नयाँ मलेरियल औषधिको अनुसन्धान र विकासमा नयाँ प्रगति

जाभास्क्रिप्ट हाल तपाईको ब्राउजरमा असक्षम गरिएको छ। जाभास्क्रिप्ट असक्षम हुँदा यस वेबसाइटका केही सुविधाहरूले काम गर्ने छैनन्।
तपाइँको विशेष विवरणहरू र रूचिको विशेष औषधिको साथ दर्ता गर्नुहोस् र हामी तपाइँले हाम्रो विस्तृत डाटाबेसमा लेखहरू प्रदान गर्ने जानकारीसँग मेल खानेछौं र तुरुन्तै तपाइँलाई PDF प्रतिलिपि इमेल गर्नेछौं।
Tafere Mulaw Belete फार्माकोलजी विभाग, चिकित्सा र स्वास्थ्य विज्ञान संकाय, Gondar विश्वविद्यालय, Gondar, इथियोपिया पत्राचार: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] सार: मलेरिया एक प्रमुख विश्वव्यापी स्वास्थ्य समस्या हो जुन हरेक वर्ष महत्वपूर्ण मृत्यु र मृत्युको कारण बनिरहेको छ। .उपचार विकल्पहरू दुर्लभ छन् र प्रतिरोधी परजीवी स्ट्रेनहरूको उदयले ठूलो चुनौती दिन्छ, जसले मलेरिया नियन्त्रणमा महत्त्वपूर्ण अवरोध खडा गर्छ। सम्भावित जनस्वास्थ्य आपतकालिनहरूलाई रोक्न, एकल-डोज थेरापीको साथ उपन्यास एन्टिमेलेरिया औषधिहरू, व्यापक उपचार क्षमता, र कार्यको उपन्यास संयन्त्रहरू। तुरुन्तै आवश्यक छ। एन्टिमलेरियाल औषधि विकासले विभिन्न दृष्टिकोणहरू पछ्याउन सक्छ, विद्यमान औषधिहरूको परिमार्जनदेखि लिएर नयाँ लक्ष्यहरूलाई लक्षित गर्ने उपन्यास औषधिहरूको डिजाइनसम्म। परजीवी जीवविज्ञानमा भएको आधुनिक प्रगति र विभिन्न जीनोमिक प्रविधिहरूको उपलब्धताले नयाँ लक्ष्यहरूको विस्तृत श्रृंखला प्रदान गर्दछ। नयाँ उपचारको विकासको लागि। धेरै आशाजनक लक्ष्यहालैका वर्षहरूमा लागूपदार्थको हस्तक्षेपका लागि ईट्स खुलासा भएका छन्। त्यसैले, यो समीक्षा उपन्यास एन्टिमेलेरियल ड्रग्सको खोज र विकासमा नवीनतम वैज्ञानिक र प्राविधिक प्रगतिहरूमा केन्द्रित छ। अहिलेसम्म अध्ययन गरिएका सबैभन्दा रोचक एन्टिमेलेरियल लक्ष्य प्रोटीनहरूमा प्रोटीज, प्रोटीन किनेस, प्लाज्मोडियम चिनी समावेश छन्। ट्रान्सपोर्टर इनहिबिटरहरू, एक्वापोरिन 3 इन्हिबिटरहरू, कोलाइन ट्रान्सपोर्ट इनहिबिटरहरू, डाइहाइड्रोरोटेट डिहाइड्रोजनेज इनहिबिटरहरू, पेन्टाडाइन बायोसिन्थेसिस इनहिबिटरहरू, फर्नेसिलट्रान्सफेरेज अवरोधक र लिपिड मेटाबोलिजम र डीएनए प्रतिकृतिमा संलग्न इन्जाइमहरू। यो समीक्षाले उनीहरूको ड्रग्समा एन्टिमोलेरिष्ट र एन्टिभाइरल शब्दहरूको विकासको लागि संक्षेप गर्दछ। , नयाँ लक्ष्य, मलेरियारोधी औषधि, कार्यको मोड, मलेरिया परजीवी
मलेरिया एक विनाशकारी परजीवी संक्रामक रोग हो, विशेष गरी उप-सहारा अफ्रिका, एशिया र दक्षिण अमेरिकाका केही भागहरूमा। धेरै प्रयासहरूको बावजुद, यो आज मुख्यतया गर्भवती महिला र बालबालिकाहरूमा बिरामी र मृत्युको प्रमुख कारणहरू मध्ये एक हो। विश्व स्वास्थ्यका अनुसार। संगठन (WHO) को 2018 रिपोर्ट, विश्वव्यापी रूपमा 228 मिलियन मलेरियाका घटनाहरू र 405,000 मृत्युहरू थिए। विश्वको लगभग आधा जनसंख्या औलोको जोखिममा छ, जसमध्ये अधिकांश घटनाहरू (93%) र मृत्यु (94%) अफ्रिकामा हुन्छन्। 125 मिलियन गर्भवती महिलाहरू प्रत्येक वर्ष औलोको जोखिममा छन्, र 272,000 5 वर्ष मुनिका बालबालिकाहरू मलेरियाबाट मर्छन्।1 मलेरिया गरिबीको कारण र आर्थिक विकासको प्रमुख बाधा पनि हो, मुख्यतया अफ्रिकामा। प्लाज्मोडियम जसले मानिसमा औलो निम्त्याउँछ P. vivax, P. Knowlesi, P. ovale, P. औलेरिया र P. falciparum यी मध्ये प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम सबैभन्दा घातक र प्रचलित प्रजाति हो।
एक प्रभावकारी खोपको अभावमा, मलेरिया रोगको व्यवस्थापन र रोकथाम गर्ने एकमात्र उपाय एन्टिमेलेरिया औषधिको चिकित्सीय प्रयोग रहन्छ। धेरै अध्ययनहरूले देखाएको छ कि धेरैजसो एन्टिमलेरिया औषधिहरूको प्रभावकारिता औषधि प्रतिरोधी प्लाज्मोडियम spp.4 औषधि प्रतिरोधमा आपतकालीन अवस्थाहरूले सम्झौता गरेको छ। लगभग सबै उपलब्ध मलेरियारोधी औषधिहरूसँग रिपोर्ट गरिएको छ, विद्यमान प्रमाणित लक्ष्यहरू विरुद्ध नयाँ मलेरियाविरोधी औषधिहरूको विकासलाई बलियो बनाउँदै र ट्रान्समिशनको गेमोफाइटिक चरणको खोजीले एरिथ्रोसाइट्स भित्र, विशेष गरी प्रतिरोधी परजीवी प्रजातिहरूमा अलैंगिक प्रसारमा पनि कार्य गर्न सक्छ।6 धेरै इन्जाइमहरू, आयन। च्यानलहरू, ट्रान्सपोर्टरहरू, अन्तरक्रिया गर्ने अणुहरू रातो रक्त कोशिका (RBC) आक्रमण, र परजीवी अक्सिडेटिभ तनाव, लिपिड मेटाबोलिज्म, र हेमोग्लोबिन गिरावटका लागि जिम्मेवार अणुहरू द्रुत रूपमा उत्परिवर्तन हुने मलेरिया विरुद्ध नयाँ एन्टिमेलेरियल औषधिहरूको विकासको लागि महत्वपूर्ण हुन्।
नयाँ मलेरिया विरुद्धको औषधिको सम्भाव्यतालाई धेरै आवश्यकताहरूद्वारा मूल्याङ्कन गरिन्छ: कार्यको नयाँ मोड, हालको मलेरियाविरोधी औषधिहरूप्रति कुनै क्रस-प्रतिरोध, एकल-डोज उपचार, दुवै अलैंगिक रक्त चरण र प्रसारणको लागि जिम्मेवार गेमटोसाइटहरू विरुद्ध प्रभावकारिता। एन्टीमलेरिया औषधिहरूले संक्रमण (केमोप्रोटेक्टेन्टहरू) लाई रोक्न र P. vivax सम्मोहन (anti-relapse agents) को कलेजो सफा गर्न प्रभावकारी हुनुपर्दछ।
