هڪ بي ترتيب ٿيل ڪنٽرول ٿيل آزمائشي فاسفوميسن جو نيونالل سيپسس ۾: فارماڪوڪينيٽڪس ۽ حفاظت سوڊيم اوورلوڊ سان لاڳاپيل

مقصد فوسفوميسن سان لاڳاپيل خراب واقعن (AEs) ۽ فارماسڪوڪينيٽڪس جو جائزو وٺڻ ۽ ڪلينڪل سيپسس سان نون ٻارن ۾ سوڊيم جي سطح ۾ تبديليون.
مارچ 2018 ۽ فيبروري 2019 جي وچ ۾، 28 ڏينهن جي عمر جي 120 نوزائشي ٻارن کي معيار جي سنڀال (SOC) اينٽي بايوٽيڪس سيپسس لاء ملي ٿي: امپيسلن ۽ گينٽامينين.
مداخلت اسان بي ترتيب طور تي اڌ شرڪت ڪندڙن کي اضافي انٽرا وينس فوسفوميسن حاصل ڪرڻ لاءِ مقرر ڪيو ۽ بعد ۾ 7 ڏينهن (SOC-F) لاءِ روزانو ٻه ڀيرا 100 mg/kg جي دوز تي زباني فوسفوميسن ۽ 28 ڏينهن تائين فالو اپ ڪيو.
نتيجا 61 ۽ 59 ننڍڙا ٻار جن جي عمر 0-23 ڏينهن آهي، ترتيبوار SOC-F ۽ SOC کي ڏنيون ويون. ڪو به ثبوت نه آهي ته فوسفوميسن جو اثر سيرم تي آهي.سوڊيم1560 ۽ 1565 ٻارن جي ڏينهن جي مشاهدي واري عرصي دوران، اسان 25 SOC-F شرڪت ڪندڙن ۾ 50 AEs ۽ 34 SOC شرڪت ڪندڙن ۾، ترتيب سان ڏٺو (2.2 بمقابله 3.2 واقعا / 100 ٻار ڏينهن؛ واقعن ۾ فرق -0.95 / 0.95). ) ڏينهن (95٪ CI -2.1 کان 0.20)). چار SOC-F ۽ ٽي SOC شرڪت ڪندڙ مري ويا. 238 فارماڪوڪائنٽڪ نموني مان، ماڊلنگ ظاهر ڪيو ته اڪثر ٻارن کي فارماڪوڊائنيڪ مقصدن حاصل ڪرڻ لاء روزانو ٻه ڀيرا 150 mg/kg intravenously جي ضرورت هوندي آهي، ۽ 7 ڏينهن کان گھٽ عمر يا وزن کان گھٽ 1500 گرام روزانو نون ٻارن لاءِ، دوز کي ٻه ڀيرا گھٽائي 100 ملي گرام/ڪلوگرام ڪيو ويو.

نتيجو ۽ لاڳاپو Fosfomycin وٽ ممڪن آهي ته هڪ سستي علاج جي اختيار جي طور تي نيونٽيل سيپسس لاءِ هڪ سادي ڊوزنگ ريگيمن سان. ان جي حفاظت کي وڌيڪ مطالعو ڪرڻ جي ضرورت آهي اسپتال ۾ داخل ٿيل نوزائشن جي هڪ وڏي جماعت ۾، جن ۾ تمام اڳوڻو نوزائشي يا سخت بيمار مريض شامل آهن. مزاحمتي دٻاءُ صرف حاصل ڪري سگهجي ٿو. سڀ کان وڌيڪ حساس جاندارن جي خلاف، تنهنڪري ان کي استعمال ڪرڻ جي صلاح ڏني وئي آهي fosfomycin ٻئي antibacterial ايجنٽ سان ميلاپ ۾.
       Data is available upon reasonable request.Trial datasets are deposited at https://dataverse.harvard.edu/dataverse/kwtrp and are available from the KEMRI/Wellcome Trust Research Program Data Governance Committee at dgc@kemri-wellcome.org.
هي هڪ کليل رسائي آرٽيڪل آهي ورهايل هڪ Creative Commons Attribution 4.0 Unported (CC BY 4.0) لائسنس جي تحت، جيڪو ٻين کي اجازت ڏئي ٿو نقل ڪرڻ، ٻيهر ورهائڻ، ريمڪس، تبديل ڪرڻ، ۽ ڪنهن به مقصد لاءِ هن ڪم کي تعمير ڪرڻ، بشرطيڪ اهو صحيح طور تي نقل ڪيو ويو هجي اصل ڪم ڏنو ويو آهي، لائسنس جو هڪ لنڪ ڏنو ويو آهي، ۽ هڪ اشارو آهي ته ڇا تبديليون ڪيون ويون آهن. ڏسو: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
antimicrobial مزاحمت نون ڄاول ٻارن جي بقا لاءِ خطرو بڻجي ٿي ۽ اتي سستي نئين علاج جي اختيارن جي سخت ضرورت آهي.
