Fou alualu i luma i suʻesuʻega ma le atinaʻeina o vailaʻau faʻamaʻi fou

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Tafere Mulaw Belete Department of Pharmacology, Faculty of Medicine and Health Sciences, Gondar University, Gondar, Etiopia Fesoʻotaʻiga: Tafere Mulaw Belete Tel +251 918045943Imeli [imeli puipuia] Faʻamatalaga: Malaria o se faʻafitauli tele o le soifua maloloina i le lalolagi atoa e mafua ai le tele o maliu ma faʻamaʻi i tausaga taʻitasi. .Togafitiga o togafitiga e utiuti ma matua luitauina i le tula'i mai o a'afiaga o parasite tetee, lea e fai ma fa'alavelave tele i le puleaina o le malaria. Ina ia puipuia ai fa'alavelave fa'afuase'i o le soifua maloloina lautele, tala fou o vaila'au fa'ama'i fa'atasi ai ma le tasi-dose togafitiga, lautele gafatia togafitiga, ma faiga fou o gaioiga. e mana'omia vave.O le atina'eina o vaila'au antimalarial e mafai ona mulimulita'ia auala eseese, e amata mai i le suiga o vaila'au o lo'o i ai i le mamanu o vaila'au fou e fa'atatau i sini fou. mo le atinaʻeina o togafitiga fou. Several targ folafolaets mo fualaau faasaina ua faaalia i tausaga talu ai nei. O le mea lea, o lenei iloiloga e taulai atu i le alualu i luma faasaienisi ma tekinolosi aupito lata mai i le mauaina ma le atinaeina o tala fou antimalarial fualaau. transporter inhibitors, aquaporin 3 inhibitors, choline transport inhibitors, dihydroorotate dehydrogenase inhibitors, pentadiene biosynthesis inhibitor, farnesyltransferase inhibitor ma enzymes o loʻo aʻafia i le lipid metabolism ma le DNA replication.O lenei iloiloga o loʻo aoteleina ai sini mole mole fou mo le atinaʻeina o vailaʻau antimalarial ma o latou inhibitors. upu autu: fualaau faasaina. , taula'iga fou, vaila'au fa'ama'i, faiga o gaioiga, malaria parasite
Malaria o se faʻamaʻi faʻamaʻi faʻamaʻi faʻamaʻi, aemaise lava i lalo o Sahara Aferika, vaega o Asia ma Amerika i Saute. E ui i le tele o taumafaiga, i aso nei o se tasi lea o mafuaʻaga autu o le maʻi ma le oti e masani lava i fafine maʻitaga ma tamaiti. E tusa ai ma le Soifua Maloloina a le Lalolagi Faalapotopotoga (WHO) 2018 lipoti, sa i ai 228 miliona malaria mataupu ma 405,000 maliu i le lalolagi atoa. Toeitiiti o le afa o le faitau aofaʻi o le lalolagi o loʻo lamatia i le malaria, ma le tele o mataupu (93%) ma maliu (94%) o loʻo tutupu i Aferika. E 125 miliona fafine maʻitaga e lamatia i le malaria i tausaga taʻitasi, ma e 272,000 tamaiti i lalo ifo o le 5 tausaga e maliliu i le malaria.1 O le malaria o se mafuaʻaga foi o le mativa ma o se faʻalavelave tele i le atinaʻeina o le tamaoaiga, aemaise lava i Aferika. Plasmodium e mafua ai le malaria i tagata o P. vivax, P. knowlesi, P. ovale, P. malaria ma P. falciparum. O nei mea, Plasmodium falciparum o le ituaiga sili ona oti ma taatele o Plasmodium.3
I le leai o se tui lelei, o le faʻaogaina o vailaʻau antimalarial e tumau pea le auala e tasi e pulea ma puipuia ai faʻamaʻi malaria. E tele suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le aoga o le tele o vailaʻau faʻamaʻi e faʻafefeteina e faʻalavelave faʻafuaseʻi i vailaʻau Plasmodium spp.4 Teteʻe i vailaʻau. ua lipotia mai e toetoe lava o vailaʻau faʻamaʻi uma o loʻo maua, faʻamalosia le atinaʻeina o vailaʻau faʻamaʻi fou e faasaga i sini faʻamaonia o loʻo i ai nei ma le suʻesuʻeina o le gametophytic stage of transmission e mafai foi ona galue i luga o le faʻateleina o feusuaʻiga i totonu o le erythrocytes, aemaise lava i ituaiga o parasite tetee.6 Tele enzymes, ion auala, felauaiga, fegalegaleai molelaʻau toto mumu (RBC) osofaʻiga, ma molelaʻau e nafa ma parasite oxidative stress, lipid metabolism, ma le faʻaleagaina o le hemoglobin o ki i le atinaʻeina o vailaʻau faʻamaʻi fou e tetee atu ai i le vave suia o malaria Folafolaga sini fou mo protozoa.7
O le gafatia o vailaʻau faʻamaʻi fou e faʻamasinoina e le tele o manaʻoga: o se faiga fou o gaioiga, leai se faʻafeagai i vailaʻau faʻamaʻi o loʻo iai nei, togafitiga tasi-dose, aoga e faʻasaga uma i le toto asexual ma le gametocytes e nafa ma le felauaiga. e tatau ona iai le aoga o vaila'au fa'ama'i e puipuia ai fa'ama'i (chemoprotectants) ma fa'amama le ate mai le P. vivax hypnotics (anti-relapse agents).8
