs लाई क्लिनिकल रिजोल्युसन वा उपचारको समयमा पुरानो र स्थिर न्याय नगरेसम्म पालना गरिएको थियो। यस जनसङ्ख्यामा, जन्ममा सम्भावित बिग्रन सहित (पूरक फाइल १ अनलाइनमा प्रोटोकल)।
पहिलो IV र पहिलो मौखिक फोस्फोमाइसिन पछि, SOC-F लाई तोकिएको बिरामीहरूलाई एक प्रारम्भिक (5, 30, वा 60 मिनेट) र एक ढिलो (2, 4, वा 8 घण्टा) पीके नमूनामा अनियमित गरिएको थियो। एक अनियमित पाँचौं नमूना सङ्कलन गरिएको थियो। ७ दिनमा अस्पतालमा भर्ना भएका सहभागीहरूका लागि। अवसरवादी सेरेब्रोस्पाइनल फ्लुइड (CSF) नमूनाहरू चिकित्सकीय रूपमा संकेत गरिएको लुम्बर पंचर (LP) बाट सङ्कलन गरिएको थियो। नमूना प्रशोधन र फोस्फोमाइसिन मापनहरू अनलाइन पूरक फाइल 2 मा वर्णन गरिएको छ।

हामीले 2015 र 2016 बीचको भर्ना डेटा समीक्षा गर्‍यौं र गणना गर्‍यौं कि 1785 नवजात शिशुहरू > 1500 ग्राम तौलका औसत सोडियम सामग्री 139 mmol/L (SD 7.6, दायरा 106-198) थियो। सीरम सोडियमसँग 132 नवजात शिशुहरू बाहेक (1500 ग्राम)। बहिष्कार मापदण्ड), बाँकी 1653 नवजात शिशुहरूमा 137 mmol/L (SD 5.2) को औसत सोडियम सामग्री थियो। प्रति समूह 45 को नमूना आकार त्यसपछि 2 दिनमा प्लाज्मा सोडियममा 5 mmol/L भिन्नता सुनिश्चित गर्न गणना गरियो। स्थानीय पूर्व सोडियम वितरण डेटाको आधारमा > 85% पावरसँग निर्धारण गरियो।
PK को लागि, 45 को नमूना साइज प्रदान गरियो > 85% पावर क्लियरेन्स, वितरणको मात्रा, र जैवउपलब्धताका लागि PK मापदण्डहरू अनुमान गर्न, ≥20% को शुद्धताका साथ सिमुलेशनहरू प्रयोग गरी अनुमानित 95% CIs। यसका लागि, वयस्क स्वभाव मोडेल। प्रयोग गरिएको थियो, नवजात शिशुहरूको उमेर र आकार मापन गर्दै, पहिलो-अर्डर अवशोषण र अनुमानित जैवउपलब्धता थप्दै। 31 हराएको नमूनाहरूको लागि अनुमति दिन, हामीले प्रति समूह 60 नवजात शिशुहरू भर्ती गर्ने लक्ष्य राख्यौं।
आधारभूत मापदण्डहरूमा भिन्नताहरू χ2 परीक्षण, विद्यार्थीको t-परीक्षण, वा Wilcoxon को rank-sum test प्रयोग गरेर परीक्षण गरिएको थियो। दिन 2 र दिन 7 मा भिन्नताहरू सोडियम, पोटासियम, क्रिएटिनिन, र एलानाइन एमिनोट्रान्सफेरेज आधारभूत मानहरूको लागि समायोजन गरिएको सहविभाजनको विश्लेषण प्रयोग गरेर परीक्षण गरियो। AEs, गम्भीर प्रतिकूल घटनाहरू (SAEs), र प्रतिकूल औषधि प्रतिक्रियाहरूको लागि, हामीले STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) प्रयोग गर्‍यौं।
PK प्यारामिटरहरूको मोडेल-आधारित अनुमानहरू NONMEM V.7.4.32 मा अन्तरक्रियाको साथ पहिलो-अर्डर सशर्त अनुमानहरू प्रयोग गरेर प्रदर्शन गरिएको थियो, PK मोडेल विकासको पूर्ण विवरण र सिमुलेशनहरू अन्यत्र प्रदान गरिएको छ।
DNDi/GARDP द्वारा साइटमा अनुगमन गरिएको थियो, एक स्वतन्त्र डेटा सुरक्षा र अनुगमन समिति द्वारा प्रदान गरिएको निरीक्षणको साथ।