انٽرا وينس فوسفوميسن سان گڏ هڪ اهم سوڊيم جو بار آهي، ۽ زباني فوسفوميسن جي تيارين ۾ وڏي مقدار ۾ فرڪٽوز شامل آهن، پر نون ٻارن ۾ محدود حفاظتي ڊيٽا موجود آهن.
ٻارن جي بيمارين ۽ نوزائتي ٻارن لاءِ دوائن جي سفارشن ۾ فاسفوميسن جي وچ ۾ فرق آهي، ۽ نه ئي شايع ٿيل زباني ڊوزنگ ريگيمنز آهن.
روزانو ٻه ڀيرا 100 mg/kg تي روزاني ۽ زباني فوسفوميسن، سيرم تي ڪو به اثر نه پيو.سوڊيميا معدي جي ضمني اثرات.
اڪثر ٻارن کي افاديت جا مقصد حاصل ڪرڻ لاءِ روزانو 2 ڀيرا Intravenous fosfomycin 150 mg/kg جي ضرورت ٿي سگھي ٿي، ۽ 7 ڏينهن کان گھٽ عمر جي يا 1500 g کان گھٽ وزن وارن ٻارن لاءِ روزانو ٻه ڀيرا Intravenous fosfomycin 100 mg/kg.
Fosfomycin ٻين antimicrobials سان ملائڻ جي صلاحيت رکي ٿي ته جيئن نيونٽيل سيپسس جي علاج لاءِ ڪارباپينيمز جي استعمال کان سواءِ اينٽي مائڪروبيل مزاحمت ۾ اضافو ٿئي.
Antimicrobial resistance (AMR) گھٽ ۽ وچين آمدني وارن ملڪن (LMICs) ۾ آباديءَ کي غير متناسب طور تي متاثر ڪري ٿو. نوزائشي موت جي شرح ۾ گھٽتائي وڏي عمر جي ٻارن جي ڀيٽ ۾ گھٽ ھئي، جنھن ۾ گھٽ ۾ گھٽ چوٿون نوزائي موت جو سبب انفيڪشن سان ھو. 1 AMR ھن بوجھ کي وڌائي ٿو، ملٽي ڊرگ ريزسٽنٽ (MDR) پيٿوجنز سان عالمي سطح تي تقريبن 30 سيڪڙو نيونٽيل سيپسس جي موت جو سبب بڻجن ٿا.2

WHO سفارش ڪري ٿو امپيسلن،پينسلين, or cloxacillin (جيڪڏهن S. aureus انفيڪشن جو شڪ هجي) ۽ gentamicin (پهريون-لائن) ۽ ٽيون-نسل سيفالوسپورنس (سيڪنڊ-لائن) نواناتل سيپسس جي تجرباتي علاج لاءِ. ڪارباپينيمس، 4 ڪلينيڪل آئسوليٽس اڪثر ڪري ٻڌايو وڃي ٿو ته هن ريگيمين لاءِ غير حساس آهي. 5 ڪارباپينيمس جو برقرار رکڻ ايم ڊي آر ڪنٽرول لاءِ اهم آهي، 6 ۽ نئين سستي اينٽي بايوٽڪ دوائن جي کوٽ کي منهن ڏيڻ لاءِ روايتي اينٽي بايوٽڪ دوائن کي ٻيهر متعارف ڪرائڻ جي صلاح ڏني وئي آهي.
Fosfomycin ھڪڙو غير ملڪيت وارو فاسفونڪ ايسڊ نڪتل آھي جنھن کي WHO پاران ”ضروري“ قرار ڏنو ويو آھي. 8 فوسفوميسن بيڪٽيريا 9 آھي ۽ گرام-مثبت ۽ گرام-منفي بيڪٽيريا جي خلاف سرگرمي ڏيکاري ٿي، جنھن ۾ ميٿيڪين-مزاحمتي Staphylococcus aurecys-، E-،- پيدا ڪندڙ ۽ بايوفيلم ۾ داخل ٿي سگھي ٿي. 10 فوسفوميسن امينوگلائڪوسائيڊس ۽ ڪارباپينيمس 11 12 سان ويٽرو مطابقت ۾ ڏيکاريو آهي ۽ عام طور تي MDR پيشاب جي نالن جي انفيڪشن سان بالغن ۾ استعمال ٿيندو آهي.
