په نوي زیږیدلي سیپسس کې د فاسفومیسین تصادفي کنټرول محاکمه: فارماکوکینیټکس او خوندیتوب د سوډیم اوورلوډ سره تړاو لري

موخه د فاسفومیسین اړوند ناوړه پیښو (AEs) او فارماکوکینیټکس ارزونه او په کلینیکي سیپسس اخته ماشومانو کې د سوډیم په کچه کې بدلون.
د مارچ 2018 او فبروري 2019 ترمنځ، 120 نوي زیږیدلي ماشومان چې عمرونه ≤28 ورځې دي د سیپسس لپاره د پاملرنې معیاري (SOC) انټي بیوټیکونه ترلاسه کړل: امپیسیلین او جینټاامیسین.
مداخله موږ په تصادفي توګه نیمایي برخه اخیستونکو ته دنده وسپارله چې اضافي عصبي فاسفومیسین ترلاسه کړي او ورپسې د 7 ورځو (SOC-F) لپاره په ورځ کې دوه ځله د 100 mg/kg په خوراک کې د خولې فوسفومیسین ترلاسه کړي او د 28 ورځو لپاره تعقیب شي.
پایلې 61 او 59 ماشومان چې عمرونه یې 0-23 ورځې دي په ترتیب سره SOC-F او SOC ته ورکړل شوي. هیڅ داسې شواهد شتون نلري چې فاسفومیسین په سیرم باندې تاثیر ولري.سوډیمد 1560 او 1565 د ماشومانو د ورځې د څارنې دورې په جریان کې، موږ په ترتیب سره د 25 SOC-F ګډون کونکو او 34 SOC ګډون کونکو کې 50 AEs مشاهده کړل (2.2 vs 3.2 پیښې/100 د ماشومانو ورځې؛ د پیښو توپیر / 0.9f په 0.95 کې ) ورځ (95٪ CI -2.1 څخه تر 0.20)).څلور SOC-F او درې SOC برخه اخیستونکي مړه شوي. د 238 فارماکوکینټیک نمونو څخه، ماډلینګ ښودلې چې ډیری ماشومان د فارماکوډینامیک اهدافو ترلاسه کولو لپاره په ورځ کې دوه ځله د 150 mg/kg رګونو دوز ته اړتیا لري، او د نوي زیږیدلو ماشومانو لپاره چې د 7 ورځو څخه کم عمر لري یا هره ورځ 1500 g وزن لري دوز دوه ځله 100 mg/kg ته راټیټ شوی.

پایلې او تړاو Fosfomycin د نوي زیږون سیپسس لپاره د ارزانه درملنې اختیار په توګه د ساده خوراک رژیم سره احتمال لري. د دې خوندیتوب باید په روغتون کې بستر شوي نوي زیږونونو کې نور مطالعه شي، په شمول د ډیر وخت څخه مخکې نوي زیږیدلي یا جدي ناروغان. د مقاومت فشار یوازې ترلاسه کیدی شي. د خورا حساس ارګانیزمونو پروړاندې ، نو سپارښتنه کیږي چې د بل انټي باکتریایی اجنټ سره په ترکیب کې فاسفومیسین وکاروئ.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
دا د خلاص لاسرسي مقاله ده چې د کریټیو کامنز انتساب 4.0 غیر پورټ شوي (CC BY 4.0) جواز لاندې توزیع شوې ، کوم چې نورو ته اجازه ورکوي چې دا کار د هر هدف لپاره کاپي ، بیا توزیع ، ریمکس ، بدل او جوړ کړي ، په دې شرط چې دا په سمه توګه حواله شوی وي اصلي کار ورکړل شوی، د جواز لپاره لینک ورکړل شوی، او د دې نښه چې آیا بدلونونه شوي دي. وګورئ: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
د انټي مایکروبیل مقاومت د نوو زیږونونو بقا ته ګواښ دی او د درملنې نوي ارزانه انتخابونو ته بیړنۍ اړتیا شتون لري.
د رګونو د فاسفومیسین سره د پام وړ سوډیم بار شتون لري، او د خولې فوسفومیسین چمتووالی په لویه کچه فرکټوز لري، مګر په نوي زیږون کې د خوندیتوب محدود معلومات شتون لري.
