نئين اينٽي مليريا دوائن جي تحقيق ۽ ترقي ۾ نئين ترقي

جاوا اسڪرپٽ في الحال توهان جي برائوزر ۾ غير فعال آهي. هن ويب سائيٽ جون ڪجهه خاصيتون ڪم نه ڪنديون جڏهن جاوا اسڪرپٽ غير فعال هوندو.
رجسٽر ٿيو پنھنجي مخصوص تفصيلن ۽ خاص دلچسپي جي دوا سان ۽ اسان توھان جي مهيا ڪيل معلومات کي اسان جي وسيع ڊيٽابيس ۾ آرٽيڪل سان گڏ ڪنداسين ۽ فوري طور تي توھان کي PDF ڪاپي اي ميل ڪنداسين.
Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Ethiopia correspondence: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Email [email protected] خلاصو: مليريا هڪ وڏو عالمي صحت جو مسئلو آهي جنهن سبب هر سال وڏي موت ۽ موت جي شرح وڌي رهي آهي. .علاج جا آپشن ناياب آهن ۽ تمام گهڻو مشڪل آهن مزاحمتي پارسائٽ اسٽرين جي ظاهر ٿيڻ سان، جيڪي مليريا جي ڪنٽرول ۾ هڪ اهم رڪاوٽ بڻجن ٿا. عوامي صحت جي امڪاني ايمرجنسي کي روڪڻ لاءِ، نوول اينٽي مليريا دوائون، سنگل ڊوز تھراپي سان، وسيع علاج جي صلاحيت، ۽ عمل جا نوان ميکانيزم. فوري طور تي ضرورت آهي. اينٽيملريئل دوائن جي ترقي مختلف طريقن تي عمل ڪري سگهي ٿي، موجوده دوائن جي ترميمن کان وٺي نون دوائن جي ڊيزائن تائين نئين هدفن کي نشانو بڻائڻ تائين. پرازي جي حياتيات ۾ جديد ترقي ۽ مختلف جينومڪ ٽيڪنالاجيز جي دستيابي نئين هدفن جو هڪ وسيع سلسلو مهيا ڪري ٿي. نئين علاج جي ترقي لاء. ڪيترائي واعدو ڪندڙ نشانتازن سالن ۾ منشيات جي مداخلت لاءِ ايٽس پڌرا ڪيا ويا آهن. تنهن ڪري، هي جائزو ناول اينٽي مليريال دوائن جي دريافت ۽ ترقي ۾ جديد سائنسي ۽ ٽيڪنالاجي ترقي تي ڌيان ڏئي ٿو. هن وقت تائين اڀياس ڪيل سڀ کان دلچسپ اينٽي مليريل ٽارگيٽ پروٽينس شامل آهن پروٽينس، پروٽين ڪائنيز، پلازموڊيم شوگر. transporter inhibitors, aquaporin 3 inhibitors, choline transport inhibitors, dihydrorotate dehydrogenase inhibitors, pentadiene biosynthesis inhibitor, farnesyltransferase inhibitor and enzymes lipid metabolism and DNA replication.This review summarizes in drug-malarilisters new targets for developing drugs and creatures in the new molelisters. ، نوان هدف، مليريا ضد دوائون، عمل جو طريقو، مليريا پرجي
مليريا هڪ تباهي پکيڙيندڙ وبائي مرض آهي، خاص طور تي سب سهارا آفريڪا، ايشيا ۽ ڏکڻ آمريڪا جي ڪجهه حصن ۾. ڪيترن ئي ڪوششن جي باوجود، اڄ اها بيماري ۽ موت جي مکيه سببن مان هڪ آهي خاص طور تي حامله عورتن ۽ ٻارن ۾. عالمي صحت جي مطابق. آرگنائيزيشن (WHO) 2018 جي ​​رپورٽ موجب عالمي سطح تي مليريا جا 228 ملين ڪيس ۽ 405,000 موت واقع ٿيا. دنيا جي لڳ ڀڳ اڌ آبادي مليريا جي خطري ۾ آهي، جنهن ۾ سڀ کان وڌيڪ ڪيس (93 سيڪڙو) ۽ موت (94 سيڪڙو) آفريڪا ۾ ٿين ٿا. 125 ملين حامله عورتون هر سال مليريا جي خطري ۾ آهن، ۽ 5 سالن کان گهٽ عمر جا 272,000 ٻار مليريا کان مري وڃن ٿا. 1 مليريا پڻ غربت جو هڪ سبب آهي ۽ معاشي ترقي ۾ وڏي رڪاوٽ آهي، خاص طور تي آفريڪا ۾. پلاسموڊيم جيڪي انسانن ۾ مليريا جو سبب بڻجن ٿا P. vivax، P. Knowlesi، P. ovale، P. malaria ۽ P. falciparum، انهن مان Plasmodium falciparum سڀ کان وڌيڪ جان ليوا ۽ پکڙيل جنس آهي.
هڪ مؤثر ويڪسين جي غير موجودگي ۾، مليريا جي بيماري کي منظم ڪرڻ ۽ روڪڻ جو واحد طريقو آهي اينٽي مليريا دوائن جو علاج. ڪيترن ئي مطالعي مان اهو ظاهر ڪيو ويو آهي ته اڪثر اينٽي مليريا دوائن جي افاديت دوا جي مزاحمتي پلازموڊيم spp.4 دوا جي مزاحمت ۾ هنگامي حالتن جي ڪري سمجهي ٿي. تقريبن سڀني موجود اينٽي مليريا دوائن سان ٻڌايو ويو آهي، موجوده تصديق ٿيل هدفن جي خلاف نئين اينٽي مليريا دوائن جي ترقي کي مضبوط ڪرڻ ۽ ٽرانسميشن جي گيمٽوفيٽڪ اسٽيج جي ڳولا پڻ erythrocytes جي اندر، خاص طور تي مزاحمتي پرازي جي نسلن ۾ غير جنسي ڦهلائڻ تي پڻ ڪم ڪري سگهي ٿي. چينل، ٽرانسپورٽرز، انٽرايٽنگ ماليڪيولز ڳاڙهي رت جي سيل (RBC) جي حملي، ۽ ماليڪيولز جو ذميوار پرازيت جي آڪسائيڊيوٽ اسٽريس، لپڊ ميٽابولزم، ۽ هيموگلوبن ڊيگريڊيشن، مليريا جي تيزيءَ سان تبديل ٿيندڙ مليريا جي خلاف نئين اينٽي مليريا دوائن جي ترقيءَ لاءِ اهم آهن.