मार्च 19, 2018 र फेब्रुअरी 6, 2019 बीच, 120 नवजात शिशुहरू (61 SOC-F, 59 SOC) भर्ना भएका थिए (चित्र 1), जसमध्ये 42 (35%) प्रोटोकल संशोधन अघि भर्ना भएका थिए।Group.Median (IQR) उमेर, वजन र GA क्रमशः 1 दिन (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) र 39 हप्ता (38-40) थिए। आधारभूत विशेषताहरू र प्रयोगशाला मापदण्डहरू तालिका 1 र मा प्रस्तुत गरिएका छन्। अनलाइन पूरक तालिका S1।
दुई नवजात शिशुहरूमा ब्याक्टेरेमिया पत्ता लगाइएको थियो (पूरक तालिका S2 अनलाइन)। LP प्राप्त गर्ने 55 नवजात शिशुहरू मध्ये 2 लाई प्रयोगशाला-पुष्टि गरिएको मेनिन्जाइटिस (CSF ल्युकोसाइट्स ≥20 कोशिकाहरू/µL (SOC-F) सँग स्ट्रेप्टोकोकस एगालेक्टिया ब्याक्टेरेमिया थियो; सकारात्मक स्ट्रेप्टोकोकस एन्टी-एजेनाइटिस। र CSF leukocytes ≥ 20 कोशिका/µL (SOC))।
एक SOC-F नवजात शिशुले गलत रूपमा केवल SOC एन्टिमाइक्रोबियलहरू प्राप्त गर्यो र PK विश्लेषणबाट बाहिरियो। दुई SOC-Fs ​​र एक SOC नवजातले सहमति फिर्ता लिए - पूर्व-निकासी डेटा सहित। दुई बाहेक सबै SOC सहभागीहरू (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) र ceftriaxone (n=1)) भर्नामा एम्पिसिलिन प्लस जेनटामिसिन प्राप्त भयो। अनलाइन पूरक तालिका S3 ले सहभागीहरूमा प्रयोग गरिएको एन्टिबायोटिक संयोजनहरू देखाउँछ जसले एम्पिसिलिन प्लस जेनटामिसिन बाहेक अन्य एन्टिबायोटिकहरू प्राप्त गरेपछि वा उपचार परिवर्तन पछि। दस SOC-F सहभागीहरूलाई रूपान्तरण गरियो। क्लिनिकल बिग्रने वा मेनिन्जाइटिसका कारण दोस्रो-लाइन थेरापीमा, जसमध्ये पाँच चौथो PK नमूना अघि थिए (पूरक तालिका S3 अनलाइन)। समग्रमा, 60 सहभागीहरूले फोस्फोमाइसिनको कम्तिमा एउटा इन्ट्राभेनस डोज प्राप्त गरे र 58 ले कम्तिमा एक मौखिक खुराक प्राप्त गरे।
छ (चार SOC-F, दुई SOC) सहभागीहरूको अस्पतालमा मृत्यु भयो (चित्र 1)। एक SOC सहभागीको डिस्चार्ज भएको 3 दिन पछि मृत्यु भयो (दिन 22)। एक SOC-F सहभागीले फलोअप छुटेको थियो र पछि त्यो दिन मृत्यु भएको पाइयो। 106 (अध्ययन फलो-अप बाहिर);डेटा 28 दिन मार्फत समावेश गरिएको थियो। फलो-अपमा तीन SOC-F शिशुहरू हराए। SOC-F र SOC को लागि कुल शिशुहरू/अवलोकनका दिनहरू क्रमशः 1560 र 1565 थिए, जसमध्ये 422 र 314 अस्पतालमा भर्ना भएका थिए।
दिन 2 मा, SOC-F सहभागीहरूको लागि औसत (SD) प्लाज्मा सोडियम मान 137 mmol/L (4.6) बनाम SOC सहभागीहरूको लागि 136 mmol/L (3.7) थियो;औसत भिन्नता +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 देखि +2.4। दिन 7 मा, औसत (SD) सोडियम मानहरू 136 mmol/L (4.2) र 139 mmol/L (3.3);औसत भिन्नता -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 देखि +1.8) (तालिका 2)।
दिन 2 मा, SOC-F मा औसत (SD) पोटासियम सांद्रता SOC-F शिशुहरूको तुलनामा थोरै कम थियो: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7), भिन्नता -0.4 mmol/L (95% CI) -0.7 देखि -0.1)। त्यहाँ कुनै प्रमाण थिएन कि अन्य प्रयोगशाला मापदण्डहरू दुई समूहहरू (तालिका 2) बीच भिन्न थिए।