د ماشومانو او نوي زیږیدلو ماشومانو لپاره د رګونو فاسفومیسین د خوراک سپارښتنې توپیر لري، او د شفاهي خوراکي رژیم کوم خپور شوی نه دی.
په ورځ کې دوه ځله 100 ملی ګرامه / کیلو ګرامه د رګونو او خولې فاسفومیسین په سیرم باندې هیڅ اغیزه نلري.سوډیمیا د معدې جانبي عوارض.
ډیری ماشومان ممکن د موثریت اهدافو ترلاسه کولو لپاره په ورځ کې دوه ځله د رګونو فاسفومیسین 150 ملی ګرامه / کیلو ګرام ته اړتیا ولري او د 7 ورځو څخه کم عمر لرونکي یا له 1500 ګرام څخه کم نوي زیږیدلي ماشومانو لپاره په ورځ کې دوه ځله د رګونو فاسفومیسین 100 mg/kg.
Fosfomycin د دې وړتیا لري چې د نورو انټي مایکروبیلونو سره یوځای شي ترڅو د نوي زیږون سیپسس درملنه وکړي پرته له دې چې د کارباپینیم کارول د انټي مایکروبیل مقاومت زیاتوالي کې.
د انټي مایکروبیل مقاومت (AMR) په غیر متناسب ډول په ټیټ او متوسط ​​​​عاید لرونکو هیوادونو (LMICs) کې نفوس اغیزه کوي. د نوي زیږون د مړینې کمښت د زړو ماشومانو په پرتله کم و، چې لږ تر لږه څلورمه برخه نوي زیږیدلي مړینې د انفیکشن له امله منسوب شوي. 1 AMR دا بار لا پسې زیاتوي، د څو درملو په وړاندې مقاومت لرونکي (MDR) ناروغۍ په ټوله نړۍ کې د نوي زیږیدلي سیپسس مړینې نږدې 30٪ حسابوي.

د روغتیا نړیوال سازمان امپیسیلین وړاندیز کوي ،پنسلین, یا cloxacillin (که چیرې د S. aureus انفیکشن شکمن وي) او gentamicin (لومړی کرښه) او د دریم نسل سیفالوسپورین (دوهمه کرښه) د نوي زیږون سیپسس د تجربوي درملنې لپاره. carbapenemase، 4 کلینیکي جلا کول اکثرا د دې رژیم په وړاندې حساس ندي. 5 د کارباپینیم ساتل د MDR کنټرول لپاره مهم دي، 6 او د دودیزو انټي بیوټیکونو بیا معرفي کول د نوي ارزانه انټي بیوټیکونو نشتوالي ته د رسیدو لپاره غوښتنه کیږي.
Fosfomycin یو غیر ملکیتی فاسفونیک اسید مشتق دی چې د WHO لخوا "اړین" ګڼل شوی. 8 فوسفومیسین باکتریا وژونکي 9 دی او د ګرام مثبت او ګرام منفي باکتریا په وړاندې فعالیت ښیې، په شمول د میتیکیلین مقاومت Staphylococcus aurecocrusante-Enquiscenter. تولیدونکي او کیدای شي بایوفیلم ته ننوځي. 10 فوسفومیسین د امینوګلیکوسایډونو او کارباپینیم 11 12 سره د ویټرو ترکیب کې ښودل شوي او معمولا په لویانو کې د MDR ادرار انتاناتو سره کارول کیږي.
