Mål Å evaluere fosfomycin-relaterte bivirkninger (AE) og farmakokinetikk og endringer i natriumnivåer hos nyfødte med klinisk sepsis.
Mellom mars 2018 og februar 2019 mottok 120 nyfødte i alderen ≤28 dager standardbehandling (SOC) antibiotika for sepsis: ampicillin og gentamicin.
Intervensjon Vi tildelte tilfeldig halvparten av deltakerne til å motta ytterligere intravenøst fosfomycin etterfulgt av oralt fosfomycin i en dose på 100 mg/kg to ganger daglig i 7 dager (SOC-F) og fulgt opp i 28 dager.
Resultater 61 og 59 spedbarn i alderen 0-23 dager ble tildelt henholdsvis SOC-F og SOC. Det er ingen bevis for at fosfomycin har en effekt på serumnatriumeller gastrointestinale bivirkninger. I løpet av observasjonsperiodene på 1560 og 1565 spedbarnsdager observerte vi 50 AE hos henholdsvis 25 SOC-F-deltakere og 34 SOC-deltakere (2,2 mot 3,2 hendelser/100 spedbarnsdager; rateforskjell -0,95 hendelser/100 spedbarn ) dag (95 % KI -2,1 til 0,20)). Fire SOC-F og tre SOC-deltakere døde. Fra 238 farmakokinetiske prøver indikerte modellering at de fleste barn trengte en dose på 150 mg/kg intravenøst to ganger daglig for å oppnå farmakodynamiske mål, og for nyfødte <7 dager gamle eller som veier <1500 g daglig. Dosen ble redusert til 100 mg/kg to ganger.
Konklusjoner og relevans Fosfomycin har potensial som et rimelig behandlingsalternativ for neonatal sepsis med et enkelt doseringsregime. Sikkerheten må studeres videre i en større gruppe innlagte nyfødte, inkludert svært premature nyfødte eller kritisk syke pasienter. Resistensundertrykkelse kan bare oppnås mot de mest sensitive organismene, så det anbefales å bruke fosfomycin i kombinasjon med et annet antibakterielt middel.
Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
Dette er en artikkel med åpen tilgang distribuert under en Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0)-lisens, som lar andre kopiere, redistribuere, remikse, transformere og konstruere dette verket til ethvert formål, forutsatt at det er riktig sitert Originalverket er gitt, en lenke til lisensen er gitt, og en indikasjon på om endringer er gjort. Se: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Antimikrobiell resistens utgjør en trussel mot overlevelsen til nyfødte og det er et presserende behov for rimelige nye behandlingsalternativer.
Det er en betydelig natriumbelastning med intravenøst fosfomycin, og orale fosfomycinpreparater inneholder store mengder fruktose, men det er begrensede sikkerhetsdata hos nyfødte.
Pediatriske og neonatale doseringsanbefalinger for intravenøs fosfomycin er forskjellige, og det er ingen publiserte orale doseringsregimer.
Intravenøs og oral fosfomycin ved henholdsvis 100 mg/kg to ganger daglig hadde ingen effekt på serumnatriumeller gastrointestinale bivirkninger.
De fleste barn kan trenge intravenøs fosfomycin 150 mg/kg to ganger daglig for å oppnå effektmål, og for nyfødte <7 dager gamle eller som veier <1500 g, intravenøs fosfomycin 100 mg/kg to ganger daglig.
Fosfomycin har potensial til å kombineres med andre antimikrobielle midler for å behandle neonatal sepsis uten bruk av karbapenemer ved økt antimikrobiell resistens.