O su'esu'ega fa'aleaganu'u fa'aleaganu'u o lo'o mulimulita'i i le tele o auala e fa'ailoa ai se vaila'au fa'ama'i fou e tau ai le malaria. O lo'o fa'amaninoina fa'atonuga o vaila'au o lo'o iai nei, fa'aleleia o vaila'au fa'asaina o lo'o i ai nei, su'esu'eina o mea fa'alenatura, tu'u'ese'ese o vaila'au fa'afo'i, fa'aogaina auala tu'ufa'atasiga o le chemotherapy, ma le atina'eina o vaila'au. mo isi fa'aoga.8,9
I le fa'aopoopoina o metotia fa'aleaganu'u su'esu'ega fa'aaoga e fa'ailoa ai tala fou o vaila'au fa'ama'i, o le malamalama i le Plasmodium cell biology ma le genome ua fa'aalia ose meafaigaluega mamana mo le fa'ailoaina o auala e tete'e ai vaila'au, ma e iai le malosi e mamanuina ai vaila'au e maualuga le antimalarial ma le antimalarial.Tele le gafatia mo vaila'au fou.Tateina o le malaria's transmission fa'alavelave fa'alavelave fa'afuase'i lava.10 Su'esu'ega fa'a-genetic o le Plasmodium falciparum na fa'ailoa mai ai le 2680 genes e taua mo le tuputupu a'e o le toto-fa'afeusuaiga, ma fa'apea ona fa'ailoaina ai faiga fa'agasolo autu e taua mo le atina'eina o vaila'au fou.10,11 Fou fualaau faasaina e tatau ona: (i) foia le tetee atu i fualaau faasaina, (ii) gaoioi vave, (iii) saogalemu, aemaise lava i tamaiti ma fafine maitaga, ma (iv) fofo le malaria i se tui e tasi.12 O le luitau o le sailia lea o se fualaau faasaina o nei uiga uma.O le faʻamoemoega o lenei iloiloga o le tuʻuina atu lea o se manatu o ni sini fou mo le togafitia o malaria parasites, o loʻo suʻesuʻeina e le tele o kamupani, ina ia mafai ona logoina le au faitau i galuega muamua.
I le taimi nei, o le tele o vailaʻau faʻamaʻi e faʻatatau i le faʻamaʻi pipisi o faʻamaʻi malaria e mafua ai le faʻamaʻi faʻaalia. O le faʻamaʻi o le muaʻi erythrocytic (ata) e tumau pea le le manaia ona e leai ni faʻamaʻi faʻamaʻi e maua. oloa faanatura, semi-synthetic ma synthetic compounds na atiina ae talu mai le 1940s.13 O loʻo iai nei vailaʻau antimalarial e pa'ū i ni vaega lautele se tolu: quinoline derivatives, antifolates ma artemisinin derivatives. E leai se vailaʻau e tasi na maua pe gaosia e mafai ona faʻaumatia uma ituaiga o malaria parasites. O le mea lea, ina ia aoga i le faʻamaʻi pipisi o le malaria, o tuʻufaʻatasiga o vailaʻau e masani ona tuʻuina i le taimi e tasi. e togafitia faʻamaʻi i le seneturi 17. Mai le ogatotonu o le 1800 i le 1940s, quie iva o le togafitiga masani mo le malaria.14 I le faaopoopo atu i le oona, o le tulai mai o fualaau faasaina o le P. falciparum ua faatapulaaina ai le faaaogaina o le quinine. vaila'au lona lua e fa'apu'upu'u taimi togafitiga ma fa'aitiitia ai a'afiaga.15,16
Ata 1 Le taamilosaga o le ola ole Plasmodium i tagata. Laasaga ma ituaiga o parasite o lo'o galue ai ituaiga eseese o vaila'au fa'ama'i.
I le 1925, na maua ai e tagata suʻesuʻe Siamani le vailaʻau faʻamaʻi faʻamaʻi muamua, pamaquin, e ala i le suia o le methylene blue.Pamaquin e faʻatapulaʻaina le aoga ma le oona ma e le mafai ona faʻaaogaina e togafitia ai le malaria. e maua mai le methylene blue na fa'aaogaina e togafitia ai le malaria i le taimi o le Taua Lona Lua a le Lalolagi.17
Chloroquine na atiina ae i le taimi o le Taua Lona Lua a le Lalolagi e togafitia ai le malaria. Chloroquine o le vailaʻau o le filifiliga mo le togafitia o le malaria ona o lona aoga, saogalemu ma le tau maualalo. Ae o lona faʻaogaina le talafeagai na vave ona oʻo atu i le tulaʻi mai o le chloroquine-resistant P. falciparum species. 18 Primaquine e faʻaaogaina togafitiga e togafitia ai le toe faʻafoʻi o Plasmodium vivax e mafua mai i le hypnosis. O le Primaquine e malosi le gameticidal faasaga i le Plasmodium falciparum. -P.Gaioiga i le Aso.19
O mea fou o le quinoline na faʻapipiʻiina, ma maua ai vailaʻau fou e pei o le piperaquine ma le amodiaquine. Ina ua maeʻa le tulaʻi mai o le teteʻe o le chloroquine, o le amodiaquine, o le phenyl-substituted analog o le chloroquine, na faʻaalia ai le aoga sili ona lelei e faasaga i chloroquine-resistant strains o Plasmodium falciparnironadrine o le Pyliparnironadrine o le Pypiparonadrine. faavae antimalarial fualaau atiaʻe i Saina i le 1970. E aoga e tetee atu fualaau faasaina strains o P. falciparum, P. vivax, P. malaria ma P. ovale.Pyronadrine ua avanoa nei e avea ACT ma artesunate, lea ua faaalia ai le aoga sili e faasaga uma. malaria parasites.21 Mefloquine na atiina ae i le ogatotonu o le 1980s ma o loʻo fautuaina nei mo chemoprevention o malaria e mafua mai i ituaiga uma, e aofia ai le chloroquine-resistant strains. Ae ui i lea, o lona faʻaogaina e fesoʻotaʻi ma nisi o aʻafiaga ma le faʻasaina o fualaau faasaina.22 Quinoline galue muamua i luga o le toto o le parasite, ae o nisi o vailaau antimalarial e galue i luga o le ate.ex ma le heme i totonu o meaʻai a le parasite vacuoles.O le mea lea, o le heme polymerization ua poloka. O le iʻuga, o le heme na tuʻuina atu i le taimi o le malepelepe o le hemoglobin e faʻaputuina i tulaga oona, ma fasiotia ai le parasite i otaota oona. luasefulu tolu