نيون اينٽي مليريا دوائن جي صلاحيت کي ڪيترن ئي ضرورتن جي بنياد تي جانچيو وڃي ٿو: عمل جو هڪ نئون طريقو، موجوده اينٽي مليريال دوائن جي خلاف مزاحمت، هڪ واحد دوز علاج، ٻنهي غير جنسي رت جي اسٽيج جي خلاف اثرائتي ۽ منتقلي لاء ذميوار گيمٽو سائٽس. ان کان علاوه، نئون اينٽي مليريا دوائن کي انفڪشن کي روڪڻ ۾ اثرائتو هجڻ گهرجي (ڪيمو پروٽيڪنٽ) ۽ جگر کي صاف ڪرڻ P. vivax hypnotics (Anti-relapse agents).8
روايتي دوا جي دريافت مليريا سان وڙهڻ لاءِ نئين مليريا ضد دوا جي نشاندهي ڪرڻ لاءِ ڪيترن ئي طريقن جي پيروي ڪري ٿي. اهي موجوده دوائن جي ضابطن ۽ فارمولين کي بهتر ڪرڻ، موجوده مليريا ضد دوائن کي تبديل ڪرڻ، قدرتي شين جي اسڪريننگ، مزاحمت کي رد ڪرڻ وارن ايجنٽن کي الڳ ڪرڻ، ڪيموٿراپي جي ميلاپ جي طريقن کي استعمال ڪرڻ، ۽ دوائن کي ترقي ڪرڻ. ٻين استعمالن لاءِ.8,9
ان کان علاوه روايتي دوائن جي دريافت جي طريقن کان علاوه ناول اينٽي مليريا دوائن کي سڃاڻڻ لاءِ استعمال ڪيو ويو، پلازموڊيم سيل جي حياتيات ۽ جينوم جي ڄاڻ کي ڏيکاريو ويو آهي دوا جي مزاحمتي ميکانيزم کي بي نقاب ڪرڻ لاءِ هڪ طاقتور اوزار، ۽ ان ۾ اعليٰ مليري ۽ اينٽي مليريل سرگرمي سان دوائن کي ڊزائين ڪرڻ جي صلاحيت آهي.نئين دوائن لاءِ وڏي صلاحيت. مليريا جي منتقلي جي مداخلت جي امڪاني طور تي هڪ ڀيرو ۽ سڀني لاءِ وڙهڻ. 10 پلازموڊيم فالسيپيرم جي جينياتي اسڪريننگ 2680 جينز جي نشاندهي ڪئي جيڪا غير جنسي رت جي مرحلي جي واڌ لاءِ اهم آهي، اهڙي طرح اهم سيلولر عملن جي نشاندهي ڪئي وئي جيڪي نئين دوائن جي ترقي لاءِ اهم آهن. 10,11 نئون. دوائن کي گهرجي: (i) دوائن جي مزاحمت کي منهن ڏيڻ، (ii) تيزيءَ سان عمل ڪرڻ، (iii) محفوظ هجڻ، خاص طور تي ٻارن ۽ حامله عورتن ۾، ۽ (iv) مليريا جو علاج هڪ ئي دوز ۾ ڪرڻ آهي. هي سڀ خاصيتون. هن جائزي جو مقصد مليريا جي پيراسائٽس جي علاج لاءِ نون هدفن جو خيال ڏيڻ آهي، جن جو مطالعو ڪيترن ئي ڪمپنين پاران ڪيو پيو وڃي، ته جيئن پڙهندڙن کي اڳئين ڪم جي خبر پئجي سگهي.
في الحال، اڪثر مليريا جي ضد دوا مليريا جي انفيڪشن جي غير جنسي اسٽيج کي نشانو بڻائيندي آهي جيڪا علامتي بيماري جو سبب بڻجندي آهي. پري erythrocytic (جگر) اسٽيج غير متوجه رهي ٿو ڇاڪاڻ ته ڪا به ڪلينڪل علامتون پيدا نه ٿيون ٿين. اينٽي مليريا دوائون ڪافي مرحلي جي چونڊ کي نمايان ڪن ٿيون (ڏسو شڪل 1). مليريا جي علاج جي بنياد تي. قدرتي پراڊڪٽس، نيم مصنوعي ۽ مصنوعي مرکبات 1940ع کان ترقي ڪئي. 13 موجوده اينٽي مليريا دوائون ٽن وڏين ڀاڱن ۾ ورهايل آهن: ڪوئنولين ڊيريويٽوز، اينٽي فوليٽس ۽ آرٽميسينين ڊيريويٽوز. اڃا تائين ڪا به اهڙي دوا دريافت يا تيار نه ڪئي وئي آهي جيڪا سڀني جنسن جي پارسائٽس کي ختم ڪري سگهي. تنهن ڪري، مليريا جي انفيڪشن جي خلاف اثرائتو هجڻ لاءِ، دوائن جو مجموعو اڪثر هڪ ئي وقت استعمال ڪيو ويندو آهي. Quinoline مليريا جي علاج لاءِ سڀ کان وڏي پيماني تي استعمال ٿيندڙ اينٽي مليريا دوا آهي. Quinine، هڪ الڪالائيڊ آهي جيڪو سنچونا جي وڻ جي ڇل مان ڌار ڪيو ويو آهي، پهريون ڀيرو مليريا خلاف استعمال ٿيندڙ دوا هئي. 17 صدي عيسويء ۾ بيماري جي علاج لاء. 1800s جي وچ کان 1940s تائين، quiنائن مليريا جو معياري علاج هو. 14 زهر کان علاوه، P. falciparum جي دوائن جي مزاحمتي strains جي ظاهر ٿيڻ سبب ڪوئنائن جي علاج واري استعمال کي محدود ڪري ڇڏيو آهي. تنهن هوندي به، quinine اڃا تائين شديد مليريا جي علاج لاءِ استعمال ڪيو ويندو آهي، اڪثر ڪري مليريا سان ميلاپ ۾. ٻيو دوا علاج جو وقت گھٽائڻ ۽ ضمني اثرات کي گھٽائڻ لاءِ.15,16
شڪل 1 انسانن ۾ پلازموڊيم جو حياتياتي چڪر. اسٽيجز ۽ پرجيز جا فارم جن ۾ مختلف قسم جون اينٽي مليريا دوائون ڪم ڪن ٿيون.
1925 ۾، جرمن محققن ميٿيلين بليو کي تبديل ڪندي پهرين مصنوعي مليريا جي دوا، پاماڪوئن، دريافت ڪئي. Pamaquin ۾ محدود اثرائتي ۽ زهر آهي ۽ اهو مليريا جي علاج لاءِ استعمال نٿو ڪري سگهجي. پر pamaquin مليريا جي علاج لاءِ ليڊ مرکبات مهيا ڪري ٿي. ميٿيلين بليو جو نڪتل ٻي عالمي جنگ دوران مليريا جي علاج لاءِ استعمال ڪيو ويو.17
ڪلوروڪائن ٻي عالمي جنگ دوران مليريا جي علاج لاءِ تيار ڪئي وئي. ڪلوروڪائن مليريا جي علاج لاءِ پسند جي دوا آهي ڇاڪاڻ ته ان جي اثرائتي، حفاظت ۽ گهٽ قيمت جي ڪري. پر ان جو غير معقول استعمال جلد ئي ڪلوروڪائن جي مزاحمتي P. falciparum نسلن جي ظهور جو سبب بڻيو. 18 Primaquine hypnosis جي ڪري relapsing Plasmodium vivax جي علاج لاءِ علاج سان استعمال ڪيو ويندو آهي.Primaquine پلازموڊيم فالسيپيرم جي خلاف طاقتور گيمٽيڪل آهي. پريماڪائن گلوڪوز-6-فاسفيٽ ڊيهائيڊروجنيز سان مريضن ۾ هيمولوٽڪ انميا جو سبب بڻائيندو آهي. -P. روزاني سرگرمي.19
نيون ڪوئنولين ڊيريويٽيوز ٺهيا، نتيجي ۾ نيون دوائون جهڙوڪ piperaquine ۽ amodiaquine. کلوروڪائن جي مزاحمت جي ظاهر ٿيڻ کان پوءِ، اموڊياڪائن، ڪلوروڪائن جو هڪ فينائل-متبادل اينالاگ، ڪلوروڪائن جي خلاف شاندار اثر ڏيکاريو ويو. 1970ع ۾ چين ۾ بيس اينٽي مليريا دوا تيار ڪئي وئي. اها دوا جي مزاحمتي اسٽرين جي خلاف اثرائتو آهي P. falciparum، P. vivax، P. ovale ۽ P. ovale. Pyronadrine هاڻي موجود آهي ACT سان artesunate، جنهن سڀني جي خلاف شاندار اثر ڏيکاريو آهي. malaria parasites.21 Mefloquine 1980 جي وچ ڌاري ترقي ڪئي وئي ۽ هن وقت سڀني قسمن جي مليريا کان بچاءَ لاءِ سفارش ڪئي وئي آهي، جنهن ۾ ڪلوروڪائن جي مزاحمتي اسٽرين شامل آهن. جڏهن ته، ان جو استعمال ڪجهه ضمني اثرات ۽ دوا جي مزاحمت سان جڙيل آهي. 22 Quinoline نڪتل دوائون بنيادي طور تي پرازي جي رت جي اسٽيج تي ڪم ڪن ٿا، پر ڪجهه اينٽي مليريا دوائون جگر جي اسٽيج تي ڪم ڪن ٿيون.پرازي جي کاڌي جي خلا ۾ هيم سان گڏ. ان ڪري، هيم پوليمرائيزيشن کي بلاڪ ڪيو ويو آهي. نتيجي ۾، هيموگلوبن جي ڀڃڪڙي دوران خارج ٿيل هيم زهر جي سطح تي جمع ٿي وڃي ٿو، جنهن سان پرازيء کي زهر سان ماريو وڃي ٿو. 23
اينٽي فوليٽس اينٽي مليريا دوائون آهن جيڪي فولڪ ايسڊ جي ٺهڻ کي روڪين ٿيون، جيڪو نيوڪليوٽائڊس ۽ امينو اسيدز جي ٺهڻ لاءِ ضروري آهي. اينٽيفوليٽس erythrocytes ۽ hepatocytes ۾ schizont مرحلي دوران Plasmodium جي نسلن جي ايٽمي تقسيم کي روڪي ٿو. (PABA) فولڪ ايسڊ جو هڪ جزو آهي. اهي ڊاء هائيڊروفوليٽ سنٿيس کي روڪيندا آهن، ڊاء هائيڊروفوليٽ سنٿيس کي روڪيندا آهن، نيوڪليڪ ايسڊ بايو سنٿيسس ۾ هڪ اهم اينزائم.