Antimikrobiell resistens (AMR) påvirker uforholdsmessig populasjoner i lav- og mellominntektsland (LMICs). Reduksjonen i neonatal dødelighet var lavere enn hos eldre barn, med minst en fjerdedel av neonatale dødsfall som kan tilskrives infeksjon.1 AMR forverrer denne byrden, med multiresistente (MDR) patogener som står for omtrent 30 % av dødsfallene fra neonatale sepsis globalt.2
WHO anbefaler ampicillin,penicillin, eller cloxacillin (hvis det er mistanke om S. aureus-infeksjon) pluss gentamicin (førstelinje) og tredjegenerasjons cefalosporiner (andrelinje) for empirisk behandling av neonatal sepsis.3 Sammen med utvidet spektrum beta-laktamase (ESBL) og karbapenemase, 4 kliniske isolater er ofte rapportert å være ufølsomme for dette regimet.5 Oppbevaring av karbapenemer er viktig for MDR-kontroll, 6 og gjeninnføring av tradisjonelle antibiotika anbefales for å møte mangelen på nye rimelige antibiotika.7
Fosfomycin er et ikke-proprietært fosfonsyrederivat som har blitt ansett som "essensielt" av WHO.8 Fosfomycin er bakteriedrepende9 og viser aktivitet mot Gram-positive og Gram-negative bakterier, inkludert meticillin-resistente Staphylococcus aureus, vancomycin-resistente, Lterococcus-resistente, ESB-bakterier. produsenter og kan penetrere biofilm.10 Fosfomycin har vist in vitro synergi med aminoglykosider og karbapenemer 11 12 og brukes ofte hos voksne med MDR urinveisinfeksjoner.13
Det er for tiden motstridende anbefalinger for dosering av intravenøs fosfomycin til pediatri, fra 100 til 400 mg/kg/dag, uten publisert oralt doseringsregime. Fire neonatale studier estimerte en eliminasjonshalveringstid på 2,4-7 timer etter intravenøs administrering av 25-50 mg/kg.14 15 Proteinbinding var minimal, og maksimale konsentrasjoner var i samsvar med voksne data.16 17 Baktericide effekter ble ansett å være assosiert med enten tid over minimum hemmende konsentrasjon (MIC) 16 eller arealet under kurven (AUC):MIC-forhold.18 19
Totalt 84 kasusrapporter av nyfødte som fikk intravenøs fosfomycin med 120-200 mg/kg/dag indikerte at det ble godt tolerert.20-24 Toksisiteten ser ut til å være lavere hos voksne og eldre barn.25 Imidlertid inneholder parenteralt fosfomycin 14,4 mmol/ 330 mg natrium per gram – et potensielt sikkerhetsproblem for nyfødte hvis natriumreabsorpsjon er omvendt proporsjonal med svangerskapsalderen (GA).26 I tillegg inneholder oralt fosfomycin en høy fruktosemengde (~1600 mg/kg/dag), som kan forårsake gastrointestinal bivirkninger og påvirker væskebalansen.27 28
Vi hadde som mål å vurdere farmakokinetikk (PK) og endringer i natriumnivå hos nyfødte med klinisk sepsis, så vel som bivirkninger (AE) assosiert med intravenøs etter oral fosfomycin.
Vi gjennomførte en åpen randomisert, kontrollert studie som sammenlignet standardbehandlingsantibiotika (SOC) alene med SOC pluss IV etterfulgt av oral fosfomycin hos nyfødte med klinisk sepsis ved Kilifi County Hospital (KCH), Kenya.
Alle nyfødte innlagt på KCH ble screenet. Inklusjonskriterier var: alder ≤28 dager, kroppsvekt >1500 g, svangerskap >34 uker og kriterier for intravenøse antibiotika i WHO3 og Kenya29 retningslinjer. Hvis HLR er nødvendig, grad 3 hypoksisk-iskemisk encefalopati, 30 natrium ≥150 mmol/L, kreatinin ≥150 µmol/L, gulsott som krever utvekslingstransfusjon, allergi eller kontraindikasjon mot fosfomycin, spesifikk indikasjon på en annen klasse antibiotikasykdom, den nyfødte ble ekskludert fra et annet sykehus eller ikke i Kilifi County (Figur 1) ).
Prøv flytskjemaet. Denne originale figuren ble laget av CWO for dette manuskriptet. HLR, hjerte-lunge-redning;HIE, hypoksisk-iskemisk encefalopati;IV, intravenøs;SOC, standard for omsorg;SOC-F, standard of care pluss fosfomycin.*Årsakene inkluderer mor (46) eller alvorlig sykdom (6) etter keisersnitt, utskrivning fra sykehus (3), utskrivning mot anbefaling (3), oppgivelse av mor (1) og deltakelse i en annen studie (1).†En SOC-F-deltaker døde etter fullført oppfølging (dag 106).
Deltakerne ble registrert innen 4 timer etter den første dosen av SOC-antibiotika frem til september 2018, da protokollendringer utvidet dette til innen 24 timer til å omfatte innleggelser over natten.