Antifolates o vailaʻau faʻamaʻi e taofia ai le faʻaogaina o le folic acid, lea e taua mo le tuʻufaʻatasia o nucleotides ma amino acids.Antifolates poloka le vaevaega faaniukilia o ituaiga Plasmodium i le taimi o le schizont phase i erythrocytes ma hepatocytes.Sulfadoxine e tutusa lona fausaga i le para-aminobenzoic acid (PABA), o se vaega o le folic acid.Latou te taofia le fa'aogaina o le dihydrofolate e ala i le taofia o le dihydrofolate synthase, o se enzyme autu i le biosynthesis o le nucleic acid.luasefulufa
Pyrimethamine ma proguanil o schizont antimalarial vailaʻau o loʻo galue i luga o le asexual form of Plasmodium species.O nei vailaʻau faʻasaina le enzyme dihydrofolate reductase (DHFR), lea e taofia ai le faʻaitiitia o le dihydrofolate i le tetrahydrofolate, lea e taua mo le biosynthesis o amino acids ma nucleic acids. Proguanil o se prodrug metabolized i cyclic guanidine.Proguanil o le muamua antifolate vailaʻau faʻaaogaina i le togafitiga o le malaria.O le mafuaʻaga e faʻaumatia ai le toto mumu aʻo leʻi osofaʻia i latou e le parasite i le taimi latou te ulufale atu ai i totonu o le toto. vailaʻau.Pyrimethamine e masani ona faʻaaogaina ma isi vailaʻau faʻavavevave.Ae ui i lea, o lona faʻaaogaina ua faʻaitiitia ona o le teteʻeina o fualaau.24,25
Atovaquone o le vailaʻau faʻamaʻi muamua faʻamaonia e faʻatatau i le mitochondria o le Plasmodium parasite. Atovaquone faʻasaina le felauaiga eletise e ala i le galue o se analog ubiquinone e poloka ai le cytochrome b vaega o le cytochrome bc1 complex. Pe a tuʻufaʻatasia ma le proguanil, o le atovaquone e saogalemu ma aoga mo fafine maʻitaga. ma tamaiti.Atovaquone e aoga e faasaga i le tulaga tau feusuaiga o le parasite o le talimalo ma le namu.O lea, e taofia ai le felauaiga o le malaria mai namu i tagata.O se tuufaatasiga tumau ma proguanil atiina ae i lalo o le igoa tau fefaatauaiga Malarone.24,26
Artemisinin na maua mai Artemisia annua i le 1972. Artemisinin ma ona fa'atupuina e aofia ai artemether, dihydroartemisinin, artemether ma artesunate ei ai le tele o gaioiga o alaleo. Artemisinin fa'alavelave uma vaega parasite i totonu o sela mumu, aemaise lava i le amataga o latou atina'e. E taofia ai foi le felauaiga. o gametocytes mai tagata i namu.27 Artemisinin ma ona mea e maua mai e aoga e tetee atu ai i le chloroquine-ma le mefloquine-resistant strains. E saogalemu, mataalia ma vave galue toto schizonts i ituaiga Plasmodium uma. parasite.O nei vailaʻau e puupuu le afa-ola ma le le lelei o le bioavailability, e oʻo atu ai i fualaau faʻasaina, e le aoga ai e pei o le monotherapy.
O le aafiaga antimalarial o artemisinin atonu e mafua mai i le fausiaina o radical free lea e mafua mai i le vaeluaina o alalaupapa endoperoxide artemisinin i vesicles meaai parasite, o lea e taofia ai le parasite calcium ATPase ma le proteasome.29,30 Artemether o loʻo faʻaaogaina e pei o le monotherapy. Fast oral absorption.Bioavailability fa'aluaina pe a tu'uina atu i luma o mea'ai. A o'o loa ile ta'amilosaga fa'apitoa, e fa'asusuina le artemether ile dihydroartemisinin ile ga'o ma le ate.
Artesunate ose semi-synthetic derivative ona o lona vave antimalarial aafiaga, leai se taua tele tetee atu fualaau faasaina ma sili atu solubility vai. Fautuaina e avea o se laina muamua fualaau mo malaria ogaoga.31
Tetracyclines ma macrolides o vailaʻau faʻamaʻi faʻagesegese e faʻaaogaina e fai ma togafitiga faʻaopoopo i le quinine i falciparum malaria.Doxycycline e faʻaaogaina foi mo chemoprophylaxis i vaega e maualuga le teteʻe. fuafuaga na faʻaaogaina i le taimi ua tuanaʻi e ala i le faʻaogaina o tuʻufaʻatasiga tumau.WHO fautuaina le artemisinin-based combination therapy (ACT) e avea ma togafitiga muamua mo le falciparum malaria e le faʻalavelave.