परम्परागत औषधिको खोजले मलेरियासँग लड्न नयाँ मलेरियाविरुद्धको औषधि पहिचान गर्नका लागि धेरै दृष्टिकोणहरू पछ्याउँछ। यी हुन् हालको औषधिको नियम र सूत्रहरू अनुकूलन गर्दै, अवस्थित मलेरियाविरोधी औषधिहरू परिमार्जन गर्दै, प्राकृतिक उत्पादनहरू स्क्रिनिङ गर्ने, प्रतिरोध-उल्टाउने एजेन्टहरूलाई अलग गर्ने, संयोजन केमोथेरापी दृष्टिकोणहरू प्रयोग गर्ने, र औषधिहरू विकास गर्ने। अन्य प्रयोगहरूको लागि। 8,9
उपन्यास एन्टिमेलेरियल ड्रगहरू पहिचान गर्न प्रयोग गरिने परम्परागत औषधि खोज विधिहरू बाहेक, प्लाज्मोडियम सेल जीवविज्ञान र जीनोमको ज्ञानलाई औषधि प्रतिरोधी संयन्त्रहरू पत्ता लगाउनको लागि एक शक्तिशाली उपकरणको रूपमा देखाइएको छ, र उच्च एन्टिमेलेरियल र एन्टिमेलेरियल गतिविधिको साथ ड्रगहरू डिजाइन गर्ने क्षमता छ।नयाँ औषधिहरूको लागि ठूलो सम्भावना। मलेरियाको प्रसारण अवरोध सम्भाव्यतासँग एक पटक र सबैको लागि लड्दै।10 प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरमको आनुवंशिक परीक्षणले अलैंगिक रक्त-चरण वृद्धिको लागि महत्त्वपूर्ण 2680 जीनहरू पहिचान गर्‍यो, जसले गर्दा नयाँ औषधिहरू विकास गर्नका लागि महत्वपूर्ण सेलुलर प्रक्रियाहरू पहिचान गरियो।10,11 नयाँ। औषधिहरूले: (i) औषधि प्रतिरोधलाई सम्बोधन गर्नुपर्छ, (ii) द्रुत रूपमा कार्य गर्नुहोस्, (iii) सुरक्षित रहनुहोस्, विशेष गरी बालबालिका र गर्भवती महिलाहरूमा, र (iv) मलेरियालाई एउटै खुराकमा निको पार्नु। १२ चुनौती भनेको औषधि पत्ता लगाउनु हो। यी सबै विशेषताहरू। यस समीक्षाको उद्देश्य मलेरिया परजीवीहरूको उपचारका लागि नयाँ लक्ष्यहरूको एक विचार दिनु हो, जुन धेरै कम्पनीहरूद्वारा अध्ययन भइरहेको छ, ताकि पाठकहरूलाई अघिल्लो कामको बारेमा जानकारी गराउन सकियोस्।
हाल, धेरैजसो एन्टिमेलेरियल औषधिहरूले मलेरिया संक्रमणको अलैंगिक चरणलाई लक्षित गर्दछ जसले लक्षणात्मक रोग निम्त्याउँछ। प्रि-एरिथ्रोसाइटिक (कलेजो) चरण अनाकर्षक रहन्छ किनभने कुनै क्लिनिकल लक्षणहरू उत्पन्न हुँदैनन्। एन्टिमलेरिया औषधिहरूले उल्लेखनीय चरण चयनशीलता प्रदर्शन गर्दछ (चित्र 1 हेर्नुहोस्)। प्राकृतिक उत्पादनहरू, अर्ध-सिंथेटिक र सिंथेटिक यौगिकहरू 1940 देखि विकसित। 13 अवस्थित एन्टिमेलेरिया औषधिहरू तीन ठूला वर्गहरूमा पर्छन्: क्विनोलिन डेरिभेटिभहरू, एन्टिफोलेट्स र आर्टेमिसिनिन डेरिभेटिभहरू। कुनै पनि औषधि अहिलेसम्म पत्ता लागेको छैन वा उत्पादन गरिएको छैन जसले सबै प्रजातिका परजीवीहरूलाई उन्मूलन गर्न सक्छ। तसर्थ, मलेरियाको संक्रमण विरुद्ध प्रभावकारी हुन, औषधिको संयोजन प्रायः एकै साथ दिइन्छ। क्विनोलिन मलेरियाको उपचारको लागि सबैभन्दा व्यापक रूपमा प्रयोग हुने मलेरियाविरुद्धको औषधि हो। क्विनाइन, सिन्कोना रूखको बोक्राबाट अलग गरिएको एल्कालोइड, पहिलो पटक मलेरियाविरुद्धको औषधि थियो। 17 औं शताब्दीमा रोगको उपचार गर्न। 1800 को मध्य देखि 1940 को दशक सम्म, quiनौ मलेरियाको लागि मानक उपचार थियो।14 विषाक्तताको अतिरिक्त, P. फाल्सीपेरमको औषधि प्रतिरोधी स्ट्रेनको उदयले क्विनिनको उपचारात्मक प्रयोगलाई सीमित गरेको छ। यद्यपि, क्विनाइन अझै पनि गम्भीर मलेरियाको उपचारमा प्रयोग गरिन्छ, प्राय: एक संग संयोजनमा। दोस्रो औषधि उपचार समय छोटो र साइड इफेक्ट कम गर्न।15,16
चित्र 1 मानवमा प्लाज्मोडियमको जीवन चक्र। परजीवीहरूको चरण र रूपहरू जसमा विभिन्न प्रकारका मलेरियाविरोधी औषधिहरूले कार्य गर्दछ।
1925 मा, जर्मन अनुसन्धानकर्ताहरूले मेथाइलिन निलो परिमार्जन गरेर पहिलो सिंथेटिक एन्टिमेलेरिया औषधि, पामाक्विन पत्ता लगाए। पामाक्विनको प्रभावकारिता र विषाक्तता सीमित छ र मलेरियाको उपचारमा प्रयोग गर्न सकिँदैन। तर पामाक्विनले राम्रो मलेरिया प्रतिरोधी औषधिहरू विकास गर्न सिसा कम्पाउन्डहरू प्रदान गर्दछ। मेपाक्रिन (क्विनाक्राइन) अर्को हो। द्वितीय विश्वयुद्धको समयमा मलेरियाको उपचार गर्न प्रयोग गरिने मिथाइलिन ब्लूको व्युत्पन्न
मलेरियाको उपचार गर्न दोस्रो विश्वयुद्धको समयमा क्लोरोक्वाइनको विकास गरिएको थियो। क्लोरोक्वाइन यसको प्रभावकारिता, सुरक्षा र कम लागतको कारणले गर्दा मलेरियाको उपचारको लागि रोजाइको औषधि हो। तर यसको तर्कहीन प्रयोगले चाँडै नै क्लोरोक्वाइन प्रतिरोधी पी फाल्सीपेरम प्रजातिहरूको उदय भयो। 18 Primaquine सम्मोहनको कारणले गर्दा हुने प्लाज्मोडियम भाइभ्याक्सको पुनरावृत्तिको उपचार गर्न चिकित्सकीय रूपमा प्रयोग गरिन्छ। प्राइमाक्वाइन प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम विरुद्धको शक्तिशाली गेमिटिकल हो। प्राइमाक्वाइनले ग्लुकोज-6-फस्फेट डिहाइड्रोजनेज (G6PDD) लाई एन्टिफिसिसको लागि नयाँ औषधि चाहिन्छ। -P. दैनिक गतिविधि।19