هن وقت ٻارن جي بيمارين ۾ 100 کان 400 mg/kg/day تائين، intravenous fosfomycin جي دوائن لاءِ متضاد سفارشون موجود آهن، جن ۾ ڪو به شايع ٿيل زباني ڊوزنگ ريگيمين ناهي. چار نون ڄاول مطالعي جو اندازو لڳايو ويو آهي ته 2.4-7 ڪلاڪن جي وچ واري دوا جي خاتمي جي اڌ زندگي. 25-50 ملي گرام/ڪلو. (AUC): MIC تناسب. 18 19
120-200 mg/kg/day جي حساب سان نوزائشي ٻارن جي 84 ڪيسن جي رپورٽن ۾ انٽري وينس فوسفومائسن حاصل ڪئي وئي آهي ته اها چڱيءَ طرح برداشت ڪئي وئي هئي. 20-24 بالغن ۽ وڏي عمر وارن ٻارن ۾ زهر گهٽ ٿئي ٿي. 330 mg sodium per gram- هڪ امڪاني حفاظت جو خدشو انهن نون ٻارن لاءِ جن جي سوڊيم جي ٻيهر جذب ٿيڻ جو انورسل تناسب آهي حمل واري عمر (GA). 26 ان کان علاوه، زباني فوسفوميسن هڪ اعلي فرڪٽوز لوڊ (~ 1600 mg/kg/day) تي مشتمل آهي، جيڪو شايد گيسٽرو انٽيسٽينل جو سبب بڻجي سگهي ٿو. ضمني اثرات ۽ سيال جي توازن تي اثر انداز. 27 28
اسان جو مقصد pharmacokinetics (PK) ۽ سوڊيم جي سطح جي تبديلين کي ڪلينڪ طور تي سيپسس نيونٽس ۾، ۽ گڏوگڏ منفي واقعن (AEs) جو تعين ڪرڻ جو ارادو ڪيو ويو آھي انٽروينوس ھيٺ ڏنل زباني فوسفوميسن سان.
اسان هڪ اوپن-ليبل بي ترتيب ٿيل ڪنٽرول ٿيل آزمائشي معيار جي سنڀال (SOC) اينٽي بايوٽيڪس جي مقابلي ۾ اڪيلو SOC پلس IV سان گڏ ڪيو جنهن کان پوءِ ڪيليفي ڪائونٽي اسپتال (KCH) ڪينيا ۾ ڪلينڪل سيپسس سان گڏ نون ٻارن ۾ زباني فوسفوميسن.
KCH ۾ داخل ٿيل سڀني نون ڄاول ٻارن جي اسڪريننگ ڪئي وئي. شموليت جا معيار هي هئا: عمر ≤ 28 ڏينهن، جسماني وزن > 1500 g، حمل > 34 هفتا، ۽ WHO3 ۽ ڪينيا29 جي هدايتن ۾ اندروني اينٽي بايوٽڪ دوائن لاءِ معيار. جيڪڏهن CPR گهربل هجي، گريڊ 3 هائيپوڪسڪ-اسڪيمڪ انسيفالوپيٿي، 30 سوڊيم ≥150 mmol/L، creatinine ≥150 µmol/L، يرقان جنهن لاءِ مٽاسٽا جي منتقلي جي ضرورت هجي، الرجي يا فوسفوميسن کي تضاد، ڪنهن ٻئي طبقي جي اينٽي بايوٽڪ بيماريءَ جو مخصوص اشارو، نون ٻار کي ڪنهن ٻئي اسپتال مان خارج ڪيو ويو هو يا نه ڪليفي ڪائونٽي ۾ ).
فلو چارٽ کي آزمايو. ھي اصل شڪل CWO پاران ھن نسخي لاءِ ٺاھيو ويو آھي. CPR, cardipulmonary resuscitation;HIE، hypoxic-ischemic encephalopathy؛IV، اندريون؛SOC، سنڀال جو معيار؛SOC-F، سنڀال جو معيار plus fosfomycin.* سببن ۾ ماءُ (46) يا سخت بيماري (6) سيزيرين سيڪشن کان پوءِ، اسپتال مان خارج ٿيڻ (3)، سفارش جي خلاف خارج ٿيڻ (3)، ماءُ طرفان ڇڏڻ (1) ۽ ان ۾ شموليت هڪ ٻيو مطالعو (1) † هڪ SOC-F شرڪت ڪندڙ فالو اپ مڪمل ڪرڻ کانپوءِ مري ويو (ڏينهن 106).
شرڪت ڪندڙن کي SOC اينٽي بايوٽيڪٽس جي پهرين دوز جي 4 ڪلاڪن اندر داخل ڪيو ويو سيپٽمبر 2018 تائين، جڏهن پروٽوڪول ترميمن ان کي وڌايو ويو 24 ڪلاڪن اندر رات جو داخلا شامل ڪرڻ لاءِ.
شرڪت ڪندڙن کي تفويض ڪيو ويو (1: 1) اڪيلو SOC اينٽي بايوٽيڪٽس تي جاري رکڻ يا حاصل ڪرڻ لاءِ SOC پلس (اپ) 7 ڏينهن جي فوسفوميسن (SOC-F) بي ترتيب واري شيڊول استعمال ڪندي بي ترتيب بلاڪ سائيز سان (ضمني شڪل S1 آن لائن). ترتيب سان لڪايو ويو. مبهم مهربند لفافن جو تعداد.