Pyrimethamine ۽ proguanil schizont antimalarial دوائون آهن جيڪي Plasmodium species جي غير جنس پرست شڪل تي عمل ڪن ٿيون. اهي دوائون اينزيم ڊاءِ هائيڊروفوليٽ ريڊڪٽيس (DHFR) کي روڪين ٿيون، جيڪي ڊاءِ هائيڊروفوليٽ کي tetrahydrofolate تائين گھٽائڻ کي روڪين ٿيون، جيڪو امينو سنٿڪ اسيد ۽ بائيو سنٿڪ اسيد لاءِ ضروري آهي. Proguanil هڪ prodrug آهي metabolized to cyclic guanidine . Proguanil مليريا جي علاج ۾ استعمال ٿيندڙ پهرين اينٽي فوليٽ دوا هئي. ان جو سبب اهو آهي ته اهو رت جي ڳاڙهي سيلن کي تباهه ڪري ٿو ان کان اڳ جو پرجيٽ انهن جي رت جي وهڪري ۾ داخل ٿيڻ دوران انهن تي حملو ڪري. ان سان گڏ، پروگوانيل هڪ محفوظ آهي. دوا.Pyrimethamine خاص طور تي ٻين تيز عمل ڪندڙ دوائن سان استعمال ڪيو ويندو آهي، جڏهن ته، دوا جي مزاحمت جي ڪري ان جو استعمال گهٽجي ويو آهي. 24,25
Atovaquone پهرين منظور ٿيل اينٽي مليريا دوا آهي جيڪا پلازموڊيم پرازي جي mitochondria کي نشانو بڻائيندي آهي. Atovaquone اليڪٽران ٽرانسپورٽ کي روڪيندي آهي ubiquinone analog جي طور تي ڪم ڪندي سائٽو ڪروم bc1 ڪمپليڪس جي سائيٽوڪوم بي حصي کي بلاڪ ڪرڻ لاءِ. ۽ ٻارن.Atovaquone ميزبان ۽ مڇر جي پرازي جي جنسي اسٽيج جي خلاف اثرائتو آهي. اهڙيء طرح، اهو مڇرن مان مليريا جي منتقلي کي روڪيندو آهي. پروگيانيل سان هڪ مقرر ڪيل ميلاپ تجارتي نالو Malarone. 24,26 تحت ترقي ڪئي وئي آهي.
Artemisinin 1972ع ۾ Artemisia annua مان ڪڍيو ويو. Artemisinin ۽ ان جا نڪتل جزا جن ۾ artemether، dihydroartemisinin، artemether ۽ artesunate شامل آهن انهن ۾ وسيع اسپيڪٽرم سرگرميون آهن. Artemisinin ڳاڙهي رت جي سيلن جي اندر سڀني پرازي مرحلن کي روڪي ٿو، خاص طور تي انهن جي ترقي جي شروعاتي مرحلي ۾. انسانن کان مڇر تائين گيميٽوسائٽس جو.27 آرٽميسينن ۽ ان جا نڪتل ڪلوروڪائن ۽ ميفلوڪائن جي مزاحمتي اسٽرين جي خلاف اثرائتو آهن. اهي محفوظ، اثرائتو ۽ تيز ڪم ڪندڙ بلڊ شيزونٽس آهن سڀني پلاسموڊيم نسلن جي خلاف. جڏهن ته، آرٽميسينين هيپاٽڪ ليٽ جي بيماري کي صاف نه ڪيو. parasite. اهي دوائون مختصر اڌ زندگيون ۽ ناقص حياتياتي دستيابي آهن، جيڪي دوا جي مزاحمت جو سبب بڻجن ٿا، انهن کي مونوٿراپي جي طور تي غير اثرائتو قرار ڏئي ٿو. ان ڪري، آرٽيميسينين ڊيريويٽيو ٻين اينٽي ميلاريل دوائن سان ميلاپ ۾ سفارش ڪئي وئي آهي. 28
artemisinin جو antimalarial اثر آزاد ريڊيڪلز جي پيداوار جي ڪري ٿي سگھي ٿو جيڪو آرٽيميسينين اينڊوپر آڪسائيڊ پل جي ڀڃڪڙي جي نتيجي ۾ پاراسائٽ فوڊ ويسڪلز ۾ پيدا ٿئي ٿو، ان ڪري پيراسائيٽ ڪلسيم ATPase ۽ پروٽيزوم کي روڪي ٿو. ٻيڻو ٿي ويندو آهي جڏهن کاڌي جي موجودگي ۾ انتظام ڪيو ويندو آهي. هڪ ڀيرو سسٽماتي گردش ۾، آرٽيميٿر کي گٽ ۽ جگر ۾ ڊائي هائيڊروارٽيميسينين کي هائيڊولائز ڪيو ويندو آهي.
Artesunate هڪ نيم مصنوعي نڪتل آهي ان جي تيز مليريا ضد اثر جي ڪري، وڏي منشيات جي مزاحمت جي کوٽ ۽ پاڻيءَ ۾ گھلجڻ جي صلاحيت.