नयाँ क्विनोलिन डेरिभेटिभहरू संश्लेषित गरियो, जसको परिणामस्वरूप पाइपराक्वाइन र एमोडियाक्वाइन जस्ता नयाँ औषधिहरू देखा पर्यो। क्लोरोक्वाइन प्रतिरोधको उदय भएपछि, क्लोरोक्वाइनको फिनाईल-प्रतिस्थापित एनालग, एमोडियाक्वाइनले क्लोरोक्वाइन-प्लाराक्विनको प्लारोक्विनको प्लोरोक्वाइन-प्लानिस्ट्र्याडियम प्लारोक्विनको विरुद्ध उत्कृष्ट प्रभावकारिता देखायो। चीनमा 1970 मा विकास गरिएको बेस एन्टीमलेरिया औषधि। यो P. falciparum, P. vivax, P. मलेरिया र P. ovale को औषधि प्रतिरोधी स्ट्रेनहरू विरुद्ध प्रभावकारी छ। Pyronadrine अब आर्टेसुनेटसँग ACT को रूपमा उपलब्ध छ, जसले सबै विरुद्ध उत्कृष्ट प्रभावकारिता देखाएको छ। malaria parasites.21 Mefloquine 1980 को मध्य मा विकसित भएको थियो र हाल क्लोरोक्वाइन-प्रतिरोधी स्ट्रेन सहित सबै प्रजातिहरु को कारण मलेरिया को केमो रोकथाम को लागी सिफारिस गरिएको छ। यद्यपि, यसको प्रयोग केहि साइड इफेक्ट र औषधि प्रतिरोध संग सम्बन्धित छ। 22 Quinoline व्युत्पन्न ड्रग्स मुख्यतया परजीवी को रगत चरण मा कार्य गर्दछ, तर केहि antimalarial ड्रग्स कलेजो को चरण मा कार्य गर्दछ। यी औषधिहरु एक compl गठन गरेर रोक्छ।परजीवीको खाना खाली ठाउँमा हेमको साथमा। त्यसैले, हेम पोलिमराइजेशन अवरुद्ध हुन्छ। फलस्वरूप, हेमोग्लोबिनको विघटन हुँदा निस्कने हेम विषाक्त स्तरमा जम्मा हुन्छ, विषाक्त फोहोरले परजीवीलाई मार्छ।
एन्टिफोलेटहरू मलेरिया विरोधी औषधि हुन् जसले फोलिक एसिडको संश्लेषणलाई रोक्छ, जुन न्यूक्लियोटाइड र एमिनो एसिडको संश्लेषणको लागि आवश्यक हुन्छ। एन्टीफोलेट्सले एरिथ्रोसाइट्स र हेपाटोसाइट्समा स्किजोन्ट चरणमा प्लाज्मोडियम प्रजातिको परमाणु विभाजनलाई रोक्छ। सल्फाडोक्सिनको पारा-अमिनो एसिडको समान संरचना हुन्छ। (PABA), फोलिक एसिडको एक घटक। तिनीहरूले डाइहाइड्रोफोलेट सिन्थेसलाई रोकेर डाइहाइड्रोफोलेट संश्लेषणलाई रोक्छ, न्यूक्लिक एसिड बायोसिन्थेसिसको प्रमुख इन्जाइम। चौबीस
Pyrimethamine र proguanil schizont antimalarial ड्रग्स हुन् जसले प्लाज्मोडियम प्रजातिको अलैंगिक रूपमा कार्य गर्दछ। यी औषधिहरूले एन्जाइम डाइहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (DHFR) लाई रोक्छ, जसले डाइहाइड्रोफोलेटलाई टेट्राहाइड्रोफोलेटमा घटाउन रोक्छ, जुन बायोसिन्थे एसिड र बायोसिन्थेको लागि आवश्यक छ। प्रोगुआनिल एक प्रोड्रग हो जुन चक्रीय गुआनिडाइनमा मेटाबोलिज हुन्छ। प्रोगुआनिल मलेरियाको उपचारमा प्रयोग हुने पहिलो एन्टिफोलेट औषधि थियो। यसको कारण यो हो कि यसले रातो रक्त कोशिकाहरूलाई रक्तप्रवाहमा प्रवेश गर्दा परजीवीले आक्रमण गर्नु अघि नै नष्ट गर्छ। साथै, प्रोगुआनिल सुरक्षित छ। ड्रग।Pyrimethamine मुख्यतया अन्य द्रुत-अभिनय औषधिहरूसँग प्रयोग गरिन्छ। यद्यपि, औषधि प्रतिरोधका कारण यसको प्रयोग घटेको छ।24,25
एटोभाक्वोन प्लाज्मोडियम परजीवीको माइटोकोन्ड्रियालाई लक्षित गर्ने पहिलो स्वीकृत मलेरिया विरुद्धको औषधि हो। एटोभाक्वोनले साइटोक्रोम बीसी१ कम्प्लेक्सको साइटोक्रोम बी भागलाई ब्लक गर्न ubiquinone एनालगको रूपमा काम गरेर इलेक्ट्रोन यातायातलाई रोक्छ। प्रोगुआनिलसँग संयोजन गर्दा एटोभाक्वोन प्रभावकारी हुन्छ। र बच्चाहरू। एटोभाक्वोन होस्ट र लामखुट्टेको परजीवीको यौन अवस्थाको बिरूद्ध प्रभावकारी हुन्छ। यसैले, यसले लामखुट्टेबाट मानिसमा मलेरियाको प्रसारणलाई रोक्छ। प्रोगुआनिलसँग एक निश्चित संयोजन मालारोन नामक व्यापारिक नाम अन्तर्गत विकसित भयो।
Artemisinin 1972 मा Artemisia annua बाट निकालिएको थियो। Artemisinin र artemether, dihydroartemisinin, artemether र artesunate लगायतका डेरिभेटिभहरूमा फराकिलो स्पेक्ट्रम गतिविधि हुन्छ। Artemisinin ले रातो रक्त कोशिकाहरू भित्र सबै परजीवी चरणहरूलाई रोक्छ, विशेष गरी तिनीहरूको विकासको प्रारम्भिक चरणमा। मानिसबाट लामखुट्टेसम्मको गेमटोसाइट्सको।२७ आर्टेमिसिनिन र यसका डेरिभेटिभहरू क्लोरोक्वाइन- र मेफ्लोक्विन-प्रतिरोधी स्ट्रेनहरू विरुद्ध प्रभावकारी छन्। तिनीहरू सबै प्लाज्मोडियम प्रजातिहरू विरुद्ध सुरक्षित, प्रभावकारी र छिटो-अभिनय गर्ने रगत स्किजोन्टहरू हुन्। यद्यपि, आर्टेमिसिनिनले हेपाटिक ल्याटन्सीलाई सफा गरेन। परजीवी। यी औषधिहरूको छोटो आधा-जीवन र कमजोर जैवउपलब्धता हुन्छ, जसले औषधि प्रतिरोधात्मक क्षमतालाई निम्त्याउँछ, तिनीहरूलाई मोनोथेरापीको रूपमा प्रभावहीन बनाउँछ। त्यसैले, आर्टेमिसिनिन डेरिभेटिभहरू अन्य मलेरियाविरोधी औषधिहरूसँग संयोजनमा सिफारिस गरिन्छ।
आर्टेमिसिनिनको एन्टिमेलेरियल प्रभाव परजीवी खानाको भेसिकलमा आर्टेमिसिनिन एन्डोपेरोक्साइड ब्रिजको क्लीभेजबाट निस्कने फ्रि रेडिकलहरूको उत्पादनको कारणले हुन सक्छ, जसले परजीवी क्याल्सियम एटीपीस र प्रोटेसोमलाई रोक्छ। 29,30 आर्टेमेथरलाई मोनोथेरापीको रूपमा प्रयोग गरिन्छ। खानाको उपस्थितिमा प्रशासित गर्दा दोब्बर हुन्छ। एक पटक प्रणालीगत परिसंचरणमा, आर्टेमेथरलाई पेट र कलेजोमा डाइहाइड्रोआर्टेमिसिनिनमा हाइड्रोलाइज गरिन्छ।
Artesunate एक अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न यसको द्रुत मलेरिया प्रभाव, महत्त्वपूर्ण औषधि प्रतिरोधको कमी र अधिक पानी घुलनशीलताको कारण हो। गम्भीर मलेरियाको लागि पहिलो-लाइन औषधिको रूपमा सिफारिस गरिएको।31
टेट्रासाइक्लिन र म्याक्रोलाइडहरू फाल्सीपेरम मलेरियामा क्विनिनको लागि सहायक थेरापीको रूपमा प्रयोग हुने ढिलो-अभिनय एन्टिमेलेरियल ड्रगहरू हुन्। डोक्सीसाइक्लिन उच्च प्रतिरोधी क्षेत्रहरूमा केमोप्रोफिलेक्सिसको लागि पनि प्रयोग गरिन्छ। 32 एन्टिमेलेरियल औषधि प्रतिरोध विरुद्ध लड्न प्रयोग गरिएको हालको रणनीति यो औषधिको उपचारात्मक प्रयोग हो। विगतमा निश्चित संयोजनहरू प्रयोग गरेर रणनीति प्रयोग गरिएको छ। WHO ले आर्टेमिसिनिन-आधारित संयोजन थेरापी (ACT) लाई असहज फाल्सीपेरम मलेरियाको पहिलो-लाइन उपचारको रूपमा सिफारिस गर्दछ। कारण यो हो कि औषधिहरूको संयोजनले औषधि प्रतिरोध र साइड इफेक्टहरू कम गर्छ।