WHO ۽ ڪينيا جي ٻارن جي ھدايتن جي مطابق، SOCs ۾ شامل آھن ampicillin يا cloxacillin (جيڪڏھن staphylococcal انفيڪشن جو شڪ آھي) ۽ gentamicin فرسٽ لائين اينٽي بايوٽڪ جي طور تي، يا ٽئين نسل جي سيفالوسپورن (مثال طور، سيفٽرياڪسون) ٻي لائين اينٽي بايوٽڪ جي طور تي. -F کي به گھٽ ۾ گھٽ 48 ڪلاڪن لاءِ اندرين فوسفومائسن ملي ٿي، زباني ۾ تبديل ٿي وڃي ٿي جڏھن مناسب کاڌو برداشت ڪيو ويو ھو ته جيئن زباني دوائن جو مناسب جذب ٿي سگھي. فاسفوميسن (انٽروينس يا زباني) 7 ڏينھن لاءِ يا خارج ٿيڻ تائين ڏني وئي، جيڪو به پھرين ٿئي. Fomicyt 40 mg/mL fosfomycin sodium solution for intravenous infusion (Infectopharm, Germany) and Fosfocin 250 mg/5 mL fosfomycin calcium suspension for Oral Administration (Laboratorios ERN, Spain) روزاني ٻه ڀيرا 100 mg/kg/dose سان.
شرڪت ڪندڙن جي 28 ڏينهن تائين پيروي ڪئي وئي. اي اي مانيٽرنگ کي منظم ڪرڻ لاءِ سڀني شرڪت ڪندڙن کي ساڳئي انتهائي منحصر يونٽ ۾ سنڀاليو ويو. مڪمل رت جي ڳڻپ ۽ بايو ڪيمسٽري (سوڊيم سميت) داخل ٿيڻ تي، ڏينهن 2، ۽ 7، ۽ بار بار ڪيو ويو جيڪڏهن ڪلينڪ طور تي اشارو ڪيو ويو. MedDRA V.22.0 جي مطابق ڪوڊ ٿيل آهن. Severity DAIDS V.2.1 جي مطابق درجه بندي ڪئي وئي هئي. AEs جي پيروي ڪئي وئي جيستائين ڪلينڪ ريزوليوشن يا فيصلو ڪيو ويو دائمي ۽ مستحڪم علاج جي وقت تي. هن آبادي ۾، بشمول پيدائش جي ممڪن خرابي (ضمني فائل 1 آن لائن ۾ پروٽوڪول).
پهرين IV ۽ پهرين زباني fosfomycin کان پوء، مريض SOC-F کي مقرر ڪيو ويو هڪ شروعاتي (5، 30، يا 60 منٽ) ۽ هڪ دير سان (2، 4، يا 8 ڪلاڪ) پي ڪي نموني. هڪ غير منظم پنجين نموني گڏ ڪيو ويو. انهن شرڪت ڪندڙن لاءِ جيڪي اڃا تائين 7 ڏينهن تي اسپتال ۾ داخل هئا. Opportunistic cerebrospinal fluid (CSF) جا نمونا ڪلينڪ طور ظاهر ڪيل لمبر پنڪچر (LP) مان گڏ ڪيا ويا. نموني پروسيسنگ ۽ فوسفوميسن جي ماپن کي ضمني فائل 2 آن لائن ۾ بيان ڪيو ويو آهي.

اسان 2015 ۽ 2016 جي وچ ۾ داخلا ڊيٽا جو جائزو ورتو ۽ حساب ڪيو ته 1785 نوزائشن جو مطلب سوڊيم مواد> 1500 g وزن 139 mmol/L (SD 7.6، 106-198 SD) کان سواء 132 نوزائشن سيرم سوڊيم سان گڏ (150m) خارج ڪرڻ جو معيار)، باقي 1653 نون ٻارن ۾ اوسط سوڊيم مواد 137 mmol/L (SD 5.2) هو. هڪ نموني سائيز 45 في گروپ پوءِ حساب ڪيو ويو ته انهي ڳالهه کي يقيني بڻائڻ لاءِ ته 2 ڏينهن تي پلازما سوڊيم ۾ 5 mmol/L فرق ٿي سگهي ٿو. مقامي اڳوڻي سوڊيم ورهائڻ واري ڊيٽا جي بنياد تي> 85٪ پاور سان طئي ڪيو ويو.
PK لاءِ، 45 جي نموني جي ماپ مهيا ڪئي وئي> 85% پاور ڪليئرنس لاءِ PK پيٽرولرن جو اندازو لڳائڻ، ورهائڻ جي مقدار، ۽ جيو دستيابي سان، 95% CIs جو اندازو لڳايو ويو آهي ≥20% جي درستگي سان سميوليشن استعمال ڪندي. آخر تائين، هڪ بالغ نموني ماڊل استعمال ڪيو ويو، نوزائشن جي عمر ۽ سائيز کي ماپڻ، فرسٽ آرڊر جي جذب ۽ فرض ڪيل جيو دستيابي کي شامل ڪرڻ. 31 گم ٿيل نمونن جي اجازت ڏيڻ لاء، اسان جو مقصد هر گروپ ۾ 60 نوزائشن کي ڀرتي ڪرڻ جو مقصد آهي.