Tetracyclines ۽ macrolides سستي ڪم ڪندڙ اينٽي مليريا دوائون آھن جيڪي استعمال ڪيون وينديون آھن ملٽري علاج لاءِ فالسيپيرم مليريا ۾ ڪوئنائن جي علاج لاءِ. ڊاڪسي سائڪلن کي ڪيموپروفيليڪسس لاءِ پڻ استعمال ڪيو ويندو آھي انھن علائقن ۾ جن ۾ وڌيڪ مزاحمت آھي. حڪمت عملي ماضي ۾ مقرر ٿيل مجموعن کي استعمال ڪندي استعمال ڪئي وئي آهي. ڊبليو ايڇ او آرٽيميسينن تي ٻڌل گڏيل علاج (ACT) کي غير پيچيده فالسيپيرم مليريا جي پهرين لائن علاج جي طور تي سفارش ڪري ٿو. ان جو سبب اهو آهي ته دوائن جو ميلاپ منشيات جي مزاحمت ۽ ضمني اثرات کي گھٽائي ٿو. 33
ACT ۾ هڪ طاقتور آرٽيميسينين جزو شامل آهي جيڪو جلدي تيزين کي صاف ڪري ٿو، ۽ هڪ ڊگهي عمل ڪندڙ دوا جيڪا بقايا پرجيز کي ختم ڪري ٿي ۽ آرٽميسينين جي مزاحمت کي گھٽائي ٿي. WHO پاران تجويز ڪيل ACTs آهن آرٽسونيٽ/اموڊياڪائن، آرٽيميٿر/بينزفلوورينول، آرٽسونيٽ/ميفلوين، آرٽيميسينن، ڊاءِ فلويئرينول piperaquine، Artesunate/sulfadoxine/pyrimethamine، artemether/piperaquine ۽ artemisinin/piperaquine/primaquine.Chloroquine plus primaquine Plasmodium vivax جي خاتمي لاءِ پھرين لائين دوا رھي آھي. Quinine + tetracycline / doxy جي سنجيده شرح آھي اثرات ۽ ٻارن ۽ حامله عورتن ۾ contraindicated آهي34.
Mefloquine، atovaquone/proguanil، يا doxycycline جي سفارش ڪئي وئي آهي chemoprevention regimens لاءِ مسافرن لاءِ غير دائمي کان مڪاني علائقن تائين. 35 وڏي خطري وارن گروپن ۾ وقفي وقفي کان بچاءُ واري علاج جي صلاح ڏني وئي آهي، بشمول حمل دوران سلفاڊڪسائن/پيريميٿامائن ۽ اموڊياڪائن/سلفاداڪوائن/سلفاداڪوئن/سلفادڪسين-پيريميٿامائن جي موسمي طور تي. .36 Halofantrine ان جي cardiotoxicity جي ڪري علاج جي استعمال لاء مناسب نه آهي.Dapsone، mepalyline، amodiaquine ۽ sulfonamides انهن جي ضمني اثرات جي ڪري علاج جي استعمال کان واپس ورتو ويو آهي. 36,37 ڪجهه مشهور اينٽيميليريا دوائون ۽ انهن جا ضمني اثرات جدول ۾ ڏنل آهن. 1.
في الحال موجود مليلاريل دوائون پلاسموڊيم جي نسلن ۽ انهن جي ميزبانن جي وچ ۾ وڏي ميٽابولڪ رستن ۾ فرق تي ٻڌل آهن. پرجيز جا مکيه ميٽابولڪ رستا، جن ۾ هيم ڊيٽوڪسيفڪيشن، فائيٽي ايسڊ سنٿيسس، نيوڪليڪ ايسڊ سنٿيسس، فيٽي ايسڊ سنٿيسس، ۽ آڪسائيڊائٽي دٻاءُ شامل آهن. سائيٽون for drug design. 38,39 جيتوڻيڪ اڪثر مليريا ضد دوائون ڪيترن ئي سالن کان استعمال ڪيون ويون آهن، پر في الحال انهن جو استعمال محدود آهي، ڇاڪاڻ ته دوا جي مزاحمت جي ڪري. ادب جي مطابق، ڪا به اينٽي مليريا دوائون نه مليون آهن جيڪي ڄاڻايل منشيات جي مقصدن کي روڪين ٿيون. 7,40 ۾ ان جي ابتڙ، گهڻيون اينٽي مليريا دوائون جانورن ۾ دريافت ڪيون ويون آهن vivo ۾ يا ويٽرو ماڊل اسٽڊيز ۾. ان ڪري، اڪثر اينٽي مليريا دوائن جي عمل جو طريقو غير يقيني رهي ٿو. ان کان علاوه، اڪثر اينٽي مليريا دوائن جي مزاحمت جو ميکانيزم واضح ناهي. 39
مليريا جي ڪنٽرول لاءِ مربوط حڪمت عملين جي ضرورت آهي جيئن ته ویکٹر ڪنٽرول، مؤثر ۽ محفوظ مليريا ضد دوائون، ۽ اثرائتي ويڪسينون. مليريا جي اعليٰ موت ۽ مريضيت، ايمرجنسي ۽ منشيات جي مزاحمت جي پکيڙ کي نظر ۾ رکندي، غير erythrocyte ۽ جنسي مرحلن جي خلاف موجود مليريا ضد دوائن جي غير اثرائتو هجڻ. مليريا جي بنيادي ميٽابولڪ رستن کي سمجهڻ سان مليريا جي نئين دوا جي سڃاڻپ.مليريا جون دوائون انتهائي اهم آهن. Parasites. هن مقصد کي حاصل ڪرڻ لاءِ، دوا جي تحقيق کي نئين، تصديق ٿيل هدفن کي نشانو بڻائڻ گهرجي ته جيئن نئين ليڊ مرکبات کي الڳ ڪري سگهجي. 39,41
نون ميٽابولڪ هدفن جي نشاندهي ڪرڻ جي ضرورت جا ڪيترائي سبب آهن. پهريون، اتوواڪوون ۽ آرٽيميسينن مان نڪتل دوائن جي استثنا سان، گهڻيون اينٽي مليريا دوائون ڪيميائي طور تي متنوع نه هونديون آهن، جيڪي شايد ڪراس مزاحمت جو سبب بڻجي سگهن ٿيون. پوٽيٽيو ڪيموٿراپيٽڪ ٽارگيٽ، ڪيترن کي اڃا تائين تصديق ٿيڻو آهي. جيڪڏهن تصديق ڪئي وڃي ته ان مان ڪجهه مرکبات پيدا ٿي سگهن ٿا جيڪي اثرائتو ۽ محفوظ آهن. نئين دوا جي هدفن جي سڃاڻپ ۽ نون مرکبات جي ڊيزائن جيڪي نئين هدفن تي عمل ڪن ٿا، انهن کي حل ڪرڻ لاءِ اڄ سڄي دنيا ۾ وڏي پيماني تي استعمال ٿي رهيا آهن. موجوده دوائن جي مزاحمت جي پيدا ٿيڻ سان پيدا ٿيندڙ مسئلا. 40,41 تنهن ڪري، پلازموڊيم جي ناول ٽارگيٽ پروٽين-مخصوص انابيٽرز جو مطالعو دوا جي ٽارگيٽ جي سڃاڻپ لاءِ استعمال ڪيو ويو آهي. P. falciparum جينوم جي ظاهر ٿيڻ کان وٺي، دوا لاءِ ڪيترائي نوان هدف مداخلت ظاهر ٿي چڪي آهي. اهي امڪاني اينٽي مليريا دوائون اهم ميٽابولائٽ بايو سنٿيسس، جھلي ٽرانسپورٽ ۽ سگنلنگ سسٽم، ۽ هيموگلوبن جي تباهي واري عمل کي نشانو بڻائين ٿيون. 40,42
پلازموڊيم پروٽيز هڪ هر هنڌ موجود ڪيٽيليٽڪ ۽ ريگيوليٽري اينزائم آهي جيڪو پروٽوزوآن پرجيز جي بقا ۽ انهن جي سببن جي بيمارين ۾ اهم ڪردار ادا ڪري ٿو. اهو پيپٽائڊ بانڊز جي هائيڊولائيزيشن کي ڪيٽيلائيز ڪري ٿو. 43 مليريا جي بيماريءَ ۾ پروٽيز جا ڪردار شامل آهن سيل، مدافعتي ٽائيسو چوري، سوزش جي چالو ڪرڻ، erythrocyte جي حملي، هيموگلوبن ۽ ٻين پروٽينن جي ڀڃڪڙي، آٽوفيگي، ۽ پرازي جي ترقي. 44
مليريا پروٽيز (گلوٽامڪ اسپارٽڪ ايسڊ، سيسٽين، ميٽيل، سيرين ۽ ٿريونين) علاج جي مقصدن جو واعدو ڪري رهيا آهن ڇاڪاڻ ته مليريا پروٽيز جين ۾ خلل هيموگلوبن جي تباهي ۽ پرازي جي erythrocyte اسٽيج کي روڪي ٿو.ترقي. 45
erythrocytes جي ڀڃڪڙي ۽ بعد ۾ merozoites جي حملي کي مليريا پروٽيز جي ضرورت آهي. هڪ مصنوعي پيپٽائڊ (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) پلاسموڊيم falciparum schizont cysteine ​​protease Pf 6 ۾ ترقي ڪري ٿو. ان مان معلوم ٿئي ٿو ته پرازيءَ جي ڳاڙهي رت جي سيلن تي حملي ۾ پروٽيز اهم ڪردار ادا ڪن ٿا. ان ڪري، پروٽاسيس مليريا ضد دوائن جي ترقيءَ لاءِ هڪ اميد مند هدف آهن.