Deltakerne ble tildelt (1:1) til å fortsette på SOC-antibiotika alene eller å motta SOC pluss (opptil) 7 dager med fosfomycin (SOC-F) ved å bruke en randomiseringsplan med tilfeldig blokkstørrelse (tilleggsfigur S1 online). Skjult av sekvensielt nummererte ugjennomsiktige forseglede konvolutter.
I henhold til WHO og kenyanske pediatriske retningslinjer inkluderer SOC ampicillin eller kloksacillin (hvis stafylokokkinfeksjon er mistanke om) pluss gentamicin som førstelinjeantibiotika, eller tredjegenerasjons cefalosporiner (f.eks. ceftriaxon) som andrelinjeantibiotika.3 29 Deltakere randomisert til SOC -F fikk også intravenøst fosfomycin i minst 48 timer, og byttet til oralt når tilstrekkelig fôr ble tolerert for å anta tilstrekkelig absorpsjon av det orale legemidlet. Fosfomycin (intravenøst eller oralt) ble administrert i 7 dager eller til utskrivning, avhengig av hva som skjedde først. Fosfomycin 40 mg/ml fosfomycinnatriumoppløsning for intravenøs infusjon (Infectopharm, Tyskland) og Fosfocin 250 mg/5 ml fosfomycinkalsiumsuspensjon for oral administrering (Laboratorios ERN, Spania) to ganger daglig med 100 mg/kg/dose administrert.
Deltakerne ble fulgt i 28 dager. Alle deltakerne ble tatt hånd om i den samme svært avhengige enheten for å regulere AE-overvåking. Fullstendige blodtellinger og biokjemi (inkludert natrium) ble utført ved innleggelse, dag 2 og 7, og gjentatt hvis klinisk indisert. er kodet i henhold til MedDRA V.22.0. Alvorlighetsgrad ble klassifisert i henhold til DAIDS V.2.1. AE-er ble fulgt inntil klinisk oppløsning eller bedømt som kroniske og stabile på behandlingstidspunktet."Forventede" AE-er ble forhåndsdefinert som de som forventet å være vanlige i denne populasjonen, inkludert mulig forverring ved fødsel (protokoll i tilleggsfil 1 på nett).
Etter den første IV og første orale fosfomycin ble pasienter tilordnet SOC-F randomisert til en tidlig (5, 30 eller 60 minutter) og en sen (2, 4 eller 8 timer) PK-prøve. En usystematisk femte prøve ble samlet inn for deltakere som fortsatt var innlagt på dag 7. Opportunistisk cerebrospinalvæske (CSF)-prøver ble samlet inn fra en klinisk indisert lumbalpunksjon (LP). Prøvebehandling og fosfomycinmålinger er beskrevet i tilleggsfil 2 online.
Vi gjennomgikk innleggelsesdata mellom 2015 og 2016 og beregnet at gjennomsnittlig natriuminnhold for 1785 nyfødte som veide >1500 g var 139 mmol/L (SD 7,6, område 106-198). Ekskluderer 132 nyfødte med serumnatrium >150 mmol/L (our eksklusjonskriterier), hadde de resterende 1653 nyfødte et gjennomsnittlig natriuminnhold på 137 mmol/L (SD 5.2). En prøvestørrelse på 45 per gruppe ble deretter beregnet for å sikre at forskjellen på 5 mmol/L i plasmanatrium på dag 2 kunne være bestemt med >85 % effekt basert på lokale tidligere natriumdistribusjonsdata.
For PK ga en prøvestørrelse på 45 >85 % kraft til å estimere PK-parametere for clearance, distribusjonsvolum og biotilgjengelighet, med 95 % CI estimert ved bruk av simuleringer med en nøyaktighet på ≥20 %. For dette formål, en voksendisponeringsmodell ble brukt, skalering av alder og størrelse til nyfødte, tilført første-ordens absorpsjon og antatt biotilgjengelighet.31 For å tillate manglende prøver, hadde vi som mål å rekruttere 60 nyfødte per gruppe.
Forskjeller i baseline-parametere ble testet ved å bruke χ2-testen, Students t-test eller Wilcoxons rangsumtest. Forskjeller i dag 2 og dag 7 natrium-, kalium-, kreatinin- og alaninaminotransferase ble testet ved bruk av analyse av kovarians justert for baseline-verdier. For bivirkninger, alvorlige bivirkninger (SAE) og uønskede legemiddelreaksjoner brukte vi STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA).