χ2 ٽيسٽ، شاگردن جي ٽي-ٽيسٽ، يا ولڪوڪسن جي درجه بندي-سم ٽيسٽ استعمال ڪندي بيس لائين پيٽرولن ۾ فرق آزمايا ويا. ڏينهن 2 ۽ ڏينهن 7 ​​سوڊيم، پوٽاشيم، ڪريٽينائن، ۽ الانائن امينوٽرانسفرس ۾ فرق بيس لائين ويلز لاءِ ترتيب ڏنل ڪوورينس جي تجزيي کي استعمال ڪندي آزمايا ويا. AEs لاء، سنگين خراب واقعا (SAEs)، ۽ منفي دوا جي رد عمل، اسان استعمال ڪيو STATA V.15.1 (StataCorp، ڪاليج اسٽيشن، Texas، USA).
PK پيرا ميٽرن جا ماڊل بنيادن تي تخمينو NONMEM V.7.4.32 ۾ لڳايا ويا آھن فرسٽ آرڊر مشروط تخميني استعمال ڪندي رابطي سان، PK ماڊل ڊولپمينٽ جا مڪمل تفصيل ۽ سميوليشن ٻئي هنڌ مهيا ڪيا ويا آھن.
سائيٽ تي نگراني DNDi/GARDP پاران ڪئي وئي، نگراني سان گڏ هڪ آزاد ڊيٽا سيڪيورٽي ۽ نگراني ڪميٽي پاران مهيا ڪيل.
مارچ 19، 2018، ۽ فيبروري 6، 2019 جي وچ ۾، 120 نوانات (61 SOC-F، 59 SOC) داخل ڪيا ويا (شڪل 1)، جن مان 42 (35٪) پروٽوڪول جي نظرثاني کان اڳ داخل ڪيا ويا.Group.Median (IQR) عمر، وزن ۽ GA 1 ڏينهن (IQR 0-3)، 2750 g (2370-3215) ۽ 39 هفتا (38-40) هئا. آن لائين ضمني جدول S1.
ٻن نون ٻارن ۾ بيڪٽيريا جي سڃاڻپ ڪئي وئي (ضمني جدول S2 آن لائن). 2 مان 55 نوزائشن جن کي LP مليا انهن ۾ ليبارٽري-تصديق ٿيل مينننگائٽس (Streptococcus agalactiae bacteremia with CSF leukocytes ≥20 سيلز / µL (SOC-F)؛ مثبت اسٽريپٽوڪوڪس اينٽي فلوپينولوپينولوپينولوپينولوجينين ٽيسٽ. ۽ CSF leukocytes ≥ 20 سيلز/µL (SOC)).
ھڪڙي SOC-F نوزائشي غلط طور تي صرف SOC antimicrobials حاصل ڪيو ۽ PK جي تجزيي مان خارج ڪيو ويو. ٻه SOC-Fs ​​۽ ھڪڙو SOC Neonatal رضامندي واپس وٺي ويا - بشمول اڳ ڪڍڻ واري ڊيٽا سميت. سڀ کان سواء ٻه SOC شرڪت ڪندڙ (cloxacillin plus gentamicin (n=1) ) ۽ ceftriaxone (n=1)) داخل ٿيڻ تي امپيسلن پلس گينٽاميسن وصول ڪيا ويا. آن لائن ضمني جدول S3 ڏيکاري ٿو اينٽي بائيوٽڪ مجموعا جيڪي شرڪت ڪندڙن ۾ استعمال ڪيا ويا جن کي داخل ٿيڻ تي يا علاج جي تبديلي کان پوءِ ايمپيسيلين پلس گينٽامينين کان سواءِ اينٽي بايوٽڪ حاصل ڪيو ويو. ڏهه SOC-F شرڪت ڪندڙن کي تبديل ڪيو ويو. ڪلينڪل خراب ٿيڻ يا منننگائٽس جي ڪري سيڪنڊ-لائن جي علاج لاء، جن مان پنج چوٿين PK نموني کان اڳ هئا (ضمني جدول S3 آن لائن). مجموعي طور تي، 60 شرڪت ڪندڙن کي گهٽ ۾ گهٽ هڪ فاسفوميسن جي هڪ نساء واري دوز ملي ٿي ۽ 58 کي گهٽ ۾ گهٽ هڪ زباني دوز ملي ٿي.
ڇهه (چار SOC-F، ٻه SOC) شرڪت ڪندڙ اسپتال ۾ مري ويا (شڪل 1). هڪ SOC شرڪت ڪندڙ 3 ڏينهن بعد فوت ٿي ويو (ڏينهن 22). هڪ SOC-F شرڪت ڪندڙ فالو اپ وڃائي ڇڏيو ۽ بعد ۾ مليو هو ته ڏينهن تي مري ويو. 106 (مطالعي جي پيروي کان ٻاهر)؛ڊيٽا 28 ڏينهن تائين شامل ڪئي وئي. ٽي SOC-F ٻار فالو اپ ڪرڻ لاءِ گم ٿي ويا. SOC-F ۽ SOC لاءِ ڪل ننڍڙا/مشاهدو ڏينهن ترتيبوار 1560 ۽ 1565 هئا، جن مان 422 ۽ 314 اسپتال ۾ داخل هئا.