Plasmodium falciparum food vacuoles ۾، ڪيترن ئي اسپارٽڪ پروٽيز (پلازما پروٽيسس I, II, III, IV) ۽ سيسٽين پروٽيز (فالسيپين-1, فالسيپين-2/, فالسيپين-3) کي الڳ ڪيو ويو آهي، هيموگلوبن کي خراب ڪرڻ لاءِ استعمال ڪيو ويو، جيئن ڏيکاريل آهي. شڪل 2 ۾.
ڪلچر ٿيل P. falciparum parasites جي incubation سان protease inhibitors leupeptin ۽ E-64 جي نتيجي ۾ undegraded globin جي جمع ٿيڻ جي نتيجي ۾. Leupeptin cysteine ​​۽ ڪجهه serine proteases کي روڪي ٿو، پر E-64 خاص طور تي cysteine ​​proteases کي روڪي ٿو، 48.47 کان پوء. aspartate protease inhibitor pepstatin سان گڏ parasites جو، globin جمع نه ٿيو. ڪيترائي اڀياس ڏيکاريا آهن ته cystatin inhibitors نه رڳو گلوبن جي تباهي کي روڪيندا آهن، پر هيموگلوبن جي ڀڃڪڙي جي شروعاتي مرحلن کي به روڪيندا آهن، جهڙوڪ هيموگلوبن جي خراب ٿيڻ، گلوبن مان هيم ڇڏڻ، ۽ هيم جي پيداوار. .49 اهي نتيجا پيش ڪن ٿا ته شروعاتي اسٽيج لاءِ cysteine ​​proteases جي ضرورت آهي. Plasmodium falciparum ذريعي هيموگلوبن جي تباهيءَ ۾ قدم. ٻئي E-64 ۽ pepstatin synergistically P. falciparum جي ترقي کي بلاڪ ڪن ٿا. جڏهن ته، صرف E-64 گلوبن هائيڊروليسس کي بلاڪ ڪيو. 48,49 ڪيترائي cysteine ​​protease inhibitors، جهڙوڪ fluoromethyl ketone ۽ vinyl sulfone، P. falciparum جي واڌ ۽ هيموگلوبن ڊيگرا کي روڪيندا آهن.مليريا جي جانورن جي ماڊل ۾، فلوروميٿيل ڪيٽون P. vinckei protease جي سرگرمي کي روڪي ٿو ۽ 80٪ مورين مليريا جي انفيڪشن کي علاج ڪري ٿو. ان ڪري، پروٽيز کي روڪڻ وارا اميدوار اينٽي مليريا دوائن لاء اميدوار آهن. بعد ۾ ڪم جي نشاندهي ڪئي وئي آهي حياتياتي طور تي فعال فالسيپينولوزين ۽ چاڪپائنينلٿين، شامل آهن. جيڪو پيراسائٽ ميٽابولزم ۽ ترقي کي روڪي ٿو
Serine proteases schizont rupture ۽ erythrocyte reinvasion ۾ ملوث آهن Plasmodium falciparum life cycle دوران. ان کي ڪيترن ئي سيرين پروٽيز انابيٽرز طرفان بلاڪ ڪري سگھجي ٿو ۽ اھو بھترين انتخاب آھي ڇاڪاڻ ته ڪو انساني اينزائم ھومولوگ موجود ناھي. پروٽيز انھيبيٽر LK3 Streptomy spece کان الڳ ٿيل آھي.مليريا سيرين پروٽيز کي خراب ڪري ٿو. 51 مسلينڪ ايسڊ هڪ قدرتي pentacyclic triterpenoid آهي، جيڪو انگن واري اسٽيج کان schizont اسٽيج تائين پيراسائٽس جي پختگي کي روڪي ٿو، ان سان ميروزوائٽس جي آزاد ٿيڻ ۽ انهن جي حملي کي ختم ڪري ٿو. -2 ۽ falcipain-3.52 statins ۽ پلازما پروٽيز جي inhibition by allophenostatin-based inhibitors hemoglobin degradation ۽ parasites کي مارڻ کي روڪيندا آهن. ڪيترائي cysteine ​​protease blockers موجود آهن، جن ۾ Epoxomicin، lactacystin، MG132، WE132-HI، WE194-HI، WE132، WE1-13، 2000، 2000-2018 .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) عام اينزايمز آھن جيڪي lipids کي فاسفوريليٽ ڪندا آھن جن کي ضابطي ۾ رکڻ، بقا، اسمگلنگ، ۽ intracellular سگنلنگ. 53 پرازيءَ ۾ سڀ کان وڏي پيماني تي PIK طبقن جو مطالعو ڪيو ويو آھي phosphoinositide 3-andyositide 4-kinase (PIKs) PIKs3. مليريا جي روڪٿام، علاج ۽ خاتمي لاءِ مطلوبه سرگرمي پروفائلز سان مليريا جي روڪٿام واري دوائن جي ترقيءَ لاءِ امڪاني حدف جي طور تي انهن اينزائمز جي روڪٿام جي نشاندهي ڪئي وئي آهي. (4)K ۽ ميزبان انفيڪشن جي هر اسٽيج تي گھڻن پلازموڊيم جي نسلن جي اندروني ترقي کي روڪي ٿو. ان ڪري، ٽارگيٽنگ (PI3K) ۽ PI (4)K نوان رستا کولي سگھن ٿا، ٽارگيٽيڊ دوائن جي دريافت جي بنياد تي ناول اينٽي مليريا دوائن کي سڃاڻڻ لاءِ. KAF156 هن وقت آهي. فيز II جي ڪلينڪل ٽرائلز ۾. 55,56 MMV048 هڪ مرڪب آهي جنهن ۾ ويوو پروفيلاڪڪ سرگرمي ۾ سٺو آهي P. cynomolgi ۽ امڪاني a.s a transmission blocking drug.MMV048 في الحال ايٿوپيا ۾ فيز IIa ڪلينڪل ٽرائلز مان گذري رهيو آهي. 11
متاثر ٿيل ڳاڙهي رت جي سيلن ۾ تيزيءَ سان واڌ ويجهه لاءِ، پلازموڊيم جي نسلن کي ڪافي مقدار ۾ ذيلي ذخيرن جي ضرورت هوندي آهي ته جيئن انهن جي زوردار ميٽابولزم کي آسان بڻائي سگهجي. اهڙيءَ طرح، پرازي خاص ٽرانسپورٽرن کي شامل ڪري ميزبان erythrocytes تيار ڪن ٿا، جيڪي ميٽابولائٽس کي کڻڻ ۽ ختم ڪرڻ ۾ ميزبان سيل ٽرانسپورٽرن کان گهڻو مختلف آهن. ڪيريئر پروٽين ۽ چينلز ممڪن حدف آهن ڇاڪاڻ ته اهي ميٽابولائٽس، اليڪٽرولائٽس ۽ غذائي اجزاء جي نقل و حمل ۾ اهم ڪردار ادا ڪن ٿا. 57 اهي آهن پلازموڊيم مٿاڇري تي اينون چينل (PSAC) ۽ پارسيٽڪ ويڪيولر ميمبرن (PVM)، جيڪي غذائي مواد لاء مسلسل ڦهلائڻ وارو رستو مهيا ڪن ٿا. intracellular parasite.58 ۾