ACT मा एक शक्तिशाली आर्टेमिसिनिन कम्पोनेन्ट समावेश छ जसले परजीवीहरूलाई छिट्टै सफा गर्छ, र लामो-अभिनय गर्ने औषधि जसले अवशिष्ट परजीवीहरूलाई हटाउँछ र आर्टेमिसिनिन प्रतिरोधलाई कम गर्छ। WHO द्वारा सिफारिस गरिएका ACTहरू आर्टेसुनेट/अमोडियाक्वाइन, आर्टेमेथर/बेन्जफ्लुओरेनोल, आर्टेसुनेट/मेफ्लोएन्डोलीन, आर्टेस्युनेट/अमोडियाक्विन, आर्टेसुनेट/मेफ्लोएक्विइन, डाईफ्लोएक्विइन। piperaquine, Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine, artemether/piperaquine र artemisinin/piperaquine/primaquine।Chloroquine प्लस primaquine प्लाज्मोडियम vivax को उन्मूलनको लागि पहिलो-लाइन औषधि बनेको छ। Quinine + tetracycline/doxy को गम्भीर साइड रेट छ। प्रभाव र बच्चाहरु र गर्भवती महिलाहरु मा contraindicated छ।
Mefloquine, atovaquone/proguanil, वा doxycycline गैर-स्थानीय देखि स्थानीय क्षेत्रका यात्रुहरूका लागि केमोप्रिभेन्सन रेजिमेन्समा सिफारिस गरिन्छ।35 उच्च जोखिम समूहहरूमा अन्तर्क्रियात्मक रोकथाम उपचारको वकालत गरिन्छ, जसमा गर्भावस्थाको समयमा सल्फाडोक्सिन/पाइरिमेथामाइन र एमोडियाक्विन/सल्फाडोक्सिन-सल्फाडोक्सिन-प्रिभेन्टिन-सिजनको रूपमा प्रयोग गरिन्छ। .36 Halofantrine यसको कार्डियोटोक्सिसिटीको कारणले चिकित्सीय प्रयोगको लागि उपयुक्त छैन। Dapsone, mepalyline, amodiaquine, र sulfonamides तिनीहरूका साइड इफेक्टहरूको कारणले गर्दा चिकित्सकीय प्रयोगबाट हटाइयो। १.
हाल उपलब्ध मलेरियाविरुद्ध औषधिहरू प्लाज्मोडियम प्रजातिहरू र तिनीहरूका होस्टहरू बीचको प्रमुख चयापचय मार्गहरूमा भिन्नताहरूमा आधारित छन्। परजीवीका प्रमुख चयापचय मार्गहरू, हेम डिटोक्सिफिकेशन, फ्याटी एसिड संश्लेषण, न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण, फ्याटी एसिड संश्लेषण, र अक्सिडेटिभ तनावहरू समावेश छन्। औषधि डिजाइनका लागि साइटहरू।38,39 धेरै वर्षदेखि मलेरियाविरुद्धको औषधिहरू प्रयोग गरिँदै आएको भए तापनि औषधि प्रतिरोधात्मक क्षमताका कारण तिनीहरूको प्रयोग हाल सीमित छ। साहित्यका अनुसार, ज्ञात औषधि लक्ष्यहरूलाई रोक्ने कुनै पनि मलेरियाविरोधी औषधिहरू फेला परेका छैनन्। 7,40 मा। यसको विपरित, धेरैजसो मलेरियाविरोधी औषधिहरू जनावरहरूमा भिभो वा भिट्रो मोडेल अध्ययनहरूमा पत्ता लगाइन्छ। त्यसैले, धेरैजसो मलेरियाविरोधी औषधिहरूको कार्य विधि अनिश्चित रहन्छ। यसबाहेक, धेरैजसो मलेरियाविरुद्धको औषधिहरूको प्रतिरोध गर्ने संयन्त्रहरू अस्पष्ट छन्।
मलेरिया नियन्त्रणका लागि भेक्टर नियन्त्रण, प्रभावकारी र सुरक्षित मलेरियाविरुद्धको औषधि, र प्रभावकारी खोपहरू जस्ता समन्वित रणनीतिहरू चाहिन्छ। मलेरियाको उच्च मृत्युदर र बिरामीता, आपतकालिन अवस्थाहरू र औषधि प्रतिरोधको फैलावटलाई ध्यानमा राख्दै, गैर-एरिथ्रोसाइट र यौन अवस्थाहरू विरुद्ध अवस्थित मलेरियाविरोधी औषधिहरूको प्रभावहीनता। , मलेरियाको आधारभूत चयापचय मार्गहरू बुझेर नयाँ एन्टिमेलेरियल औषधिहरूको पहिचान।मलेरिया औषधिहरू महत्त्वपूर्ण छन्। परजीवीहरू। यो लक्ष्य हासिल गर्न, औषधि अनुसन्धानले नयाँ सीसा यौगिकहरू अलग गर्न नयाँ, मान्य लक्ष्यहरूलाई लक्षित गर्नुपर्छ।39,41
नयाँ चयापचय लक्ष्यहरू पहिचान गर्न आवश्यक पर्ने धेरै कारणहरू छन्। पहिलो, एटोभाक्वोन र आर्टेमिसिनिन-व्युत्पन्न औषधिहरू बाहेक, धेरैजसो मलेरिया विरोधी औषधिहरू रासायनिक रूपमा विविध छैनन्, जसले क्रस-प्रतिरोध निम्त्याउन सक्छ। दोस्रो, व्यापक विविधताका कारण। पुटेटिभ केमोथेराप्युटिक लक्ष्यहरू, धेरैलाई प्रमाणीकरण गर्न बाँकी छ। यदि प्रमाणीकरण गरियो भने, यसले प्रभावकारी र सुरक्षित केही यौगिकहरू उत्पादन गर्न सक्छ। नयाँ औषधि लक्ष्यहरूको पहिचान र नयाँ लक्ष्यहरूमा कार्य गर्ने नयाँ यौगिकहरूको डिजाइनलाई सम्बोधन गर्न आज विश्वव्यापी रूपमा व्यापक रूपमा प्रयोग गरिन्छ। अवस्थित औषधिहरूको प्रतिरोधको उदयबाट उत्पन्न हुने समस्याहरू। 40,41 त्यसैले, प्लाज्मोडियमको उपन्यास लक्ष्य प्रोटीन-विशिष्ट अवरोधकहरूको अध्ययन औषधिको लक्ष्य पहिचानको लागि प्रयोग गरिएको छ। P. falciparum जीनोमको अनावरण पछि, लागूपदार्थका लागि धेरै नयाँ लक्ष्यहरू हस्तक्षेप देखा परेको छ। यी सम्भावित मलेरिया विरोधी औषधिहरूले मुख्य मेटाबोलाइट बायोसिन्थेसिस, झिल्ली यातायात र संकेत प्रणाली, र हेमोग्लोबिन घटाउने प्रक्रियाहरूलाई लक्षित गर्दछ।40,42
प्लाज्मोडियम प्रोटीज एक सर्वव्यापी उत्प्रेरक र नियामक इन्जाइम हो जसले प्रोटोजोआ परजीवीहरू र तिनीहरूले निम्त्याउने रोगहरूको अस्तित्वमा मुख्य भूमिका खेल्छ। यसले पेप्टाइड बन्डहरूको हाइड्रोलिसिसलाई उत्प्रेरित गर्दछ। 43 मलेरिया रोगको रोगजननमा प्रोटीजहरूको भूमिकामा कोशिका, इम्युनेट पेसोनेसिस समावेश हुन्छ। चोरी, सूजन को सक्रियता, एरिथ्रोसाइट आक्रमण, हेमोग्लोबिन र अन्य प्रोटीन को विघटन, अटोफेजी, र परजीवी विकास।
मलेरिया प्रोटीजहरू (ग्लुटामिक एस्पार्टिक एसिड, सिस्टिन, धातु, सेरीन र थ्रोनिन) आशाजनक उपचारात्मक लक्ष्यहरू छन् किनभने मलेरिया प्रोटीज जीनको अवरोधले हेमोग्लोबिनको गिरावट र परजीवीको एरिथ्रोसाइट चरणलाई रोक्छ।विकास ४५