ڏينهن 2 تي، مطلب (SD) پلازما سوڊيم قدر SOC-F شرڪت ڪندڙن لاءِ 137 mmol/L (4.6) بمقابله 136 mmol/L (3.7) SOC شرڪت ڪندڙن لاءِ؛مطلب فرق +0.7 mmol/L (95% CI) -1.0 کان +2.4. ڏينهن 7 ​​تي، مطلب (SD) سوڊيم جون قيمتون 136 mmol/L (4.2) ۽ 139 mmol/L (3.3)؛مطلب فرق -2.9 mmol/L (95% CI -7.5 کان +1.8) (ٽيبل 2).
ڏينهن 2 تي، مطلب (SD) پوٽاشيم جو مقدار SOC-F ۾ SOC-F ٻارن جي ڀيٽ ۾ ٿورڙو گهٽ هو: 3.5 mmol/L (0.7) vs 3.9 mmol/L (0.7)، فرق -0.4 mmol/L (95% CI -0.7 کان -0.1. ڪو به ثبوت نه هو ته ٻين ليبارٽري پيٽرولن جي ٻن گروپن جي وچ ۾ فرق آهي (ٽيبل 2).
اسان 25 SOC-F شرڪت ڪندڙن ۾ 35 AEs ۽ 34 SOC شرڪت ڪندڙن ۾ 50 AEs جو مشاهدو ڪيو؛2.2 واقعا/100 ٻار ڏينهن ۽ 3.2 واقعا/100 ٻار ڏينهن، ترتيب سان: IRR 0.7 (95% CI 0.4 کان 1.1)، IRD -0.9 واقعا/100 ٻار ڏينهن (95٪ CI -2.1 کان +0.2، p=0.11).
ٻارهن SAEs 11 SOC-F شرڪت ڪندڙن ۾ ۽ 14 SAEs ۾ 12 SOC شرڪت ڪندڙن ۾ (SOC 0.8 واقعا / 100 ٻار ڏينهن بمقابله 1.0 واقعا / 100 ٻار ڏينهن؛ IRR 0.8 (95٪ CI 0.4 کان 1.8 تائين) , IRD 100 واقعن ۾. ڏينهن (95٪ CI -0.9 کان +0.5، p = 0.59). Hypoglycemia سڀ کان وڌيڪ عام AE (5 SOC-F ۽ 6 SOC) هو؛ 3 مان 4 هر گروپ ۾ 3 SOC-F ۽ 4 SOC شرڪت ڪندڙ وچولي يا شديد هئا. thrombocytopenia ۽ 28 ڏينهن تي پليٽليٽ جي منتقلي کان سواء سٺو ڪم ڪري رهيا هئا. 13 SOC-F ۽ 13 SOC شرڪت ڪندڙن کي AE "متوقع" طور تي درجه بندي ڪيو ويو (ضمني جدول S5 آن لائن). 3 SOC شرڪت ڪندڙن کي ٻيهر داخل ڪيو ويو (نمونيا (n=2) ۽ بخار جي بيماري. اڻڄاتل اصل (n = 1)) سڀني کي جيئرو گهر روانو ڪيو ويو. هڪ SOC-F شرڪت ڪندڙ کي معمولي پرينيل ريش هئي ۽ ٻئي SOC-F شرڪت کي 13 ڏينهن بعد معتدل دست هئا؛ ٻئي بغير بغير حل ڪيا ويا. موت جي خارج ٿيڻ کان پوء، پنجاهه AEs حل ڪيا ويا ۽ 27 حل ڪيا ويا بغير ڪنهن تبديلي يا تسلسل سان حل ڪيا ويا (آن لائن ضمني جدول S6). ڪوبه AE مطالعي جي دوا سان لاڳاپيل نه هو..
60 شرڪت ڪندڙن مان گھٽ ۾ گھٽ ھڪڙو پي ڪي جو نمونو گڏ ڪيو ويو. پنجاھ شرڪت ڪندڙن مڪمل چار نمونن جا سيٽ مهيا ڪيا، ۽ 5 شرڪت ڪندڙن کي جزوي نمونا ڏنا ويا. ڇھ شرڪت ڪندڙن جا نمونا 7 ڏينھن تي گڏ ڪيا ويا. مجموعي طور تي 238 پلازما نمونا (119 لاء IV ۽ 119 زباني fosfomycin لاء) ۽ 15 CSF نموني جو تجزيو ڪيو ويو. ڪنهن به نموني ۾ فاسفوميسن جي سطح مقدار جي حد کان گهٽ نه هئي. 32
پاپوليشن PK ماڊل ڊولپمينٽ ۽ سموليشن جا نتيجا تفصيل سان بيان ڪيا ويا آهن ٻين هنڌن تي. 32 مختصر طور تي، هڪ اضافي CSF ڪمارٽمينٽ سان گڏ هڪ ٻه-ڪپارٽمينٽ PK ڊسپوزيشن ماڊل ڊيٽا لاءِ سٺو موزون مهيا ڪيو، عام شرڪت ڪندڙن لاءِ مستحڪم حالت ۾ ڪليئرنس ۽ حجم سان (جسم جو وزن ( WT) 2805 g، پيدائش کان پوءِ جي عمر (PNA) 1 ڏينهن، حيض کان پوءِ جي عمر (PMA) 40 هفتا) 0.14 L/hour (0.05 L/hour/kg) ۽ 1.07 L (0.38 L/kg) هئا. allometric واڌ ۽ متوقع PMA maturation renal function 31 جي بنياد تي، PNA پهرين کان پوءِ جي پهرين هفتي دوران ڪليئرنس جي واڌ سان جڙيل آهي. زباني بايو دستيابي جو ماڊل تي ٻڌل تخمينو 0.48 هو (95٪ CI 0.35 کان 0.78) ۽ دماغي اسپينل فلوئڊ/پلازما تناسب 0.32 هو. (95٪ CI 0.27 کان 0.41 تائين).