اوس مهال په ماشومانو کې د رګونو د فاسفومیسین د خوراک لپاره متناقض سپارښتنې شتون لري، چې له 100 څخه تر 400 ملی ګرامه/کیلو ګرامه/ورځ پورې اړه لري، پرته له دې چې د شفاهي دوز کولو کوم ریژیم خپور شوی وي. څلور نوي زیږون مطالعاتو اټکل کړی چې د رګونو له کارولو وروسته د 2.4-7 ساعتونو نیمایي ژوند له منځه ځي. 25-50 mg/kg. 14 15 د پروټین پابند لږ لږ وو، او اعظمي غلظت د بالغ معلوماتو سره مطابقت درلود. 16 17 باکتریا وژونکي اغیزې د لږترلږه مخنیوي غلظت (MIC) 16 څخه پورته یا د وکر لاندې ساحې سره تړاو درلود. (AUC): د MIC تناسب. 18 19
د 120-200 mg/kg/kg په کچه د نوي زیږیدلي ماشومانو د رګونو له لارې د فاسفومیسین ترلاسه کولو ټول 84 قضیې په ګوته کوي چې دا په ښه توګه زغمل کیږي. 20-24 زهرجن په لویانو او لویانو کې ټیټ ښکاري. په هر ګرام کې 330 mg سوډیم — د نوي زیږیدلو ماشومانو لپاره د احتمالي خوندیتوب اندیښنه چې د سوډیم بیا جذب د امیندوارۍ عمر (GA) سره په متناسب ډول متناسب وي. 26 سربیره پردې ، د خولې فوسفومیسین د لوړ فروټوز بار (~ 1600 mg/kg/day) لري ، کوم چې ممکن د معدې لامل شي. اړخیزې اغیزې او د مایع توازن اغیزه کوي. 27 28
موږ موخه دا وه چې په کلینیکي ډول د سیپسس نوي زیږون کې د فارماکوکینیټکس (PK) او د سوډیم کچې بدلونونه ارزونه وکړو، او همدارنګه ناوړه پیښې (AEs) چې د شفاهي فاسفومیسین په تعقیب د رګونو سره تړاو لري.
موږ یوازې د SOC پلس IV سره د پاملرنې معیار (SOC) انټي بیوټیکونو پرتله کولو لپاره د خلاص لیبل تصادفي کنټرول شوي محاکمه ترسره کړه او ورپسې د کلیفي کاونټي روغتون (KCH) ، کینیا کې د کلینیکي سیپسس سره په نوي زیږیدلو ماشومانو کې د خولې فوسفومیسین.
ټول نوي زیږیدلي ماشومان چې په KCH کې داخل شوي دي سکرین شوي. د شاملولو معیارونه دا وو: عمر ≤28 ورځې، د بدن وزن> 1500 g، حمل> 34 اونۍ، او د WHO3 او کینیا 29 لارښوونو کې د رګونو انټي بیوټیکونو لپاره معیارونه. که CPR ته اړتیا وي، د 3 درجې هایپوکسیک-اسکیمیک انسفالوپیتي، 30 سوډیم ≥150 mmol/L، کریټینین ≥150 µmol/L، ژیړ د تبادلې لیږد ته اړتیا لري، الرجی یا د فاسفومیسین مخنیوی، د انټي بیوټیک ناروغۍ د بلې طبقې ځانګړې نښه، نوی زیږیدلی ماشوم د بل روغتون څخه ایستل شوی یا د کلیفي کاونټي کې نه ).
د فلو چارټ هڅه وکړئ. دا اصلي انځور د دې نسخې لپاره د CWO لخوا رامینځته شوی. CPR، د زړه د بیا رغونې لپاره؛HIE، هایپوکسیک-اسکیمیک انسیفالوپیتي؛IV، رګونهSOC، د پاملرنې معیار؛SOC-F، د پاملرنې معیاري پلس فوسفومیسین.* لاملونه شامل دي مور (46) یا شدید ناروغی (6) د سیزرین سیکشن وروسته، له روغتون څخه رخصت (3)، د سپارښتنې خلاف رخصت (3)، د مور لخوا پریښودل (1) او ګډون بله مطالعه (1).† یو SOC-F ګډون کونکی د تعقیب بشپړولو وروسته مړ شو (ورځ 106).
برخه اخیستونکي د سپتمبر تر 2018 پورې د SOC انټي بیوټیکونو د لومړي دوز په 4 ساعتونو کې ثبت شوي ، کله چې پروتوکول تعدیلات دا د 24 ساعتونو دننه وغځول ترڅو د شپې داخلې شاملې کړي.
برخه اخیستونکو ته دنده ورکړل شوې وه چې یوازې د SOC انټي بیوټیکونو ته دوام ورکړي یا د تصادفي بلاک اندازې سره د تصادفي مهالویش په کارولو سره د 7 ورځو SOC پلس (تر پورې) فوسفومیسین (SOC-F) ترلاسه کړي (اضافی شکل S1 آنلاین) په ترتیب سره پټ شوی. شمیره مبهم مهر شوي لفافې.