एरिथ्रोसाइट्सको विघटन र मेरोजोइट्सको पछिको आक्रमणको लागि मलेरिया प्रोटीजहरू आवश्यक पर्दछ। एक सिंथेटिक पेप्टाइड (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) ले प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम स्किजन्ट सिस्टिन प्रोटीज Pfथ्रोबिटस 6 मा विकास गर्न रोक्छ। रातो रक्त कोशिकाहरूमा परजीवीको आक्रमणमा प्रोटीजहरूले मुख्य भूमिका खेल्ने सुझाव दिन्छ। त्यसकारण, प्रोटीजहरू मलेरियाविरुद्धको औषधिको विकासको लागि आशाजनक लक्ष्य हुन्।
प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम फूड भ्याकुओलहरूमा, धेरै एस्पार्टिक प्रोटीजहरू (प्लाज्मा प्रोटीज I, II, III, IV) र सिस्टिन प्रोटीजहरू (फाल्सीपेन-1, फाल्सीपेन-2/, फाल्सीपेन-3) लाई अलग गरिएको छ, हेमोग्लोबिनलाई घटाउन प्रयोग गरिन्छ। चित्र 2 मा।
प्रोटीज इन्हिबिटरहरू leupeptin र E-64 सँग कल्चर गरिएको P. falciparum परजीवीहरूको इन्क्युबेशनले अडिग्रेडेड ग्लोबिनको संचयको परिणाम दिन्छ।Leupeptin ले सिस्टिन र केही सेरीन प्रोटीजहरूलाई रोक्छ, तर E-64 ले विशेष रूपमा सिस्टिन प्रोटीजहरूलाई रोक्छ, एस्पार्टेट प्रोटीज अवरोधक पेपस्टाटिन भएका परजीवीहरूमा, ग्लोबिन जम्मा भएन। धेरै अध्ययनहरूले देखाएका छन् कि सिस्टाटिन अवरोधकहरूले ग्लोबिनको गिरावटलाई मात्र रोक्दैन, तर हेमोग्लोबिन ब्रेकडाउनको प्रारम्भिक चरणहरू पनि रोक्छ, जस्तै हेमोग्लोबिन विघटन, ग्लोबिनबाट हेम रिलिज, र हेमोग्लोबिन। .49 यी नतिजाहरूले सुझाव दिन्छ कि प्रारम्भिक चरणको लागि सिस्टिन प्रोटीजहरू आवश्यक छन्। प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरमद्वारा हेमोग्लोबिनको ह्रासको चरणहरू। E-64 र pepstatin दुवैले P. falciparum को विकासलाई सिनेर्जिस्ट रूपमा अवरुद्ध गर्दछ। यद्यपि, केवल E-64 ले ग्लोबिन हाइड्रोलाइसिसलाई अवरुद्ध गर्यो। 48,49 फ्लोरोमेथाइल केटोन र विनाइल सल्फोन जस्ता धेरै सिस्टीन प्रोटीज अवरोधकहरूले पी फाल्सीपेरमको वृद्धि र हेमोग्लोबिन डिग्रालाई रोक्छ।dation.मलेरियाको पशु मोडेलमा, फ्लोरोमेथाइल केटोनले P. vinckei प्रोटीज गतिविधिलाई रोक्छ र 80% म्युरिन मलेरिया संक्रमणलाई निको पार्छ। त्यसैले, प्रोटीज अवरोधकहरूले मलेरिया-रोधी औषधिहरूका लागि आशावादी उम्मेद्वारहरू छन्। त्यसपछिका कार्यहरूले जैविक रूपमा सक्रिय फाल्सीपेनियोबिटहरू, इन्हिबिटहरू सहित जैविक रूपमा सक्रिय फाल्सीपेनहरू पत्ता लगाउँछन्। जसले परजीवी चयापचय र विकासलाई रोक्छ।50
सेरीन प्रोटीजहरू प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम जीवन चक्रको समयमा स्किजन्ट फुटेर र एरिथ्रोसाइट पुनरुत्थानमा संलग्न हुन्छन्। यसलाई धेरै सेरिन प्रोटीज अवरोधकहरूद्वारा अवरुद्ध गर्न सकिन्छ र कुनै मानव इन्जाइम होमोलोग उपलब्ध नभएको कारणले यो उत्तम विकल्प हो। प्रोटीज अवरोधक LK3 स्ट्रेप्टोमी स्पेसबाट अलग गरिएको छ।मलेरिया सेरिन प्रोटीजलाई घटाउँछ।51 मास्लिनिक एसिड एक प्राकृतिक पेन्टासाइक्लिक ट्राइटरपेनोइड हो जसले रिंग स्टेजबाट स्किजोन्ट स्टेजमा परजीवीहरूको परिपक्वतालाई रोक्छ, जसले गर्दा मेरोजोइट्सको रिलीज र तिनीहरूको आक्रमण समाप्त हुन्छ। शक्तिशाली 2-पाइरिमिडिन नाइट्राइल इनहिबिशनको श्रृंखला। -2 र falcipain-3.52 statins र allophenostatin-आधारित अवरोधकहरू द्वारा प्लाज्मा प्रोटीजहरूको अवरोधले हेमोग्लोबिनको ह्रासलाई रोक्छ र परजीवीहरूलाई मार्छ। Epoxomicin, lactacystin, MG132, WE194, WE194, WE,24, WE, 132 लगायतका सिस्टिन प्रोटीज ब्लकरहरू उपलब्ध छन्। ।
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) सर्वव्यापी इन्जाइमहरू हुन् जसले लिपिडहरूलाई फैलावट, बाँच्न, बेचबिखन, र इन्ट्रासेल्युलर सिग्नलिङलाई विनियमित गर्न फस्फोराइलेट गर्दछ। 53 परजीवीहरूमा सबैभन्दा व्यापक रूपमा अध्ययन गरिएको PIK वर्गहरू phosphoinositide 3-kinase (PIK 4-kinase) PIK 3-kinase (PIK 3-kinase) हुन्। यी इन्जाइमहरूको अवरोधलाई मलेरियाको रोकथाम, उपचार र उन्मूलनको लागि वांछनीय गतिविधि प्रोफाइलहरू सहित एन्टिमेलेरियल औषधिहरूको विकासको लागि सम्भावित लक्ष्यको रूपमा पहिचान गरिएको छ। 54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) र aminopyridines PI लाई लक्षित गर्ने एन्टिमेलेरियल यौगिकहरूको नयाँ वर्ग हो। (4)K र होस्ट संक्रमणको प्रत्येक चरणमा बहु प्लाज्मोडियम प्रजातिहरूको इन्ट्रासेलुलर विकासलाई रोक्छ। त्यसैले, लक्ष्यीकरण (PI3K) र PI (4)K ले उपन्यास एन्टिमेलेरियल ड्रगहरू पहिचान गर्न लक्षित औषधि खोजमा आधारित नयाँ मार्गहरू खोल्न सक्छ। KAF156 हाल छ। चरण II क्लिनिकल परीक्षणहरूमा। 55,56 MMV048 P. cynomolgi र सम्भावित a विरुद्ध vivo प्रोफिलैक्टिक गतिविधिमा राम्रो भएको कम्पाउन्ड हो।एक प्रसारण अवरुद्ध औषधि हो। MMV048 हाल इथियोपियामा चरण IIa क्लिनिकल परीक्षणहरू भइरहेको छ।11