آن لائين ضمني شڪل S2 بيان ڪري ٿو ٺهيل اسٽيڊي اسٽيٽ پلازما ڪنسنٽريشن ٽائيم پروفائلز. شڪل 2 ۽ 3 پيش ڪن ٿا AUC امڪاني آف ٽارگيٽ حاصل ڪرڻ (PTA) مطالعي جي آبادي لاءِ (جسم جو وزن> 1500 g): بيڪٽيريا اسٽيسس لاءِ MIC حدون، 1- مارڻ، ۽ مزاحمت جي روڪٿام، ننڍڙن ٻارن کان MIC حد تائين استعمال ڪندي.ڄاڻ ڏيڻ لاءِ ڊيٽا. زندگيءَ جي پهرئين هفتي دوران ڪليئرنس ۾ تيزيءَ سان واڌ جي حوالي سان، سيميوليشنز کي PNA (ضمني جدول S7 آن لائن) ذريعي وڌيڪ ترتيب ڏنو ويو.
امڪاني مقصد حاصل ڪيا ويا intravenous fosfomycin.Neonatal subpopulations.Group 1: WT >1.5 kg +PNA ≤7 ڏينهن (n=4391), گروپ 2: WT >1.5 kg +PNA >7 ڏينهن (n=2798), گروپ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 ڏينهن (n=1534)، گروپ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 ڏينهن (n=1277). گروپ 1 ۽ 2 انهن مريضن سان ملندڙ جلندڙ هئا جيڪي اسان جي شموليت جي معيار کي پورا ڪن ٿا. گروپ 3 ۽ 4 اسان جي آبادي ۾ اڻ پڙهيل اڳوڻن نون ٻارن لاءِ اضافي جي نمائندگي ڪن ٿا. هي اصل شڪل ZK هن نسخي لاءِ ٺاهي هئي. BID، روزانو ٻه ڀيرا؛IV، اندروني انجيڪشن؛MIC، گھٽ ۾ گھٽ رڪاوٽ ڪنسنٽريشن؛PNA، پيدائش کان پوءِ جي عمر؛WT، وزن.
امڪاني ھدف حاصل ڪيل زباني فوسفوميسن دوائن سان. نون زينت ذيلي آبادي. گروپ 1: WT > 1.5 kg + PNA ≤7 ڏينھن (n=4391), گروپ 2: WT > 1.5 kg +PNA >7 ڏينھن (n=2798), گروپ 3: WT ≤1.5 kg +PNA ≤7 ڏينهن (n=1534)، گروپ 4: WT ≤1.5 kg + PNA >7 ڏينهن (n=1277). گروپ 1 ۽ 2 انهن مريضن سان ملندڙ جلندڙ ڏيکاريا جيڪي اسان جي شموليت جي معيار کي پورا ڪن ٿا. گروپ 3 ۽ 4 اسان جي آبادي ۾ نه اڀياس ڪيل خارجي ڊيٽا استعمال ڪندي وقت کان اڳ جي نون ٻارن جي اضافي جي نمائندگي ڪن ٿا. هي اصل شڪل ZK پاران هن نسخي لاءِ ٺاهيو ويو آهي. BID، روزانو ٻه ڀيرا؛MIC، گھٽ ۾ گھٽ رڪاوٽ ڪنسنٽريشن؛PNA، پيدائش کان پوءِ جي عمر؛PO، زباني؛WT، وزن.
MIC > 0.5 mg/L سان گڏ جاندارن لاءِ، مزاحمتي دٻاءُ مسلسل حاصل نه ڪيو ويو هو ڪنهن به ٺٺولي ڊوزنگ ريگيمنز (شڪل 2 ۽ 3) سان. روزانو ٻه ڀيرا 100 mg/kg iv لاءِ، 32 mg/L جي MIC سان بيڪٽيريا اسٽيسس حاصل ڪيو ويو. 100٪ PTA سڀني چئن ٺٺولين تہن ۾ (شڪل 2). 1-لاگ مار جي حوالي سان، گروپ 1 ۽ 3 لاء PNA ≤7 ڏينهن سان، PTA 0.84 ۽ 0.96 هو 100 mg/kg iv سان روزانو ٻه ڀيرا ۽ MIC 32 هو. mg/L، پر گروپ ۾ PTA گھٽ هئي، 0.19 ۽ 0.60 لاءِ 2 ۽ 4 PNA > 7 ڏينهن، ترتيب سان. 150 ۽ 200 mg/kg روزانو ٻه ڀيرا اندروني طور تي، 1-log kill PTA گروپ 2 لاءِ 0.64 ۽ 0.90 هو. ۽ گروپ 4 لاءِ ترتيبوار 0.91 ۽ 0.98.