د WHO او د کینیا د ماشومانو د لارښوونو له مخې، SOCs شامل دي امپیسیلین یا کلوکساسیلین (که چیرې د سټیفیلوکوکل انفیکشن شکمن وي) او ګینټامیسین د لومړۍ کرښې انټي بیوټیک په توګه، یا د دریم نسل سیفالوسپورین (د بیلګې په توګه، سیفټرایکسون) د دویمې کرښې انټي بیوټیک په توګه. -F هم د لږ تر لږه 48 ساعتونو لپاره د رګونو له لارې فوسفومایسین ترلاسه کوي، کله چې مناسب تغذیه د شفاهي درملو د کافي جذب لپاره زغمل شي په شفاهي ډول بدلیږي. فوسفومیسین د 7 ورځو لپاره یا تر خارجیدو پورې اداره کیږي، کوم چې لومړی پیښیږي. mg/mL fosfomycin sodium محلول د رګونو د انفیوژن لپاره (Infectopharm, Germany) او Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin کلسیم تعلیق د شفاهي ادارې لپاره (Laboratorios ERN, Spain) په ورځ کې دوه ځله د 100 mg/kg/dose سره اداره کیږي.
برخه اخیستونکي د 28 ورځو لپاره تعقیب شوي. ټول برخه اخیستونکي په ورته خورا انحصاري واحد کې د AE نظارت تنظیم کولو لپاره پاملرنه شوي. د وینې بشپړ شمیرې او بایو کیمیا (د سوډیم په شمول) د داخلې په 2 او 7 ورځو کې ترسره شوي ، او که په کلینیکي توګه اشاره شوې وي تکرار شوي. د MedDRA V.22.0 له مخې کوډ شوي دي. شدت د DAIDS V.2.1 له مخې طبقه بندي شوی. AEs تر کلینیکي حل پورې تعقیب شوي یا د درملنې په وخت کې اوږد او مستحکم قضاوت شوي. په دې نفوس کې، د زیږون په وخت کې د احتمالي خرابیدو په شمول (په ضمیمه فایل 1 آنلاین کې پروتوکول).
د لومړي IV او لومړي شفاهي فوسفومیسین وروسته، هغه ناروغان چې SOC-F ته ګمارل شوي یو وخت (5، 30، یا 60 دقیقې) او یو ناوخته (2، 4، یا 8 ساعته) د PK نمونې ته تصادفي شوي. یو غیر منظم پنځم نمونه راټول شوي. د هغو ګډونوالو لپاره چې لا تر اوسه په 7 ورځ په روغتون کې بستر شوي دي. د فرصتونو د دماغي مایعاتو (CSF) نمونې د کلینیکي پلوه ښودل شوي lumbar puncture (LP) څخه راټول شوي. د نمونې پروسس او د فاسفومیسین اندازه کول په آنلاین ضمیمه 2 فایل کې تشریح شوي.

موږ د 2015 او 2016 ترمنځ د داخلې ډاټا بیاکتنه وکړه او محاسبه یې وکړه چې د 1785 نوي زیږونونو اوسط سوډیم مینځپانګه چې وزن یې 1500 g> 139 mmol/L (SD 7.6, 106-198 SD) و. د سیروم سوډیم سره د 132 نوي زیږونونو څخه پرته (1500 m) د اخراج معیارونه)، پاتې 1653 نوي زیږیدلي ماشومان د 137 mmol/L (SD 5.2) په اوسط ډول د سوډیم مینځپانګه درلوده. د نمونې اندازه 45 په هر ګروپ کې محاسبه شوه ترڅو ډاډ ترلاسه شي چې په دوهمه ورځ پلازما سوډیم کې د 5 mmol/L توپیر کیدی شي. د 85٪ ځواک سره ټاکل شوي د محلي مخکیني سوډیم توزیع معلوماتو پراساس.
د PK لپاره، د نمونې اندازه د 45 ٪85 ځواک چمتو شوی ترڅو د پاکولو، د توزیع حجم، او بایو موجودیت لپاره د PK پیرامیټونو اټکل کولو لپاره، 95٪ CIs د ≥20٪ دقت سره سمولونو کارولو سره اټکل شوي. د دې پای ته رسولو لپاره، د بالغ چلند ماډل د نوي زیږیدلو لپاره د عمر او اندازې اندازه کول، د لومړي ترتیب جذب او اټکل شوي بایو موجودیت اضافه کول. 31 د ورک شوي نمونو لپاره اجازه ورکولو لپاره، موږ موخه درلوده چې په هر ګروپ کې 60 نوي نوي ماشومان استخدام کړو.