ACT o loʻo i ai se vaega malosi o le artemisinin e vave faʻamalo ai parasite, ma se vailaʻau umi e faʻaumatia ai parasite o totoe ma faʻaitiitia ai le teteʻe o artemisinin. O ACT na fautuaina e le WHO o artesunate / amodiaquine, artemether / benzfluorenol, artesunate / mefloquine, artesunate / pyrrolidine, dihydroartemisinin / piperaquine, Artesunate / sulfadoxine / pyrimethamine, artemether / piperaquine ma artemisinin / piperaquine / primaquine. Chloroquine faʻatasi ai ma le primaquine o loʻo tumau pea le vailaʻau muamua mo le faʻaumatiaina o Plasmodium vivax.Quinine + tetracycline / doxycycline o loʻo i ai se maualuga maualuga o le togafitiga, ae o loʻo i ai se fua faʻamalolo maualuga, ae o loʻo i ai se fua faʻamalologa maualuga a'afiaga ma e fa'asaina i tamaiti ma fafine ma'itaga34.
Mefloquine, atovaquone/proguanil, poʻo le doxycycline e fautuaina ile chemoprevention regimens mo tagata faimalaga mai nofoaga e le faʻamaʻi i nofoaga faʻamaʻi.35 O togafitiga faʻalavelave faʻafuaseʻi i vaega e maualuga le lamatiaga o loʻo fautuaina, e aofia ai le sulfadoxine/pyrimethamine i le taimi o le maitaga ma le amodiaquine/sulfadoxine-pyrimethamine e pei o le seasonal chemoprevention. .36 O le Halofantrine e le talafeagai mo le faʻaogaina o togafitiga ona o lona cardiotoxicity.Dapsone, mepalyline, amodiaquine, ma sulfonamides na faʻauʻuina mai le faʻaogaina o togafitiga ona o latou aʻafiaga. 1.
O loʻo maua nei vailaʻau faʻamaʻi faʻamaʻi e faʻavae i luga o eseesega i auala tetele i le va o le Plasmodium ituaiga ma a latou 'au. nofoaga mo le mamanu o fualaau.38,39 E ui lava o le tele o vailaʻau faʻamaʻi ua faʻaaogaina mo le tele o tausaga, o loʻo faʻatapulaʻaina nei lo latou faʻaaogaina ona o le tetee atu i fualaau. faʻatusatusa, o le tele o vailaʻau faʻamaʻi e maua i manu i vivo poʻo in vitro faʻataʻitaʻiga suʻesuʻega.
O le puleaina o le malaria e manaʻomia ai taʻiala faʻamaopoopo e pei o le faʻatonutonuina o vete, vailaʻau faʻamaʻi lelei ma le saogalemu, ma tui puipuia lelei. , fa'ailoaina o vaila'au fa'ama'i fou e ala i le malamalama i ala fa'asolosolo masani ole malaria.O vaila'au malaria e taua tele.parasites.Ina ia ausia lenei sini, o su'esu'ega vaila'au e tatau ona fa'atatau i sini fou, fa'amaonia e tu'u'ese'ese ai vaega fou.39,41
E tele mafuaʻaga mo le manaʻomia o le faʻailoaina o sini fou o le metabolic.Muamua, sei vagana ai le atovaquone ma le artemisinin e maua mai vailaʻau, o le tele o vailaʻau faʻamaʻi e leʻo faʻaʻeseʻese faʻamaʻi, lea e mafai ona oʻo atu ai i le faʻafeagai. Lona lua, ona o le tele o ituaiga eseese. faʻatatau i chemotherapeutic targets, e toʻatele e leʻi faʻamaonia. Afai e faʻamaonia, e mafai ona maua ai ni mea faʻapitoa e aoga ma saogalemu. faʻafitauli e tulaʻi mai i le tulaʻi mai o le teteʻe atu i vailaʻau o loʻo i ai nei.40,41 O le mea lea, o le suʻesuʻeina o le faʻaogaina o le protein-specific inhibitors o Plasmodium ua faʻaaogaina mo le faʻamaoniaina o fualaau faʻatau. O nei vailaʻau faʻamaʻi faʻamaʻi e faʻatatau i le biosynthesis metabolite autu, felauaiga membrane ma faʻailoga, ma faiga faʻaleagaina o le hemoglobin.40,42
Plasmodium protease ose faʻamaʻi faʻamaʻi ma faʻatonuina enzyme e faia se sao taua i le ola o parasites protozoan ma faʻamaʻi latou te mafua ai. 'alo'ese, fa'agaoioia o le fulafula, osofa'iga o le erythrocyte, malepe o le hemoglobin ma isi polotini, autophagy, ma le fa'atupuina o parasite.44
Malaria proteases (glutamic aspartic acid, cysteine, metal, serine and threonine) o loʻo faʻamoemoeina togafitiga faʻapitoa ona o le faʻalavelaveina o le gaʻo protease malaria e taofia ai le faʻaleagaina o le hemoglobin ma le erythrocyte stage.atinae.45
O le malepelepe o erythrocytes ma le osofaʻiga mulimuli ane o merozoites e manaʻomia ai malaria proteases.O se peptide synthetic (GlcA-Val-Leu-Gly-Lys-NHC2H5) faʻalavelaveina le Plasmodium falciparum schizont cysteine ​​​​protease Pf 68. E taofia ai le atinaʻeina o le parasite. o lo'o fautua mai ai o le protease e faia se sao taua i le osofa'iga a le parasite i sela mumu toto.