Modellbaserte estimater av PK-parametere ble utført i NONMEM V.7.4.32 ved bruk av førsteordens betingede estimater med interaksjoner, fullstendige detaljer om PK-modellutvikling og simuleringer er gitt andre steder.32
Overvåking på stedet ble utført av DNDi/GARDP, med tilsyn gitt av en uavhengig datasikkerhets- og overvåkingskomité.
Mellom 19. mars 2018 og 6. februar 2019 ble 120 nyfødte (61 SOC-F, 59 SOC) registrert (Figur 1), hvorav 42 (35%) ble registrert før protokollrevisjonen.Gruppe.Median (IQR) alder, vekt og GA var henholdsvis 1 dag (IQR 0-3), 2750 g (2370-3215) og 39 uker (38-40). Grunnlinjekarakteristikker og laboratorieparametere er presentert i tabell 1 og online tilleggstabell S1.
Bakteremi ble påvist hos to nyfødte (tilleggstabell S2 online). 2 av 55 nyfødte som fikk LP hadde laboratoriebekreftet meningitt (Streptococcus agalactiae bakteriemi med CSF-leukocytter ≥20 celler/µL (SOC-F); positiv Streptococcus testpneumoniae cerebrospinal fluid. og CSF-leukocytter ≥ 20 celler/µL (SOC)).
Én SOC-F-nyfødt mottok feilaktig bare SOC-antimikrobielle midler og ble ekskludert fra PK-analysen. To SOC-F-er og én SOC-neonatal trakk tilbake samtykket – inkludert data før uttak. Alle unntatt to SOC-deltakere (kloxacillin pluss gentamicin (n=1) ) og ceftriaxon (n=1)) fikk ampicillin pluss gentamicin ved innleggelse.Online tilleggstabell S3 viser antibiotikakombinasjonene som ble brukt hos deltakere som fikk andre antibiotika enn ampicillin pluss gentamicin ved innleggelse eller etter behandlingsendring.Ti SOC-F-deltakere ble konvertert til andrelinjebehandling på grunn av klinisk forverring eller meningitt, hvorav fem var før den fjerde PK-prøven (tilleggstabell S3 på nettet). Totalt sett fikk 60 deltakere minst én intravenøs dose fosfomycin og 58 fikk minst én oral dose.
Seks (fire SOC-F, to SOC) deltakere døde på sykehus (figur 1). Én SOC-deltaker døde 3 dager etter utskrivning (dag 22). Én SOC-F-deltaker savnet oppfølging og ble senere funnet å ha dødd på dagen 106 (utenfor studieoppfølging);data ble inkludert gjennom dag 28. Tre SOC-F spedbarn gikk tapt for oppfølging. Totalt antall spedbarn/observasjonsdager for SOC-F og SOC var henholdsvis 1560 og 1565, hvorav 422 og 314 ble innlagt på sykehus.
På dag 2 var gjennomsnittlig (SD) plasmanatriumverdi for SOC-F-deltakere 137 mmol/L (4,6) mot 136 mmol/L (3,7) for SOC-deltakere;gjennomsnittlig forskjell +0,7 mmol/L (95 % KI) -1,0 til +2,4).På dag 7 var gjennomsnittlige (SD) natriumverdier 136 mmol/L (4,2) og 139 mmol/L (3,3);gjennomsnittlig forskjell -2,9 mmol/L (95 % KI -7,5 til +1,8) (tabell 2).
På dag 2 var gjennomsnittlige (SD) kaliumkonsentrasjoner i SOC-F litt lavere enn hos SOC-F spedbarn: 3,5 mmol/L (0,7) vs 3,9 mmol/L (0,7), forskjell -0,4 mmol/L (95 % KI) -0,7 til -0,1). Det var ingen bevis for at andre laboratorieparametre var forskjellig mellom de to gruppene (tabell 2).
Vi observerte 35 AE hos 25 SOC-F-deltakere og 50 AE hos 34 SOC-deltakere;2,2 hendelser/100 spedbarnsdager og 3,2 hendelser/100 spedbarnsdager, henholdsvis: IRR 0,7 (95 % KI 0,4 til 1,1), IRD -0,9 hendelser/100 spedbarnsdager (95 % KI -2,1 til +0,2, p=0,11).