PSAC سڀ کان وڌيڪ اميد رکندڙ ھدف آھي ڇاڪاڻ ته اھو مختلف قسم جي غذائي اجزاء (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid and choline) ۾ ملندو آھي انٽرا سيلولر پرازيءَ ۾ اھم ڪردار حاصل ڪرڻ لاءِ. 58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, and niflunomide آهن طاقتور anion transporter blockers. دوائون جهڙوڪ گلائبرائيڊ، ميگليٽينائيڊ ۽ ٽولبوٽامائيڊ ڪولين جي آمد کي روڪين ٿيون پرازيءَ کان متاثر ٿيل ڳاڙهي رت جي سيلن ۾.60
Plasmodium falciparum جو رت جو روپ تقريبن مڪمل طور تي توانائي جي پيداوار لاءِ گلائڪوليسس تي ڀاڙي ٿو، بغير توانائي جي ذخيري جي.اهو گلوڪوز جي مسلسل اٿڻ تي ڀاڙي ٿو. هي پرازي اي ٽي پي پيدا ڪرڻ لاءِ پائروويٽ کي ليڪٽيٽ ۾ تبديل ڪري ٿو، جيڪو ڳاڙهي رت جي خانن جي اندر نقل ڪرڻ لاءِ گهربل آهي. 62 گلوڪوز پهريون ڀيرو ميزبان سيل جي گلوڪوز ٽرانسپورٽر، GLUT1، جي ميلاپ ذريعي پاراسائيٽائيز ايريٿروسيٽس ۾ منتقل ڪيو ويندو آهي. erythrocyte membrane ۽ parasite induced 'new permeation pathway'. 63 گلوڪوز کي پرازيءَ ۾ منتقل ڪيو ويندو آهي پلازموڊيم فالسيپيرم هيڪسز ٽرانسپورٽر (PFHT) ذريعي. ڊي-گلوڪوز ۽ ڊي-فروڪٽوز. اهڙيءَ طرح، GLUT1 ۽ PFHT جي وچ ۾ فرق ذيلي ذيلي ذخيري جي وچ ۾ ڄاڻايو ويو آهي ته PFHT جي چونڊيل روڪٿام ناول antimalarial drugs جي ترقي لاءِ هڪ نئين اميد رکندڙ هدف آهي. 3361) PFHT پاران گلوڪوز ۽ فرڪٽوز جي اڀار کي روڪي ٿو، پر اهو هيڪسز ٽرانسپورٽ کي وڏي ممالين گلوڪوز ۽ فرڪٽوز ٽرانسپورٽرن (GLUT1 ۽ 5) کي روڪي نٿو سگهي.361 پڻ P. vivax جي PFHT پاران گلوڪوز جي جذب کي روڪيو. پوئين اڀياس ۾، مرڪب 3361 ڪلچر ۾ P. falciparum کي ماريو ۽ مائوس ماڊل ۾ P. برگهي جي پيدائش کي گھٽايو. 65
پلازموڊيم بلڊ گروپنگ جو دارومدار گهڻو ڪري anaerobic glycolysis تي آهي ترقي ۽ ترقيءَ لاءِ.60 Parasite-infected red blood cells گلوڪوز کي 100 ڀيرا وڌيڪ تيزيءَ سان جذب ڪن ٿا غير متاثر ٿيل ڳاڙهي رت جي سيلن جي ڀيٽ ۾.The parasite metabolizes گلوڪوز ذريعي glycolysis to lactate، جيڪو lactate ذريعي برآمد ٿئي ٿو. هڪ H+ سمپورٽر ميڪانيزم خارجي ماحول ۾. 66 ليڪٽيٽ ايڪسپورٽ ۽ گلوڪوز اپٽيڪ توانائي جي گهرج کي برقرار رکڻ، اندروني پي ايڇ، ۽ پاراسائٽ آاسموٽڪ استحڪام لاء اهم آهن.Lactate:H+ سمپورٽر سسٽم جي روڪٿام نئين دوائن جي ترقيءَ لاءِ هڪ نئون مقصد آهي. ڪيترائي مرکبات، جهڙوڪ MMV007839 ۽ MMV000972، غير جنسي رت جي اسٽيج P. falciparum parasites کي inhibiting lactate:H+ transporter.67
ٻين سيلن جي قسمن وانگر، رت جا ڳاڙها خانا گهٽ اندروني Na+ جي سطح کي برقرار رکندا آهن. تنهن هوندي به، پيراسائٽس erythrocyte membrane جي پارگميتا کي وڌائيندا آهن ۽ Na+ جي داخل ٿيڻ کي آسان بڻائيندا آهن، جنهن جي نتيجي ۾ erythrocyte cytoplasmic Na+ جي ڪنسنٽريشن کي خارجي خلين جي وچولي سطح تائين وڌايو ويندو آهي. پاڻ کي اعليٰ Na+ ميڊيا ۾ ڳوليندا آهن ۽ انهن کي پنهنجي پلازما جھلي مان Na+ آئنز کي خارج ڪرڻ گهرجي ته جيئن انٽرا سيلولر سائيٽن ۾ موجود هجڻ جي باوجود زندهه رهڻ جي لاءِ گهٽ سائيٽوپلاسمڪ Na+ ليول برقرار رکڻ لاءِ. ان صورت ۾، Na+ پرازيءَ جي آمد P-type ATPase استعمال ڪندي منظم ڪئي ويندي آهي. ٽرانسپورٽر (PfATP4)، جيڪو ڪم ڪري ٿو پرازيءَ جي بنيادي Na+-Efflux پمپ ميڪانيزم، جيئن تصوير 3.68 ۾ ڏيکاريل آهي، هن ٽرانسپورٽر کي روڪيندي اهو پرازيءَ جي اندر Na+ جي مقدار ۾ واڌ جو سبب بڻجندو، جيڪو آخرڪار ان جي موت جو سبب بڻجندو. مليريا پرجي. ڪيترائي مرکبات، جن ۾ فيز 2 ۾ sipagamin، (+)-SJ733 فيز 1 ۾، ۽ KAE609 فيز 2 ۾، عمل جو هڪ ميکانيزم آهي جيڪو PfATP4.67,69 کي نشانو بڻائي ٿو.
شڪل 3. سيپارگيمن جي پابندي کان پوءِ متاثر ٿيل erythrocyte موت ۾ پرازي-حوصلہ افزائي PfATP4 ۽ V-type H+-ATPase جو تجويز ڪيل ميڪانيزم.