संक्रमित रातो रक्त कोशिकाहरूमा द्रुत बृद्धिको लागि, प्लाज्मोडियम प्रजातिहरूलाई उनीहरूको बलियो चयापचयलाई सहज बनाउन पर्याप्त मात्रामा सब्सट्रेटहरू चाहिन्छ। यसरी, परजीवीहरूले मेटाबोलाइटहरू उठाउन र हटाउने कार्यमा होस्ट सेल ट्रान्सपोर्टरहरू भन्दा उल्लेखनीय रूपमा भिन्न हुने विशेष ट्रान्सपोर्टरहरू प्रेरित गरेर होस्ट एरिथ्रोसाइटहरू तयार गर्छन्। क्यारियर प्रोटीन र च्यानलहरू मेटाबोलाइट्स, इलेक्ट्रोलाइट्स र पोषक तत्वहरूको ढुवानीमा तिनीहरूको महत्त्वपूर्ण भूमिकाका कारण सम्भावित लक्ष्यहरू हुन्। 57 यी हुन् प्लाज्मोडियम सतह आयन च्यानल (PSAC) र परजीवी भ्याकुलर मेम्ब्रेन (PVM), जसले पोषक तत्वहरूको लागि निरन्तर प्रसार मार्ग प्रदान गर्दछ। intracellular परजीवी मा।58
PSAC सबैभन्दा आशाजनक लक्ष्य हो किनभने यो विभिन्न प्रकारका पोषक तत्वहरू (हाइपोक्सान्थाइन, सिस्टिन, ग्लुटामाइन, ग्लुटामेट, आइसोल्युसिन, मेथियोनाइन, प्रोलाइन, टाइरोसिन, प्यान्टोथेनिक एसिड र कोलाइन) मा पाइन्छ जुन अन्तरकोशिकीय परजीवीहरूमा मुख्य भूमिकाहरू प्राप्त गर्न सकिन्छ। PSAC सँग कुनै स्पष्ट छैन। ज्ञात होस्ट च्यानल जीनहरू। 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, र niflunomide शक्तिशाली anion ट्रान्सपोर्टर अवरोधकहरू हुन्। Glyburide, meglitinide, र tolbutamide जस्ता औषधिहरूले परजीवी-संक्रमित रातो रक्त कोशिकाहरूमा कोलिनको प्रवाहलाई रोक्छ।
प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरमको रगत रूप ऊर्जा उत्पादनको लागि लगभग पूर्ण रूपमा ग्लाइकोलिसिसमा निर्भर गर्दछ, कुनै ऊर्जा भण्डारण बिना;यसले ग्लुकोजको निरन्तर खपतमा निर्भर गर्दछ। परजीवीले एटीपी उत्पादन गर्न पाइरुभेटलाई ल्याक्टेटमा रूपान्तरण गर्छ, जुन रातो रक्त कोशिकाहरू भित्र प्रतिकृतिको लागि आवश्यक हुन्छ। 62 ग्लुकोजलाई पहिले परजीवी एरिथ्रोसाइटहरूमा होस्ट सेलको ग्लुकोज ट्रान्सपोर्टर, GLUT1, in को संयोजनद्वारा सारिन्छ। एरिथ्रोसाइट झिल्ली र परजीवी-प्रेरित 'नयाँ पारिमेशन मार्ग'। 63 ग्लुकोजलाई प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम हेक्सोज ट्रान्सपोर्टर (PFHT) द्वारा परजीवीहरूमा ढुवानी गरिन्छ। PFHT मा केही विशिष्ट चिनी ट्रान्सपोर्टर विशेषताहरू छन्। GLUT1 D-ग्लुकोज यातायातको लागि चयन गरिएको छ। D-glucose र D-fructose। यसरी, सब्सट्रेटहरूसँग GLUT1 र PFHT अन्तरक्रियाहरूमा भिन्नताहरूले सुझाव दिन्छ कि PFHT को चयनात्मक निषेध उपन्यास एन्टिमेलेरियल ड्रग्सको विकासको लागि एक आशाजनक नयाँ लक्ष्य हो। 64 लामो-चेन O-3-हेक्सोज व्युत्पन्न (कम्पाउन्ड। 3361) PFHT द्वारा ग्लुकोज र फ्रक्टोज अपटेकलाई रोक्छ, तर यसले प्रमुख स्तनधारी ग्लुकोज र फ्रक्टोज ट्रान्सपोर्टरहरू (GLUT1 र 5) द्वारा हेक्सोज यातायातलाई रोक्दैन। कम्पाउन्ड 3।361 ले PFHT को P. vivax द्वारा ग्लुकोज अपटेकलाई पनि रोक्यो। अघिल्लो अध्ययनहरूमा, कम्पाउन्ड 3361 ले संस्कृतिमा P. falciparum मारे र माउस मोडेलहरूमा P. berghei प्रजनन कम गर्यो।65
प्लाज्मोडियम रक्त समूह विकास र विकासको लागि धेरै हदसम्म एनारोबिक ग्लाइकोलिसिसमा निर्भर छ। 60 परजीवी-संक्रमित रातो रक्त कोशिकाहरूले असंक्रमित रातो रक्त कोशिकाहरू भन्दा 100 गुणा छिटो ग्लुकोज अवशोषित गर्दछ। परजीवीले ग्लाइकोलाइसिस मार्फत ग्लुकोजलाई ल्याक्टेटमा मेटाबोलाइज गर्छ, जुन लाक्टेट मार्फत निर्यात गरिन्छ। बाह्य वातावरणमा H+ सिम्पोर्टर मेकानिज्म। 66 ल्याक्टेट निर्यात र ग्लुकोज अपटेक ऊर्जा आवश्यकताहरू, इन्ट्रासेलुलर pH, र परजीवी ओस्मोटिक स्थिरता कायम राख्न महत्त्वपूर्ण छन्।Lactate:H+ symporter system inhibition नयाँ औषधिको विकासको लागि एउटा आशाजनक नयाँ लक्ष्य हो। MMV007839 र MMV000972 जस्ता धेरै यौगिकहरूले ल्याक्टेट: H+ ट्रान्सपोर्टरलाई रोकेर अलैंगिक रक्त-चरण P. फाल्सीपेरम परजीवीहरूलाई मार्छन्।
अन्य कोशिका प्रकारहरू जस्तै, रातो रक्त कोशिकाहरूले कम आन्तरिक Na+ स्तरहरू कायम राख्छन्। यद्यपि, परजीवीहरूले एरिथ्रोसाइट झिल्लीको पारगम्यता बढाउँछन् र Na+ प्रविष्टिलाई सुविधा दिन्छ, जसले गर्दा एरिथ्रोसाइट साइटोप्लाज्मिक Na+ एकाग्रतामा एक्स्ट्रासेल्युलर माध्यमको स्तरमा वृद्धि हुन्छ। यसरी, परजीवीहरू। आफूलाई उच्च Na+ मिडियामा फेला पार्छ र इन्ट्रासेलुलर साइटहरूमा तिनीहरूको उपस्थितिको बावजुद बाँच्नको लागि कम साइटोप्लाज्मिक Na+ स्तरहरू कायम राख्न तिनीहरूको प्लाज्मा झिल्लीबाट Na+ आयनहरू निष्कासित गर्नुपर्छ। यस अवस्थामा, परजीवीमा Na+ प्रवाह P-प्रकार ATPase प्रयोग गरेर नियमन गरिन्छ। ट्रान्सपोर्टर (PfATP4), जसले परजीवीको प्राथमिक Na+-efflux पम्प मेकानिजमको रूपमा काम गर्दछ, चित्र 3.68 मा देखाइए अनुसार, यो ट्रान्सपोर्टरलाई रोक्दै यसले परजीवी भित्र Na+ को मात्रा बढाउनेछ, जसले अन्ततः परजीवीको मृत्युको कारण बन्नेछ। मलेरिया परजीवी। चरण 2 मा sipagamin, (+) चरण 1 मा SJ733, र चरण 2 मा KAE609 सहित धेरै यौगिकहरू, PfATP4.67,69 लाई लक्षित गर्ने कार्यको संयन्त्र छ।
चित्र 3. सिपरगामिन निषेध पछि संक्रमित एरिथ्रोसाइट मृत्युमा परजीवी-प्रेरित PfATP4 र V-प्रकार H+-ATPase को प्रस्तावित संयन्त्र।
प्लाज्मोडियम प्रजातिहरूले P-प्रकार ATPase ट्रान्सपोर्टर प्रयोग गरेर आफ्नो Na+ स्तरहरू नियन्त्रण गर्छन्। यसले समान मार्गबाट ​​H+ पनि आयात गर्दछ। बढ्दो H+ एकाग्रतालाई विनियमित गर्न र 7.3 को intracellular pH कायम राख्न, मलेरिया परजीवीले पूरक V-प्रकार ATPase ट्रान्सपोर्टर प्रयोग गर्दछ। H+ निष्कासित गर्नुहोस्।नयाँ औषधिको विकास गर्नु एक आशाजनक लक्ष्य हो। MMV253 ले V-प्रकार H+ ATPase लाई उत्परिवर्तन चयन र सम्पूर्ण-जीनोम अनुक्रमद्वारा कार्य गर्ने संयन्त्रको रूपमा रोक्छ।70,71