I vacuoles meaai Plasmodium falciparum, o le tele o aspartic proteases (plasma proteases I, II, III, IV) ma cysteine ​​​​proteasees (falcipain-1, falcipain-2/, falcipain-3) ua vavaeeseina, Faʻaaogaina e faʻaleagaina ai le hemoglobin, e pei ona faʻaalia. i le Ata 2.
O le fa'atupuina o le P. falciparum parasites fa'atasi ma le protease inhibitors leupeptin ma le E-64 na mafua ai le fa'aputuina o le globin undegraded. Leupeptin inhibits cysteine ​​​​ma nisi serine proteases, ae o le E-64 fa'apitoa fa'agata cysteine ​​​​proteases.47,48 Ina ua uma le incubation. o parasites ma le aspartate protease inhibitor pepstatin, e leʻi faʻaputuina le globin. E tele suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le inhibitors cystatin e le gata ina faʻalavelaveina le faʻaleagaina o le globin, ae faʻalavelaveina foi laasaga muamua o le malepelepe o le hemoglobin, e pei o le hemoglobin denaturation, faʻamalolo o le heme mai le globin, ma le gaosiga o le heme. .49 O nei fa'ai'uga e ta'u mai ai e mana'omia le cysteine ​​​​proteases mo le la'asaga muamua. Laasaga i le fa'aleagaina o le hemoglobin e Plasmodium falciparum. O le E-64 ma le pepstatin fa'atasi e poloka le atina'e P. falciparum. Peita'i, na'o le E-64 na poloka le globin hydrolysis. 48,49 O le tele o le cysteine ​​​​protease inhibitors, e pei o le fluoromethyl ketone ma le vinyl sulfone, e taofia ai le tuputupu ae o le P. falciparum ma le hemoglobin degra.Dation.I se manu faʻataʻitaʻiga o le malaria, fluoromethyl ketone faʻalavelave P. vinckei protease gaioiga ma faʻamalolo 80% o faʻamaʻi malaria murine. O le mea lea, o le protease inhibitors o ni sui tauva folafolaina mo vailaʻau faʻamaʻi. lea e poloka ai le metabolism ma le atina'e.50
O loʻo aʻafia ai le faʻamaʻi o le Serine i le schizont rupture ma le erythrocyte reinvasion i le taimi o le Plasmodium falciparum cycle. E mafai ona poloka e le tele o serine protease inhibitors ma o le filifiliga sili ona lelei talu ai e leai se tagata enzyme homolog e maua. O le protease inhibitor LK3 vavae ese mai Streptomyces sp.fa'aleagaina le malaria serine protease.51 Maslinic acid o se natura pentacyclic triterpenoid e taofia ai le matua o parasites mai le tulaga mama i le tulaga schizont, ma fa'amuta ai le tu'uina atu o merozoites ma latou osofa'iga.O se faasologa o malosi 2-pyrimidine nitrile inhibition o falcipain -2 ma falcipain-3.52 statins ma le taofiofia o plasma proteases e allophenostatin-based inhibitors e puipuia ai le faʻaleagaina o le hemoglobin ma faʻaumatia parasites.O loʻo maua le tele o poloka cysteine ​​​​protease, e aofia ai Epoxomicin, lactacystin, MG132, WEHI-842, WEHI-916, ma chymostatin .
Phosphoinositide lipid kinases (PIKs) o enzymes i soo se mea e phosphorylate lipids e faʻatonutonu ai le faʻateleina, ola, fefaʻatauaʻiga, ma faʻailoga intracellular. O le faʻasaina o nei enzymes ua faʻaalia o se faʻamoemoega talafeagai mo le atinaʻeina o vailaʻau faʻamaʻi faʻatasi ai ma faʻamatalaga manaʻomia mo le puipuia, togafitiga ma le faʻaumatiaina o le malaria.54 UCT943, imidazopyrazine (KAF156) ma aminopyridines o se vasega fou o vailaʻau antimalarial e faʻatatau i le PI. (4) K ma faʻalavelaveina le atinaʻeina o le tele o ituaiga Plasmodium i laʻasaga taʻitasi o faʻamaʻi pipisi. O le mea lea, o le tulituliloaina (PI3K) ma le PI (4) K e mafai ona tatalaina ni auala fou e faʻavae i luga o suʻesuʻega o vailaʻau faʻatatau e iloa ai vailaʻau antimalarial fou. KAF156 o loʻo i ai nei. i le Vaega II fa'ata'ita'iga falema'i.55,56 MMV048 ose tu'ufa'atasiga lelei i vivo prophylactic gaoioiga e faasaga i P. cynomolgi ma gafatia as o se vaila'au e taofia ai felauaiga.MMV048 o lo'o feagai nei ma fa'ata'ita'iga ile Vaega IIa ile falema'i i Etiopia.11
Mo le televave o le tuputupu aʻe i siama mumu toto, Plasmodium ituaiga e manaʻomia le tele o substrates e faafaigofie ai lo latou metabolism malosi.O lea, e saunia e parasites erythrocytes talimalo e ala i le faatosinaina felauaiga faʻapitoa e matua ese lava mai tagata feaveaʻi feaveaʻi i le uptake ma le aveesea o metabolites. o polotini feavea'i ma alalaupapa e mafai ona taula'i ona o latou matafaioi taua i le felauaiga o metabolites, electrolytes ma mea'ai.57 O le Plasmodium surface anion channel (PSAC) ma le parasitic vacuolar membrane (PVM), lea e maua ai se ala faʻasalalau faifaipea mo meaʻai. i totonu o le intracellular parasite.58