پلازموڊيم جون نسلون P-قسم جي ATPase ٽرانسپورٽر کي استعمال ڪندي پنهنجي Na+ جي سطح کي ڪنٽرول ڪن ٿيون. اهو پڻ H+ درآمد ڪري ٿو ساڳئي رستي ذريعي. وڌندڙ H+ ڪنسنٽريشن کي ضابطي ۾ رکڻ ۽ 7.3 جي intracellular pH کي برقرار رکڻ لاءِ، مليريا پرازي هڪ مڪمل V-type ATPase ٽرانسپورٽر استعمال ڪري ٿو. H+ کي خارج ڪرڻ. نئين دوا تيار ڪرڻ هڪ اميد جوڳو مقصد آهي. MMV253 V-type H+ ATPase کي روڪي ٿو ان جي عمل جي ميکانيزم جي طور تي ميوٽيشن جي چونڊ ۽ پوري جينوم جي ترتيب سان. 70,71
Aquaporin-3 (AQP3) هڪ Aquaglycerol چينل پروٽين آهي جيڪو ٿلهي جي خاني ۾ پاڻي ۽ گليسرول جي حرڪت کي آسان بڻائي ٿو. AQP3 پرازي جي انفيڪشن جي جواب ۾ انساني هيپاٽوسائٽس ۾ پيدا ٿئي ٿو ۽ پرازي جي نقل ۾ اهم ڪردار ادا ڪري ٿو. AQP3 گليسرول تائين رسائي فراهم ڪري ٿي برگهي ۽ غير جنسي erythrocyte اسٽيج ۾ پرازي جي نقل کي آسان بڻائي ٿو. 72 AQP3 جي جينياتي گھٽتائي P. berghei جي جگر جي اسٽيج ۾ پرازي جي بوجھ کي خاص طور تي دٻائي ڇڏيو. ان کان علاوه، AQP3 inhibitor auphen سان علاج P. berghei جي گھٽتائي ۾ پيراسائٽي بار ۽ پي. erythrocytes ۾ falciparum parasitemia، اهو مشورو ڏئي ٿو ته ميزبان پروٽين پرازيءَ جي زندگيءَ جي مختلف مرحلن ۾ اهم ڪردار ادا ڪن ٿا. 73 سڀ کان وڌيڪ حيرت انگيز طور تي، جينياتي چوٿين ۾ AQP3 جي خلل موتمار نه آهي، اهو مشورو ڏئي ٿو ته ميزبان پروٽين کي هڪ امڪاني نئين علاج جو نشانو آهي. اهو ڪم اسان کي وڌائي ٿو. پلاسموڊيم انفيڪشن کان متاثر ٿيل ميزبان جگر جي عملن کي سمجھڻ ۽ انهن پرو جي صلاحيت کي نمايان ڪري ٿومستقبل جي اينٽي مليريا دوائن جي طور تي سيسس. 71,72
Phospholipids Plasmodium falciparum جي intra-erythrocyte life cycle ۾ اهم ڪردار ادا ڪن ٿا، ٻئي جھلي جي ساخت جي اجزاء جي طور تي ۽ ريگيوليٽري ماليڪيول جي طور تي جيڪي مختلف اينزائمز جي سرگرمين کي منظم ڪن ٿا. اھي انوول ڳاڙھي رت جي سيلن جي اندر پرازي جي پيدائش لاءِ ضروري آھن. فاسفوليپڊ جي سطح وڌائي ٿي، جن مان فاسفيٽائڊيلڪولين انهن جي سيل جھلي جي اجزاء ۾ اهم لپيد آهي. پرجيز phosphatidylcholine ڊي نوو کي گڏ ڪن ٿا choline کي اڳڪٿي جي طور تي استعمال ڪندي. هي ڊي نوو رستو پيراسائٽ جي واڌ ۽ بقا لاءِ اهم آهي. پيراسائيٽس ۾ ڪولين ۽ ٽرانسپورٽس کي روڪي ٿو. پرازي موت جو نتيجو آهي. 74 Albitiazolium، هڪ دوا جيڪا فيز II جي آزمائش ۾ داخل ٿي چڪي آهي، بنيادي طور تي پرازيٽ ۾ ڪولين جي نقل و حمل کي روڪڻ جي ذريعي ڪم ڪري ٿي. Albitiazolium پلاسموڊيم ۾ 1000-گنا تائين جمع ڪري ٿو ۽ پرازي جي واڌ کي روڪي ٿو، بغير ڪنهن به صورت ۾، اهو اثرائتو آهي. حالتون. خاص طور تي، هڪ واحد انجيڪشن اعلي پي کي علاج ڪيوarasitemia ليول 75,76
Phosphocholine cytidyltransferase phosphatidylcholine جي de novo biosynthesis ۾ شرح-محدود قدم آهي. 77 diquaternary امونيم مرڪب G25 ۽ dicationic مرڪب T3 parasites ۾ phosphatidylcholine synthesis inhibit.G25 1000-mcell-fold منشيات کان گھٽ آهن. ملائيريل دوا جي دريافت ۽ ترقي ۾ مرکبات. 78,79
انساني لشڪر ۾ پلازموڊيم جي نسلن جي پکيڙ ۾ هڪ اهم قدم پيراسائيٽ ڊي اين اي جي وسيع ۽ تيزيءَ سان ورهاڱي آهي، جنهن جو دارومدار ضروري ميٽابولائٽس جي دستيابي تي آهي جهڙوڪ پيريميڊين. پلازموڊيم ۾، پيريميڊين نيوڪليوٽائيڊس ڊي اين اي، فاسفوليپڊس ۽ فاسفوليپڊس جي ٺهڻ ۾ اهم ڪردار ادا ڪن ٿا. glycoproteins.Nucleotide synthesis ٻن مکيه رستن تي عمل ڪري ٿو: بچاء جو رستو ۽ de novo pathway.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) ھڪڙو اھم اينزائم آھي جيڪو dihydrorotate جي آڪسائيڊشن کي orotate ڪري ٿو، de novo DHOPymidrie ۾ شرح-محدود قدم آھي. مليريا ضد دوا جي ترقيءَ لاءِ امڪاني طور تي اميد جو نشانو پيش ڪري ٿو. 80 انساني سيل اڳ ۾ ئي ٺھيل پيريمائڊائنز کي بچائڻ يا ڊي نوو سنٿيسس ذريعي پيريمائڊائن حاصل ڪندا آھن. جيڪڏھن ڊي نوو بايو سنٿيٽڪ پاٿ وي کي روڪيو ويو ته سيل بچاءَ واري رستي تي ڀروسو ڪندو ۽ سيل مري نه سگھندو. بهرحال، پرازي ۾ ڊي نوو پيريميڊين بايو سنٿيسس جي روڪٿام جي نتيجي ۾ انهن سيلن جي موت جو سبب بڻيل آهي.مليريا جي پرازيءَ ۾ پائريميڊين بچاءُ واري رستي جو فقدان آهي، جيڪو پرازيءَ کي DHODH.81 DSM190 ۽ DSM265 پاران روڪڻ لاءِ خطرناڪ بڻائي ٿو. هن وقت فيز 1.KAF156 (Ganaplacide) ۾ مزاحمتي strains فينيل فلورينول 82 سان فيز 2b ڪلينڪل ٽرائل ۾ آهي.