د بیس لاین پیرامیټرو کې توپیرونه د χ2 ازموینې، د زده کونکي د ټیسټ ازموینې، یا د ویلکوکسن د رتبې شمیرې ازموینې په کارولو سره ازمول شوي. په 2 او 7 ورځو کې سوډیم، پوټاشیم، کریټینین، او الانین امینوټرانسفراس توپیرونه د اساسی ارزښتونو لپاره د سمون شوي covariance تحلیل په کارولو سره ازمول شوي. د AEs، جدي منفي پیښو (SAEs) او د مخدره توکو منفي عکس العملونو لپاره، موږ د STATA V.15.1 (StataCorp, College Station, Texas, USA) کاروو.
د PK پیرامیټونو ماډل پر بنسټ اټکلونه په NONMEM V.7.4.32 کې د تعاملاتو سره د لومړي ترتیب شرطي اټکلونو په کارولو سره ترسره شوي، د PK ماډل پراختیا بشپړ توضیحات او سمولونه په بل ځای کې چمتو شوي.
په ساحه کې څارنه د DNDi/GARDP لخوا ترسره شوې، د معلوماتو د خوندیتوب او څارنې خپلواک کمیټې لخوا د نظارت سره.
د 19 مارچ 2018 او د 2019 د فبروري 6 ترمنځ، 120 نوي زیږیدلي ماشومان (61 SOC-F، 59 SOC) نومول شوي (شکل 1)، چې له هغې څخه 42 (35٪) د پروتوکول بیاکتنې دمخه نوم لیکنه شوي.Group.Median (IQR) عمر، وزن او GA په ترتیب سره 1 ورځ (IQR 0-3)، 2750 g (2370-3215) او 39 اونۍ (38-40) وو. اساسی ځانګړتیاوې او لابراتوار پیرامیټونه په جدول 1 کې وړاندې شوي. آنلاین ضمیمه جدول S1.
باکتریمیا په دوه نویو زیږونونو کې وموندل شوه (ضمیمي جدول S2 آنلاین). د 55 نوي زیږیدلو څخه 2 چې LP ترلاسه کوي د لابراتوار لخوا تایید شوي مننژیت (Streptococcus agalactiae bacteremia with CSF leukocytes ≥20 Cells/µL (SOC-F)؛ مثبت د Streptococcus د انټي فلوکوکوکس انټي فلوجنجنیټایټس. او CSF لیوکوسایټس ≥ 20 حجرې/µL (SOC)).
یو SOC-F نوي زیږون په غلط ډول یوازې د SOC انټي مایکروبیلونه ترلاسه کړل او د PK تحلیل څخه ایستل شوي وو. دوه SOC-Fs ​​او یو SOC نوي زیږیدلي رضایت بیرته واخیست - په شمول د وتلو دمخه ډیټا. پرته له دوه SOC ګډون کونکو (کلوکسیلین پلس جینټاماسین (n=1) ) او ceftriaxone (n=1)) د داخلیدو پر مهال امپیسیلین پلس جینتاماسین ترلاسه کړل. آنلاین ضمیمه جدول S3 د انټي بیوټیک ترکیبونه ښیې چې په برخه اخیستونکو کې کارول شوي د انټي بیوټیک ترکیبونه چې د داخلیدو پرمهال یا د درملنې له بدلون وروسته د امیسیلین پلس جینټاماسین پرته نور انټي بیوټیکونه ترلاسه کړي. لس SOC-F ګډون کونکي بدل شوي د کلینیکي خرابوالي یا مننژیت له امله د دویمې کرښې درملنې ته، چې پنځه یې د څلورم PK نمونې څخه مخکې وې (د انلاین ضمیمه جدول S3). په ټولیز ډول، 60 برخه اخیستونکو لږترلږه یو د فاسفومیسین یو دوز او 58 لږ تر لږه یو شفاهي دوز ترلاسه کړ.