O le PSAC o le faʻamoemoe sili lea ona faʻamoemoeina aua e maua i ituaiga eseese o meaʻai (hypoxanthine, cysteine, glutamine, glutamate, isoleucine, methionine, proline, tyrosine, pantothenic acid ma choline) e maua ai matafaioi autu i totonu o parasite intracellular.PSACs e leai se homology manino. i genes alalaupapa lauiloa.58,59 Phloridizin, dantrolene, furosemide, ma le niflunomide o ni mea e mafai ona taofia ai le anion transporter.O fualaau faasaina e pei o le glyburide, meglitinide, ma le tolbutamide e taofia ai le alu atu o le choline i totonu o sela mūmū e aafia ai parasitic.60,61
Ole toto ole Plasmodium falciparum e fa'alagolago atoa ile glycolysis mo le gaosiga o le malosi, e aunoa ma le teuina o le malosi;e fa'alagolago i le fa'aaogaina faifaipea o le kulukose. E fa'aliliu e le parasite le pyruvate i le lactate e maua ai le ATP, lea e mana'omia mo le toe faia i totonu o sela mumu.62 O le kulukose e muamua feavea'i i erythrocytes parasitized e ala i le tu'ufa'atasiga o le GLUT1, i totonu o le erythrocyte membrane ma se 'ala fou fou' e fa'aosoina e le parasite.63 O le kulukose o lo'o feavea'i i totonu o parasite e le Plasmodium falciparum hexose transporter (PFHT) .PFHT ei ai ni uiga fa'aoso fa'atau suka. GLUT1 e filifilia mo le D-kulukose, a'o PFHT e mafai ona felauaiga. D-glucose ma le D-fructose. O lea la, o eseesega i le GLUT1 ma le PFHT fegalegaleaiga ma substrates o loʻo fautua mai ai o le taofiofia filifilia o le PFHT o se faʻamoemoe fou fou mo le atinaʻeina o tala fou o vailaʻau faʻamaʻi.64 O se filifili umi O-3-hexose derivative (compound). 3361) fa'alavelaveina le kulukose ma le fructose uptake e le PFHT, ae e le fa'alavelaveina le felauaiga o le hexose e le tele o le kulukose mamame ma felauaiga fructose (GLUT1 ma le 5). Fa'apotopotoga 3.361 na taofia foi le kulukose uptake e le P. vivax o le PFHT. I suʻesuʻega talu ai, faʻapipiʻi 3361 fasiotia P. falciparum i aganuu ma faʻaitiitia le toe gaosia o P. berghei i faʻataʻitaʻiga o isumu.65
O le fa'avasegaina o le toto o le Plasmodium e tele lava ina fa'alagolago i le anaerobic glycolysis mo le tuputupu a'e ma le atina'e.60 O sela mūmū e a'afia i parasite e mitiia le kulukose 100 taimi e sili atu le vave nai lo sela mūmū e le'i pisia. O le parasite e fa'afefeteina le kulukose e ala i le glycolysis i le lactate, lea e auina atu i fafo mai le parasite e ala i le lactate: se masini H+ symporter i totonu o le siosiomaga i fafo.66 Lactate auina atu i fafo ma le kulukose uptake e taua tele mo le faatumauina o manaoga malosi, intracellular pH, ma parasite osmotic mautu.Lactate:H + symporter system inhibition o se faʻamoemoe fou fou mo le atinaʻeina o vailaʻau fou. O le tele o mea faʻapipiʻi, e pei o le MMV007839 ma le MMV000972, faʻamaʻi faʻamaʻi toto P. falciparum parasites e ala i le taofia o le lactate: H + transporter.67
E pei o isi ituaiga sela, o le toto mumu e tumau pea le maualalo o le maualuga o le Na + i totonu. Ae ui i lea, o parasites e faʻateleina le faʻaogaina o le erythrocyte membrane ma faʻafaigofie le ulufale atu o Na +, e taʻitaʻia ai le faʻateleina o le erythrocyte cytoplasmic Na + faʻatasi i le maualuga o le extracellular medium. maua i latou lava i le maualuga o le Na + ala o faasalalauga ma e tatau ona tuliesea Na + ions mai o latou membrane plasma e faatumauina le maualalo o le cytoplasmic Na + maualuga ina ia mafai ona ola e ui lava i lo latou i ai i totonu o nofoaga intracellular. transporter (PfATP4), lea e galue o le parasite's muamua Na + -efflux pamu masini, e pei ona faaalia i le Ata 3.68, taofia lenei transporter O le a taitai atu ai i le faateleina o le aofaiga o Na + i totonu o le parasite, lea o le a iu lava i le oti o le. malaria parasite.O le tele o mea faʻapipiʻi, e aofia ai le sipagamin i le vaega 2, (+) -SJ733 i le vaega 1, ma le KAE609 i le vaega 2, o loʻo i ai se faiga o gaioiga e faʻatatau i le PfATP4.67,69
Ata 3. Fa'atonuga o le fa'aogaina o le PfATP4 ma le V-ituaiga H+-ATPase i le erythrocyte fa'ama'i pipisi ina ua mae'a le taofia o le cipargamin.