Aquaporin-3 (AQP3) एक्वाग्लिसरोल च्यानल प्रोटीन हो जसले स्तनधारी कोशिकाहरूमा पानी र ग्लिसरोलको आन्दोलनलाई सहज बनाउँछ। AQP3 परजीवी संक्रमणको प्रतिक्रियामा मानव हेपाटोसाइट्समा प्रेरित हुन्छ र परजीवी प्रतिकृतिमा महत्त्वपूर्ण भूमिका हुन्छ। AQP3 ले ग्लिसरोललाई P मा पहुँच प्रदान गर्दछ। बर्गेई र अलैंगिक एरिथ्रोसाइट चरणमा परजीवीको प्रतिकृतिलाई सुविधा दिन्छ। 72 AQP3 को आनुवंशिक कमीले P. berghei को कलेजो चरणमा परजीवी बोझलाई उल्लेखनीय रूपमा दबायो। यसबाहेक, AQP3 अवरोधक auphen को साथ उपचारले P. bergheitopademia मा कमी गर्यो। एरिथ्रोसाइट्समा फाल्सीपेरम परजीवीमिया, होस्ट प्रोटिनले परजीवीको विभिन्न जीवन चरणहरूमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ भनेर सुझाव दिन्छ।73 सबैभन्दा चाखलाग्दो कुरा, आनुवंशिक मुसाहरूमा AQP3 को अवरोध घातक छैन, सुझाव दिन्छ कि होस्ट प्रोटीनको सम्भावित नयाँ उपचारात्मक लक्ष्य छ। यो कामले हाम्रो वृद्धि बढाउँछ। प्लाज्मोडियम संक्रमणबाट प्रभावित होस्ट कलेजो प्रक्रियाहरूको बुझाइ र यी प्रोको सम्भावनालाई हाइलाइट गर्दछभविष्यमा मलेरिया विरुद्धको औषधिको रूपमा उपकरहरू।71,72
प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरमको इन्ट्रा-एरिथ्रोसाइट जीवन चक्रमा फास्फोलिपिड्सले झिल्लीको संरचनात्मक घटक र विभिन्न इन्जाइमहरूको गतिविधिलाई नियमन गर्ने नियामक अणुहरूको रूपमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। यी अणुहरू रातो रक्त कोशिकाहरू भित्र परजीवी प्रजननका लागि आवश्यक हुन्छन्। फोस्फोलिपिडको स्तर बढ्छ, जसमध्ये फोस्फेटाइडिलकोलिन तिनीहरूको कोशिका झिल्लीका घटकहरूमा प्रमुख लिपिड हो। परजीवीहरूले फस्फेटिडाइलकोलाइन डे नोवोलाई अग्रसरको रूपमा प्रयोग गरेर संश्लेषण गर्छन्। यो डे नोवो मार्ग परजीवीहरूको वृद्धि र अस्तित्वको लागि महत्त्वपूर्ण छ। परजीवीहरू कोलोनमा पारासाइटिस र ट्राफिकमा अवरोध गर्दछ। परजीवीको मृत्यु हुन्छ। 74 दोस्रो चरणको परीक्षणमा प्रवेश गरेको औषधि अल्बिटियाजोलियमले मुख्य रूपमा परजीवीमा कोलिनको ढुवानीलाई रोकेर काम गर्छ। अल्बिटियाजोलियमले प्लाज्मोडियममा 1000 गुणासम्म जम्मा हुन्छ र परजीवीको बृद्धिलाई रोक्छ। यो प्रभावकारी हुन्छ। सर्तहरू। उल्लेखनीय रूपमा, एकल इंजेक्शनले उच्च पी निको हुन्छarasitemia स्तर। 75,76
Phosphocholine cytidyltransferase phosphatidylcholine को de novo biosynthesis मा दर-सीमित चरण हो। 77 diquaternary अमोनियम यौगिक G25 र dicationic यौगिक T3 ले परजीवीहरूमा phosphatidylcholine संश्लेषणलाई रोक्छ। G25 मा 1000-x-fold मासेल ड्रग कम हुन्छ। मलेरियारोधी औषधि खोज र विकासमा यौगिकहरू।78,79
मानव मेजबानहरूमा प्लाज्मोडियम प्रजातिहरूको फैलावटमा एक प्रमुख चरण परजीवी DNA को व्यापक र द्रुत विभाजन हो, जुन आवश्यक चयापचयहरू जस्तै pyrimidines को उपलब्धतामा निर्भर गर्दछ। प्लाज्मोडियममा, pyrimidine nucleotides DNA, phospholipids को संश्लेषण मा महत्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। glycoproteins.Nucleotide संश्लेषणले दुई मुख्य मार्गहरू पछ्याउँछ: उद्धार मार्ग र de novo pathway।Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) एक महत्त्वपूर्ण इन्जाइम हो जसले dihydroorotate को ओरोटेटको अक्सीकरणलाई उत्प्रेरित गर्दछ, de novo DHO pythemidre को लागि दर-सीमित चरण। मलेरियारोधी औषधिको विकासको लागि सम्भावित आशाजनक लक्ष्य प्रतिनिधित्व गर्दछ। ८० मानव कोशिकाहरूले पहिल्यै बनेको पाइरिमिडाइनहरू बचाएर वा डे नोवो संश्लेषणद्वारा पाइरिमिडाइनहरू प्राप्त गर्छन्। यदि डे नोवो बायोसिंथेटिक मार्गलाई रोक लगाइयो भने, कोषले उद्धार मार्गमा भर पर्नेछ र कोष मर्ने छैन। यद्यपि, परजीवीहरूमा डे नोवो पाइरिमिडिन बायोसिन्थेसिसको अवरोधले यी कोशिकाहरूको मृत्यु हुन्छ किनभनेमलेरिया परजीवीमा पाइरिमिडिन मुक्ति मार्गको अभाव छ, जसले परजीवीलाई DHODH द्वारा निषेध गर्न असुरक्षित बनाउँछ। 81 DSM190 र DSM265 परजीवी DHODH इन्जाइमका चयनात्मक अवरोधकहरू हुन्, जुन हाल चरण 2 क्लिनिकल परीक्षणहरूमा छ। P218 एक DHODH विरुद्ध प्रभावकारी छ। प्रतिरोधी स्ट्रेनहरू हाल 1.KAF156 (Ganaplacide) को चरण 2b क्लिनिकल परीक्षणमा phenylfluorenol.82 मा छन्।