شپږ (څلور SOC-F، دوه SOC) ګډونوال په روغتون کې مړه شول (شکل 1). د SOC یو ګډونوال د رخصتۍ څخه 3 ورځې وروسته مړ شو (ورځ 22). د SOC-F یو ګډون کونکي تعقیب له لاسه ورکړ او وروسته وموندل شو چې په ورځ مړ شوی. 106 (د مطالعې د تعقیب څخه بهر)؛ډاټا د 28 ورځې په اوږدو کې شاملې وې. د SOC-F درې ماشومان د تعقیب لپاره ورک شوي. د SOC-F او SOC لپاره د څارنې ټول ماشومان/ورځې په ترتیب سره 1560 او 1565 وې، چې 422 او 314 په روغتون کې بستر شوي.
په دوهمه ورځ، د SOC-F ګډون کوونکو لپاره د پلازما سوډیم اوسط (SD) ارزښت 137 mmol/L (4.6) په مقابل کې د 136 mmol/L (3.7) د SOC ګډون کوونکو لپاره؛د اوسط توپیر +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 څخه تر +2.4 پورې. په 7مه ورځ، د اوسط (SD) سوډیم ارزښت 136 mmol/L (4.2) او 139 mmol/L (3.3) وو؛منځنی توپیر -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 تر +1.8) (جدول 2).
په دویمه ورځ، په اوسط ډول (SD) د پوټاشیم غلظت په SOC-F کې د SOC-F ماشومانو په پرتله یو څه کم وو: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7)، توپیر -0.4 mmol/L (95% CI) -0.7 څخه تر -0.1 پورې) هیڅ داسې شواهد شتون نلري چې د لابراتوار نور پیرامیټونه د دوو ډلو ترمنځ توپیر ولري (جدول 2).
موږ 35 AEs په 25 SOC-F برخه اخیستونکو کې او 50 AEs په 34 SOC برخه اخیستونکو کې ولیدل؛2.2 پیښې/100 د ماشومانو ورځې او 3.2 پیښې/100 د زیږون ورځې، په ترتیب سره: IRR 0.7 (95٪ CI 0.4 څخه 1.1)، IRD -0.9 پیښې / 100 د زیږون ورځې (95٪ CI -2.1 څخه +0.2، p=0.11).
دولس SAEs په 11 SOC-F برخه اخیستونکو کې او 14 SAEs په 12 SOC برخه اخیستونکو کې (SOC 0.8 پیښې/100 د ماشوم ورځې په مقابل کې 1.0 پیښې/100 د زیږون ورځې؛ IRR 0.8 (95٪ CI 0.4 څخه تر 1.8 پورې) -200 پیښو کې ورځې (95% CI -0.9 څخه تر +0.5, p=0.59). هایپوګلیسیمیا ترټولو عام AE وه (5 SOC-F او 6 SOC)؛ په هر ګروپ کې له 4 څخه 3 د 3 SOC-F او 4 SOC برخه اخیستونکي متوسط ​​یا شدید وو. thrombocytopenia او په 28 ورځ کې د پلیټلیټ لیږد پرته ښه کار کاوه. 13 SOC-F او 13 SOC ګډون کونکو AE د "توقع شوي" په توګه طبقه بندي کړی و (اضافی جدول S5 آنلاین). د نامعلوم اصل (n=1)) ټول ژوندي له کوره رخصت شول. د SOC-F یو ګډونوال معتدل نس ناستی درلود او د SOC-F بل ګډونوال د رخصتۍ څخه 13 ورځې وروسته معتدل اسهال درلود؛ دواړه پرته له کومې پایلې حل شوي. د مړینې له وتلو وروسته، پنځوس AEs حل شوي او 27 پرته له کوم بدلون یا سیکویلا حل شوي (آنلاین ضمیمه جدول S6)..
لږ تر لږه د 60 ګډون کوونکو څخه یو د رګونو د PK نمونه راټوله شوې وه. 55 برخه اخیستونکو د نمونې څلور بشپړ سیټونه چمتو کړل، او 5 برخه اخیستونکو جزوي نمونې چمتو کړې. شپږ ګډونوالو په 7 ورځ نمونې راټولې کړې. ټولټال 238 پلازما نمونې (119 د IV او IV لپاره 119 د شفاهي فوسفومیسین لپاره) او 15 CSF نمونې تحلیل شوي. هیڅ نمونه د فاسفومیسین کچه د مقدار له حد څخه ټیټه نه وه.