O ituaiga o Plasmodium e pulea a latou Na + maualuga e ala i le faʻaaogaina o le P-type ATPase transporter. E faʻaulufaleina mai foi le H + e ala i se auala tutusa. Ina ia faʻatonutonu le faʻateleina o le maualuga o le H + ma tausia se pH intracellular o le 7.3, e faʻaaogaina e le malaria parasite se faʻapipiʻi V-ituaiga ATPase transporter i. tulia le H + .O le atinaʻeina o se vailaʻau fou o se sini faʻamoemoeina.MMV253 faʻalavelave V-ituaiga H + ATPase e avea ma ana faiga o gaioiga e ala i le filifilia o suiga ma le faʻasologa atoa-genome.70,71
Aquaporin-3 (AQP3) o se porotini alalaupapa aquaglycerol e faafaigofie ai le fegasoloaʻi o le vai ma le glycerol i sela mamame. AQP3 o loʻo faʻaosoina i le hepatocytes o le tagata e tali atu ai i faʻamaʻi pipisi ma e iai sona sao taua i le toe faia o parasite.AQP3 e maua ai le avanoa ile glycerol ile P berghei ma faafaigofieina le toe faia o le parasite i le tulaga erythrocyte asexual.72 O le faaitiitia o le AQP3 na matua taofia ai le avega o le parasite i le ate o le P. berghei. falciparum parasitemia i erythrocytes, o loʻo fautua mai ai o polotini talimalo e taʻalo taua i vaega eseese o le olaga o le parasite .73 O le mea e sili ona mataʻina, o le faʻalavelaveina o le AQP3 i isumu kenera e le o se mea e oti ai, e faʻaalia ai o le polotini talimalo o loʻo i ai se faʻamoemoega togafitiga fou. malamalama i fa'agaioiga o le ate o lo'o a'afia ile fa'ama'i Plasmodium ma fa'amanino ai le gafatia o nei processes e avea ma vailaau antimalarial i le lumanai.71,72
Phospholipids faia se sao taua i totonu o le intra-erythrocyte taamilosaga ola o Plasmodium falciparum, e le gata o vaega fausaga o membranes ma mole faatonutonu faatonutonu e faatonutonu ai gaoioiga o enzymes eseese. O nei molelaula e taua mo le toe gaosia parasite i totonu o sela mumu toto. maualuga maualuga o le phospholipid, lea o le phosphatidylcholine o le lipid tele i totonu o latou vaega membrane cell.Parasites synthesize phosphatidylcholine de novo faaaogaina choline e avea o se precursor.This ala de novo e taua tele mo le tuputupu ae parasite ma le ola. Inhibits choline felauaiga i parasites ma inhibits phosphatidylcholine biosynthesis, e mafua ai le oti parasite.74 Albitiazolium, o se vailaʻau ua ulufale i le Vaega II tofotofoga, e galue muamua e ala i le taofia o le felauaiga o le choline i totonu o le parasite.Albitiazolium faaputuputu e oo atu i le 1000-faiga i Plasmodium ma taofia le tuputupu ae o parasite e aunoa ma le toe foi. E aoga i le malosi. tulaga.Maitaulia, o se tui e tasi na fofo maualuga parasitemia tulaga.75,76
Phosphocholine cytidyltransferase o le fua-faʻatapulaʻa laasaga i le biosynthesis de novo o phosphatidylcholine.77 O le diquaternary ammonium compound G25 ma le dicationic compound T3 taofia phosphatidylcholine synthesis i parasites.G25 o le 1000-gaiga itiiti oona i le mammalian cell lead laina. fa'atasi i le su'esu'eina ma le atina'eina o vaila'au fa'ama'i.78,79
O se laasaga autu i le faʻasalalauina o ituaiga o Plasmodium i totonu o tagata o le tele ma le vave o le vaevaeina o le DNA parasite, lea e faʻalagolago i le maua o metabolites taua e pei o pyrimidines. glycoproteins.Nucleotide synthesis e mulimuli i auala autu e lua: o le salvage ala ma le de novo ala.Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) o se enzyme taua e faʻamalosia le faʻamaʻiina o le dihydroorotate e orotate, o le laasaga faʻatapulaʻaina i le de novo pyrimidine synthesis. O le mea lea, DHODH o lo'o fa'atusalia ai se fa'amoemoe e ono fa'amoemoeina mo le atina'eina o vaila'au fa'ama'i.80 E maua e sela a le tagata ia pyrimidines e ala i le lavea'iina o pyrimidines ua uma ona fai po'o le fa'atupuina o le de novo. Afai e fa'alavelave le ala o le biosynthetic de novo, o le a fa'alagolago le sela i le ala fa'asao ma e le mate le sela. Ae ui i lea, o le taofiofia o le de novo pyrimidine biosynthesis i parasites e mafua ai le oti o nei sela ona o lemalaria parasite leai se pyrimidine salvage ala, lea e mafua ai le parasite faigofie ona taofia e DHODH.81 DSM190 ma DSM265 o ni inhibitors filifilia o le parasite DHODH enzyme, lea o loʻo i ai nei i le Vaega 2 faʻataʻitaʻiga falemaʻi. faʻalavelave faʻafefe o loʻo i ai nei i le Vaega 1.KAF156 (Ganaplacide) o loʻo i ai nei i le Phase 2b faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga ma le phenylfluorenol.82
Isoprenoids e manaʻomia mo le faʻaliliuina o le lipid modification o polotini ma le faʻaogaina o le Plasmodium falciparum. Isoprenoids e faʻapipiʻiina mai le lima-carbon precursor isopentyl diphosphate (IPP) poʻo lona isomer, dimethylallyl diphosphate (DMAPP), e ala i se tasi o auala tutoatasi e lua.Mevalonate ala ma le 2C-methyl-D-erythritol 4-phosphate (MEP) ala. I le tele o meaola ninii, o nei auala e lua e vaʻaia tutusa. O siama ma Plasmodium falciparum e faʻalagolago atoatoa i le auala MEP, ae o tagata e le o. O le mea lea, enzymes i le O loʻo suʻesuʻeina le auala o le MEP e pei o ni faʻataʻitaʻiga fou fou. .83,84 PfDXR inhibitors e taofia Plasmodium falciparum.Plasmodium falciparum tupu ma e le oona i sela o tagata.PfDXR o se taulaiga fou e ono mafai iatinae o fualaau faasaina antimalarial.83 Fosmidomycin, MMV019313 ma MMV008138 taofia le DOXP reductoisomerase, o se enzyme autu o le DOXP ala lea e le o iai i tagata. Ona o le taofiofia o le protein prenylation i Plasmodium faʻalavelaveina le tuputupu aʻe o parasites asexual, o se faʻamoemoega antimalarial 8.