Tolv SAE-er forekom hos 11 SOC-F-deltakere og 14 SAE-er hos 12 SOC-deltakere (SOC 0,8 hendelser/100 spedbarnsdager vs 1,0 hendelser/100 spedbarnsdager; IRR 0,8 (95 % KI 0,4 til 1,8) , IRD -0,2 hendelser/100 spedbarn dager (95 % KI -0,9 til +0,5, p=0,59). Hypoglykemi var den vanligste AE (5 SOC-F og 6 SOC); 3 av 4 i hver gruppe 3 SOC-F og 4 SOC-deltakere hadde moderat eller alvorlig trombocytopeni og hadde det bra uten blodplatetransfusjoner på dag 28. 13 SOC-F og 13 SOC deltakere hadde en AE klassifisert som "forventet" (tilleggstabell S5 online) 3 SOC deltakere ble reinnlagt (pneumoni (n=2) og febril sykdom av ukjent opprinnelse (n=1)) Alle ble utskrevet hjemme i live. Én SOC-F-deltaker hadde et mildt perinealt utslett og en annen SOC-F-deltaker hadde moderat diaré 13 dager etter utskrivning; begge ble forsvunnet uten følgetilstander. Etter ekskludering av dødelighet, 50 Bivirkninger løste og 27 løste uten endring eller følgetilstander løst (tilleggstabell S6 på nett). Ingen bivirkning var relatert til studiemedikamentet.
Minst én intravenøs PK-prøve ble samlet inn fra 60 deltakere. Femtifem deltakere ga de fire fulle prøvesettene, og 5 deltakere ga delprøver. Seks deltakere hadde prøver samlet på dag 7. Totalt 238 plasmaprøver (119 for IV og 119 for oral fosfomycin) og 15 CSF-prøver ble analysert. Ingen prøver hadde fosfomycinnivåer under kvantifiseringsgrensen.32
Populasjons-PK-modellutvikling og simuleringsresultater er beskrevet i detalj andre steder.32 Kort fortalt ga en to-kompartment PK-disposisjonsmodell med et ekstra CSF-rom en god tilpasning til dataene, med klaring og volum ved steady state for typiske deltakere (kroppsvekt ( WT) 2805 g, postnatal alder ( PNA) 1 dag, postmenstruell alder (PMA) 40 uker) var henholdsvis 0,14 L/time (0,05 L/time/kg) og 1,07 L (0,38 L/kg). allometrisk vekst og forventet PMA-modning basert på nyrefunksjon31, PNA er assosiert med økt clearance i løpet av den første postnatale uken. Det modellbaserte estimatet av oral biotilgjengelighet var 0,48 (95 % KI 0,35 til 0,78) og cerebrospinalvæske/plasma-forholdet var 0,32 (95 % KI 0,27 til 0,41).
Online tilleggsfigur S2 illustrerer simulerte steady-state plasmakonsentrasjon-tidsprofiler. Figur 2 og 3 viser AUC Probability of Target Attainment (PTA) for studiepopulasjonen (kroppsvekt >1500 g): MIC-terskler for bakteriostase, 1-log drepe og resistenshemming ved å bruke MIC-terskler fra mindre nyfødte.data å utlede. Gitt den raske økningen i klaring i løpet av den første uken av livet, ble simuleringene ytterligere stratifisert av PNA (tilleggstabell S7 online).
Sannsynlighetsmål oppnådd med intravenøs fosfomycin.Neonatale subpopulasjoner.Gruppe 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dager (n=4391), Gruppe 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dager (n=2798), Gruppe 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dager (n=1534), gruppe 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dager (n=1277). Gruppe 1 og 2 representerte pasienter som ligner de som oppfylte våre inklusjonskriterier. Gruppe 3 og 4 representerer ekstrapoleringer til ustuderte premature nyfødte i vår befolkning. Denne originale figuren ble laget av ZK for dette manuskriptet.BID, to ganger daglig;IV, intravenøs injeksjon;MIC, minimum hemmende konsentrasjon;PNA, postnatal alder;WT, vekt.