د نفوسو د PK ماډل پراختیا او د سمولو پایلې په نورو ځایونو کې په تفصیل سره بیان شوي. 32 په لنډه توګه، د اضافي CSF کمپارټمنټ سره د دوه برخو PK ډیسپوزیشن ماډل د ډیټا لپاره ښه فټ چمتو کړی، د پاکولو او حجم سره د عادي ګډون کونکو لپاره په ثابت حالت کې (د بدن وزن) WT) 2805 g، د زیږون وروسته عمر (PNA) 1 ورځ، د حیض څخه وروسته عمر (PMA) 40 اونۍ) په ترتیب سره 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) او 1.07 L (0.38 L/kg) وو. د الومیټریک وده او متوقع PMA د پښتورګو د فعالیت پراساس 31، PNA د زیږون وروسته په لومړۍ اونۍ کې د پاکوالي له زیاتوالي سره تړاو لري. د موډل پر بنسټ د شفاهي بایو موجودیت اټکل 0.48 (95٪ CI 0.35 څخه 0.78) او د دماغي مایع / پلازما تناسب 0.32 و. (95٪ CI 0.27 ته 0.41).
انلاین ضمیمه شکل S2 د ثابت ثبات پلازما غلظت وخت پروفایلونه روښانه کوي. 2 او 3 د مطالعې نفوس (د بدن وزن> 1500 g) لپاره د هدف ترلاسه کولو AUC احتمال (PTA) وړاندې کوي: د باکتریوستاسیس لپاره د MIC حد، 1- وژنه، او د مقاومت مخنیوی، د کوچنیو نویو زیږونونو څخه د MIC حد په کارولو سره.د اټکل لپاره ډاټا. د ژوند په لومړۍ اونۍ کې د پاکولو چټک زیاتوالي په پام کې نیولو سره، سمولونه د PNA (ضمني جدول S7 آنلاین) لخوا نور هم سخت شوي.
احتمالي اهداف د رګونو فاسفومیسین سره ترلاسه شوي. د نوي زیږون فرعي نفوس. ګروپ 1: WT > 1.5 kg +PNA ≤7 ورځې (n=4391)، ګروپ 2: WT > 1.5 kg +PNA > 7 ورځې (n=2798)، ګروپ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 ورځې (n=1534)، ګروپ 4: WT ≤1.5 kg + PNA > 7 ورځې (n=1277). ګروپ 1 او 2 د هغو ناروغانو سره ورته والی ښودلی چې زموږ د شاملولو معیارونه پوره کوي. ګروپ 3 او 4 زموږ په نفوس کې د غیر مطالعه شوي دمخه نوي زیږیدلو ماشومانو لپاره د استخراج استازیتوب کوي. دا اصلي ارقام د ZK لخوا د دې نسخې لپاره رامینځته شوي. BID، په ورځ کې دوه ځله؛IV، د رګونو انجیکشن؛MIC، لږترلږه مخنیوی غلظت؛PNA، د زیږون وروسته عمر؛WT، وزن.
احتمالي هدف د شفاهي فوسفومیسین دوزونو سره ترلاسه شوی. د نوي زیږون فرعي نفوس. ګروپ 1: WT > 1.5 kg +PNA ≤7 ورځې (n=4391)، ګروپ 2: WT > 1.5 kg +PNA > 7 ورځې (n=2798)، ګروپ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 ورځې (n=1534)، ګروپ 4: WT ≤1.5 kg + PNA > 7 ورځې (n=1277). ګروپ 1 او 2 د هغو ناروغانو په څیر استازیتوب کوي چې زموږ د شاملولو معیارونه پوره کوي. ګروپ 3 او 4 د وخت څخه مخکې نوي زیږیدلي زیږون د بهرني ډیټا په کارولو سره چې زموږ په نفوس کې ندي مطالعه شوي.MIC، لږترلږه مخنیوی غلظت؛PNA، د زیږون وروسته عمر؛PO, شفاهي;WT، وزن.
د MIC> 0.5 mg/L سره د ژوندی موجوداتو لپاره، د مقاومت فشار په دوامداره توګه د کوم جعلي خوراکي رژیمونو (شکل 2 او 3) سره ندی ترلاسه شوی. په ورځ کې دوه ځله د 100 mg/kg iv لپاره، باکتریوستاسیس د MIC 32 mg/L سره ترلاسه شوی. د 100% PTA په ټولو څلورو جعلي پرتونو (شکل 2) کې. د 1-log وژنې په اړه، د 1 او 3 ګروپونو لپاره د PNA ≤7 ورځو سره، PTA په ورځ کې دوه ځله 100 mg/kg iv سره 0.84 او 0.96 و او MIC 32 و. mg/L، مګر ګروپ په ترتیب سره د 2 او 4 PNA > 7 ورځو لپاره ټیټ PTA، 0.19 او 0.60 درلود. په ورځ کې دوه ځله 150 او 200 mg/kg په رګونو کې، د 1-log وژنې PTA د 2 ګروپ لپاره 0.64 او 0.90 و. او په ترتیب سره د ګروپ 4 لپاره 0.91 او 0.98.