प्रोटिनको पोस्ट-अनुवादात्मक लिपिड परिमार्जन र प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरमको अलैंगिक प्रतिकृतिको लागि Isoprenoids आवश्यक हुन्छ। Isoprenoids पाँच-कार्बन पूर्ववर्ती isopentyl diphosphate (IPP) वा यसको isomer, dimethylallyl diphosphate (in DMAPP) बाट संश्लेषित गरिन्छ। मार्ग र 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) मार्ग। धेरैजसो सूक्ष्मजीवहरूमा, यी दुई मार्गहरू पारस्परिक रूपमा अनन्य छन्। ब्याक्टेरिया र प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम पूर्ण रूपमा MEP मार्गमा निर्भर छन्, जबकि मानवहरू छैनन्। त्यसैले, इन्जाइमहरू MEP मार्ग सम्भावित नयाँ उपचारात्मक लक्ष्यहरूको रूपमा अन्वेषण गरिएको छ। प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) ले MEP मार्गमा दर-सीमित चरणलाई उत्प्रेरित गर्दछ, यस परजीवी इन्जाइमलाई कुनै पनि औषधिको विकासको लागि आशाजनक लक्ष्य बनाउँछ। .83,84 PfDXR अवरोधकहरूले प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरमलाई रोक्छ। प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम बढ्छ र मानव कोशिकाहरूमा गैर-विषाक्त हुन्छ। PfDXR सम्भावित नयाँ लक्ष्य हो।मलेरिया-रोधी औषधि विकास। 83 Fosmidomycin, MMV019313 र MMV008138 DOXP reductoisomerase लाई रोक्छ, DOXP मार्गको एक प्रमुख इन्जाइम जुन मानिसमा अनुपस्थित छ। किनभने प्लाज्मोडियममा प्रोटीन प्रिनाइलेशनको अवरोधले यो एन्टिमेलेरियाको विकासलाई बाधा पुर्‍याउँछ।
प्रिनिलेटेड प्रोटीनहरूले विभिन्न प्रकारका सेलुलर प्रक्रियाहरूमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छन् जसमा भेसिकल तस्करी, सिग्नल ट्रान्सडक्सन, डीएनए प्रतिकृतिको नियमन, र कोशिका विभाजन। यो पोस्ट-ट्रान्सलेसनल परिमार्जनले इन्ट्रासेलुलर प्रोटिनहरूलाई झिल्लीमा बाँध्न सजिलो बनाउँछ र प्रोटीन-प्रोटीन अन्तरक्रियाहरूलाई सहज बनाउँछ। फार्नेसिल समूह, एक 15-कार्बन आइसोप्रिनोइड लिपिड एकाइ, फार्नेसिल पाइरोफोस्फेटबाट CaaX मोटिफ भएको प्रोटिनको सी-टर्मिनसमा स्थानान्तरण। फर्नेसिलट्रान्सफेरेज मलेरियारोधी औषधिको विकासको लागि एक आशाजनक नयाँ लक्ष्य हो किनभने यसको अवरोधले परजीवीलाई मार्छ।
पहिले, फार्नेसिलट्रान्सफेरेज अवरोधक BMS-388,891 tetrahydroquinoline द्वारा परजीवीहरूको प्रतिरोधको विकासले पेप्टाइड सब्सट्रेट-बाइन्डिंग डोमेनको प्रोटीनमा उत्परिवर्तन देखाएको थियो। BMS-339,941 सँग अर्को टेट्राहाइड्रोक्विनोलिनको चयनमा, म्युटेशन फेला पारिएको थियो। अर्को अध्ययनमा, P. falciparum को MMV019066-प्रतिरोधी स्ट्रेनको farnesyltransferase beta subunit मा उत्परिवर्तनहरू फेला परेका थिए। मोडलिङ अध्ययनहरूले देखाएको छ कि उत्परिवर्तनले सानो अणुको प्रमुख अन्तरक्रिया स्थललाई फर्नेसाइलेशन सक्रिय साइटसँग विकृत गर्छ, जसको परिणामस्वरूप औषधि प्रतिरोधी हुन्छ। ८७
नयाँ औषधिहरू विकास गर्ने आशाजनक लक्ष्यहरू मध्ये एक P. falciparum ribosome लाई रोक्नु हो, साथै प्रोटिन संश्लेषणको लागि जिम्मेवार अनुवाद मेसिनरीका अन्य भागहरू। प्लाज्मोडियम प्रजातिहरूमा तीनवटा जीनोमहरू छन्: न्यूक्लियस, माइटोकोन्ड्रिया, र एक्रोप्लास्टहरू (अवशिष्ट क्लोरोप्लास्टहरूबाट)। सबै जीनोमहरूलाई काम गर्न अनुवाद मेसिनरी चाहिन्छ। प्रोटिन संश्लेषण अवरोधकहरूले प्रभावकारी एन्टिबायोटिकको रूपमा महत्त्वपूर्ण नैदानिक ​​​​सफलता पाएका छन्। डोक्सीसाइक्लिन, क्लिन्डामाइसिन, र एजिथ्रोमाइसिनमा मलेरिया-रोधी उपचारात्मक उपयोगिता छ किनभने तिनीहरू परजीवी माइटोकोन्ड्रिया र एप्लास्टोप्लास्टहरूमा राइबोसोमहरूलाई रोक्छन्, यी इन्टरफेस 8 रेन्डर गर्दै। P. falciparum ribosome ले prokaryotes र eukaryotes बीचको विकासवादी मध्यस्थता ओगटेको छ, यसले यसलाई मानव राइबोजोमबाट स्पष्ट रूपमा छुट्याउँछ र यसरी एक महत्त्वपूर्ण आशाजनक नयाँ लक्ष्य प्रदान गर्दछ। प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम लम्बाइ कारक 2 (pfEF2) GTP-निर्भर ट्रान्सप्लान्टको घटक हो। गडबडी संग ribosomes कोRNA enger र eukaryotes मा प्रोटीन संश्लेषण को लागी आवश्यक छ। PfEF2 लाई मलेरिया विरोधी औषधि विकास को लागी एक नयाँ लक्ष्य को रूप मा अलग गरिएको थियो। 87,89
प्रोटिन संश्लेषणको अवरोध सोर्डारिनको खोज लिनुहोस्, एक प्राकृतिक उत्पादन जसले यीस्ट युकेरियोटिक लम्बाइ कारक 2. त्यसै गरी, M5717 (पहिले DDD107498) लाई रोकेर फंगल प्रोटीन संश्लेषणलाई छनोट गर्दछ, 80S को एक चयनात्मक अवरोधक वर्तमानमा riboactsomeF2-F-2 मा छ। 1 अध्ययन, PfEF2 को सम्भाव्यतालाई मलेरियारोधी औषधिहरूको लागि प्रभावकारी लक्ष्यको रूपमा प्रमाणित गर्दै। 88,90
गम्भीर मलेरियाको मुख्य विशेषताहरू परजीवी-संक्रमित एरिथ्रोसाइट्सको पृथकीकरण, सूजन, र माइक्रोभास्कुलेटरको अवरोध हो। प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरमले हेपारन सल्फेट प्रयोग गर्दछ किनकि यसले एन्डोथेलियम र अन्य रक्त कोशिकाहरूलाई जोड्छ, जसले रगतको प्रवाहमा अवरोध खडा गर्छ। यी असामान्य कोशिकाहरू र रोगाणुहरूलाई रोक्छ। -औषधि अन्तरक्रियाले अवरुद्ध रक्त प्रवाह पुनर्स्थापित गर्छ र परजीवी वृद्धिलाई असर गर्छ।91
धेरै अध्ययनहरूले देखाएको छ कि हेपरिनबाट बनेको सेभुपारिन, एन्टी-एजेसन पोलिसेकराइडमा एन्टिथ्रोम्बिन-उन्मूलन प्रभावहरू छन्। सेभुपारिनले एरिथ्रोसाइट्समा मेरोजोइट आक्रमणलाई रोक्छ, संक्रमित एरिथ्रोसाइट्सलाई असंक्रमित र संक्रमित एरिथ्रोसाइट्समा बाँध्छ, र सेभ्युपारिनले थप एरिथ्रोसाइटहरूमा बाँध्छ। प्लाज्मोडियम फाल्सीपेरम एरिथ्रोसाइट झिल्ली प्रोटीन 1, डफी-बाइन्डिङ-जस्तो डोमेन 1α (DBL1α) को एन-टर्मिनल एक्स्ट्रासेलुलर हेपारन सल्फेट-बाइन्डिङ संरचनामा, र संक्रमित एरिथ्रोसाइटहरू पृथक गर्न एक महत्त्वपूर्ण कारक मानिन्छ। 92,93 केही तालिका 2 विभिन्न चरणहरूमा क्लिनिकल परीक्षणहरू।