हामीले 25 SOC-F सहभागीहरूमा 35 AE र 34 SOC सहभागीहरूमा 50 AEs अवलोकन गर्यौं;2.2 घटनाहरू/100 शिशु दिनहरू र 3.2 घटनाहरू/100 शिशु दिनहरू, क्रमशः: IRR 0.7 (95% CI 0.4 देखि 1.1), IRD -0.9 घटनाहरू/100 शिशु दिनहरू (95% CI -2.1 देखि +0.2, p=0.11)।
11 SOC-F सहभागीहरूमा बाह्र SAE र 12 SOC सहभागीहरूमा 14 SAEहरू (SOC 0.8 घटनाहरू/100 शिशु दिनहरू बनाम 1.0 घटनाहरू/100 शिशु दिनहरू; IRR 0.8 (95% CI 0.4 देखि 1.8 सम्म) , IRD10 घटनाहरूमा दिनहरू (95% CI -0.9 देखि +0.5, p=0.59)। हाइपोग्लाइसेमिया सबैभन्दा सामान्य AE (5 SOC-F र 6 SOC) थियो; प्रत्येक समूहमा 3 SOC-F र 4 SOC सहभागीहरू मध्यम वा गम्भीर थिए। थ्रोम्बोसाइटोपेनिया र 28 दिनमा प्लेटलेट ट्रान्सफ्युजन बिना राम्रो गरिरहेको थियो। 13 SOC-F र 13 SOC सहभागीहरूलाई "अपेक्षित" (पूरक तालिका S5 अनलाइन) को रूपमा वर्गीकृत गरिएको AE थियो। 3 SOC सहभागीहरूलाई पुन: भर्ना गरियो (निमोनिया (n=2) र ज्वरो रोग। अज्ञात उत्पत्तिको (n=1)) सबैलाई जिउँदै घर डिस्चार्ज गरियो। एक SOC-F सहभागीमा हल्का पेरिनेल दाने र अर्को SOC-F सहभागीलाई डिस्चार्ज भएको १३ दिनपछि मध्यम पखाला लागेको थियो; दुबै बिना कुनै पनि निको भयो। मृत्युदर बहिष्कार पछि, पचास AEs समाधान गरियो र 27 कुनै परिवर्तन वा परिणाम बिना समाधान गरियो (अनलाइन पूरक तालिका S6)। कुनै पनि AEs अध्ययन औषधिसँग सम्बन्धित थिएनन्।।
६० सहभागीहरूबाट कम्तिमा एउटा इन्ट्राभेनस पीके नमूना सङ्कलन गरिएको थियो।५५ सहभागीहरूले पूरा चार नमूना सेटहरू उपलब्ध गराए र ५ सहभागीहरूले आंशिक नमूनाहरू उपलब्ध गराए।७ दिनमा छ जना सहभागीहरूले नमूना सङ्कलन गरेका थिए। जम्मा २३८ वटा प्लाज्मा नमूनाहरू (IV र 119 को लागि 119) मौखिक फोस्फोमाइसिनका लागि 119) र 15 CSF नमूनाहरू विश्लेषण गरियो। कुनै पनि नमूनाहरूमा फोस्फोमाइसिनको स्तर परिमाणको सीमाभन्दा कम थिएन।
जनसंख्या PK मोडेलको विकास र सिमुलेशन परिणामहरू अन्यत्र विस्तृत रूपमा वर्णन गरिएको छ। 32 छोटकरीमा, अतिरिक्त CSF कम्पार्टमेन्टको साथ दुई-कम्पार्टमेन्ट PK डिस्पोजिसन मोडेलले डेटामा राम्रो फिट प्रदान गर्‍यो, सामान्य सहभागीहरूका लागि स्थिर स्थितिमा क्लियरेन्स र भोल्युमको साथ (शरीरको वजन ( WT) 2805 ग्राम, प्रसवपछिको उमेर (PNA) 1 दिन, महिनावारी पछिको उमेर (PMA) 40 हप्ता) क्रमशः 0.14 L/घण्टा (0.05 L/hour/kg) र 1.07 L (0.38 L/kg) थिए। निश्चित बाहेक मिर्गौलाको कार्यमा आधारित एलोमेट्रिक वृद्धि र अपेक्षित PMA परिपक्वता 31, PNA पहिलो जन्मपछिको हप्तामा बढेको क्लियरेन्ससँग सम्बन्धित छ। मौखिक जैव उपलब्धताको मोडेल-आधारित अनुमान 0.48 (95% CI 0.35 देखि 0.78) र सेरेब्रोस्पाइनल फ्लुइड/प्लाज्मा अनुपात 0.32 थियो। (९५% CI ०.२७ देखि ०.४१)।