گروپ 2 ۽ 4 لاءِ PTA ويلز 100 mg/kg زباني طور تي روزانو ٻه ڀيرا 0.85 ۽ 0.96 هئا، ترتيبوار (شڪل 3)، ۽ گروپ 1-4 لاءِ PTA ويلز 0.15، 0.004، 0.41، ۽ 0.05 هئا. 32 mg/L، ترتيب سان.MIC جي تحت 1-لاگ کي مارڻ.
اسان ٻارن ۾ روزانو 2 ڀيرا 100 mg/kg/dose تي فوسفوميسن جو ثبوت فراهم ڪيو جن ۾ پلازما سوڊيم جي خرابي (انٽروينس) يا آسموٽڪ ڊائريا (زباني) جو ڪو به ثبوت ناهي SOC جي مقابلي ۾. اسان جو بنيادي حفاظتي مقصد، پلازما سوڊيم جي سطحن ۾ فرق معلوم ڪرڻ. ڏينهن 2 تي علاج جا ٻه گروپ، ڪافي طاقت وارا هئا. جيتوڻيڪ اسان جي نموني جي ماپ تمام ننڍي هئي گروپ جي وچ ۾ فرق کي طئي ڪرڻ لاءِ ٻين حفاظتي واقعن ۾، سڀني نون ٻارن کي ويجهڙائي سان مانيٽر ڪيو ويو ۽ رپورٽ ٿيل واقعا ثبوت مهيا ڪرڻ ۾ مدد ڪن ٿا ته فوسفوميسن جي امڪاني استعمال جي حمايت ڪن. سيپسس جي متبادل تجرباتي علاج سان حساس آبادي. جڏهن ته، انهن نتيجن جي تصديق وڏي ۽ وڌيڪ سخت گروپن ۾ اهم هوندي.
اسان جو مقصد 28 ڏينهن جي ڄمار جي نون ٻارن کي ڀرتي ڪرڻ هو ۽ چونڊيل طور تي شامل نه ڪيو ويو مشڪوڪ ابتدائي شروع ٿيندڙ سيپسس. جڏهن ته، 86 سيڪڙو نوان ٻار زندگي جي پهرين هفتي اندر اسپتال ۾ داخل ڪيا ويا، هڪجهڙائي جي LMICs ۾ رپورٽ ڪيل ابتدائي نوزائشي بيمارين جي وڏي بار جي تصديق ڪري ٿي. -36 pathogens جيڪي جلد شروع ٿيڻ ۽ دير سان شروع ٿيڻ واري سيپسس جو سبب بڻجن ٿا (جنهن ۾ ESBL E. coli ۽ Klebsiella pneumoniae جو مشاهدو ڪيو ويو آهي) کان وٺي تجرباتي antimicrobials، 37-39 کي پرائيويٽڪس ۾ حاصل ٿي سگھي ٿو. اهڙين سيٽنگن ۾، وسيع اسپيڪٽرم اينٽي مائڪروبيل ڪوريج سميت فوسس جيئن ته فرسٽ لائين تھراپي نتيجن کي بھتر ڪري سگھي ٿي ۽ ڪارباپينم جي استعمال کان پاسو ڪري سگھي ٿي.
جيئن ڪيترن ئي antimicrobials سان، 40 PNA هڪ اهم covariate آهي جيڪو بيان ڪري ٿو فوسفوميسن ڪليئرنس. هي اثر، GA ۽ جسم جي وزن کان الڳ، ڄمڻ کان پوءِ گلوومرولر فلٽريشن جي تيز پختگي جي نمائندگي ڪري ٿو. مقامي طور تي، 90٪ invasive Enterobacteriaceae ۾ فوسفوميسن MIC 2µ3g آهي. /mL15، ۽ جراثيم مار سرگرمي جي ضرورت ٿي سگھي ٿي > 100 mg/kg/dose intravenously in neonates > 7 ڏينهن (شڪل 2). 32 µg/mL جي حدف لاءِ، جيڪڏهن PNA > 7 ڏينهن، 150 mg/kg روزانو ٻه ڀيرا سفارش ڪئي وئي آهي. اندروني علاج. هڪ ڀيرو مستحڪم ٿيڻ کان پوء، جيڪڏهن زباني فوسفوميسن کي تبديل ڪرڻ جي ضرورت آهي، دوز کي نوزائشي WT، PMA، PNA، ۽ ممڪن طور تي پيٿوجين MIC جي بنياد تي چونڊيو وڃي ٿو، پر هتي ڄاڻايل جيو دستيابي تي غور ڪيو وڃي. وڌيڪ جائزو وٺڻ لاء مطالعي جي ضرورت آهي. اسان جي PK ماڊل پاران سفارش ڪيل هن اعلي دوز جي حفاظت ۽ افاديت.