Prenylated proteins e taua tele i le tele o gaioiga feaveaʻi e aofia ai le fefaʻatauaʻiga o vesicle, faʻaliliuina faailoilo, faʻatonutonuina o le DNA replication, ma le vaevaega o sela. fesiitaiga o le vaega farnesyl, o le 15-carbon isoprenoid lipid unit, mai farnesyl pyrophosphate i le C-terminus o polotini o loʻo i ai le CaaX motif.Farnesyltransferase o se faʻamoemoe fou fou mo le atinaʻeina o vailaʻau faʻamaʻi ona o lona faʻasaina e fasiotia ai le parasite.86
I le taimi muamua, o le evolusione o le tetee atu i parasites e le farnesyltransferase inhibitor BMS-388,891 tetrahydroquinoline na faʻaalia ai suiga i le polotini o le peptide substrate-binding domain.I le filifilia o se isi tetrahydroquinoline ma BMS-339,941, na maua ai se suiga i le taga faʻamaufaʻailoga farnesyl pyrophosphate. .I se isi suʻesuʻega, na maua ai suiga i le farnesyltransferase beta subunit o se MMV019066-resistant strain o P. falciparum. Faʻataʻitaʻiga suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le suiga e faʻalavelave ai le nofoaga autu o fegalegaleaiga o le mole laʻititi ma le nofoaga galue farnesylation, e mafua ai le tetee atu i fualaau faasaina. .87
O se tasi o sini faʻamoemoe mo le atinaʻeina o vailaʻau fou o le poloka lea o le P. falciparum ribosome, faʻapea foʻi ma isi vaega o le masini faʻaliliu e nafa ma le protein synthesis. O ituaiga o Plasmodium e tolu genomes: nucleus, mitochondria, ma acroplass (mai chloroplasts totoe). O genomes uma e mana'omia masini fa'aliliu e fa'atino. E iai le manuia o le fa'aogaina o le protein e pei o ni vaila'au aoga. P. falciparum ribosome o loʻo nofoia se evolutionary ogatotonu eleele i le va o prokaryotes ma eukaryotes, faʻailoga iloga mai le tagata ribosome ma faʻapea ona maua ai se tauliaga fou folafolaina taua. Plasmodium falciparum elongation factor 2 (pfEF2) o se vaega o le ribosome lea catalyzes GTP-faalagolago translocation o ribosomes i luga o le gaogaoenger RNA ma e taua mo le fa'atupuina o porotini i eukaryotes.PfEF2 na fa'aesea e avea o se sini fou mo le atina'eina o vaila'au fa'ama'i.87,89
Inhibition of protein synthesis Ave le mauaina o sodarin, o se oloa faanatura e filifili poloka poloka palatini fungal synthesis e inhibiting fefete eukaryotic elongation factor 2.Similarly, M5717 (muamua DDD107498), o se inhibitor filifilia o le 80S ribosome-interacting PfEF2 i le taimi nei i le vaega. 1 suʻesuʻega, faʻamaonia le gafatia o le PfEF2 o se faʻamoemoe lelei mo vailaʻau faʻamaʻi.88,90
O uiga autu o le malaria ogaoga o le faʻapipiʻiina lea o erythrocytes e aʻafia i parasite, afaina, ma le poloka o microvasculature.Plasmodium falciparum faʻaaogaina le heparan sulfate ao faʻapipiʻi i le endothelium ma isi sela toto, e mafua ai le faʻalavelaveina o le tafe toto. -feso'ota'iga fualaau fa'asaina e toe fa'afo'i ai le tafega o le toto poloka ma afaina ai le tupu a'e o parasite.91
E tele suʻesuʻega ua faʻaalia ai o le sevuparin, o se polysaccharide anti-adhesion e faia mai le heparin, o loʻo i ai aʻafiaga e faʻaumatia ai le antithrombin. Sevuparin e taofia ai le osofaʻiga o merozoite i totonu o le erythrocytes, faʻapipiʻiina o erythrocytes ua pisia i erythrocytes e leʻi faʻamaʻi ma faʻamaʻi, ma fusifusia i le vascular endothelial endothelial. i le N-terminal extracellular heparan sulfate-binding structure of Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1, Duffy-binding-like domain 1α (DBL1α), ma ua manatu o se mea taua tele i le faʻamavaeina o erythrocytes pisia.92,93 O nisi Laulau 2 aoteleina fa'ata'ita'iga fa'apitoa i la'asaga eseese.