अनलाइन पूरक चित्र S2 ले सिमुलेटेड स्थिर-स्थिति प्लाज्मा एकाग्रता-समय प्रोफाइलहरू चित्रण गर्दछ। चित्र 2 र 3 ले अध्ययन जनसंख्या (शरीरको वजन>1500 ग्राम) को लागि लक्ष्य प्राप्ति (PTA) को AUC सम्भाव्यता प्रस्तुत गर्दछ: ब्याक्टेरियोस्टेसिसको लागि MIC थ्रेसहोल्ड, 1-log साना नवजात शिशुहरूबाट MIC थ्रेसहोल्डहरू प्रयोग गरी मार्ने, र प्रतिरोध अवरोध।अनुमान गर्नको लागि डेटा। जीवनको पहिलो हप्तामा क्लियरेन्समा द्रुत वृद्धिलाई ध्यानमा राख्दै, सिमुलेशनहरूलाई PNA (पूरक तालिका S7 अनलाइन) द्वारा थप स्तरीकृत गरियो।
इन्ट्राभेनस फोस्फोमाइसिनको साथ हासिल गरेको सम्भाव्यता लक्ष्यहरू। नवजात उप-जनसंख्या। समूह 1: WT > 1.5 kg +PNA ≤7 दिन (n=4391), समूह 2: WT > 1.5 kg +PNA > 7 दिन (n=2798), समूह 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 दिन (n=1534), समूह 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 दिन (n=1277)।समूह 1 र 2 ले हाम्रो समावेशी मापदण्ड पूरा गर्नेहरू जस्तै बिरामीहरूलाई प्रतिनिधित्व गर्दछ। समूह 3 र 4 ले हाम्रो जनसंख्यामा अध्ययन नगरिएका प्रिटरम नवजात शिशुहरूलाई एक्स्ट्रापोलेसनहरू प्रतिनिधित्व गर्दछ। यो मूल आकृति ZK द्वारा यस पाण्डुलिपिको लागि सिर्जना गरिएको हो। BID, दैनिक दुई पटक;IV, नसामा इंजेक्शन;MIC, न्यूनतम निरोधात्मक एकाग्रता;पीएनए, प्रसवोत्तर उमेर;WT, वजन।
मौखिक फोस्फोमाइसिन डोजहरूद्वारा प्राप्त सम्भावित लक्ष्य। नवजात उप-जनसंख्या। समूह 1: WT > 1.5 kg +PNA ≤7 दिन (n=4391), समूह 2: WT >1.5 kg +PNA >7 दिन (n=2798), समूह 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 दिन (n=1534), समूह 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 दिन (n=1277)। समूह 1 र 2 ले हाम्रो समावेशी मापदण्ड पूरा गर्नेहरू जस्तै बिरामीहरूलाई प्रतिनिधित्व गर्यो। समूह 3 र 4 ले हाम्रो जनसंख्यामा अध्ययन नगरिएको बाह्य डाटा प्रयोग गरेर प्रिटरम नवजात शिशुहरूको एक्स्ट्रापोलेसनलाई प्रतिनिधित्व गर्दछ। यो मूल आंकडा ZK द्वारा यस पाण्डुलिपिको लागि सिर्जना गरिएको हो। BID, दैनिक दुई पटक;MIC, न्यूनतम निरोधात्मक एकाग्रता;पीएनए, प्रसवोत्तर उमेर;PO, मौखिक;WT, वजन।
MIC > 0.5 mg/L भएका जीवहरूको लागि, प्रतिरोध दमन कुनै पनि नक्कली डोजिङ रेजिमेन्स (चित्र 2 र 3) संग लगातार हासिल गरिएको थिएन। 100 mg/kg iv को लागि दैनिक दुई पटक, ब्याक्टेरियोस्टेसिस 32 mg/L को MIC संग हासिल गरिएको थियो। सबै चार नक्कली तहहरूमा 100% PTA को (चित्र 2)। 1-लग किलको सन्दर्भमा, PNA ≤7 दिनको साथ समूह 1 र 3 को लागि, PTA 0.84 र 0.96 थियो 100 mg/kg iv दैनिक दुई पटक र MIC 32 थियो। mg/L, तर समूहको PTA कम थियो, 0.19 र 0.60 2 र 4 PNA > 7 दिनको लागि, क्रमशः। 150 र 200 mg/kg दैनिक दुई पटक नशाबाट, 1-लग किल PTA समूह 2 को लागि 0.64 र 0.90 थियो। र समूह ४ को लागि क्रमशः ०.९१ र ०.९८।