Probabilistisk mål oppnådd med orale fosfomycindoser.Neonatale subpopulasjoner.Gruppe 1: WT >1,5 kg +PNA ≤7 dager (n=4391), Gruppe 2: WT >1,5 kg +PNA >7 dager (n=2798), Gruppe 3: WT ≤1,5 kg +PNA ≤7 dager (n=1534), gruppe 4: WT ≤1,5 kg + PNA >7 dager (n=1277). Gruppe 1 og 2 representerte pasienter som ligner på de som oppfylte våre inklusjonskriterier.Gruppe 3 og 4 representerer ekstrapolering av premature nyfødte ved bruk av eksterne data som ikke er studert i vår befolkning. Denne originale figuren ble laget av ZK for dette manuskriptet.BID, to ganger daglig;MIC, minimum hemmende konsentrasjon;PNA, postnatal alder;PO, muntlig;WT, vekt.
For organismer med MIC > 0,5 mg/L ble resistensundertrykkelse ikke oppnådd konsekvent med noen av de falske doseringsregimene (figur 2 og 3). For 100 mg/kg iv to ganger daglig ble bakteriostase oppnådd med en MIC på 32 mg/L på 100 % PTA i alle fire falske lag (figur 2). Når det gjelder 1-log-drap, for gruppe 1 og 3 med PNA ≤7 dager, var PTA 0,84 og 0,96 med 100 mg/kg iv to ganger daglig og MIC var 32 mg/L, men gruppen hadde lavere PTA, 0,19 og 0,60 i henholdsvis 2 og 4 PNA > 7 dager. Ved 150 og 200 mg/kg to ganger daglig intravenøst var 1-log kill PTA 0,64 og 0,90 for gruppe 2 og 0,91 og 0,98 for henholdsvis gruppe 4.
PTA-verdiene for gruppe 2 og 4 ved 100 mg/kg oralt to ganger daglig var henholdsvis 0,85 og 0,96 (Figur 3), og PTA-verdiene for gruppe 1-4 var 0,15, 0,004, 0,41 og 0,05 kl. 32 mg/L, henholdsvis.Drep 1-logg under MIC.
Vi ga bevis for fosfomycin ved 100 mg/kg/dose to ganger daglig hos spedbarn uten tegn på plasmanatriumforstyrrelser (intravenøs) eller osmotisk diaré (oral) sammenlignet med SOC. Vårt primære sikkerhetsmål, å oppdage forskjellen i plasmanatriumnivåer mellom to behandlingsgrupper på dag 2, hadde tilstrekkelig kraft. Selv om prøvestørrelsen vår var for liten til å bestemme forskjeller mellom grupper i andre sikkerhetshendelser, ble alle nyfødte overvåket nøye, og de rapporterte hendelsene bidrar til å gi bevis for å støtte potensiell bruk av fosfomycin i dette mottakelig populasjon med sepsis alternativ empirisk terapi. Bekreftelse av disse resultatene i større og mer alvorlige kohorter vil imidlertid være viktig.
Vi hadde som mål å rekruttere nyfødte ≤28 dager gamle og inkluderte ikke selektivt mistenkt tidlig debut av sepsis. Imidlertid ble 86 % av nyfødte innlagt på sykehus i løpet av den første uken av livet, noe som bekrefter den høye byrden av tidlig neonatal sykelighet rapportert i lignende LMICs.33 -36 Patogener som forårsaker tidlig og sent innsettende sepsis (inkludert ESBL E. coli og Klebsiella pneumoniae er observert) til empiriske antimikrobielle midler,37-39 kan erverves i obstetrikk. I slike settinger, bredspektret antimikrobiell dekning inkludert fosfomycin ettersom førstelinjebehandling kan forbedre resultatene og unngå bruk av karbapenem.
Som med mange antimikrobielle midler er 40 PNA en nøkkelkovariat som beskriver fosfomycinclearance. Denne effekten, forskjellig fra GA og kroppsvekt, representerer en rask modning av glomerulær filtrasjon etter fødselen. Lokalt har 90 % av invasive Enterobacteriaceae en fosfomycin MIC på µg 32g /mL15, og bakteriedrepende aktivitet kan kreve >100 mg/kg/dose intravenøst hos nyfødte >7 dager (figur 2). For et mål på 32 µg/ml, hvis PNA >7 dager, anbefales 150 mg/kg to ganger daglig for intravenøs behandling. Når det er stabilisert, hvis et bytte til oral fosfomycin er nødvendig, kan dosen velges basert på neonatal WT, PMA, PNA og sannsynlig patogen MIC, men biotilgjengeligheten rapportert her bør vurderes. Studier er nødvendig for å vurdere ytterligere sikkerhet og effekt av denne høyere dosen anbefalt av vår PK-modell.
Innleggstid: 16. mars 2022