د 2 او 4 ګروپونو لپاره د PTA ارزښتونه په 100 mg/kg هره ورځ دوه ځله په ترتیب سره 0.85 او 0.96 وو، په ترتیب سره (3 شکل)، او د 1-4 ګروپونو لپاره د PTA ارزښتونه 0.15، 0.004، 0.41، او 0.05 وو. په ترتیب سره 32 mg/L.د MIC لاندې 1-log وژني.
موږ په ماشومانو کې په ورځ کې دوه ځله د 100 mg/kg/dose کې د فوسفومیسین شواهد وړاندې کړل چې د SOC په پرتله د پلازما سوډیم ګډوډي (انټروینیوس) یا اوسموټیک اسهال (زباني) هیڅ شواهد شتون نلري. زموږ لومړني خوندیتوب هدف ، د پلازما سوډیم کچه کې توپیر کشف کول. په دوهمه ورځ کې د درملنې دوه ګروپونه په کافي اندازه ځواکمن شوي وو. که څه هم زموږ د نمونې اندازه خورا کوچنۍ وه چې د نورو خوندیتوب پیښو کې د ګروپونو توپیر معلوم کړي، ټول نوي زیږیدلي ماشومان له نږدې څارل شوي او راپور شوي پیښې په دې کې د فاسفومیسین احتمالي کارونې مالتړ لپاره شواهد چمتو کولو کې مرسته کوي. د سیپسس بدیل تجربه لرونکي درملنې سره حساس نفوس. په هرصورت، په لویو او ډیرو سختو ډلو کې د دې پایلو تایید به مهم وي.
موږ موخه دا وه چې نوي زیږیدلي ماشومان استخدام کړو ≤28 ورځې عمر لري او په انتخابي ډول یې د لومړني پیل سیپسس شکمن شامل نه و. په هرصورت، 86٪ نوي زیږیدلي ماشومان د ژوند په لومړۍ اونۍ کې په روغتون کې بستر شوي، چې په ورته LMICs کې راپور شوي د نوي زیږون د ناروغۍ لوړ بار تاییدوي. -36 هغه رنځجنونه چې د لومړي پیل او ناوخته پیل کیدو لامل کیږي (په شمول د ESBL E. coli او Klebsiella pneumoniae په شمول) د تجربوي انټي مایکروبیالونو په شمول، 37-39 کیدای شي په زیږون کې ترلاسه شي. لکه څنګه چې د لومړۍ کرښې درملنه کولی شي پایلې ښه کړي او د کارباپینیم کارولو مخه ونیسي.
لکه څنګه چې د ډیرو انټي مایکروبیالونو سره، 40 PNA یو کلیدي کوویرایټ دی چې د فاسفومیسین پاکول تشریح کوي. دا اغیز، د GA او د بدن وزن څخه توپیر لري، د زیږون وروسته د ګلومیرولر فلټریشن چټکتیا څرګندوي. په سیمه ایز ډول، د انټروباکټیریا 90٪ حمله کونکي د فاسفومیسین MIC µ3g. /mL15، او باکتریا وژونکي فعالیت ممکن د 100 mg/kg/kg/ډوز ته اړتیا ولري په نوي زیږیدلي ماشومانو کې په 7 ورځو کې د رګونو له لارې> (2 شکل). د رګونو له لارې درملنه. یوځل چې ثبات شي، که د خولې فاسفومیسین ته بدلون ته اړتیا وي، دوز د نوي زیږون WT، PMA، PNA، او احتمالي ناروغۍ MIC پر بنسټ وټاکل شي، مګر دلته راپور شوي بایو موجودیت باید په پام کې ونیول شي. د دې لوړ دوز خوندیتوب او موثریت زموږ د PK ماډل لخوا وړاندیز شوی.