پروٽينن جي ترجمي کان پوءِ واري لپيد جي ترميم ۽ Plasmodium falciparum جي غير جنسي نقل لاءِ Isoprenoids جي ضرورت پوندي آهي.Isoprenoids پنج ڪاربن جي اڳڪٿي ڪندڙ isopentyl diphosphate (IPP) يا ان جي isomer، dimethylallyl diphosphate (Independents. one DMAPP) مان ٺهيل آهن. pathway ۽ 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) pathway. اڪثر microorganisms ۾، اھي ٻئي رستا ھڪٻئي کان ڌار آھن. بيڪٽيريا ۽ Plasmodium falciparum مڪمل طور تي MEP جي رستي تي منحصر آھن، جڏھن ته انسان نه آھن. تنھنڪري، انزايم. MEP pathway کي امڪاني نئين علاج جي هدفن جي طور تي ڳولهيو ويو آهي. Plasmodium falciparum 1-deoxy-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (pfDxr) MEP رستي ۾ شرح-محدود قدم کي متحرڪ ڪري ٿو، هن پيراسائيٽ اينزيم کي دوا جي ترقي لاءِ هڪ پرجوش ٽارگيٽ بڻائي ٿو. .83,84 PfDXR inhibitors Plasmodium falciparum کي روڪيندا آهن. پلازموڊيم فالسيپيرم وڌندو آهي ۽ انساني سيلن لاءِ غير زهريلو هوندو آهي. PfDXR هڪ امڪاني نئون هدف آهي.antimalarial drug development.83 Fosmidomycin, MMV019313 and MMV008138 inhibit DOXP reductoisomerase, DOXP pathway جو ھڪ اھم اينزائم جيڪو انسانن ۾ غير حاضر ھوندو آھي. ڇاڪاڻ ته Plasmodium ۾ پروٽين جي پرينيليشن کي روڪيو وڃي ٿو.
پرينليٽ ٿيل پروٽين مختلف سيلولر پروسيس ۾ اهم ڪردار ادا ڪن ٿا جن ۾ ويسيڪل اسمگلنگ، سگنل ٽرانسپشن، ڊي اين اي ريپليڪيشن جو ضابطو، ۽ سيل ڊويزن شامل آهن. هي ترجمي کان پوءِ واري ترميم اندرا سيلولر پروٽين کي جھلي جي پابند ڪرڻ کي آسان بڻائي ٿي ۽ پروٽين-پروٽين جي وچ ۾ رابطي کي آسان بڻائي ٿي. Farnesyl گروپ جي منتقلي، هڪ 15-ڪاربن isoprenoid lipid يونٽ، farnesyl pyrophosphate کان پروٽين جي C-terminus تي مشتمل آهي CaaX motif. Farnesyltransferase antimalarial دوائن جي ترقيءَ لاءِ هڪ اميد جوڳو نئون هدف آهي ڇاڪاڻ ته ان جي روڪٿام پارسائٽ کي ماري ٿي.86
اڳي، فارنيسيل ٽرانسفرس انبيٽر BMS-388,891 tetrahydroquinoline پاران پاراسائٽس جي مزاحمت جو ارتقا ڏيکاريو ويو ميوٽيشنز جي پروٽين ۾ پيپٽائڊ سبسٽريٽ-بائنڊنگ ڊومين. BMS-339,941 سان گڏ هڪ ٻي tetrahydroquinoline جي چونڊ ۾، هڪ ميوٽيشنز ۾ ميوٽيشنز مليو. .هڪ ٻئي مطالعي ۾، ميوٽيشنز فارنيسيل ٽرانسفرس بيٽا سبونٽ ۾ مليا ويا MMV019066-مزاحمتي اسٽرين P. falciparum جي. ماڊلنگ مطالعي مان اهو ظاهر ڪيو ويو آهي ته ميوٽيشن ننڍن ماليڪيول جي اهم رابطي واري سائيٽ کي فارنسيليشن فعال سائيٽ سان خراب ڪري ٿو، نتيجي ۾ دوا جي مزاحمت. .87
نون دوائن جي ترقيءَ لاءِ هڪ واعدو ڪندڙ مقصد آهي P. falciparum ribosome کي بلاڪ ڪرڻ، ان سان گڏوگڏ ترجمي واري مشينري جا ٻيا حصا پروٽين جي ٺهڻ لاءِ ذميوار آهن. Plasmodium نسلن ۾ ٽي جينوم آهن: نيوڪلئس، mitochondria، ۽ acroplasts (residual chloroplasts مان). سڀني جينوم کي ڪم ڪرڻ لاءِ ترجمي واري مشين جي ضرورت هوندي آهي. پروٽين جي ٺهڪندڙ انابيٽرز کي اثرائتي اينٽي بايوٽڪ جي طور تي اهم ڪلينڪل ڪاميابي حاصل آهي. ڊڪسي سائڪلين، ڪلينڊامائيسن، ۽ ايزيٿرومائسن وٽ اينٽي مليريا علاج جي افاديت آهي ڇاڪاڻ ته اهي پيراسائيٽ مائيٽوڪونڊريا ۽ اپلاسٽوپلاسٽس ۾ رائبوسومس کي روڪيندا آهن، انهن کي بهتر طور تي ترتيب ڏئي ٿو. P. falciparum ribosome prokaryotes ۽ eukaryotes جي وچ ۾ هڪ ارتقائي وچولي ميدان تي قبضو ڪري ٿو، ان کي واضح طور تي انساني رائبوسوم کان ڌار ڪري ٿو ۽ اهڙيء طرح هڪ اهم واعدو ڪندڙ نئون هدف مهيا ڪري ٿو. پلازموڊيم فالسيپيرم ايلونگيشن فيڪٽر 2 (pfEF2) هڪ جزو آهي جيڪو GTP-انحصار ڪيٽيپيلوزوم جو حصو آهي. گندگي سان گڏ رائبوسومس جواينجير آر اين اي ۽ يوڪريوٽس ۾ پروٽين جي جوڙجڪ لاءِ ضروري آهي.
پروٽين جي ٺهڻ جي روڪٿام وٺو سورڊرين جي دريافت، هڪ قدرتي پيداوار جيڪا چونڊيل طور تي ڦڦڙن جي پروٽين جي جوڙجڪ کي بلاڪ ڪري ٿي خميري يوڪريوٽڪ ايلونگيشن فيڪٽر 2. ساڳي طرح، M5717 (اڳوڻي DDD107498)، 80S جو هڪ سليڪٽي انابيٽر، في الحال ريبوسنگ فيز 2 ۾ آهي. 1 مطالعو، PfEF2 جي امڪاني کي تصديق ڪندي هڪ مؤثر هدف جي طور تي اينٽي مليريا دوائن لاءِ.88,90
شديد مليريا جون مکيه خاصيتون پيراسائٽ کان متاثر ٿيل erythrocytes جو قبضو، سوزش، ۽ microvasculature جي رڪاوٽ آهي. پلازموڊيم فالسيپيرم هيپران سلفيٽ استعمال ڪري ٿو جيئن اهو اينڊوٿيليم ۽ رت جي ٻين سيلن سان ڳنڍيندو آهي، رت جي وهڪري ۾ رڪاوٽ جو سبب بڻائيندو آهي. انهن غير معمولي سيلز ۽ پيٽروجن کي روڪيو. - دوا جي وچ ۾ رابطي ۾ رت جي وهڪري کي بحال ڪري ٿو ۽ پرازي جي واڌ کي متاثر ڪري ٿو.91
ڪيترن ئي مطالعي مان معلوم ٿئي ٿو ته sevuparin، هڪ مخالف adhesion polysaccharide هيپرين مان ٺهيل آهي، ان ۾ اينٽيٿرومبين کي ختم ڪرڻ وارا اثر آهن. سيوپرين ميروزوائٽ جي حملي کي erythrocytes ۾ روڪي ٿو، متاثر ٿيل erythrocytes کي غير متاثر ٿيل ۽ متاثر ٿيل erythrocytes کي پابند ڪري ٿو، ۽ وڌيڪ سيلز کي بند ڪري ٿو. N-terminal extracellular heparan sulfate-binding structure of Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1، Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α)، ۽ سمجھيو وڃي ٿو ھڪڙو اھم عنصر infected erythrocytes کي sequestering ۾. 92,93 ڪي جدول 2. مختلف مرحلن تي ڪلينڪل آزمائشي.