समूह 2 र 4 को लागि 100 mg/kg मौखिक रूपमा दैनिक दुई पटक PTA मानहरू क्रमशः 0.85 र 0.96 थिए (चित्र 3), र समूह 1-4 को लागि PTA मानहरू 0.15, 0.004, 0.41, र 0.05 थिए। 32 mg/L, क्रमशः।MIC अन्तर्गत 1-लग मार्नुहोस्।
हामीले SOC को तुलनामा प्लाज्मा सोडियम डिस्टर्बेन्स (इंट्राभेनस) वा ओस्मोटिक डायरिया (मौखिक) को कुनै प्रमाण नभएका शिशुहरूमा दैनिक दुई पटक 100 mg/kg/डोजमा फोस्फोमाइसिनको प्रमाण प्रदान गरेका छौं। हाम्रो प्राथमिक सुरक्षा उद्देश्य, प्लाज्मा सोडियम स्तरहरू बीचको भिन्नता पत्ता लगाउने। दिन 2 मा दुई उपचार समूह, पर्याप्त रूपमा संचालित थियो। यद्यपि हाम्रो नमूना आकार अन्य सुरक्षा घटनाहरूमा समूह भिन्नताहरू निर्धारण गर्न धेरै सानो थियो, सबै नवजात शिशुहरूलाई नजिकबाट निगरानी गरिएको थियो र रिपोर्ट गरिएका घटनाहरूले यसमा फोस्फोमाइसिनको सम्भावित प्रयोगलाई समर्थन गर्न प्रमाण प्रदान गर्न मद्दत गर्दछ। सेप्सिस वैकल्पिक अनुभवजन्य थेरापीको साथ संवेदनशील जनसंख्या। यद्यपि, ठूला र अधिक गम्भीर समूहहरूमा यी परिणामहरूको पुष्टि महत्त्वपूर्ण हुनेछ।
हामीले नवजात शिशुहरू ≤28 दिनको उमेरमा भर्ती गर्ने लक्ष्य राखेका थियौं र छनोटमा प्रारम्भिक सुरु हुने सेप्सिसलाई समावेश गरेनौं। यद्यपि, 86% नवजातहरू जीवनको पहिलो हप्ता भित्र अस्पतालमा भर्ना भएका थिए, जसले समान LMICs मा रिपोर्ट गरिएको प्रारम्भिक नवजात बिरामीको उच्च बोझ पुष्टि गर्दछ। -३६ प्रारम्भिक शुरुवात र ढिलो सुरु हुने सेप्सिस (ESBL E. कोलाई र Klebsiella pneumoniae सहित) लाई अनुभवजन्य एन्टिमाइक्रोबियल, 37-39 को कारण हुने रोगजनकहरू प्रसूतिमा प्राप्त हुन सक्छन्। त्यस्ता सेटिङहरूमा, फराकिलो स्पेक्ट्रम एन्टिमाइक्रोबियल कभरेज सहित फोक्सोमा। पहिलो-लाइन थेरापीले परिणामहरू सुधार गर्न र कार्बापेनेम प्रयोगबाट बच्न सक्छ।
धेरै एन्टिमाइक्रोबियलहरू जस्तै, 40 PNA फोस्फोमाइसिन क्लियरेन्स वर्णन गर्ने एक प्रमुख कोभेरिएट हो। यो प्रभाव, GA र शरीरको तौलबाट भिन्न, जन्म पछि ग्लोमेरुलर फिल्टरेशनको द्रुत परिपक्वतालाई प्रतिनिधित्व गर्दछ। स्थानीय रूपमा, 90% इनवेसिभ एन्टरोब्याक्टेरियामा फोस्फोमाइसिन MIC µ2µ3g हुन्छ। /mL15, र जीवाणुनाशक गतिविधिले नवजात शिशुहरूमा> 100 mg/kg/dose intravenously आवश्यक हुन सक्छ > 7 दिन (चित्र 2)। 32 µg/mL को लक्ष्यको लागि, यदि PNA > 7 दिन, 150 mg/kg दैनिक दुई पटक सिफारिस गरिन्छ। इन्ट्राभेनस थेरापी। एक पटक स्थिर भएपछि, मौखिक फोस्फोमाइसिनमा स्विच गर्न आवश्यक छ भने, खुराक नवजात WT, PMA, PNA, र सम्भावित रोगजनक MIC को आधारमा चयन गर्न सकिन्छ, तर यहाँ रिपोर्ट गरिएको जैवउपलब्धतालाई विचार गर्नुपर्छ। थप मूल्याङ्कन गर्न अध्ययनहरू आवश्यक छ। हाम्रो PK मोडेलले सिफारिस गरेको यो उच्च खुराकको सुरक्षा र प्रभावकारिता।